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Voriconazol Accord 200 Mg Polvo Para Solucion Para Perfusion Efg

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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Voriconazol Accord 200 mg polvo para solución para perfusión E F G

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 200 mg de voriconazol.

Tras la reconstitución, cada ml contiene 10 mg de voriconazol. Una vez reconstituido se requiere otra dilución antes de su administración.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión Polvo blanco liofilizado.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Voriconazol es un fármaco antifúngico triazólico de amplio espectro indicado en adultos para: -Tratamiento de aspergilosis invasiva.

-Tratamiento de candidemia en pacientes no neutropénicos.

-Tratamiento de infecciones invasivas graves por Candida (incluyendo C. krusei) resistentes a fluconazol. -Tratamiento de infecciones fúngicas graves por Scedosporiumspp. y Fusarium spp.

Voriconazol Accord se debe administrar principalmente a pacientes con infecciones progresivas que impliquen una posible amenaza para la vida.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol se deberán monitorizar y corregir, siempre que sea necesario, las alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia (ver sección 4.4).

Se recomienda administrar Voriconazol Accord a una velocidad de perfusión máxima de 3 mg/kg/hora durante 1 a 3 horas.

Voriconazol Accord también se presenta en forma de comprimidos recubiertos con película de 50 mg y de 200 mg.

Adultos

El tratamiento debe iniciarse con la dosis de carga especificada de voriconazol intravenoso u oral para alcanzar concentraciones plasmáticas el día 1 cercanas al equilibrio estacionario. Dada su alta biodisponibilidad oral (96%; ver sección 5.2), cuando clínicamente esté indicado es adecuado el cambio entre la administración intravenosa y la oral.

En la tabla siguiente se proporciona información detallada sobre las recomendaciones posológicas:

Via Intravenosa

Vía Oral

Pacientes con peso igual o superior a 40 kg

Pacientes con peso inferior a 40 kg

Dosis de carga (primeras 24 horas)

6 mg/kg cada 12 horas

400 mg cada 12 horas

200 mg cada12 horas

Dosis de mantenimiento (tras las primeras 24 horas)

4 mg/kg dos veces al día

200 mg dos veces al día

100 mg dos veces al día

Ajuste de la dosis

Si un paciente no puede tolerar el tratamiento intravenoso con 4 mg/kg dos veces al día, se reducirá la dosis a 3mg/kg dos veces al día.

Si la respuesta del paciente es inadecuada, la dosis de mantenimiento puede incrementarse a 300 mg dos veces al día para la administración oral. Para pacientes con un peso inferior a 40 kg, la dosis oral puede incrementarse a 150 mg dos veces al día.

Si los pacientes son incapaces de tolerar el tratamiento a estas dosis tan elevadas, reducir la dosis oral en pasos de 50 mg hasta la dosis de mantenimiento de 200 mg dos veces al día (o 100 mg 2 veces al día para pacientes con peso inferior a 40 kg).

Se puede administrar concomitantemente rifabutina o fenitoína con voriconazol si la dosis de mantenimeinto de voriconazol se aumenta a 5 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día, ver secciones 4.4 y 4.5.

Se puede administrar concomitantemente fenitoína con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa de 200 mg a 400 mg por vía oral, dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg), ver secciones 4.4 y 4.5.

Siempre que sea posible se debe evitar la combinación de voriconazol con rifabutina. Sin embargo, si la combinación es estrictamente necesaria, la dosis de mantenimiento de voriconazol podría aumentarse de 200 mg a 350 mg por vía oral, dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg), ver secciones 4.4 y 4.5.

Se puede administrar efavirenz con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se reduce al 50%, es decir, a 300 mg una vez al día. Cuando el tratamiento con voriconazol se interrumpa, debe reestablecerse la dosis inicial de efavirenz (ver secciones 4.4 y 4.5).

Duración del tratamiento

La duración del tratamiento debe ser la más corta posible en función de la respuesta clínica y micológica del paciente (ver sección 4.4).

La duración del tratamiento con la formulación intravenosa no debe ser superior a 3 meses (ver sección 5.3). Para voriconazol en general, en tratamientos largos con una duración superior a 6 meses, se debe realizar una cuidadosa evaluación del balance beneficio-riesgo (ver secciones 4.4 y 5.1).

Pacientes de edad avanzada

No es necesario el ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

En pacientes con una función renal normal, el perfil farmacocinético de hidroxipropil- B-ciclodextrina (HPBCD), un componente de la formulación intravenosa de Voriconazol 200, tiene una vida media corta de 1 a 2 horas y no muestra acumulación tras el suministro de dosis diarias sucesivas. En sujetos sanos y en pacientes con insuficiencia renal de leve a grave, la mayor parte (>85%) de una dosis de 8 g de hidroxipropil-B-ciclodextrina se elimina por la orina.

El excipiente hidroxipropil-B-ciclodextrina se elimina a través de filtración glomerular. Por lo tanto, Voriconazol Accord está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (definida como un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / min), que no se someten a hemodiálisis (véase sección 4.3).

En sujetos con una insuficiencia renal leve, moderada y grave, los valores de vida media aumentaron por encima de lo normal, multiplicándose por dos, cuatro y seis, respectivamente. En estos pacientes, las infusiones sucesivas pueden originar una acumulación de hidroxipropil-B-ciclodextrina hasta alcanzar un estado estable. Hidroxipropil-B-ciclodextrina se elimina por hemodiálisis.

En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave se deberá administrar voriconazol por vía oral a menos que una valoración del riesgo-beneficio justifique el uso de voriconazol por vía intravenosa. Los niveles de creatinina sérica deberán ser cuidadosamente monitorizados en estos pacientes y, si se incrementaran, se deberá considerar el cambio al tratamiento con voriconazol por vía oral (ver sección 5.2).

Voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/min. Una sesión de hemodiálisis de 4 horas no elimina una cantidad suficiente de voriconazol como para justificar un ajuste de la dosis.

El excipiente de la forma intravenosa, HPBCD, también puede ser hemodializado.

Pacientes con insuficiencia hepática

Se recomienda utilizar las pautas normales de dosis de carga, pero reducir a la mitad la dosis de mantenimiento en los pacientes con cirrosis hepática leve a moderada (Child Pugh A y B) en tratamiento con voriconazol (ver sección 5.2).

Voriconazol no se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (Child-Pugh C)..

Los datos sobre la seguridad de voriconazol en pacientes con pruebas de función hepática anormales (aspartato transaminasa [AST], alanino transaminasa [ALT], fosfatasa alcalina [FA] o bilirrubina total > 5 veces el límite superior de la normalidad) son limitados.

Se ha asociado voriconazol con elevaciones de los valores de las pruebas de función hepática y signos clínicos de daño hepático, como ictericia, y sólo debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática grave si el beneficio es superior al riesgo potencial. Los pacientes con insuficiencia hepática deben ser controlados cuidadosamente por si hubiese toxicidad farmacológica (ver sección 4.8).

Población pediátrica

Como no existen suficientes datos clínicos para establecer la seguridad de la administración intravenosa de HPBCD en niños, no se debe usar este producto en la población pediátrica. Ver secciones 4.4, 5.1 y 5.2.

Forma de administración

Voriconazol Accord precisa ser reconstituido y diluido (ver la sección 6.6) antes de la administración en perfusión intravenosa. No se debe administrar en forma de bolus.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

El excipiente hidroxipropil-B-ciclodextrina se elimina a través de filtración glomerular. Por lo tanto, Voriconazol Accord está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (definida como un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / min), que no se someten a hemodiálisis.

La administración concomitante con sustratos del CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina con voriconazol, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede conducir a la prolongación del intervalo QTc y casos poco frecuentes de torsades de pointes (ver sección 4.5).

La administración concomitante con rifampicina, carbamazepina y fenobarbital, ya que es probable que estos fármacos reduzcan las concentraciones plasmáticas de voriconazol de forma significativa (ver sección 4.5).

La administración concomitante de dosis estándar de voriconazol con dosis de 400 mg una vez al día de efavirenz o superiores está contraindicada, ya que efavirenz disminuye de forma significativa las concentraciones plasmáticas de voriconazol en voluntarios sanos con estas dosis. Voriconazol también incrementa significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz (ver sección 4.5, para dosis inferiores ver sección 4.4).

La administración concomitante con dosis altas de ritonavir (dosis de 400 mg y superiores, dos veces al día), ya que ritonavir disminuye de forma significativa la concentración plasmática de voriconazol en sujetos sanos a esta dosis (ver sección 4.5, para dosis más bajas ver sección 4.4).

La administración concomitante con alcaloides ergotamínicos (ergotamina, dihidroergotamina), los cuales son sustratos del CYP3A4, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede provocar ergotismo (ver sección 4.5).

La administración concomitante con sirolimus, ya que es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de sirolimus de forma significativa (ver sección 4.5).

El uso concomitante con la hierba de San Juan o hipérico (ver sección 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipersensibilidad

Se recomienda tener precaución al prescribir Voriconazol Accord a pacientes que hayan presentado reacciones de hipersensibilidad a otros compuestos azólicos (ver también la sección 4.8).

Duración del tratamiento

La duración del tratamiento con la formulación intravenosa no debe ser superior a 3 meses.

Este producto contiene hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPBCD).

Cardiovascular

Se ha asociado prolongación del intervalo QTc con voriconazol. Raramente se han comunicado casos de torsades de pointes en pacientes que recibían voriconazol y que presentaban factores de riesgo, tales como antecedents de haber sido tratados con quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatía, hipocaliemia y medicaciones concomitantes, que pueden haber contribuido a la aparición de estos casos. Voriconazol deberá ser administrado con precaución a pacientes en situaciones potencialmente proarrítmicas tales como:

•    Prolongación del intervalo QTc adquirida o congénita

•    Cardiomiopatía, en particular con    insuficiencia cardíaca asociada

•    Bradicardia sinusal

•    Arritmias sintomáticas existentes

•    Medicación concomitante de la que se conoce que prolongue el intervalo QTc. Antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol se deben monitorizar y corregir, siempre que sea necesario, las alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia (ver sección 4.2). Se ha llevado a cabo un ensayo en voluntarios sanos, en el que se examinó el efecto sobre el intervalo QTc del tratamiento con voriconazol a dosis únicas hasta cuatro veces la dosis diaria habitual. Ningún individuo experimentó un intervalo que excediese el umbral de 500 mseg, considerado como de potencial relevancia clínica (ver sección 5.1).

Reacciones relacionadas con la perfusión

Las reacciones relacionadas con la perfusión, predominantemente enrojecimiento y nauseas, se han notificado durante la administración de la formulación intravenosa de voriconazol. Dependiendo de la gravedad de los síntomas, se debe considerar detener el tratamiento (ver sección 4.8).

Toxicidad hepática

En los ensayos clínicos se han notificado casos poco frecuentes de reacciones hepáticas graves durante el tratamiento con voriconazol (incluyendo hepatitis clínica, colestasis y fallo hepático fulminante, incluso letalidad). Los casos de reacciones hepáticas tuvieron lugar principalmente en pacientes con patologías graves subyacentes (predominantemente neoplasias hematológicas). Ha habido reacciones hepáticas transitorias, incluyendo hepatitis e ictericia, en pacientes sin ningún otro factor de riesgo identificable. La insuficiencia hepática generalmente era reversible tras la suspensión del tratamiento (ver sección 4.8).

Monitorización de la función hepática

Se debe controlar cuidadosamente a los pacientes que estén recibiendo Voriconazol Accord por si se produjera toxicidad hepática. El control clínico deberá incluir la evaluación analítica de la función hepática (en concreto de AST y ALT) al inicio del tratamiento con Voriconazol Accord y, al menos, una vez a la semana durante el primer mes de tratamiento. La duración del tratamiento deberá ser lo más breve posible; no obstante, si basándose en la evaluación del balance beneficio-riesgo, el tratamiento se prolongase (ver sección 4.2), la frecuencia del control clínico puede reducirse a 1 vez al mes siempre que no se produzcan cambios en las pruebas de función hepática.

Si se produjera una elevación considerable en las pruebas de función hepática, deberá suspenderse el tratamiento con Voriconazol Accord, a menos que la valoración médica del balance beneficio-riesgo del tratamiento para el paciente justifique la prolongación de su uso.

La monitorización de la función hepática se debe realizar tanto en adultos como en niños.

Reacciones adversas visuales

Se han notificado casos de reacciones adversas visuales prolongados, incluida visión borrosa, neuritis óptica y papiledema (ver sección 4.8).

Reacciones adversas renales

Se ha observado insuficiencia renal aguda en pacientes gravemente enfermos en tratamiento con voriconazol. Es probable que los pacientes tratados con voriconazol estén recibiendo al mismo tiempo otros medicamentos nefrotóxicos y tengan patologías concurrentes que puedan ocasionar insuficiencia renal (ver sección 4.8).

Monitorización de la función renal

Los pacientes deben ser monitorizados por si se produjese una insuficiencia renal, lo que debe incluir una evaluación analítica, especialmente de la creatinina sérica.

Monitorización de la función pancreática

Debe monitorizarse cuidadosamente la función pancreática durante el tratamiento con Voriconazol Accord en los pacientes, especialmente niños, con factores de riesgo de pancreatitis aguda (por ejemplo, quimioterapia reciente, trasplante de células madre hematopoyéticas [HSCT]. En estos casos, puede considerarse la monitorización de la amilasa sérica o de la lipasa.

Reacciones adversas dermatológicas

Durante el tratamiento con voriconazol algunos pacientes han presentado en raras ocasiones reacciones cutáneas exfoliativas, como síndrome de Stevens-Johnson. Si los pacientes presentan una erupción cutánea, deben ser controlados cuidadosamente, y si las lesiones progresan, debe suspenderse el tratamiento con voriconazol.

Además, se ha asociado el uso de voriconazol con fototoxicidad , incluyendo reacciones como efélides, léntigo y queratosis actínica y pseudoporfiria. Se recomienda que todos los pacientes eviten la exposición intensa o prolongada a la luz solar durante el tratamiento y que utilicen medidas tales como ropa protectora y pantallas solares con un elevado factor de protección solar (FPS).

Tratamiento a largo plazo

Las siguientes reacciones adversas graves se han notificado con relación al tratamiento de voriconazol a largo plazo. Por lo tanto, los médicos deben, considerar la necesidad de limitar la exposición a Voriconazol Accord (ver secciones 4.2 y 5.1):

Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas de la piel en pacientes, algunos de los cuales habían comunicado anteriormente reacciones fototóxicas. Si se producen reacciones fototóxicas, se debe considerar la retirada del tratamiento con voriconazol tras una valoración multidisciplinar y se debe remitir al paciente a un dermatólogo. Se debe considerar la suspensión del tratamiento con voriconazol. Se debe realizar una evaluación dermatológica de manera sistemática y regular, siempre que se continúe el tratamiento con voriconazol a pesar de la aparición de lesiones relacionadas con la fototoxicidad, para permitir una detección y gestión temprana de las lesiones premalignas. Se debe interrumpir el tratamiento con voriconazol en caso de identificarse lesiones cutáneas premalignas o carcinoma de células escamosas.

En pacientes trasplantados se han notificado casos de periostitis no infecciosa con niveles elevados de fosfatasa alcalina y fluoruro. Si un paciente desarrolla dolor esquelético y existen hallazgos radiológicos

compatibles con periostitis, la suspensión del tratamiento con Voriconazol Accord debe considerarse tras la valoración multidisciplinar.

Población pediátrica

Como no existen suficientes datos clínicos para establecer la seguridad de la administración intravenosa de HPBCD en niños, no se debe usar este producto en la población pediátrica. Ver secciones 5.1 y 5.2.

Fenitoína (sustrato del CYP2C9 y potente inductor del CYP450)

Se recomienda monitorizar cuidadosamente las concentraciones de fenitoína cuando se administra de forma concomitante con voriconazol. Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y fenitoína a menos que el beneficio sea superior al riesgo (ver sección 4.5).

Efavirenz (inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4):

Cuando se administra voriconazol concomitantemente con efavirenz, la dosis de voriconazol se debe aumentar a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se debe reducir a 300 mg cada 24 horas (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.5).

Rifabutina (inductor potente del CYP450)

Se recomienda monitorizar cuidadosamente el recuento total de células sanguíneas y las reacciones adversas de la rifabutina (p.ej. uveítis) cuando se administra rifabutina de forma concomitante con voriconazol. Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y rifabutina a menos que el beneficio sea superior al riesgo (ver sección 4.5).

Ritonavir (inductor potente del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4)

Se debe evitar la administración concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), a menos que el balance beneficio/riesgo para el paciente justifique el uso de voriconazol (ver secciones 4.3 y 4.5).

Everolimus (sustrato del CYP3A4, sustrato de la gp-P)

No se recomienda la administración concomitante de voriconazol con everolimus, ya que se espera que voriconazol incremente significativamente los niveles de everolimus. Actualmente no hay datos suficientes para realizar recomendaciones de dosis en esta situación (ver sección 4.5).

Metadona (sustrato del CYP3A4)

Se recomienda una monitorización frecuente de las reacciones adversas y de la toxicidad relacionadas con metadona, incluyendo la prolongación del QTc, cuando se administra concomitantemente con voriconazol, puesto que se incrementan los niveles de metadona tras la coadministración de voriconazol. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de metadona (ver sección 4.5).

Opiáceos de acción corta (sustratos del CYP3A4)

Se debe valorar la reducción de la dosis de alfentanilo, fentanilo y de otros opiáceos de acción corta con estructura similar a alfentanilo y metabolizados por el CYP3A4 (por ejemplo sufentanilo) cuando se administren de forma concomitante con voriconazol (ver sección 4.5). Dado que la semivida de eliminación de alfentanilo se cuadruplica cuando éste se administra conjuntamente con voriconazol, y que en un estudio independiente publicado se evidenció un incremento de la AUC 0-8 de fentanilo, puede ser necesaria una monitorización frecuente de las reacciones adversas asociadas a opiáceos (incluido un período más largo de monitorización de la función respiratoria).

Opiáceos de acción prolongada (sustratos del CYP3A4)

Debería considerarse una reducción de la dosis de oxicodona y de otros opiáceos de acción prolongada que se metabolizan a través del CYP3A4 (por ejemplo hidrocodona) cuando se administran concomitantemente con voriconazol. Puede ser necesaria una monitorización frecuente de las reacciones adversas asociadas a opiáceos (ver sección 4.5).

Fluconazol (inhibidor del CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4)

La administración concomitante de voriconazol oral y fluconazol oral puede resultar en un incremento significativo de la Cmax y del AUCt de voriconazol en sujetos sanos. No se ha establecido qué reducción de dosis y/o frecuencia de voriconazol y fluconazol podría eliminar este efecto. Se recomienda monitorizar las reacciones adversas asociadas a voriconazol cuando se administra voriconazol secuencialmente tras la administración de fluconazol (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Voriconazol es metabolizado por, e inhibe, las enzimas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoenzimas pueden incrementar o reducir, respectivamente, las concentraciones plasmáticas de voriconazol, y voriconazol tiene el potencial de incrementar las concentraciones plasmáticas de sustancias que se metabolizan a través de estas isoenzimas CYP450.

A menos que se indique otra cosa, los estudios de interacción han sido realizados en adultos varones sanos utilizando dosis múltiples hasta alcanzar el estado estacionario, con 200 mg de voriconazol por vía oral dos veces al día (BID). Estos resultados son relevantes para otras poblaciones y vías de administración.

Voriconazol debe administrarse con precaución en pacientes con medicación concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QTc. Cuando además existe la posibilidad de que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por las isoenzimas CYP3A4 (ciertos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida), está contraindicada la administración concomitante (ver a continuación y la sección 4.3).

Tabla de interacciones

En la siguiente tabla se enumeran las interacciones entre voriconazol y otros medicamentos (“QD” significa una vez al día, “BID” dos veces al día como, “TID” tres veces al día y “ND” no determinado). La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90% de la tasa media geométrica, estando dentro (^),, por debajo (j) o por encima (t) del rango del 80-125%. El asterisco (*) indica una interacción bidireccional. AUC , AUC t and AUC 0-», representa el área bajo la curva sobre un intervalo de dosis, desde tiempo cero hasta el tiempo con medida detectable, y de tiempo cero hasta el infinito, respectivamente.

Las interacciones se presentan en la tabla en el siguiente orden: contraindicaciones, aquellas que requieren ajuste de dosis y monitorización clínica y/o biológica cuidadosa, y finalmente aquellas que no representan interacciones farmacocinéticas significativas pero que pueden ser de interés clínico en este campo terapéutico.

Medicamento

[Mecanismo de interacción]

Interacción cambios en la media Geométrica (%)

Recomendaciones relativas a la administración concomitante

Astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina y terfenadina

[sustratos del CYP3A4]

Aunque no se ha estudiado, el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede

Contraindicado (ver sección 4.3)

producir prolongación del intervalo QTc y casos raros de torsades de pointes.

Carbamazepina y barbitúricos de acción prolongada (p.ej. fenobarbital, mefobarbital)

[inductores potentes del CYP450]

Aunque no se ha estudiado, es probable que carbamazepina y los barbitúricos de acción prolongada reduzcan de forma significativa las concentraciones plasmáticas de voriconazol.

Contraindicado (ver sección 4.3)

Efavirenz (un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa) [inductor del CYP450 ; inhibidor y sustrato del CYP3A4]

Efavirenz (400 mg QD administrado concomitantemente con voriconazol 200 mg BID*

Cmax efavirenz -t38%

AUCt efavirenz t 44% Cmax voriconazol l 61% AUCt voriconazol l 77%

El Uso de dosis estándar de voriconazol con efavirenz, dosis de 400 mg QD o superiores) está

contraindicado (ver sección 4.3).

Efavirenz 300 mg QD, administrado concomitantemente con voriconazol 400 mg BID*

Comparado con efavirenz 600 mg QD, Cmax efavirenz ^ AUC efavirenz 117%

Comparado con 200 mg de voriconazol BID,

Cmax voriconazol t 23%

AUC t voriconazol l7%

Voriconazol puede ser administrado concomitantemente con efavirenz si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa a 400 mg BID y la dosis de efivarenz se reduce a 300 mg QD. Cuando se interrumpe el tratamiento con voriconazol, debe restablecerse la dosis inicial de efavirenz (ver sección 4.2 y 4.4).

Alcaloides ergotamínicos (p.ej. ergotamina y dihidroergotamina)

[sustratos del CYP3A4]

Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de los alcaloides ergotamínicos y produzca ergotismo.

Contraindicado (ver sección 4.3)

Rifabutina

[inductor potente del CYP450] 300 mg QD

Cmax voriconazol l69%

AUCt voriconazol l78%

Se debe evitar la administración concomitante de voriconazol y rifabutina, a menos que los beneficios superen los riesgos. Se debe incrementar la dosis de mantenimiento de voriconazol a 5 mg/kg BID por vía intravenosa, o

300 mg QD (administrado

concomitantemente con 350 mg de voriconazol BID)*

300 mg QD (administrado

concomitantemente con 400 mg de voriconazol BID)*

Comparado con 200 mg BID de voriconazol,

Cmax voriconazol l 4%

AUCt voriconazol l 32%

Cmax rifabutinat195%

AUCt rifabutina t331% Comparado con 200 mg de voriconazol BID,

Cmax voriconazol t104%

AUCt voriconazolt87%

de 200 a 350 mg BID por vía oral (100 mg a 200 mg BID por vía oral en pacientes con un peso inferior a 40 kg) (ver sección 4.2). Se recomienda monitorizar estrechamente el recuento total de células sanguíneas y las reacciones adversas de rifabutina (p.ej. uveítis) cuando se administra rifabutina concomitantemente con voriconazol.

Rifampicina (600 mg QD)

[inductor potente del CYP450]

Cmax voriconazol l 93% AUCt voriconazol l 96%

Contraindicado (ver sección 4.3

Ritonavir (inhibidor de la proteasa) [inductor potente del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4 ]

Dosis alta (400 mg BID)

Dosis baja (100 mg BID)*

Cmax y AUCt ritonavir ^ Cmax voriconazol l 66% AUCt voriconazol l 82%

Cmax ritonavir l 25% AUCt ritonavir l 13% Cmax voriconazol l 24% AUCt voriconazol l 39%

La administración concomitante de voriconazol con dosis altas de ritonavir (400 mg y mayores BID) está contraindicada (ver sección 4.3).

Se debe evitar la administración concomitante de voriconazol con dosis bajas de ritonavir (100 mg BID), a menos que el balance beneficio/riesgo para el paciente justifique la utilización de voriconazol.

Hierba de San Juan [inductor del CYP450; inductor de gp-P]

300 mg TID (administrado concomitantemente con una dosis única de 400 mg de voriconazol)

En un estudio independiente publicado, AUCo-<» voriconazol l 59%

Contraindicado (ver sección 4.3)

Everolimus

[sustrato del CYP3A4, sustrato de gp-P]

Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente significativamente las concentraciones plasmáticas de everolimus.

No se recomienda la administración concomitante de voriconazol con everolimus debido a que se espera que voriconazol incremente significativamente las concentraciones de everolimus (ver sección 4.4).

Fluconazol (200 mg QD)

[inhibidor de CYP2C9,

Cmax voriconazol t57% AUCt voriconazol t 79%

No se ha establecido qué reducción de dosis y/o frecuencia

CYP2C19 y CYP3A4]


Cmax fluconazol ND AUCt fluconazol ND




Fenitoína

[sustrato del CYP2C9 e inductor potente del CYP450]

300 mg QD


300 mg QD (administrado concomitantemente con voriconazol 400 mg BID)*


Cmax voriconazol l 49%

AUCt voriconazol l 69%

Cmax fenitoína t 67%

AUCt fenitoína t 81% Comparado a voriconazol 200 mg BID,

Cmax voriconazol t 34%

AUCt voriconazol t 39%


de voriconazol y fluconazol podría eliminar este efecto. Se recomienda monitorizar las reacciones adversas asociadas a voriconazol si se utiliza voriconazol secuencialmente después de fluconazol.

Se debe evitar el uso concomitante de voriconazol y fenitoína, a menos que los beneficios superen los riesgos. Se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles plasmáticos de fenitoína.

Fenitoína puede administrarse concomitantemente con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa a 5 mg/kg IV BID, o de 200 mg a 400 mg BID por vía oral (100 mg a 200 mg BID por vía oral en pacientes con un peso inferior a 40 kg) (ver sección 4.2)


Anticoagulantes

Warfarina (dosis única de 30 mg, administrada concomitantemente con 300 mg BID de voriconazol) [sustrato del CYP2C9]

Otras cumarinas orales (p.ej., fenprocumon, acenocumarol)

[sustratos del CYP2C9 y CYP3A4]

El incremento máximo del tiempo de protrombina fue aproximadamente del orden de dos veces.

Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de las cumarinas pudiendo provocar un incremento del tiempo de protrombina.

Se recomienda monitorizar estrechamente el tiempo de protrombina u otras pruebas adecuadas de anticoagulación, y se debe ajustar la dosis del anticoagulante convenientemente.

Benzodiazepinas (p.ej. midazolam, triazolam, alprazolam)

[sustratos del CYP3A4]


Aunque no se ha estudiado clínicamente, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de las benzodiacepinas que se metabolizan por el CYP3A4

Se debe considerar la reducción de la dosis de las benzodiacepinas.

causando un efecto sedanteprolongado.

Inmunosupresores

[sustratos del CYP3A4]

Sirolimus (dosis única de 2 mg)

En un estudio independiente publicado,

Cmax sirolimus t 6,6 veces AUC o-^sirolimust 11 veces

La administración concomitante de voriconazol con sirolimus está contraindicada (ver sección 4.3).

Ciclosporinas (en receptores de trasplante renal estables en tratamiento crónico con ciclosporina)

Cmax ciclosporina 113% AUCt ciclosporina t 70%

Cuando se inicia voriconazol en pacientes que ya están en tratamiento con ciclosporina se recomienda reducir a la mitad la dosis de ciclosporina y monitorizar cuidadosamente los niveles de ciclosporina. Se han asociado niveles elevados de ciclosporina con nefrotoxicidad. Cuando se suspende voriconazol se deben monitorizar estrechamente los niveles de ciclosporina e incrementar la dosis tanto como sea necesario.

Tacrolimus (0.1 mg/kg en dosis única)

Cmax de tacrolimus t 117% AUCt de tacrolimust 221%

Cuando se inicia voriconazol en pacientes que ya están en tratamiento con tacrolimus, se recomienda reducir la dosis de tacrolimus a la tercera parte de la dosis original y monitorizar cuidadosamente los niveles de tacrolimus. Se han asociado niveles altos de tacrolimus con nefrotoxicidad. Cuando se suspende voriconazol, se deben monitorizar cuidadosamente los niveles de tacrolimus e incrementar la dosis tanto como sea necesario.

Opiáceos de acción prolongada

[sustratos del CYP3A4]

Oxicodona (dosis única de 10 mg)

En un estudio independiente, Cmax oxicodonat 1,7 veces AUC o-»oxicodonat3,6 veces

Se debe considerar una reducción de la dosis de oxicodona y de otros opiáceos de acción prolongada que se metabolizan por el CYP3A4 (p.ej. hidrocodona). Puede ser necesario monitorizar

frecuentemente las reacciones adversas asociadas a los opiáceos.

Metadona (32-100 mg QD)

[sustrato del CYP3A4]

Cmax R-metadona (activa) t31% AUCt R-metadona (activa) t47% Cmax S-metadonat 65%

AUCt S-metadonat103%

Se recomienda monitorizar frecuentemente las reacciones adversas y toxicidad relacionadas con metadona, incluida la prolongación del intervalo QTc. Puede ser necesario reducir la dosis de metadona.

Medicamentos

Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs)

[sustratos del CYP2C9]

Ibuprofeno (dosis única de 400 mg)

Diclofenaco (dosis única de 50 mg)

Cmax S-Ibuprofeno t 20% AUC o<»S-Ibuprofeno t 100%

Cmax diclofenaco t 114% AUC o-<xdiclofenacot 78%

Se recomienda monitorizar las reacciones adversas y toxicidad relacionadas con los AINEs. Puede ser necesario reducir la dosis de los AINEs.

Omeprazol (40 mg QD)*

[Inhibidor del CYP2C19; sustrato del CYP2C19 y CYP3A4 ]

Cmax omeprazolt 116%

AUCt omeprazolt 280%

Cmax voriconazo t 15% AUCrvoriconazolt 41%

Otros inhibidores de la bomba deprotones que son sustratos del CYP2C19 también podrían ser inhibidos por voriconazol y producir concentraciones plasmáticas incrementadas de estos medicamentos.

No se recomienda ajustar la dosis de voriconazol.

Cuando se inicia voriconazol en pacientes que ya están en tratamiento con dosis de 40 mg o mayores de omeprazol, se recomienda reducir la dosis de omeprazol a la mitad.

Anticonceptivos orales* [sustrato del CYP3A4; inhibidor del CYP2C19] Noretisterona/etinilestradiol (1 mg/0.035 mg QD)

Cmax etinilestradiol t 36% AUCt etinilestradiol t 61% Cmax noretisterona t15% AUCt noretisterona t53% Cmax voriconazol 114% AUCt voriconazol t46%

Se recomienda monitorizar las reacciones adversas relacionadas con los anticonceptivos orales, además de los de voriconazol.

Opiáceos de acción corta [sustratos del CYP3A4]

Alfentanilo (dosis única de 20 qg/kg, con naloxona de forma concomitante)

En un estudio independiente publicado, AUCo-<» alfentanilo

t6 veces

Se debe considerar una reducción de la dosis de alfentanilo, de fentanilo y de otros opiáceos de acción corta de estructura similar al fentanilo y que se metabolizan por el CYP3A4 (p.ej. sufentail). Se recomienda

Fentanilo (dosis única de 5g/kg)

En un estudio independiente publicado, AUCo-o fentanilot1,34 veces

monitorizar frecuentemente en busca de síntomas de depresión respiratoria y de otras reacciones adversas asociadas a los opiáceos.

Estatinas (p.ej. lovastatina)

[sustratos del CYP3A4]

Aunque no se ha estudiado clínicamente, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de lasestatinas que son metabolizadas por el CYP3A4, pudiendo producir rabdomiolisis.

Se debe considerar reducir la dosis de las estatinas.

Sulfonilureas (p.ej, tolbutamida, glipizida, gliburida)

[sustratos del CYP2C9]

Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de las sulfonilureas y causar hipoglucemia.

Se recomienda monitorizar estrechamente la glucemia. Se debe considerar reducir la dosis de las sulfonilureas.

Alcaloides de la Vinca (p.ej., vincristina y vinblastina)

[sustratos del CYP3A4]

Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de los alcaloides de la vinca y causar neurotoxicidad.

Se debe considerar reducir la dosis de los alcaloides de la vinca

Otros Inhibidores de la Proteasa del VIH (p.ej .,saquinavir, amprenavir y nelfinavir)*

[sustratos e inhibidores del CYP3A4]

No se ha estudiado clínicamente. En estudios in vitro se ha observado que voriconazol puede inhibir el metabolismo de los inhibidores de la proteasa del VIH, y el metabolismo de voriconazol puede también inhibirse por los inhibidores de la proteasa del VIH.

Monitorizar estrechamente la aparición de toxicidad farmacológica y/o falta de eficacia, pudiendo ser necesario un ajuste de la dosis.

Otros Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Nucleósidos (ITINNs) (p.ej., delavirdina, nevirapina)* [sustratos del CYP3A4, inhibidores o inductores del CYP450]

No se ha estudiado clínicamente. En estudios in vitro se ha observado que el metabolismo de voriconazol puede ser inhibido por ITINN y que voriconazol puede inhibir el metabolismo de los ITINNs.

Los hallazgos del efecto de efavirenz sobre voriconazol sugieren que el metabolismo de voriconazol puede ser inducido por un ITINN.

Monitorizar cuidadosamente la aparición de toxicidad farmacológica y/o falta de eficacia, pudiendo ser necesario un ajuste de la dosis.

Cimetidina (400 mg BID)

[inhibidor no específico del CYP450 y aumenta el pH gástrico]

Cmax voriconazol t 18% AUCt voriconazol t23%

No se precisa ajuste de dosis.

Digoxina (0.25 mg QD)

Cmax digoxina ^

No se precisa ajuste de dosis

[sustrato de gp-P

AUCt digoxina ^

Indinavir (800 mg TID)

[inhibidor y sustrato del CYP3A4]

Cmax indinavir ^ AUCt indinavir ^ Cmax voriconazol ^ AUCt voriconazol ^

No se precisa ajuste de dosis

Antibióticos macrólidos

Eritromicina (1 g BID) [inhibidor del CYP3A4]

Cmax y AUCrvoriconazol ^

No se precisa ajuste de dosis

Azitromicina (500 mg QD)

Cmax y AUCt voriconazol ^

Se desconoce el efecto de voriconazol sobre eritromicina o azitromicina.

Ácido micofenólico (dosis única de 1 g) [sustrato de UDP-glucuronil transferasa]

Cmax ácido micofenólico ^ AUCt ácido micofenólico^

No se precisa ajuste de dosis

Prednisolona (dosis única de 60 mg)

[sustrato CYP3A4]

Cmax prednisolonat11% AUC o-o> prednisolona t34%

No se precisa ajuste de dosis

Ranitidina (150 mg BID)

[incremente el pH gástrico]

Cmax y AUCt voriconazol ^

No se precisa ajuste de dosis

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos adecuados sobre la utilización de Voriconazol en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han demostrado toxicidad sobre la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el posible riesgo para humanos.

Voriconazol Accord no debe utilizarse durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre superen claramente a los riesgos potenciales para el feto.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar siempre métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento. Lactancia

No se ha estudiado la excreción de voriconazol en la leche materna. Debe interrumpirse la lactancia al comienzo del tratamiento con Voriconazol Accord.

Fertilidad

En un estudio con animales, no se han demostrado alteraciones en la fertilidad de ratas macho y hembra (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Voriconazol Accord sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Puede producir cambios transitorios y reversibles de la visión, incluyendo visión borrosa, percepción visual alterada/aumentada y/o fotofobia. Los pacientes deben evitar realizar tareas potencialmente peligrosas, como conducir o manejar maquinaria mientras presenten estos síntomas.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de voriconazol se basa en una base de datos de seguridad integrada por más de 2000 sujetos (1.655 pacientes en ensayos clínicos terapéuticos). Esto representa una población heterogénea, incluyendo pacientes con neoplasias hematológicas, pacientes infectados por el VIH con candidiasis esofágica e infecciones fúngicas refractarias, pacientes no neutropénicos con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos. La duración del tratamiento con voriconazol fue superior a 12 semanas en quinientos sesenta y un pacientes (561) y superior a 6 meses en 136 pacientes.

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente fueron alteraciones de la visión, pirexia, erupción cutánea, vómitos, nauseas, diarrea, dolor de cabeza, edema periférico prueba anormal de función hepática, dificultad respiratoria y dolor abdominal.

Generalmente la gravedad de estas reacciones adversas fue de leve a moderada. No se observaron diferencias significativas al analizar los datos de seguridad por edad, raza o sexo.

Tabla de reacciones adversas

Dado que la mayoría de los estudios fueron abiertos, en la tabla siguiente, se enumeran todas las reacciones adversas con una relación causal con el tratamiento, clasificadas por órgano del sistema y por frecuencia.

Las categorías de frecuencias se definen como: Muy frecuentes (>1/10); Frecuentes (>1/100 a <1/10); Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); Raras ( > 1/10.000 a <1/1.000); Muy raras (<1/10.000); No conocidas (no se puede estimar la frecuencia en base a los datos disponibles).

Dentro de cada intervalo de frecuencia las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas notificadas en sujetos tratados con voriconazol

Sistema de clasificación de órganos

Reacciones adversas

Infecciones e infestaciones

Frecuentes

Gastroenteritis, sinusitis, gingivitis

Poco frecuentes

Colitis pseudomembranosa, linfangitis, peritonitis

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)

No conocidas

Carcinoma de células escamosas*

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes

Agranulocitosis, pancitopenia, trombocitopenia, anemia

Poco frecuentes

Coagulación intravascular diseminada, insuficiencia de médula ósea,

leucopenia, linfadenopatía, eosinofilia

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes

Hipersensibilidad

Poco frecuentes

Reacción anafilactoide

Trastornos endocrinos

Poco frecuentes

Insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo

Raras

Hipertiroidismo

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes

Edema periférico

Frecuentes

Hipoglucemia, hipopotasemia, hiponatremia

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

Depresión, alucinaciones, ansiedad, insomnio, agitación, estado confusional

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

Cefalea

Frecuentes

Convulsión, temblores, parestesia, hipertonía, somnolencia, síncope, mareos

Poco frecuentes

Edema cerebral, encefalopatía, trastorno extrapiramidal, neuropatía periférica, ataxia, hipoestesia, disgeusia, nistagmo

Raras

Encefalopatía hepática, síndrome de Guillain-Barre

Trastornos oculares

Muy frecuentes

Alteración de la visión (incluida visión borrosa [ver sección 4.4], cromatopsia y fotofobia)

Frecuentes

Hemorragia de la retina

Poco frecuentes

Crisis oculogira, trastorno del nervio óptico (incluida neuritis óptica, ver sección 4.4), papiledema (ver sección 4.4), escleritis, blefaritis, diplopía

Raras

Atrofia óptica, opacidad corneal

Trastornos del oído y del laberinto

Poco frecuentes

Hipoacusia, vertigo, tinnitus

Trastornos cardíacos

Frecuentes

Arritmia supraventricular, taquicardia, bradicardia

Poco frecuentes

Fibrilación ventricular, extrasístoles ventriculares, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular

Raras

Torsades de pointes , bloqueo AV completo, bloqueo de rama, arritmia nodal

Trastornos vasculares

Frecuentes

Hipotensión, flebitis

Raras

Tromboflebitis

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy frecuentes

Dificultad respiratoria

Frecuentes

Síndrome de distrés respiratorio agudo, edema pulmonar

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea

Frecuentes

Dispepsia, estreñimiento, queilitis

Poco frecuentes

Pancreatitis, duodenitis, glositis, lengua hinchada

Trastornos hepatobiliares

Muy frecuentes

Prueba anormal de función hepática

(incluyendo AST, ALT, fosfatasa alcalina, gamma glutamil

transpeptidasa [GGT], lactato deshidrogenasa [LDH], bilirrubina)

Frecuentes

Ictericia, ictericia colestática, hepatitis

Poco frecuentes

Insuficiencia hepática, hepatomegalia, colecistitis, colelitiasis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

Erupción

Frecuentes

Dermatitis exfoliativa, erupción maculopapular, prurito, alopecia, eritema

Poco frecuentes

Necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, angioedema, psoriasis, urticaria, dermatitis alérgica, fototoxicidad, erupción macular, erupción papular, púrpura, eccema

Raras

Pseudoporfiria, erupción medicamentosa, queratosis actínica*

No conocidas

Lupus eritematoso cutáneo*, efélides*, léntigo*

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes

Dolor de espalda

Poco frecuentes

Artritis

No conocidas

Periostitis*

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes

Fallo renal agudo, hematuria

Poco frecuentes

Necrosis tubular renal, proteinuria, nefritis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

Pirexia

Frecuentes

Dolor torácico, edema facial, astenia, enfermedad de tipo gripal, escalofríos

Poco frecuentes

Reacción en el lugar de inyección

Exploraciones complementarias

Frecuentes

Niveles aumentados de creatinina en sangre

Poco frecuentes

Intervalo QTc del electrocardiograma prolongado, niveles aumentados de urea en sangre, niveles aumentados de colesterol en sangre

* Efecto adverso identificado d

urante el uso post-autorización.

Descripción de algunas reacciones adversas

Alteraciones visuales

En los ensayos clínicos fueron muy frecuentes las alteraciones visuales relacionadas con voriconazol. En los ensayos terapéuticos, tanto con tratamiento a corto plazo como con tratamiento a largo plazo, aproximadamente el 21% de los sujetos sufrieron una alteración/intensificación de la percepción visual, visión borrosa, cambio en la visión de los colores o fotofobia. Estos trastornos visuales fueron transitorios y completamente reversibles, resolviéndose la mayoría espontáneamente en 60 minutos y no se han observado efectos visuales clínicamente significativos a largo plazo. Hubo evidencias de atenuación con la administración repetida de voriconazol. Los trastornos visuales fueron generalmente leves, raramente obligaron al abandono del tratamiento y no se asociaron con secuelas a largo plazo. Los trastornos visuales pueden asociarse a mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis.

Se desconoce el mecanismo de acción, aunque lo más probable es que sea a nivel de la retina. En un ensayo con voluntarios sanos en el que se estudiaba el efecto de voriconazol sobre la función retiniana, voriconazol originó un descenso de la amplitud de la onda del electrorretinograma (ERG). El ERG mide las corrientes eléctricas en la retina. Las variaciones en el ERG no progresaron durante los 29 días de tratamiento, siendo totalmente reversibles tras la retirada de voriconazol.

Se han notificado acontecimientos adversos visuales prolongados después de la comercialización (ver Sección 4.4).

Reacciones dermatológicas

Las reacciones dermatológicas fueron frecuentes en pacientes tratados con voriconazol en ensayos clínicos, si bien estos pacientes padecían enfermedades subyacentes graves y recibían múltiples medicaciones concomitantes. La mayoría de las erupciones cutáneas fueron de intensidad de leve a moderada. Algunos pacientes han presentado ocasionalmente reacciones cutáneas graves durante el tratamiento con voriconazol, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis tóxica epidérmica y eritema multiforme.

Si un paciente desarrolla una erupción cutánea, debe ser monitorizado cuidadosamente y suspenderse el tratamiento con Voriconazol Accord si las lesiones progresan. Se han registrado reacciones de fotosensibilidad como efélides, léntigo y queratosis actínica, especialmente durante tratamientos prolongados (ver sección 4.4).

Ha habido notificaciones de carcinoma de células escamosas en la piel en pacientes tratados con voriconazol durante largos períodos de tiempo; no se ha establecido el mecanismo (ver sección 4.4).

Pruebas de función hepática

En el programa clínico de voriconazol, la incidencia global de alteraciones clínicamente significativas de transaminasas fue del 13,5% (258/1918) en los sujetos tratados con voriconazol. Las alteraciones de las pruebas de función hepática pueden estar asociadas a mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis. En la mayoría de los casos se resolvieron durante el tratamiento con o sin ajuste de dosis, siendo necesaria, en algunos casos, la suspensión del tratamiento.

En pacientes con otros trastornos subyacentes graves se ha asociado voriconazol a casos poco frecuentes de toxicidad hepática grave, incluyendo ictericia y casos ocasionales de hepatitis y fallo hepático letales (ver sección 4.4).

Reacciones relacionadas con la perfusión

Durante la perfusión de la presentación intravenosa de voriconazol en individuos sanos, han tenido lugar reacciones de tipo anafilactoide, incluyendo enrojecimiento facial, fiebre, sudoración, taquicardia, opresión

en el pecho, disnea, desmayo, náuseas, prurito y erupción. Los síntomas aparecían inmediatamente tras el inicio de la perfusión (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Se ha investigado la seguridad de voriconazol en 285 pacientes pediátricos de 2 a <12 años de edad tratados con voriconazol en ensayos farmacocinéticos (127 pacientes pediátricos) y en el marco de uso compasivo (158 pacientes pediátricos). El perfil de reacciones adversas en estos 285 pacientes pediátricos fue similar al de los adultos. Los datos de la experiencia post-comercialización sugieren que podría haber una mayor incidencia de reacciones cutáneas (especialmente eritema) en la población pediátrica en comparación con los adultos. En 22 pacientes de menos de 2 años de edad que recibieron voriconazol bajo uso compasivo, se notificaron las siguientes reacciones adversas (para las que no se excluye una posible relación con voriconazol): reacción de fotosensibilidad (1), arritmia (1), pancreatitis (1), niveles aumentados de bilirrubina en sangre (1), elevación de enzimas hepáticas (1), erupción cutánea(1) y papiledema (1).

Durante la experiencia post-comercialización se han notificado casos de pancreatitis en pacientes pediátricos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

4.9 Sobredosis

En los ensayos clínicos hubo 3 casos de sobredosis accidental. Todos ocurrieron en niños, que recibieron una dosis de voriconazol por vía intravenosa hasta cinco veces mayor que la dosis recomendada. Se notificó una única reacción adversa de fotofobia, de 10 minutos de duración.

No se conoce ningún antídoto frente a voriconazol.

Voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/min. El excipiente intravenoso, HPBCD, es hemodializado también. En caso de sobredosis, la hemodiálisis puede ayudar a eliminar voriconazol y HPBCD del organismo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antimicóticos de uso sistémico, derivados triazólicos, ATC: J02A C03 Mecanismo de acción

Voriconazol es un agente antifungico triazólico. El mecanismo de acción principal del voriconazol es la inhibición de la desmetilación del 14 alfa-lanosterol mediado por el citocromo P-450 fúngico, que constituye un paso esencial en la biosíntesis de ergosterol fúngico. La acumulación de 14 alfa-metil esteroles se correlaciona con la subsiguiente pérdida de ergosterol en la membrana celular fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica de voriconazol. Voriconazol ha demostrado ser más selectivo para las enzimas del citocromo P-450 fúngico que para los sistemas enzimáticos del citocromo P-450 de varios mamíferos.

Relación farmacocinética/farmacodinámica

En 10 ensayos terapéuticos, la mediana de las concentraciones plasmáticas media y máxima en cada sujeto en los ensayos fue de 2425 ng/ml (rango intercuartil 1193 a 4380 ng/ml) y 3742 ng/ml (rango intercuartil 2027 a 6302 ng/ml), respectivamente. En los ensayos terapéuticos no se encontró una asociación positiva entre las concentraciones plasmáticas media, máxima o mínima de voriconazol y la eficacia.

Los análisis farmacocinéticos-farmacodinámicos de los datos de los ensayos clínicos identificaron asociaciones positivas entre las concentraciones plasmáticas de voriconazol y las alteraciones tanto de las pruebas de función hepática como de la visión.

Eficacia clínica y seguridad

Voriconazol muestra un amplio espectro de actividad in vitro, con actividad antifúngica frente a especies de Candida (incluyendo C. krusei resistente a fluconazol y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y una actividad fungicida frente a todas las especies de Aspergillus estudiadas. Además, voriconazol muestra actividad fungicida in vitro frente a patógenos fúngicos emergentes, incluyendo Scedosporium o Fusarium de sensibilidad limitada a los fármacos antifungicos existentes.

Se ha demostrado eficacia clínica (definida como respuesta completa o parcial ) frente a Aspergillus spp., incluyendo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., incluyendo C. albicans, C. glabrata, C. Krusei, C.parapsilosis y C. tropicalis y frente a un número limitado de C. dubliniensis, C. inconspicua, y C. guilliermondii; Scedosporium spp., incluyendo S. apiospermum, S. prolificansFusarium spp.

Otras infecciones micóticas tratadas (a menudo, con respuesta parcial o completa) incluyeron casos aislados producidos por Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,

Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis y Trichosporon spp., incluyendo infecciones por T. beigelii.

Se ha observado actividad in vitro frente a aislados clínicos de Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. e Histoplasma capsulatum, siendo inhibidas la mayoría de las cepas por concentraciones de voriconazol entre 0,05 y 2 pg/ml.

Se ha demostrado actividad in vitro frente a los patógenos siguientes, si bien se desconoce el significado clínico: Curvularia spp.y Sporothrix spp Puntos de corte

Deben obtenerse muestras para cultivo de hongos y otros estudios de laboratorio relevantes (serología, histopatología) antes de comenzar el tratamiento con el fin de aislar e identificar el microorganismo causal. Puede instaurarse el tratamiento antes de disponer del resultado de los cultivos y de los otros estudios de laboratorio pero, una vez que se disponga de estos resultados, el tratamiento antiinfeccioso debe ajustarse de acuerdo con ellos.

Las especies que están implicadas más frecuentemente en infecciones humanas incluyen C. albicans,C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata and C. krusei, todas ellas especies que normalmente muestran CMIs menores de 1 mg/L para voriconazol.

Sin embargo, la actividad in vitro de voriconazol frente a especies de Candida no es uniforme. Específicamente, para C. glabrata, las CMIs de voriconazol para aislados resistentes a fluconazol son


proporcionalmente más altas que las correspondientes a las de aislados sensibles a fluconazol. Por tanto, se deben realizar todos los esfuerzos posibles para identificar la especie de Candida. Si se dispone del test de sensibilidad antifúngico, la CMI resultante debe interpretarse utilizando los criterios de los puntos de corte establecidos por el Comité Europeo de Ensayos de Susceptibilidad a Antimicrobianos (EUCAST).

Puntos de corte EUCAST.

Especies de Candida

Punto de corte CMI (mg/L)

<S (Sensible)

>R (Resistente)

Candida albicans1

0.125

0.125

Candida tropicalis1

0.125

0.125

Candida parapsilosis1

0.125

0.125

Candida glabrata2

Evidencia insuficiente

Candida krusei3

Evidencia insuficiente

Otras Candida spp.4

Evidencia insuficiente


1 Las cepas con valores de CMI superiores al punto de corte Sensibilidad (S) son raras, o no se han notificado todavía. Debe repetirse la identificación y las pruebas de sensibilidad antimicrobiana de cada aislado, y si se confirma el resultado debe remitirse el aislado a un laboratorio de referencia..

2    En ensayos clínicos, la respuesta a voriconazol en pacientes con infecciones causadas por C glabrata fue el 21% más baja, en comparación con C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis. Sin embargo, esta respuesta reducida no se correlaciona con las CMIs elevadas.

3    En ensayos clínicos, la respuesta a voriconazol en pacientes con infecciones causadas por C. krusei fue similar a C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis. Sin embargo, como solo hubo 9 casos disponibles para el análisis EUCAST, la evidencia de que se dispone en la actualidad es insuficiente para establecer puntos de corte clínicos para C.

krusei.

4    EUCAST no han establecido puntos de corte inespecíficos para voriconazol.


Experiencia, clínica.

En este apartado se define el resultado satisfactorio como respuesta completa o parcial.

Infecciones por Aspergillus - eficacia en pacientes con aspergilosis de mal pronóstico Voriconazol presenta actividad fungicida in vitro frente a Aspergillus spp. Se demostró la eficacia y beneficio en la supervivencia de voriconazol frente a anfotericina B convencional en el tratamiento primario de la aspergilosis invasiva aguda en un ensayo abierto, randomizado, multicéntrico en 277 pacientes inmunodeprimidos tratados durante 12 semanas. Voriconazol se administró por vía intravenosa con una dosis de carga de 6mg/kg cada 12 horas durante las primeras 24 horas, seguido de una dosis de mantenimiento de 4 mg/kg cada 12 horas durante 7 días como mínimo. A continuación, la terapia se podía cambiar a una formulación oral a dosis de 200 mg cada 12 horas. La duración media de la terapia intravenosa de voriconazol fue de 10 días (rango 2 - 85 días). Tras la terapia intravenosa, la duración media de la terapia oral de voriconazol fue de 76 días (rango 2 - 232 días).

Se observó una respuesta global satisfactoria (resolución completa o parcial de todos los síntomas y signos atribuibles, y de las alteraciones radiográficas/broncoscópicas presentes al inicio del tratamiento) en el 53% de los pacientes tratados con voriconazol frente al 31% en pacientes tratados con el fármaco comparador.

La tasa de supervivencia con voriconazol en el día 84 fue superior de forma estadísticamente significativa a

la obtenida con el fármaco comparador y se demostró un beneficio estadística y clínicamente significativo a favor de voriconazol tanto en lo relativo al tiempo hasta el fallecimiento o hasta el abandono debido a la toxicidad.

Este ensayo confirmó hallazgos de un ensayo anterior prospectivo, que obtuvo un resultado positivo en los pacientes con factores de riesgo para un mal pronóstico, incluyendo enfermedad de injerto contra huésped, y, en particular, infecciones cerebrales (asociadas normalmente con una mortalidad cercana al 100%).

Los ensayos incluyeron casos de aspergilosis cerebral, sinusal, pulmonar y diseminada en pacientes con trasplante de médula ósea y de órganos sólidos, neoplasias hematológicas, cáncer y SIDA.

Candidemia en pacientes no neutropénicos

La eficacia de voriconazol comparada con el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol en el tratamiento primario de candidemia fue demostrada en un ensayo abierto y comparativo. Trescientos setenta pacientes no neutropénicos (mayores de 12 años de edad) con candidemia documentada fueron incluidos en el ensayo, de los cuales 248 fueron tratados con voriconazol. Nueve sujetos en el grupo de voriconazol y 5 en el grupo de anfotericina B seguido de fluconazol tuvieron también diagnóstico micológico confirmado de infección en tejidos profundos. Fueron excluidos de este ensayo los pacientes con insuficiencia renal. La duración media del tratamiento fue de 15 días en ambos brazos de tratamiento. En el análisis primario, la respuesta favorable, tal cual fue evaluada por el Comité de Revisión de Datos (CRD) ciego a la medicación del ensayo, se definió como resolución/mejoría de todos los signos clínicos y síntomas de la infección con erradicación de Candida de la sangre y tejidos profundos 12 semanas después de la finalización del tratamiento (EOT). Los pacientes que no fueron evaluados 12 semanas después del EOT se contabilizaron como fallos. En este análisis se encontró una respuesta favorable en el 41% de los pacientes en ambos brazos de tratamiento.

En un análisis secundario, que utilizó las evaluaciones del CRD para el último tiempo de medida evaluable (EOT, ó 2, 6, ó 12 semanas después del EOT) voriconazol y el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol mostraron una tasa de respuesta favorable del 65% y del 71% respectivamente. La evaluación por parte del investigador del resultado favorable para cada uno de esos tiempos de evaluación se muestra en la siguiente tabla

Tiempo de evaluación

Voriconazol (N=248)

Amfotericina B ^ fluconazol (N=122)

EOT

178 (72%)

88 (72%)

2 semanas después del EOT

125 (50%)

62 (51%)

6 semanas después del EOT

104 (42%)

55 (45%)

12 semanas después del EOT

104 (42%)

51 (42%)

Infecciones refractarias graves por Candida

El ensayo incluyó a 55 pacientes con infecciones sistémicas refractarias graves por Candida (incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras candidiasis invasivas) en las que el tratamiento antifungico previo, en particular con fluconazol, fue ineficaz. Se observaron resultados favorables en 24 pacientes (15 respuestas completas y 9 respuestas parciales). En especies no albicans resistentes a fluconazol se observó un resultado favorable en 3/3 en el caso de infecciones por C. krusei (respuestas completas) y en 6/8 en el

caso de infecciones por C. glabrata (5 respuestas completas, 1 respuesta parcial). Los datos de eficacia clínica estaban apoyados por datos limitados de sensibilidad.

Infecciones porScedosporium yFusarium

Se ha demostrado que voriconazol es eficaz frente a los siguientes patógenos fúngicos poco frecuentes:

Scedosporium spp.: Se observó una respuesta favorable a voriconazol en 16 (6 respuestas completas, 10 respuestas parciales) de 28 pacientes con infección por S. apiospermum y en 2 (ambas respuestas parciales) de 7 pacientes con infección por S. prolificans. Además, se observó una respuesta satisfactoria en 1 de 3 pacientes con infecciones causadas por más de un microorganismo incluyendo Scedosporium spp.

Fusarium spp.: El tratamiento con voriconazol tuvo éxito en 7 (3 respuestas completas, 4 respuestas parciales) de 17 pacientes. De estos 7 pacientes, 3 presentaron infecciones oculares, 1 sinusal y 3 diseminadas. Otros 4 pacientes adicionales con fusariosis padecían una infección por varios microorganismos; en 2 de ellos el resultado fue favorable.

La mayoría de los pacientes que recibían el tratamiento con voriconazol para las infecciones raras mencionadas anteriormente habían sido intolerantes o refractarios a tratamientos antifúngicos previos.

Duración del tratamiento

En los ensayos clínicos, 561 pacientes recibieron tratamiento con voriconazol durante más de 12 semanas y 136 pacientes lo recibieron durante más de 6 meses.

Población pediátrica

61 niños de entre 9 meses y 15 años de edad con infecciones fúngicas invasivas demostradas o probables recibieron tratamiento con voriconazol. Esta población incluyó 34 pacientes entre 2 y 12 años de edad y 20 pacientes de 12-15 años de edad.

La mayoría (57/61) habían recibido tratamientos antifúngicos previos que habían fracasado. En los ensayos terapéuticos se incluyeron 5 pacientes de entre 12 y 15 años, y el resto de los pacientes recibieron voriconazol en los programas de uso compasivo. Las enfermedades subyacentes de estos pacientes incluyeron neoplasias hematológicas (27 pacientes) y enfermedad granulomatosa crónica (14 pacientes). La infección fúngica tratada con más frecuencia fue la aspergilosis (43/61; 70%).

Ensayo clínico acerca del efecto sobre el intervalo QTc

Se realizó un ensayo a dosis única, cruzado, aleatorizado y controlado con placebo, con el fin de evaluar el efecto sobre el intervalo QTc en voluntarios sanos, con tres dosis de voriconazol y una de ketoconazol administradas por vía oral. Después de la administración de 800, 1.200 y 1.600 mg de voriconazol, se obtuvieron unos incrementos máximos medios ajustados frente a placebo en el QTc desde el inicio de 5,1; 4,8 y 8,2 mseg, respectivamente, y de 7,0 mseg para una dosis de 800 mg de ketoconazol. De todos los grupos, ningún individuo presentó un incremento en el QTc =60 mseg desde el nivel basal. En ningún individuo se registró un intervalo que excediese el umbral de 500 mseg, considerado como de potencial relevancia clínica.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Características farmacocinéticas generales

La farmacocinética de voriconazol se ha estudiado en voluntarios sanos, poblaciones especiales y pacientes. Durante la administración oral de 200 mg o 300 mg dos veces al día durante 14 días en pacientes

con riesgo de aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas del tejido linfático o hematopoyético), las características farmacocinéticas observadas de absorción rápida y uniforme, acumulación y farmacocinética no lineal concordaron con las observadas en los sujetos sanos.

La farmacocinética de voriconazol es no lineal debido a la saturación de su metabolismo. Al aumentar la dosis se obtienen incrementos de la exposición superiores a los proporcionales. Se estima, como media, que el incremento de la dosis por vía oral de 200 mg dos veces al día a 300 mg dos veces al día se traduce en una exposición 2,5 veces mayor (AUCt). La dosis oral de mantenimiento de 200 mg (100 mg para los pacientes con un peso inferior a 40 kg) consigue una exposición similar a la dosis intravenosa de 3 mg/kg. Una dosis de 300 mg (150 mg para los pacientes con un peso inferior a 40 kg) consigue una exposición similar a la dosis intravenosa de 4 mg/kg. Cuando se administran las dosis de carga recomendadas, por vía intravenosa u oral, se alcanzan concentraciones plasmáticas próximas al equilibrio estacionario en las primeras 24 horas de administración. Cuando no se administra la dosis de carga, se produce acumulación con dosis múltiples, dos veces al día, alcanzándose las concentraciones plasmáticas de voriconazol del equilibrio estacionario en el Día 6 en la mayoría de los sujetos.

Absorción

Voriconazol se absorbe rápida y casi completamente tras la administración oral, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) en 1-2 horas tras la administración. La biodisponibilidad absoluta de voriconazol tras la administración oral se calcula que es del 96%. Cuando se administran dosis múltiples de voriconazol con comidas ricas en grasas la Cmax y el AUCt se reducen en un 34% y 24%, respectivamente. La absorción de voriconazol no se ve afectada por los cambios del pH gástrico.

Distribución

Se calcula que el volumen de distribución de voriconazol en el equilibrio estacionario es de 4,6 L/kg, lo que indica una extensa distribución en los tejidos. Se estima que la unión a proteínas plasmáticas es del 58%. Muestras de líquido cefalorraquídeo de 8 pacientes incluidos en un programa de uso compasivo mostraron concentraciones detectables de voriconazol en todos ellos.

Biotransformación

Estudios in vitro han demostrado que voriconazol se metaboliza a través de las isoenzimas del citocromo P450 hepático CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4.

La variabilidad interindividual de la farmacocinética de voriconazol es alta.

Los estudios in vivo indican que CYP2C19 participa significativamente en el metabolismo de voriconazol. Esta enzima muestra un polimorfismo genético. Por ejemplo, cabe esperar que el 15-20% de la población asiática sean metabolizadores lentos. En los pacientes de raza caucásica y negra, la prevalencia de metabolizadores lentos es del 3-5%. Los estudios realizados en sujetos sanos de raza caucásica y japoneses han demostrado que los metabolizadores lentos tienen, de media, una exposición a voriconazol (AUCt ) cuatro veces superior que los metabolizadores rápidos homocigóticos. Los sujetos metabolizadores rápidos heterocigóticos tienen de media una exposición dos veces superior a voriconazol que los metabolizadores rápidos homocigóticos.

El metabolito principal de voriconazol es el N-óxido, que representa un 72% de los metabolitos radiomarcados circulantes en plasma. Este metabolito presenta una actividad antifúngica mínima que no contribuye a la eficacia global de voriconazol.

Eliminación

Voriconazol se elimina mediante metabolismo hepático, con menos del 2% de la dosis eliminada de forma inalterada en la orina.

Tras la administración de una dosis radiomarcada de voriconazol, aproximadamente el 80% de la radiactividad se recupera en orina tras la administración intravenosa de dosis múltiples y el 83% tras la administración oral de dosis múltiples. La mayor parte (>94%) de la radiactividad total se excreta en las primeras 96 horas tras la administración tanto oral como intravenosa.

La semivida de eliminación de voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas con 200 mg (por vía oral). Debido a que la farmacocinética es no lineal, la semivida de eliminación terminal no resulta útil para predecir la acumulación o eliminación de voriconazol.

En relación al excipiente, hidroxipropil-B-ciclodextrina (HPBCD), las CDs administradas por vía intravenosa (ciclodextrinas) desaparecen rápidamente de la circulación sistémica y se excretan por vía renal. El volumen de estado permanente de distribución (Vdss) para B -CD y la mayoría de sus derivados químicamente modificados en todas las especies animales sometidas a prueba se corresponde correctamente con el respectivo volumen de fluido extracelular. Esto indica que las ciclodextrinas que se absorben se distribuyen principalmente en los compartimentos extracelulares y no se ven implicados conjuntos de almacenamiento ni compartimentos profundos. El aclaramiento total del plasma para HP- B -CD y SBE- B -CD en todas las especies sometidas a prueba es similar a la tasa de filtración glomerular de especies individuales y, básicamente, el 100% de una dosis se recupera en la orina en las 6-12 horas siguientes a la administración por vía intravenosa.

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes

Sexo

En un estudio de dosis múltiples administradas por vía oral, la Cmax y el AUCren las mujeres sanas jóvenes fueron un 83% y un 113% superiores, respectivamente, con respecto a los varones sanos jóvenes (18-45 años). En el mismo estudio, no se observaron diferencias significativas del Cmax y el AUCt entre los varones pacientes de edad avanzada sanos y las mujeres pacientes de edad avanzada sanas (>65 años).

En el programa clínico no se realizó ajuste de dosis según el sexo. El perfil de seguridad y las concentraciones plasmáticas observadas en pacientes varones y mujeres fueron similares. Por lo tanto, no es necesario ajuste de dosis según el sexo.

Pacientes de edad avanzada

En un estudio de dosis múltiples administradas por vía oral, la Cmax y el AUCt de varones pacientes de edad avanzada sanos (6 >5 años) fueron un 61% y 86% superiores, respectivamente, que la de los varones jóvenes sanos (18-45 años). No se observaron diferencias significativas en la Cmax y el AUCt entre las mujeres ancianas sanas (>65 años) y las mujeres jóvenes sanas (18-45 años).

En los ensayos terapéuticos, no se realizó ajuste de dosis según la edad. Se observó una relación entre las concentraciones plasmáticas y la edad. El perfil de seguridad de voriconazol en pacientes jóvenes y pacientes de edad avanzada fue similar y, por lo tanto, no es necesario realizar un ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección 4.2).

Población pediátrica

La dosis recomendada en niños y en pacientes adolescentes se basa en un análisis farmacocinético poblacional de datos procedentes de 112 pacientes pediátricos inmunocomprometidos de 2 a <12 años de edad y de 26 pacientes adolescentes inmunocomprometidos de 12 a < 17 años de edad. En 3 estudios pediátricos farmacocinéticos se evaluaron dosis múltiples intravenosas de 3, 4, 6,7 y 8 mg/kg dos veces al

día y dosis múltiples orales (utilizando el polvo para suspensión oral) de 4 mg/kg, 6 mg/kg y 200 mg dos veces al día. En un estudio farmacocinético en adolescentes se evaluaron dosis de carga de 6 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día en el día 1, seguida de una dosis intravenosa de 4 mg/kg dos veces al día y 300 mg de comprimidos orales dos veces al día. Se observó una mayor variabilidad interindividual en los pacientes pediátricos en comparación con los adultos.

Una comparación de los datos farmacocinéticos de la población pediátrica y de la adulta indicó que la exposición total esperada (AUCt) en niños tras la administración de una dosis de carga de 9 mg/kg por vía intravenosa era comparable a la obtenida en adultos tras la administración de una dosis de carga de 6 mg/kg por vía intravenosa. Las exposiciones totales esperadas en niños tras las dosis de mantenimiento intravenosas de 4 y 8 mg/kg dos veces al día fueron comparables a las observadas en adultos tras la administración de 3 y 4 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día, respectivamente. La exposición total esperada en niños tras una dosis oral de mantenimiento de 9 mg/kg (máximo de 350 mg) dos veces al día fue comparable a la de adultos tras la administración de 200 mg por vía oral dos veces al día. Una dosis intravenosa de 8 mg/kg producirá una exposición dos veces mayor que la obtenida con una dosis oral de 9 mg/kg.

La mayor dosis intravenosa de mantenimiento en pacientes pediátricos comparado con la de adultos refleja la mayor capacidad de eliminación en pacientes pediátricos debido al mayor tamaño del hígado en relación a la masa corporal. La biodisponibilidad oral podría, sin embargo, estar limitada en pacientes pediátricos con malabsorción y con peso corporal muy bajo para su edad. En ese caso, se recomienda la administración de voriconazol intravenoso. Las exposiciones de voriconazol en la mayoría de los pacientes adolescentes fueron comparables a la de los adultos en tratamiento con los mismos regímenes posológicos. Sin embargo, se observó una menor exposición en algunos adolescentes jóvenes con bajo peso corporal en comparación con los adultos. Es probable que estos sujetos pudieran metabolizar voriconazol de forma más parecida a como lo hacen los niños que a la de los adultos. En base al análisis farmacocinético poblacional, los adolescentes de 12 a 14 años de edad con un peso de menos de 50 kg deberían recibir las dosis de niños (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

En pacientes con una función renal normal, el perfil farmacocinético de hidroxipropil- Bciclodextrina (HPBCD), un componente de la formulación intravenosa de Voriconazol 200 polvo para solución para perfusión, tiene una vida media corta de 1 a 2 horas y no muestra acumulación tras el suministro de dosis diarias sucesivas. En sujetos sanos y en pacientes con insuficiencia renal de leve a grave, la mayor parte (>85%) de una dosis de 8 g de hidroxipropil-B-ciclodextrina se elimina por la orina.

En sujetos con una insuficiencia renal leve, moderada y grave, los valores de vida media aumentaron por encima de lo normal, multiplicándose por dos, cuatro y seis, respectivamente. En estos pacientes, las infusiones sucesivas pueden originar una acumulación de hidroxipropil-B-ciclodextrina hasta alcanzar un estado estable. Hidroxipropil-B-ciclodextrina se elimina por hemodiálisis.

Insuficiencia hepática

Tras una dosis oral única (200 mg), el AUC fue un 233% mayor en sujetos con cirrosis hepática de leve a moderada (Child Pugh A y B) que en los sujetos con función hepática normal. La unión a proteínas plasmáticas de voriconazol no se vio afectada por la insuficiencia hepática.

En un estudio con dosis múltiples administradas por vía oral, el AUCt fue similar en sujetos con cirrosis hepática moderada (Child Pugh B) a los que se administró una dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día y en los sujetos con función hepática normal a los que se administraron 200 mg dos veces al

día. No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con cirrosis hepática grave (Child Pugh C) (ver secciones 4.2 y 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios toxicológicos con dosis repetidas de voriconazol indicaron que el hígado es el órgano diana de la toxicidad. La hepatotoxicidad ocurrió a exposiciones plasmáticas similares a las obtenidas con dosis terapéuticas en humanos, al igual que con otros fármacos antifúngicos. En ratas, ratones y perros, voriconazol indujo también cambios adrenales mínimos. Los estudios convencionales de seguridad farmacológica, genotoxicidad o potencial carcinogénico, no han revelado un riesgo especial para los humanos.

En estudios de reproducción, voriconazol demostró ser teratogénico en ratas y embriotóxico en conejos con exposiciones sistémicas equivalentes a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas. En el estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas expuestas a dosis más bajas que las terapéuticas en humanos, voriconazol prolongó la duración de la gestación y del parto y originó distocia con la consecuente mortalidad materna y menor supervivencia perinatal de las crías. Los efectos sobre el parto están probablemente mediados por mecanismos específicos en cada especie, implicando reducción de los niveles de estradiol, y son consistentes con los observados con otros fármacos antifúngicos azólicos. La administración de voriconazol no induce alteraciones en la fertilidad de ratas macho y hembra en exposiciones similares a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas.

Los datos preclínicos sobre el vehículo intarvenoso, HPBCD indicaron que en estudios de toxicidad de una sola dosis de esta sustancia, se observaron episodios no permanentes de defecación blanda o diarrea en ratones, ratas y perros. HPBCD administrado durante doce meses produjo cambios del tracto urinario en función de la dosis que consistían en células epiletales vacuoladas en la vejiga urinaria y la pelvis renal en ratas y perros. Se detectaron tubos renales vacuolados solo en ratas. Se observaron cambios histopatológicos en la inflamación centrilobular vida, células de Kupffer prominentes y vaculaciones de hepatocitos.

Hidroxipropil -B -ciclodextrina

No existen datos clínicos que muestren peligros especiales en humanos basándose en estudios convencionales de toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad y toxicidad a la reproducción y el desarrollo. En un estudio de carcinogenicidad en ratas, hidroxipropil-B-ciclodextrina produjo adenocarcinomas en el intestino grueso y adenocarcicomas pancreáticos exocrinos. Estos hallazgos no se observaron en un estudio de carcinogenicidad parecido en ratones. La relevancia clínica de adenocarcicomas en el intestino grueso es baja y el mecanismo de inducción de adenocarcicomas pancreáticos exocrinos no se considera relevante para los humanos..

HPBCD no provoca irritación ocular ni irritaciones en el punto de inyección parenteral

No se vio afectada la función reproductiva en ratas macho y hembra, con dosis orales de hasta 5000 mg/kg y por vía intravenosa hasta 400 mg/kg con HPBC.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPBCD) MS 0,58-0,68

Lactosa monohidrato

6.2    Incompatibilidades

No debe perfundirse Voriconazol Accord por la misma vía o cánula simultáneamente con otros medicamentos de administración intravenosa. Cuando la perfusión de Voriconazol Accord se haya completado, la vía o cánula puede usarse para la administración de otros medicamentos intravenosos.

Hemoderivados y perfusión de soluciones concentradas de electrolitos :

Antes del inicio del tratamiento con voriconazol se deberán corregir las alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia (ver secciones 4.2 y 4.4). No debe administrarse Voriconazol Accord simultáneamente con ningún hemoderivado ni con una perfusión de soluciones concentradas de electrolitos, incluso aunque las dos perfusiones se realicen por vías/cánulas separadas.

Nutrición Parenteral Total :

La Nutrición Parenteral Total (NPT) no necesita interrumpirse cuando se prescribe con Voriconazol Accord pero debe perfundirse en una vía o cánula separada. Si la NPT se perfunde a través de un catéter multilumen, necesita administrarse utilizando un puerto diferente al utilizado para Voriconazole Accord. Voriconazol Accord no debe ser diluido en soluciones de perfusión de bicarbonato de sodio al 4,2%.

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otras concentraciones.

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3    Periodo de validez 2 años

Tras la reconstitución se ha demostrado que la estabilidad química y física en uso es de 24 horas entre 2 °C y 8 °C. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y condiciones de conservación hasta su utilización, son responsabilidad del usuario

Tras la dilución se ha demostrado que la estabilidad química y física en uso es de 6 horas a 25 °C. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y condiciones de conservación hasta su utilización, son responsabilidad del usuario

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio, transparente, tipo I, tapón de clorobutil, tipo 1 sellado con una cápsula de aluminio de color azul de tipo “flip off’.

Envase de 1 vial de 30ml.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

El polvo se reconstituye con 19 ml de agua para preparaciones inyectables o con 19 ml de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) para perfusión para obtener un volumen extraíble de 20 ml de concentrado transparente que contiene 10 mg/ml de voriconazol. Reconstitución podría ser hasta 4 minutos. Desechar el vial de Voriconazol Accord si el vacío no permite introducir el

disolvente dentro del vial. Se recomienda el uso de una jeringa estándar de 20 ml (no automática) para asegurar la dispensación de la cantidad exacta (19,0 ml) de agua para preparaciones inyectables o de cloruro de sodio para perfusión (9mg/ml [0,9%]). Esta especialidad es para un único uso y cualquier resto de solución no utilizada debe ser desechada, debiéndose utilizar únicamente soluciones transparentes sin partículas.

Para la administración, se añade el volumen requerido del concentrado reconstituido a una solución de perfusión compatible (ver más adelante) para obtener una solución final de voriconazol que contenga entre 0,5 a 5 mg/ml.

Volúmenes requeridos de Voriconazol Accord concentrado 10 mg/ml

Peso

corporal

(kg)

Volumen de Voriconazol Accord concentrado (10 mg/ml) requerido para

Dosis de 3 mg/kg (número de

viales)

Dosis de 4 mg/kg (número de

viales)

Dosis de 6 mg/kg (número de

viales)

Dosis de 8 mg/kg (número de

viales)

Dosis de 9 mg/kg (número de

viales)

10

-

4,0 ml (1)

-

8,0 ml (1)

9,0 ml (1)

15

-

6,0 ml (1)

-

12,0 ml (1)

13,5 ml (1)

20

-

8,0 ml (1)

-

16,0 ml (1)

18,0 ml (1)

25

-

10,0 ml (1)

-

20,0 ml (1)

22,5 ml (2)

30

9,0 ml (1)

12,0 ml (1)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

27,0 ml (2)

35

10,5 ml (1)

14,0 ml (1)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

31,5 ml (2)

40

12,0 ml (1)

16,0 ml (1)

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

36,0 ml (2)

45

13,5 ml (1)

18,0 ml (1)

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

40,5 ml (3)

50

15,0 ml (1)

20,0 ml (1)

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

45,0 ml (3)

55

16,5 ml (1)

22,0 ml (2)

33,0 ml (2)

44,0 ml (3)

49,5 ml (3)

60

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

36,0 ml (2)

48,0 ml (3)

54,0 ml (3)

65

19,5 ml (1)

26,0 ml (2)

39,0 ml (2)

52,0 ml (3)

58,5 ml (3)

70

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

42,0 ml (3)

-

-

75

22,5 ml (2)

30,0 ml (2)

45,0 ml (3)

-

-

80

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

48,0 ml (3)

-

-

85

25,5 ml (2)

34,0 ml (2)

51,0 ml (3)

-

-

90

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

54,0 ml (3)

-

-

95

28,5 ml (2)

38,0 ml (2)

57,0 ml (3)

-

-

100

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

60,0 ml (3)

-

-

La solución reconstituida puede diluirse con:

Solución para inyección de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%)



Perfusión Intravenosa de lactato de sodio compuesto

Sueros con glucosa al 5% y solución de Ringer lactato para perfusión intravenosa Suero con glucosa al 5% y cloruro de sodio al 0,45% para perfusión intravenosa Suero con glucosa al 5% para perfusión intravenosa

Suero con glucosa al 5% en 20 mEq de cloruro de potasio para perfusión intravenosa Suero con cloruro de sodio al 0,45% para perfusión intravenosa Suero con glucosa al 5% y cloruro de sodio al 0,9% para perfusión intravenosa Solución de Ringer lactato para perfusión intravenosa

Se desconoce la compatibilidad de Voriconazol Accord con otros diluyentes distintos a los específicamente citados anteriormente o en la sección 6.2.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Accord Healthcare, S.L.U World Trade Center Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a planta 08039 Barcelona

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

79770

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Marzo 2015

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio 2016

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.es

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