ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Viramune 200 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 200 mg de nevirapina (en forma anhidra).

Excipiente(s) con efecto conocido: cada comprimido contiene 318 mg de lactosa (en forma de monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Comprimidos blancos, ovalados y biconvexos. Una cara tiene grabado el código “54 193”, con una única ranura que separa el “54” y el “193”. La cara opuesta está marcada con el símbolo de la compañía. La ranura no debe utilizarse para fraccionar el comprimido.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Viramune está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños de cualquier edad infectados por VIH-1 (ver sección 4.2).

La mayor parte de la experiencia con Viramune es en combinación con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa. La selección del tratamiento posterior a Viramune debe basarse en la experiencia clínica y en los tests de resistencia (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

Viramune debe ser administrado por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Posología

Pacientes mayores de 16 años

La dosis recomendada de Viramune es de un comprimido diario de 200 mg durante los primeros 14 días (es preciso seguir este periodo inicial, ya que se ha demostrado que reduce la frecuencia de exantema), seguido de un comprimido de 200 mg dos veces al día, en asociación con al menos dos agentes antirretrovirales adicionales.

Si identifica que se ha olvidado una dosis dentro de las 8 horas posteriores a la hora programada, el paciente se debe tomar la dosis olvidada tan pronto como sea posible. Si se olvida una dosis y han pasado más de 8 horas, el paciente solamente se debe tomar la próxima dosis en su horario habitual.

Consideraciones para el manejo de la dosis

Los pacientes que presenten exantema durante el periodo inicial de 14 días con 200 mg/día, no deben aumentar su dosis de Viramune hasta que se haya resuelto el exantema. El exantema aislado debe ser estrechamente monitorizado (ver sección 4.4). La pauta posológica de 200 mg diarios una vez al día

no debe continuarse más de 28 días, momento en el que debe buscarse un tratamiento alternativo debido al posible riesgo de infraexposición y resistencia.

Los pacientes que interrumpan la administración de nevirapina durante más de 7 días, deben reiniciar la pauta de dosificación recomendada durante el periodo inicial de dos semanas.

Hay toxicidades que requieren la interrupción del tratamiento con Viramune (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales Personas de edad avanzada

Nevirapina no se ha investigado específicamente en pacientes de edad superior a 65 años.

Insuficiencia renal

En aquellos pacientes con insuficiencia renal que requieren diálisis se recomienda una dosis adicional de 200 mg de nevirapina después de cada tratamiento de diálisis. Los pacientes con aclaramiento de creatinina (CLcr) > 20 ml/min no requieren ajuste de la dosis (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

Nevirapina no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C, ver sección 4.3). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

Los comprimidos de 200 mg de Viramune, siguiendo la pauta de dosificación anteriormente descrita, son adecuados para niños mayores, particularmente adolescentes, menores de 16 años, de peso superior a 50 kg o cuya superficie corporal sea superior a 1,25 m² según la fórmula de Mosteller. Para niños de este grupo de edad, de peso inferior a 50 kg o cuya superficie corporal sea inferior a 1,25 m², está disponible una forma de dosificación en suspensión oral, que puede dosificarse según el peso o la superficie corporal (ver Ficha Técnica de Viramune suspensión oral).

Niños menores de tres años

Para pacientes menores de 3 años y para todos los demás grupos de edad, está disponible la forma farmacéutica suspensión oral de liberación inmediata (ver la correspondiente Ficha Técnica).

Método de administración

Los comprimidos deben tomarse con líquido y no se deben romper ni masticar. Viramune se puede tomar con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Readministración a pacientes que hayan requerido una interrupción permanente por exantema grave, exantema acompañado de sintomatología general, reacciones de hipersensibilidad o hepatitis clínica debida a nevirapina.

Pacientes con daño hepático grave (Child-Pugh clase C) o con valores de SGOT o SGPT > 5 veces el LSN antes del tratamiento hasta que los valores basales de SGOT/SGPT se estabilicen < 5 veces el LSN.

Readministración en pacientes que hayan presentado anteriormente valores de SGOT o SGPT > 5 veces el LSN durante el tratamiento con nevirapina y tuvieran una recurrencia de las anomalías de la función hepática durante la readministración de nevirapina, (ver sección 4.4).

Administración concomitante con preparados a base de plantas medicinales que contengan hipérico (Hypericum perforatum) debido al riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y del efecto clínico de la nevirapina (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Viramune sólo debe utilizarse en asociación con otros dos agentes antirretrovirales como mínimo (ver sección 5.1).

Viramune no debe utilizarse como único antirretroviral activo, ya que la monoterapia con cualquier antirretroviral ha puesto de manifiesto que produce resistencia vírica.

Reacciones cutáneas

Se han producido reacciones cutáneas graves y que suponen un riesgo para la vida, incluyendo casos fatales, en pacientes tratados con nevirapina, principalmente durante las primeras 6 semanas de tratamiento. Estas han incluido casos de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones de hipersensibilidad, caracterizadas por exantema, sintomatología general y afectación visceral. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados durante las primeras 18 semanas de tratamiento. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados si se produce un exantema aislado. Nevirapina debe interrumpirse permanentemente en pacientes que presenten exantema grave o exantema acompañado de sintomatología general (como fiebre, formación de vesículas, lesiones orales, conjuntivitis, edema facial, dolores musculares o articulares, o malestar general), incluyendo síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica. Nevirapina debe interrumpirse permanentemente en cualquier paciente que presente reacciones de hipersensibilidad (caracterizadas por exantema con sintomatología general además de afectación visceral, tal como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal) ver sección 4.4.

La administración de Viramune por encima de la dosis recomendada puede incrementar la frecuencia y la gravedad de las reacciones cutáneas, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.

Se ha observado rabdomiólisis en pacientes que experimentan reacciones cutáneas y/o hepáticas asociadas con el uso de Viramune.

La utilización simultánea de prednisona (40 mg/día durante los primeros 14 días de administración de Viramune) ha demostrado no disminuir la incidencia del exantema asociado a nevirapina y puede asociarse con un aumento en la incidencia y gravedad del exantema durante las primeras 6 semanas de tratamiento con nevirapina.

Se han identificado algunos factores de riesgo en el desarrollo de reacciones cutáneas graves, que incluyen errores en el seguimiento de la pauta de dosificación inicial de 200 mg diarios durante el periodo inicial y un retraso prolongado entre la aparición de los síntomas iniciales y la consulta al médico. Las mujeres parecen tener más riesgo que los hombres de desarrollar exantema, tanto si reciben tratamiento conteniendo nevirapina como si no.

Debe indicarse a los pacientes que una de las principales toxicidades de nevirapina es el exantema. Debe aconsejárseles que comuniquen de inmediato a su médico la aparición de cualquier exantema y que eviten el retraso entre la aparición de los síntomas iniciales y la consulta al médico. La mayoría de los casos de exantemas asociados a nevirapina aparecen durante las primeras 6 semanas desde el inicio del tratamiento. Por lo tanto, debe monitorizarse cuidadosamente la aparición de exantemas en los pacientes durante este periodo. Debe indicarse a los pacientes que si aparece algún tipo de exantema durante el periodo inicial de dos semanas no se procederá al aumento de dosis hasta que éste desaparezca. La pauta posológica de 200 mg diarios una vez al día no debe continuarse más de 28 días, momento en el que debe buscarse un tratamiento alternativo debido al posible riesgo de infraexposición y resistencia.

Reacciones hepáticas

En pacientes tratados con nevirapina se ha producido hepatotoxicidad grave y que supone un riesgo para la vida, incluyendo hepatitis fulminante fatal. Las primeras 18 semanas de tratamiento son un periodo crítico, que requiere una monitorización estrecha. El riesgo de reacciones hepáticas es mayor en las primeras 6 semanas de tratamiento. Sin embargo, el riesgo continúa después de este periodo y la monitorización debería continuarse a intervalos frecuentes a lo largo del tratamiento.

Se ha observado rabdomiólisis en pacientes que experimentan reacciones cutáneas y/o hepáticas asociadas con el uso de nevirapina.

El aumento de los valores de SGOT o SGPT > 2,5 veces el LSN y/o co-infección por hepatitis B y/o C al inicio del tratamiento antirretroviral, se asocia con un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas durante el tratamiento antirretroviral en general, incluyendo regímenes que contienen nevirapina.

Con nevirapina el riesgo de reacciones adversas hepáticas es mayor en pacientes del sexo femenino y con recuentos de células CD4 elevados al inicio del tratamiento con nevirapina en pacientes naíve. El riesgo de reacciones hepáticas sintomáticas, a menudo asociadas a exantema, es tres veces mayor en mujeres que en hombres (5,8% frente a 2,2%) y el riesgo de reacciones hepáticas sintomáticas es mayor en pacientes naive de ambos géneros con ARN de VIH-1 detectable en plasma con recuentos de células CD4 elevados al iniciar el tratamiento con nevirapina. En una revisión retrospectiva predominantemente de pacientes con carga viral plasmática de 50 copias/ml o más de ARN de VIH-1, el riesgo de reacciones adversas hepáticas sintomáticas era 12 veces mayor en mujeres con recuentos de células CD4 >250 células/mm³ que en mujeres con recuentos de células CD4 <250 células/mm³ (11,0% frente a 0,9%). Se observó mayor riesgo en hombres con ARN de VIH-1 detectable en plasma y recuentos de células CD4 >400 células/mm³ (6,3% frente a 1,2% en hombres con recuentos de células CD4 <400 células/mm³). Este mayor riesgo de toxicidad basada en los umbrales de recuento CD4 no se ha detectado en pacientes con carga viral plasmática indetectable (p.ej. <50 copias/ml).

Debe indicarse a los pacientes que las reacciones hepáticas constituyen la principal toxicidad de nevirapina, requiriéndose una estrecha monitorización durante las primeras 18 semanas. Se les debe indicar que la aparición de cualquier síntoma que sugiera hepatitis, debe llevarles a interrumpir el tratamiento con nevirapina y solicitar una evaluación médica inmediatamente, la cual debe incluir pruebas de la función hepática.

Monitorización hepática

Antes de iniciar el tratamiento con nevirapina y a intervalos adecuados durante el mismo, deben realizarse pruebas de bioquímica clínica, entre las que se incluyan pruebas de la función hepática.

Se han descrito anomalías de las pruebas de función hepática en el tratamiento con nevirapina, algunas en las primeras semanas de tratamiento.

Se describen frecuentemente elevaciones asintomáticas de las enzimas hepáticas que no constituyen necesariamente una contraindicación para usar nevirapina. Elevaciones asintomáticas de la GGT no constituyen una contraindicación para la continuación del tratamiento.

Se debería realizar una monitorización de las pruebas hepáticas cada dos semanas durante los 2 primeros meses de tratamiento, al 3^er mes y a partir de entonces regularmente. Debe realizarse una monitorización de las pruebas hepáticas si los pacientes presentan signos o síntomas que sugieran hepatitis y/o hipersensibilidad.

Si los valores de SGOT o SGPT >2,5 veces el LSN antes o durante el tratamiento, las pruebas hepáticas deben monitorizarse más frecuentemente durante las visitas clínicas regulares. Nevirapina no debe administrarse a pacientes con valores de SGOT o SGPT >5 veces el LSN antes del tratamiento hasta que los valores basales de SGOT/SGPT se estabilicen <5 veces el LSN (ver sección 4.3).

Hepatopatía

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Viramune en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. Viramune está contraindicado en pacientes con daño hepático grave (Child-Pugh clase C, ver sección 4.3). Los resultados farmacocinéticos sugieren que debe tenerse precaución cuando nevirapina se administre a pacientes con disfunción hepática moderada (Child-Pugh clase B).Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con tratamiento antirretroviral tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor, consulte también la información importante del producto para estos medicamentos.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser vigilados según la práctica estándar. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

Otras advertencias

Profilaxis post-exposición: En individuos no infectados por el VIH que recibieron dosis múltiples de Viramune como profilaxis post-exposición, un uso no autorizado, se ha descrito hepatotoxicidad grave, incluyendo casos de fallo hepático que requirieron trasplante. La administración de Viramune no ha sido evaluada en un estudio específico sobre profilaxis post-exposición, especialmente en términos de duración de tratamiento y por tanto no se recomienda su uso.

El tratamiento combinado con nevirapina no es un tratamiento curativo de los pacientes infectados por VIH-1; los pacientes pueden seguir sufriendo enfermedades asociadas a la infección avanzada por VIH-1, incluyendo infecciones oportunistas.

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

En mujeres en tratamiento con Viramune, no deben utilizarse tratamientos hormonales de control de la natalidad a excepción del acetato de medroxiprogesterona depot (MPA depot) como único método de anticoncepción, ya que la nevirapina podría disminuir las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. Por este motivo, y con el fin de reducir el riesgo de transmisión del VIH, se recomiendan los métodos anticonceptivos de barrera (por ej. preservativos). Además, cuando se utilice terapia hormonal postmenopáusica durante la administración de nevirapina debe monitorizarse su efecto terapéutico.

Peso y parámetros metabólicos:

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso corporal y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Respecto al aumento de lípidos, existen, en algunos casos, evidencias de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que pueda relacionarlo con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

En los ensayos clínicos, se ha relacionado la administración de Viramune con un aumento del colesterol HDL y una mejora global del ratio colesterol total/colesterol HDL. Sin embargo, se desconoce la importancia clínica de este hallazgo por falta de estudios específicos. Además, Viramune no ha demostrado que provoque alteraciones en la glucosa.

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Los datos farmacocinéticos disponibles sugieren que no es recomendable el uso concomitante de rifampicina y nevirapina. Además, no se recomienda combinar los siguientes medicamentos con Viramune: efavirenz, ketoconazol, delavirdina, etravirina, rilpivirina, elvitegravir (en combinación con cobicistat), atazanavir (en combinación con ritonavir), boceprevir; fosamprenavir (si no se administra conjuntamente con ritonavir a dosis bajas) (ver sección 4.5).

La granulocitopenia se asocia comúnmente con zidovudina. Por tanto, los pacientes que reciben nevirapina y zidovudina de forma conjunta, y especialmente los pacientes pediátricos y los pacientes que reciben dosis más altas de zidovudina o los pacientes con reserva pobre de médula ósea, especialmente aquellos con infección por VIH avanzada, tienen un mayor riesgo de granulocitopenia. En estos pacientes se deben monitorizar cuidadosamente los parámetros hematológicos.

Lactosa: Los comprimidos de Viramune contienen 636 mg de lactosa por dosis máxima diaria recomendada. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, p. ej. galactosemia, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Nevirapina es un inductor del CYP3A y potencialmente del CYP2B6, produciendo una inducción máxima al cabo de 2-4 semanas de iniciar la terapia a dosis múltiple.

Los compuestos que utilizan esta vía metabólica pueden experimentar una disminución de sus concentraciones plasmáticas cuando se administran simultáneamente con nevirapina. Se recomienda una monitorización cuidadosa de la eficacia terapéutica de los medicamentos metabolizados por P450 cuando se administren en asociación con nevirapina.

Los alimentos, los antiácidos o los medicamentos formulados con un agente tamponador alcalino no influyen en la absorción de nevirapina.

Los datos de interacciones se presentan como el valor de la media geométrica con un intervalo de confianza del 90% (IC 90%) cuando estos datos están disponibles. ND = No determinado, t = Aumento, j = Disminución, -o- = Sin efecto.

Medicamentos por áreas terapéuticas	Interacción	Recomendaciones relativas a la administración conjunta
ANTIINFECCIOSOS
Antirretrovirales
Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa (INTIs)
Didanosina 100-150 mg dos veces al día	Didanosina AUC o 1,08 (0,92-1,27) Didanosina Cmin ND Didanosina Cmax o 0,98 (0,79-1,21)	Didanosina y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
Emtricitabina	Emtricitabina no es un inhibidor de las enzimas humanas CYP 450.	Viramune y emtricitabina pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
Abacavir	En los microsomas hepáticos humanos, abacavir no inhibió las isoformas del citocromo P450.	Viramune y abacavir pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
Lamivudina 150 mg dos veces al día	No hay cambios en el aclaramiento aparente ni en el volumen de distribución de lamivudina, lo que sugiere que nevirapina no ejerce efecto de inducción sobre el aclaramiento de lamivudina.	Lamivudina y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
Estavudina 30/40 mg dos veces al día	Estavudina AUC o 0,96 (0,89-1,03) Estavudina Cmin ND Estavudina Cmax o 0,94 (0,86-1,03) Nevirapina: en comparación con los controles históricos, los niveles se mostraron inalterados.	Estavudina y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.

Tenofovir 300 mg cada día	Los niveles plasmáticos de tenofovir permanecen inalterados cuando se administra conjuntamente con nevirapina. Los niveles plasmáticos de nevirapina no se modificaron por la administración conjunta de tenofovir.	Tenofovir y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
Zidovudina 100-200 mg tres veces al día	Zidovudina AUC i 0,72 (0,60-0,96) Zidovudina Cmin ND Zidovudina Cmax i 0,70 (0,49-1,04) Nevirapina: zidovudina no tuvo efecto en su farmacocinética.	Zidovudina y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis. La granulocitopenia se asocia comúnmente con zidovudina. Por tanto, los pacientes que reciben nevirapina y zidovudina de forma conjunta, y especialmente los pacientes pediátricos y los pacientes que reciben dosis más altas de zidovudina o los pacientes con reserva pobre de médula ósea, especialmente aquellos con infección por VIH avanzada, tienen un mayor riesgo de granulocitopenia. En estos pacientes se deben monitorizar cuidadosamente los parámetros hematológicos.
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTIs)
Efavirenz 600 mg cada día	Efavirenz AUC i 0,72 (0,66-0,86) Efavirenz Cmin i 0,68 (0,65-0,81) Efavirenz Cmax i 0,88 (0,77-1,01)	No se recomienda la administración conjunta de efavirenz y Viramune (ver sección 4.4) debido a la toxicidad aditiva y a que no hay beneficio en relación a la eficacia de ningún INNTI sólo (para los resultados del estudio 2NN, ver sección 5.1).
Delavirdina	La interacción no se ha estudiado.	No se recomienda la administración conjunta de Viramune con INNTIs (ver sección 4.4).
Etravirina	El uso concomitante de etravirina con nevirapina puede causar una disminución significativa en las concentraciones plasmáticas de etravirina y pérdida del efecto terapéutico de etravirina.	No se recomienda la administración conjunta de Viramune con INNTIs (ver sección 4.4).
Rilpivirina	La interacción no se ha estudiado.	No se recomienda la administración conjunta de Viramune con INNTIs (ver sección 4.4).

Inhibidores de la proteasa (IPs)
Atazanavir/ritonavir 300/100 mg cada día 400/100 mg cada día	Atazanavir/r 300/100ms: Atazanavir/r AUC l 0,58 (0,48-0,71) Atazanavir/r Cmin l 0,28 (0,20-0,40) Atazanavir/r Cmax l 0,72 (0,60-0,86) Atazanavir/r 400/100 ma Atazanavir/r AUC l 0,81 (0,65-1,02) Atazanavir/r Cmin l 0,41 (0,27-0,60) Atazanavir/r Cmax -o- 1,02 (0,85-1,24) (comparado con 300/100 mg sin nevirapina) Nevirapina AUC t 1,25 (1,17-1,34) Nevirapina Cmin t 1,32 (1,22-1,43) Nevirapina Cmax t 1,17 (1,09-1,25)	No se recomienda la administración conjunta de atazanavir/ritonavir con Viramune (ver sección 4.4).
Darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día	Darunavir AUC t 1,24 (0,97-1,57) Darunavir Cmin o 1,02 (0,79-1,32) Darunavir Cmax t 1,40 (1,14-1,73) Nevirapina AUC t 1,27 (1,12-1,44) Nevirapina Cmin t 1,47 (1,20-1,82) Nevirapina Cmax t 1,18 (1,02-1,37)	Darunavir y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
Fosamprenavir 1.400 mg dos veces al día,	Amprenavir AUC l 0,67 (0,55-0,80) Amprenavir Cmin l 0,65 (0,49-0,85) Amprenavir Cmax l 0,75 (0,63-0,89) Nevirapina AUC t 1,29 (1,19-1,40) Nevirapina Cmin t 1,34 (1,21-1,49) Nevirapina Cmax t 1,25 (1,14-1,37)	No se recomienda administrar conjuntamente fosamprenavir y Viramune si fosamprenavir no se administra conjuntamente con ritonavir (ver sección 4.4).
Fosamprenavir/ritona vir 700/100 mg dos veces al día	Amprenavir AUC o- 0,89 (0,77-1,03) Amprenavir Cmin l 0,81 (0,69-0,96) Amprenavir Cmax o 0,97 (0,85-1,10) Nevirapina AUC t 1,14 (1,05-1,24) Nevirapina Cmin t 1,22 (1,10-1,35) Nevirapina Cmax t 1,13 (1,03-1,24)	Fosamprenavir/ritonavir y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
Lopinavir/ritonavir (cápsulas) 400/100 mg dos veces al día	Pacientes adultos: Lopinavir AUC l 0,73 (0,53-0,98) Lopinavir Cmin l 0,54 (0,28-0,74) Lopinavir Cmax l 0,81 (0,62-0,95)	Se recomienda un aumento de la dosis de lopinavir/ritonavir hasta 533/133 mg (4 cápsulas) o 500/125 mg (5 comprimidos con 100/25 mg cada uno) dos veces al día con las comidas, en combinación con Viramune. No se requiere ajuste de dosis de Viramune cuando se administra conjuntamente con lopinavir.

Lopinavir/ritonavir (solución oral) 300/75 mg/m2 dos veces al día	Pacientes pediátricos: Lopinavir AUC i 0,78 (0,56-1,09) Lopinavir Cmin i 0,45 (0,25-0,82) Lopinavir Cmax i 0,86 (0,64-1,16)	En niños debe considerarse el aumento de la dosis de lopinavir/ritonavir hasta 300/75 mg/m2 dos veces al día con las comidas, cuando se utiliza en combinación con Viramune, especialmente en pacientes en los que se prevé una reducción de la sensibilidad a lopinavir/ritonavir.
Ritonavir 600 mg dos veces al día	Ritonavir AUCo 0,92 (0,79-1,07) Ritonavir Cmin -o- 0,93 (0,76-1,14) Ritonavir Cmax o 0,93 (0,78-1,07)	Ritonavir y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
	Nevirapina: La administración conjunta de ritonavir no da lugar a cambios clínicamente relevantes en los niveles plasmáticos de nevirapina.
Saquinavir/ritonavir	Los escasos datos disponibles de saquinavir cápsulas de gelatina blanda potenciado con ritonavir no sugieren ninguna interacción clínicamente relevante entre saquinavir potenciado con ritonavir y nevirapina.	Saquinavir/ritonavir y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
Tipranavir/ritonavir 500/200 mg dos veces al día	No se ha realizado ningún ensayo específico de interacciones farmacológicas. Los escasos datos disponibles de un estudio de fase IIa en pacientes infectados por VIH han mostrado una disminución clínicamente no significativa del 20 % de la Cmin del TPV.	Tipranavir y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
Inhibidores de fusión
Enfuvirtida	En base a la vía metabólica, no se esperan interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre enfuvirtida y nevirapina.	Enfuvirtida y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
Maraviroc 300 mg cada día	Maraviroc AUC o 1,01 (0,6-1,55) Maraviroc Cmin ND Maraviroc Cmax o 1,54 (0,94-2,52) comparado con controles históricos.	Maraviroc y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
	No se midieron las concentraciones de nevirapina, no se prevé ningún efecto.

Inhibidores de la integrasa
Elvitegravir/cobicistat	La interacción no se ha estudiado. Cobicistat, un inhibidor del citocromo P450 3A inhibe significativamente las enzimas hepáticas, así como otras vías metabólicas. Por tanto, la administración conjunta probablemente resultaría en niveles plasmáticos de cobicistat y Viramune alterados.	No se recomienda administrar conjuntamente Viramune con elvitegravir en combinación con cobicistat (ver sección 4.4).
Raltegravir 400 mg dos veces al día	No hay datos clínicos disponibles. Debido a la ruta metabólica de raltegravir, no se esperan interacciones.	Raltegravir y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
Antibióticos
Claritromicina 500 mg dos veces al día	Claritromicina AUC l 0,69 (0,62-0,76) Claritromicina Cmin l 0,44 (0,30-0,64) Claritromicina Cmax l 0,77 (0,69-0,86) Metabolito 14-OH claritromicina AUC t 1,42 (1,16-1,73) Metabolito 14-OH claritromicina Cmin o 0 (0,68-1,49) Metabolito 14-OH claritromicina Cmax t 1,47 (1,21-1,80) Nevirapina AUC t 1,26 Nevirapina Cmin t 1,28 Nevirapina Cmax t 1,24 comparado con controles históricos.	La exposición de claritromicina disminuyó significativamente; la exposición del metabolito 14-OH aumentó. Debido a que el metabolito activo de la claritromicina ha reducido la actividad frente al Mycobacterium avium-intracellulare complex, toda la actividad frente al patógeno puede alterarse. Deberían considerarse alternativas a la claritromicina, como la azitromicina. Se recomienda una estrecha monitorización de las anomalías hepáticas.
Rifabutina 150 ó 300 mg cada día	Rifabutina AUC t 1,17 (0,98-1,40) Rifabutina Cmin o 1,07 (0,84-1,37) Rifabutina Cmax t 1,28 (1,09-1,51) Metabolito 25-O-desacetilrifabutina AUC t 1,24 (0,84-1,84) Metabolito 25-O -desacetilrifabutina Cmin t 1,22 (0,86-1,74) Metabolito 25-O -desacetilrifabutina Cmax t 1,29 (0,98-1,68) Se notificó un aumento clínicamente no relevante del aclaramiento aparente de nevirapina (en un 9 %) en comparación con datos históricos.	No se observan efectos significativos en los parámetros farmacocinéticos promedio de rifabutina y Viramune. Rifabutina y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis. Sin embargo, debido a la gran variabilidad interpaciente, algunos pacientes pueden experimentar grandes aumentos de la exposición a rifabutina y pueden presentar mayor riesgo de toxicidad por rifabutina. Por lo tanto, debe tenerse precaución en la administración conjunta.

Rifampicina 600 mg cada día	Rifampicina AUC -o- 1,11 (0,96-1,28) Rifampicina Cmin ND Rifampicina Cmax o 1,06 (0,91-1,22) Nevirapina AUC l 0,42 Nevirapina Cmin l 0,32 Nevirapina Cmax l 0,50 comparado con los controles históricos.	No se recomienda administrar conjuntamente rifampicina y Viramune (ver sección 4.4). Los médicos que deban tratar pacientes co-infectados de tuberculosis y que utilicen un tratamiento que contenga Viramune, pueden considerar la utilización conjunta de rifabutina en su lugar.
Antifúngicos
Fluconazol 200 mg cada día	Fluconazol AUC o 0,94 (0,88-1,01) Fluconazol Cmin o 0,93 (0,86-1,01) Fluconazol Cmax o 0,92 (0,85-0,99) Nevirapina: exposición: t 100 % en comparación con datos históricos en que nevirapina se administró sola.	Debido al riesgo de mayor exposición a Viramune, debe tenerse precaución si ambos medicamentos se administran simultáneamente y debe monitorizarse a los pacientes cuidadosamente.
Itraconazol 200 mg cada día	Itraconazol AUC l 0,39 Itraconazol Cmin l 0,13 Itraconazol Cmax l 0,62 Nevirapina: no hubo diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos de nevirapina.	Debe considerarse un aumento de la dosis de itraconazol cuando ambos medicamentos se administran conjuntamente.
Ketoconazol 400 mg cada día	Ketoconazol AUC l 0,28 (0,20-0,40) Ketoconazol Cmin ND Ketoconazol Cmax l 0,56 (0,42-0,73)	No se recomienda administrar conjuntamente ketoconazol y Viramune (ver sección 4.4).
	Nevirapina: niveles plasmáticos: t 1,15-1,28 en comparación con los controles históricos.
Antivirales para hepatitis B y C crónicas
Adefovir	Los resultados de estudios in vitro mostraron un antagonismo débil de nevirapina por adefovir (ver sección 5.1), esto no se ha confirmado en ensayos clínicos y no se espera una eficacia reducida. Adefovir no influyó en ninguna de las isoformas CYP habituales conocidas por estar involucradas en el metabolismo de los fármacos en humanos y se excreta renalmente. No se espera una interacción farmacológica clínicamente relevante.	Adefovir y Viramune se pueden administrar conjuntamente sin ajustes de dosis.

Boceprevir	Boceprevir se metaboliza parcialmente por el CYP3A4/5. La administración conjunta de boceprevir con medicamentos que inducen o inhiben el CYP3A4/5 podría aumentar o disminuir la exposición. Las concentraciones plásmáticas valle de boceprevir disminuyeron cuando se administró con un INNTI con una vía metabólica similar a nevirapina. El resultado clínico de esta reducción observada en la concentración valle de boceprevir no se ha evaluado directamente.	No se recomienda administrar conjuntamente boceprevir y Viramune (ver sección 4.4).
Entecavir	Entecavir no es un sustrato, inductor o un inhibidor de los enzimas del citocromo P450 (CYP450). Debido a la vía metabólica de entecavir, no se espera una interacción farmacológica clínicamente relevante.	Entecavir y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
Interferones (interferones pegilados alfa 2a y alfa 2b)	Los interferones no tienen efecto conocido en el CYP 3A4 o 2B6. No se espera una interacción farmacológica clínicamente relevante.	Los interferones y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
Ribavirina	Los resultados de estudios in vitro mostraron un antagonismo débil de nevirapina por ribavirina (ver sección 5.1), esto no se ha confirmado en ensayos clínicos y no se espera una eficacia reducida. Ribavirina no inhibe los enzimas del citocromo P450 y no hay evidencia en los estudios toxicológicos que ribavirina induzca los enzimas hepáticos. No se espera una interacción farmacológica clínicamente relevante.	Ribavirina y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.

Telaprevir	Telaprevir se metaboliza en el hígado por el CYP3A y es un sustrato de la P-glicoproteína. Otros enzimas pueden estar involucrados en el metabolismo. La administración conjunta de telaprevir y medicamentos que inducen el CYP3A y/o P-gp puede disminuir las concentraciones plasmáticas de telaprevir. No se ha realizado un estudio de la interacción farmacológica de telaprevir con nevirapina, sin embargo, los estudios de interacción de telaprevir con un INNTI con una vía metabólica similar a nevirapina mostraron niveles reducidos de ambos. Los resultados de estudios de interacción con efavirenz indican que deben tomarse precauciones cuando se coadministra telaprevir con inductores del P450.	Deben tomarse precauciones cuando se administran conjuntamente telaprevir con nevirapina. Si se administra conjuntamente con Viramune, debe considerarse un ajuste en la dosis de telaprevir.
Telbivudina	Telbivudina no es un sustrato, inductor o un inhibidor del sistema enzimático del citocromo P450 (CYP450). Debido a la vía metabólica de telbivudina, no se espera una interacción farmacológica clínicamente relevante.	Telbivudina y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
ANTIÁCIDOS
Cimetidina	Cimetidina: no se observan efectos significativos en los parámetros farmacocinéticos de cimetidina.	Cimetidina y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
	Nevirapina Cmin t 1,07
ANTITROMBÓTICOS
Warfarina	La interacción entre nevirapina y el medicamento antitrombótico warfarina es compleja, con la posibilidad que se produzcan tanto aumentos como descensos en el tiempo de coagulación al utilizarse simultáneamente.	Debe garantizarse una monitorización estrecha del nivel de anticoagulación.
ANTICONCEPTIVOS
Acetato de medroxiprogesterona depot (MPA depot) 150 mg cada 3 meses	MPA depot AUC o MPA depot Cmin o MPA depot Cmax o Nevirapina AUC t 1,20 Nevirapina Cmax t 1,20	La administración conjunta con Viramune no modificó el efecto supresor de la ovulación de MPA depot. MPA depot y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.

Etinil-estradiol (EE) 0,035 mg	EE AUC i 0,80 (0,67-0,97) EE CminND EE Cmax o 0,94 (0,79-1,12)	Los anticonceptivos orales no deben utilizarse como único método de anticoncepción en mujeres en tratamiento con Viramune (ver sección 4.4). No se han establecido las dosis adecuadas de anticonceptivos hormonales (orales u otras formas de administración) con respecto a la seguridad y la eficacia, a excepción del acetato de medroxiprogesterona depot (MPA depot) en combinación con Viramune.
Noretindrona (NET) 1,0 mg cada día	NET AUC i 0,81 (0,70-0,93) NET CminND NET Cmax i 0,84 (0,73-0,97)
ANALGÉSICOS/OPIOIDES
Dosificación de metadona individualizada por paciente	Metadona AUC i 0,40 (0,31-0,51) Metadona Cmin ND Metadona Cmax i 0,58 (0,50-0,67)	Los pacientes en tratamiento con metadona que inicien una terapia con Viramune, deben ser monitorizados en relación a la aparición del síndrome de abstinencia y debe ajustarse la dosis de metadona adecuadamente.
PLANTAS MEDICINALES
Hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum)	Los niveles séricos de nevirapina pueden disminuir por la utilización concomitante de preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hipérico (Hypericum perforatum). Esto es debido a la inducción de enzimas del metabolismo del medicamento y/o proteínas de transporte producida por el hipérico.	No deben administrarse conjuntamente preparaciones a base de hierbas medicinales que contengan hipérico y Viramune (ver sección 4.3). Si el paciente ya está tomando hipérico, deben comprobarse los niveles de nevirapina y si es posible la carga viral e interrumpir la administración de hipérico. Los niveles de nevirapina pueden aumentar al interrumpir la administración de hipérico. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de Viramune. El efecto inductor puede continuar durante al menos 2 semanas después de la interrupción del tratamiento con hipérico.

Otra información:

Metabolitos de nevirapina: Los estudios en microsomas hepáticos humanos indicaron que la formación de metabolitos hidroxilados de nevirapina no se vio afectada por la presencia de dapsona, rifabutina, rifampicina y trimetoprim/sulfametoxazol. El ketoconazol y la eritromicina inhibieron significativamente la formación de metabolitos hidroxilados de nevirapina.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil no deben utilizar anticonceptivos orales como único método de anticoncepción ya que nevirapina podría disminuir las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos (ver secciones 4.4 y 4.5).

Embarazo

Los datos actualmente disponibles en mujeres embarazadas no indican toxicidad malformativa ni fetal/neonatal. Hasta la fecha no se encuentran disponibles otros datos epidemiológicos relevantes. En estudios sobre la reproducción realizados en conejos y ratas en estado de gestación no se detectó teratogenicidad observable (ver sección 5.3). No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debe tenerse precaución cuando se prescriba nevirapina a mujeres embarazadas (ver sección 4.4). Se debe tener en cuenta en el momento de tomar una decisión médica que la hepatotoxicidad es más frecuente en mujeres con recuentos de células CD4 inferiores a 250 células/mm³ con ARN de VIH-1 detectable en plasma (50 o más copias/ml) (ver sección 4.4). No se dispone de suficiente evidencia para confirmar que la ausencia de un mayor riesgo observado al inicio del tratamiento con nevirapina en mujeres pretratadas con carga viral indetectable (menos de 50 copias/ml de VIH-1 en plasma) y recuentos de células CD4 mayores de 250 células/mm³ sea también aplicable a mujeres embarazadas.

Lactancia

La nevirapina atraviesa fácilmente la placenta y aparece en la leche materna.

Se recomienda que madres con infección por VIH no den el pecho a sus hijos para evitar el riesgo de transmisión postnatal del VIH y que interrumpan la lactancia si reciben tratamiento con nevirapina.

Fertilidad

En los estudios de toxicidad para la reproducción, se observó una fertilidad disminuida en ratas.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No hay estudios específicos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes de que durante el tratamiento con Viramune pueden experimentar reacciones adversas tales como fatiga. Por lo tanto, se recomienda precaución para conducir o utilizar máquinas. Si los pacientes experimentan fatiga, deben evitar realizar tareas potencialmente peligrosas tales como conducir o utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con Viramune notificadas con mayor frecuencia durante los ensayos clínicos fueron exantema, reacciones alérgicas, hepatitis, anomalías en las pruebas de función hepática, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fatiga, fiebre, cefalea y mialgia.

Resumen tabulado de reacciones adversas

Se han notificado las siguientes reacciones adversas, las cuales pueden relacionarse causalmente con la administración de Viramune. Las frecuencias estimadas se basan en la extrapolación de datos de

ensayos clínicos de reacciones adversas que se considera están relacionadas con el tratamiento con Viramune.

Las frecuencias se han definido utilizando la siguiente clasificación: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes    granulocitopenia

Poco frecuentes    anemia

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes    hipersensibilidad (incluyendo reacción anafiláctica, angioedema, urticaria)

Poco frecuentes    reacción anafiláctica

Raras    reacción medicamentosa con eosinofilia y sintomatología sistémica

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes    cefalea

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes    náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes    hepatitis (incluyendo hepatotoxicidad grave y potencialmente mortal) (1,9%)

Poco frecuentes    ictericia

Raras    hepatitis fulminante (que puede ser mortal)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes    exantema (12,5%)

Poco frecuentes    síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica (que puede ser

mortal) (0,2%), angioedema, urticaria

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Poco frecuentes    artralgia, mialgia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes    fiebre, fatiga

Exploraciones complementarias

Frecuentes    anomalías en las pruebas de función hepática (aumento de la alanina

aminotransferasa; aumento de las transaminasas; aumento de la aspartato aminotransferasa; aumento de la gamma-glutamiltransferasa; aumento de enzimas hepáticos; hipertransaminasemia)

Poco frecuentes    disminución del fósforo en sangre, aumento de la presión arterial

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

En el estudio 1100.1090, del cual se obtuvieron la mayoría de reacciones adversas relacionadas (n=28), los pacientes con placebo presentaron una mayor incidencia de episodios de granulocitopenia (3,3 %) que los pacientes con nevirapina (2,5 %).

La reacción anafiláctica se identificó mediante la vigilancia posterior a la comercialización pero no se observó en ensayos clínicos controlados aleatorizados. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a nevirapina en ensayos clínicos controlados aleatorizados (n=2.718).

En ensayos clínicos con administración concomitante de tenofovir/emtricitabina se observaron disminución del fósforo en sangre y aumento de la presión arterial.

Parámetros metabólicos

El peso corporal y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Se han descrito también las siguientes reacciones adversas cuando nevirapina se ha utilizado en asociación con otros agentes antirretrovirales: pancreatitis, neuropatía periférica y trombocitopenia. Estas reacciones adversas se asocian generalmente con otros agentes antirretrovirales y pueden producirse cuando nevirapina se utiliza en asociación con otros agentes; sin embargo, es improbable que estas reacciones adversas sean debidas al tratamiento con nevirapina. Rara vez se han registrado síndromes hepatorrenales.

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Piel y tejidos subcutáneos

La toxicidad clínica más frecuente de nevirapina es el exantema, con la aparición de exantema atribuible a Viramune en el 12,5 % de los pacientes con regímenes combinados en estudios controlados.

Por lo general, los exantemas son de leves a moderados, erupciones cutáneas eritematosas maculopapulares, con o sin prurito, localizados en el tronco, cara y extremidades. Se ha descrito hipersensibilidad (reacción anafiláctica, angioedema y urticaria). Los exantemas se producen en forma aislada o en el contexto de una reacción medicamentosa con eosinofilia y sintomatología sistémica, caracterizada por exantema asociado a sintomatología general, como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía, además de afectación visceral como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal.

Se han producido reacciones cutáneas graves y que suponen riesgo para la vida en pacientes tratados con nevirapina, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET). Se han descrito casos fatales de SSJ, NET y reacción medicamentosa con eosinofilia y sintomatología sistémica. La mayoría de los exantemas graves se produjeron durante las primeras 6 semanas de tratamiento y algunos necesitaron hospitalización, precisando un paciente intervención quirúrgica (ver sección 4.4).

Hepatobiliares

Las anomalías observadas con mayor frecuencia en las pruebas de laboratorio fueron elevaciones en las pruebas de la función hepática (PFHs), incluyendo SGPT, SGOT, GGT, bilirrubina total y fosfatasa alcalina. Las elevaciones asintomáticas de los niveles de GGT son las más frecuentes. Se han descrito casos de ictericia. En pacientes tratados con nevirapina se han producido casos de hepatitis (hepatotoxicidad grave y que supone un riesgo para la vida, incluyendo hepatitis fulminante fatal). El mejor indicio de un acontecimiento hepático grave, fue una elevación de las pruebas de función hepática basales. Las primeras 18 semanas de tratamiento constituyen un periodo crítico que requiere una monitorización estrecha (ver sección 4.4).

Población pediátrica

En base a la experiencia en un ensayo clínico de 361 pacientes pediátricos la mayoría de los cuales recibió un tratamiento combinado con ZDV y/o ddI, las reacciones adversas relacionadas con nevirapina descritas con mayor frecuencia fueron similares a las observadas en adultos. La granulocitopenia se presentó más frecuentemente en niños. En un ensayo clínico abierto (ACTG 180) la granulocitopenia considerada como relacionada con el medicamento se presentó en 5/37 pacientes (13,5%). En ACTG 245, un ensayo doble ciego controlado con placebo, la frecuencia de granulocitopenia grave relacionada con el medicamento fue de 5/305 (1,6%). En esta población se han descrito casos aislados de síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de Stevens-Johnson/transición a necrólisis epidérmica tóxica.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

No se conoce un antídoto para la sobredosis de nevirapina. Se han descrito casos de sobredosis con Viramune, a dosis entre 800 y 6.000 mg por día, durante un periodo de hasta 15 días. Los pacientes presentaron edema, eritema nudoso, fatiga, fiebre, cefalea, insomnio, náuseas, infiltraciones pulmonares, exantema, vértigo, vómitos, aumento de las transaminasas y disminución de peso. Todos estos efectos disminuyeron al interrumpir la administración de nevirapina.

Población pediátrica

Se ha notificado un caso de sobredosis masiva accidental en un recién nacido. La dosis ingerida fue 40 veces superior a la dosis recomendada de 2 mg/kg/día. Se observó una ligera neutropenia e hiperlactatemia que desapareció espontáneamente sin complicaciones clínicas al cabo de una semana. Un año después el desarrollo del niño permaneció normal.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales de uso sistémico (inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa), código ATC: J05AG01.

Mecanismo de acción

La nevirapina es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH-1 (INNTI). La nevirapina es un inhibidor no competitivo de la transcriptasa inversa de VIH-1 pero no tiene un efecto inhibitorio biológicamente significativo sobre la transcriptasa inversa de VIH-2 ni sobre las ADN polimerasas eucariotas a,p, y o 5.

Actividad antivírica in vitro

Nevirapina obtuvo un valor de la mediana de concentración efectiva 50 (CE₅₀) de 63 nM frente a un conjunto de aislados de VIH-1 del grupo M de los subtipos A, B, C, D, F, G y H y formas recombinantes circulantes (en inglés, CrF) CRF01_AE, CRF02_AG y CRF12_BF replicadas en células renales embrionarias de la línea 293. En un grupo de 2.923 aislados clínicos de VIH-1, mayoritariamente del subtipo B, el valor medio de CE₅₀ fue de 90nM. Se obtienen valores de EC₅₀ similares al medir la actividad antivírica de nevirapina en células mononucleares de sangre periférica, macrófagos derivados de monocitos o líneas de células linfoblastoides. En cultivos celulares, la nevirapina no tiene actividad antivírica frente a cepas del grupo O de VIH-1 y VIH-2.

Nevirapina mostró in vitro una fuerte actividad antagonista anti-VIH-1 en combinación con efavirenz (ver sección 4.5) y aditiva al antagonismo del inhibidor de proteasa ritonavir o el inhibidor de fUsión enfUvirtida. Nevirapina mostró una actividad anti VIH-1 de aditiva a sinérgica en combinación con los inhibidores de proteasa amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir y tipranavir, y los nucleósidos de transcriptasa inversa (NRTIs) abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir y zidovudina. La actividad anti VIH-1 de nevirapina fue antagonizada por el medicamento anti VHB adefovir y el medicamento anti VHC ribavirina in vitro.

Resistencia

En los cultivos celulares, aparecen aislados de VIH-1 con menor sensibilidad a la nevirapina (100-250 veces menor). El análisis genotípico mostró mutaciones en los genes Y181C y V106A del VIH-1 RT, dependiendo de la cepa de virus y la línea celular utilizada. El tiempo de aparición de resistencia a nevirapina en el cultivo celular no se modificó cuando la selección incluyó nevirapina en combinación con otros INNTIs.

El análisis genotípico de los aislados obtenidos de pacientes sin tratamiento antirretroviral previo no respondedores (n=71) al tratamiento con nevirapina una vez al día (n=25) o dos veces al día (n=46) en combinación con lamivudina y estavudina durante 48 semanas, demostró que los aislados de 8/25 y 23/46 pacientes respectivamente, contenían una o más de las siguientes sustituciones relacionadas con la resistencia a INNTIs: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L y M230L.

Resistencia cruzada

En estudios in vitro, se ha observado una rápida aparición de aislados de VIH que presentan resistencia cruzada a los INNTIs.

Se prevé resistencia cruzada a delavirdina y efavirenz tras el fracaso virológico con nevirapina. En función de los resultados de los análisis de resistencia, puede utilizarse posteriormente una pauta que contenga etravirina. No es probable que se produzcan resistencias cruzadas entre nevirapina e inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de integrasa de VIH o bien inhibidores de fusión de VIH porque los enzimas diana implicados son diferentes. Asimismo, la posibilidad de resistencia cruzada entre nevirapina e INTIs es baja porque las moléculas tienen distintos sitios de unión en la transcriptasa inversa.

Resultados clínicos

Viramune ha sido evaluado tanto en pacientes sin tratamiento previo como en pacientes tratados. Estudios en pacientes naíve (sin tratamiento previo)

Estudio 2NN

El estudio doble no nucleósido 2NN fue un estudio aleatorio, abierto, multicéntrico y prospectivo comparando los INNTIs nevirapina, efavirenz y ambos medicamentos administrados conjuntamente.

1.216 pacientes sin tratamiento antirretroviral previo, con niveles plasmáticos basales de ARN-VIH-1 >5.000 copias/ml, fueron asignados a alguno de los siguientes tratamientos: 400 mg de Viramune una vez al día; 200 mg de Viramune dos veces al día; 600 mg de efavirenz una vez al día o Viramune (400 mg) y efavirenz (800 mg) una vez al día, con estavudina y lamivudina durante 48 semanas.

La variable primaria, el fracaso terapéutico, se definió como una disminución menor de 1 log_J0 del ARN-VIH-1 plasmático en las primeras 12 semanas, o dos medidas consecutivas de más de 50 copias/ml desde la semana 24 en adelante, o progresión de la enfermedad.

El promedio de edad fue de 34 años y aproximadamente el 64% de los pacientes eran varones, el recuento medio de células CD4 en los grupos de tratamiento con Viramune dos veces al día y efavirenz fue de 170 y 190 células por mm³, respectivamente. No hubo diferencias significativas en las características demográficas ni en los valores basales entre los grupos de tratamiento.

La principal comparación de eficacia predeterminada fue entre Viramune dos veces al día y los grupos de tratamiento con efavirenz.

La pauta de tratamiento de nevirapina dos veces al día y la pauta de efavirenz no fueron significativamente distintas en términos de eficacia medida como el fracaso terapéutico (p=0,091). o cualquier componente de fracaso terapéutico incluyendo fracaso virológico.

La administración concomitante de nevirapina (400 mg) y efavirenz (800 mg) se relacionó tanto con una mayor frecuencia de efectos adversos clínicos como con mayor tasa de fracaso terapéutico (53,1 %). Debido a que la administración de nevirapina junto con efavirenz no resultó en una eficacia adicional y causó más efectos adversos que cada medicamento por separado, no se recomienda esta pauta de tratamiento.

El 20 % de los pacientes a los que se asignó el tratamiento de nevirapina dos veces al día y el 18 % de los pacientes a los que se asignó efavirenz tuvieron un efecto adverso clínico de al menos grado 3 ó 4. La hepatitis clínica notificada como efecto adverso clínico se produjo en 10 (2,6 %) y 2 (0,5 %) pacientes en los grupos de nevirapina dos veces al día y efavirenz respectivamente. El porcentaje de pacientes que presentaron toxicidad hepática de, al menos, grado 3 ó 4 de fue de 8,3 % para el tratamiento con nevirapina dos veces al día y 4,5 % para efavirenz. De los pacientes con toxicidad de laboratorio asociada al hígado de grado 3 ó 4 los porcentajes de coinfecciones con el virus de la hepatitis B o de la hepatitis C fueron de 6,7 % y 20,0 % en el grupo de nevirapina dos veces al día,

5,6 % y 11,1 % en grupo de efavirenz.

Estudio de seguimiento de tres años 2NN

Este es un estudio retrospectivo multicéntrico que compara los 3 años de eficacia antivírica de Viramune y efavirenz en combinación con estavudina y lamivudina en pacientes 2NN desde la semana 49 a la semana 144. Se solicitó la participación en este estudio de aquellos pacientes que participaron en el estudio 2NN, que estaban en seguimiento activo la semana 48 cuando el estudio se cerró y que todavía estaban siendo tratados en el ensayo clínico.

Tanto las variables principales del ensayo (porcentaje de pacientes con fracaso terapéutico) como las variables secundarias y el tratamiento de base fueron similares al estudio 2NN original.

En este ensayo se documentó una respuesta duradera a Viramune durante al menos tres años y se demostró equivalencia dentro de un rango del 10% entre 200 mg de Viramune dos veces al día y efavirenz respecto al fracaso terapéutico. Ni la variable principal (p = 0,92) ni la secundaria, mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos con efavirenz y 200 mg de Viramune dos veces al día.

Estudios en pacientes previamente tratados

Estudio NEFA

El estudio NEFA es un ensayo clínico controlado, prospectivo y aleatorio que evaluó opciones de tratamiento en pacientes que cambiaban de una pauta basada en un inhibidor de proteasa (IP) con carga indetectable a una pauta de tratamiento con Viramune, efavirenz o abacavir. El estudio asignó de manera aleatoria a 460 adultos en tratamiento con dos inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa y al menos un IP y cuyos niveles plasmáticos de ARN-VIH-1 habían sido inferiores a 200 c/ml durante al menos los seis meses anteriores, a cambiar del IP a Viramune (155 pacientes), efavirenz (156) o abacavir (149). La variable principal del estudio fue la muerte, la progresión al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o aumento de los niveles de ARN-VIH-1 a 200 copias por mililitro o superior.

A los 12 meses, las estimaciones Kaplan-Meier de la posibilidad de alcanzar la variable fueron del 10% en el grupo de Viramune, 6% en el grupo de efavirenz y 13% en el grupo abacavir (P=0,10 según el análisis por intención de tratar).

La incidencia global de efectos adversos fue significativamente menor (61 pacientes o 41%) en el grupo de abacavir en comparación con el grupo de nevirapina (83 pacientes o 54%) o el grupo de efavirenz (89 pacientes o 57%). Asimismo, interrumpieron el medicamento debido a efectos adversos un número de pacientes significativamente menor en el grupo de abacavir (9 pacientes o 6%) que en el grupo de nevirapina (26 pacientes o 17%) o en el grupo de efavirenz (27 pacientes o 17%).

Transmisión perinatal

Se han realizado numerosos estudios examinando el uso de Viramune en relación a la transmisión perinatal, el más notable HIVNET 012. Este estudio demostró una reducción significativa en la transmisión utilizando dosis únicas de nevirapina (13,1% (n=310) en el grupo con Viramune, versus 25,1% (n=308) en el grupo ultracorto con zidovudina (p=0,00063)). La monoterapia con Viramune se ha asociado con el desarrollo de resistencia a INNTIs. Nevirapina a dosis únicas en madres o niños puede llevar a una eficacia reducida si en 6 meses o menos se instaura en estos pacientes un régimen de tratamiento contra el HIV usando nevirapina. La combinación de otros antiretrovirales con dosis únicas de nevirapina atenúa la aparición de resistencia a nevirapina. Si existen otros medicamentos antiretrovirales accesibles, el régimen con dosis únicas de Viramune debe combinarse con medicamentos antiretrovirales efectivos adicionales (como recomiendan las directrices internacionalmente reconocidas).

No se ha establecido la relevancia clínica de estos datos en la población europea. Además, en el caso de que Viramune se utilice en dosis únicas para prevenir la transmisión vertical de la infección por VIH-1, no puede excluirse el riesgo de hepatotoxicidad en la madre y en el niño.

Población pediátrica

Los resultados del análisis del estudio de 48 semanas de Sudáfrica BI 100.1368, confirmaron que las dosis de nevirapina de los grupos de 4/7 mg/kg y 150 mg/m² fueron bien toleradas y efectivas en el tratamiento de pacientes pediátricos sin tratamiento antirretroviral previo. A la semana 48 se observó, en ambos grupos de dosis, una marcada mejoría del porcentaje de células CD4+. Las dos pautas de dosificación fueron también efectivas en la reducción de la carga viral. En este estudio de 48 semanas no se observaron resultados inesperados en relación con la seguridad en ningún grupo de dosis.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los comprimidos y la suspensión oral de Viramune han demostrado ser comparables en cuanto a su biodisponibilidad e intercambiables a dosis de hasta 200 mg.

Absorción: La nevirapina se absorbe fácilmente (> 90%) después de la administración oral en voluntarios sanos y en adultos con infección por VIH-1. La biodisponibilidad absoluta en 12 adultos sanos después de administración de una dosis única fue del 93 ± 9% (media ± DE) para un comprimido de 50 mg y del 91 ± 8% para una solución oral. Las concentraciones pico en plasma de nevirapina, de 2 ± 0,4 microgramos/ml (7,5 ^M), se alcanzaron a las 4 horas después de una dosis única de 200 mg. Después de dosis múltiples, las concentraciones pico de nevirapina parecieron aumentar linealmente dentro del rango de dosis de 200 hasta 400 mg/día. Los datos bibliográficos de 20 pacientes infectados por VIH sugieren que en pacientes que toman 200 mg de nevirapina dos veces al día, en el estado de equilibrio la C_max es de 5,74 microgramos/ml (5,00-7,44) y la C_min de 3,73 microgramos/ml (3,20-5,08), con un área bajo la curva (AUC) de 109,0 h microgramos/ml (96,0143,5). Otros datos publicados soportan estas conclusiones. La eficacia a largo plazo parece ser más probable en pacientes cuyos niveles valle de nevirapina exceden de 3,5 microgramos/ml.

Distribución: La nevirapina es lipofílica y se encuentra esencialmente no ionizada a pH fisiológico. Después de la administración intravenosa a adultos sanos, el volumen de distribución (V_dss) de la nevirapina fue de 1,21 ± 0,09 l/kg, sugiriendo una amplia distribución en el ser humano. La nevirapina atraviesa fácilmente la placenta y se detecta en la leche materna. La unión a proteínas plasmáticas es de alrededor del 60% en el intervalo de concentración en plasma de 1-10 microgramos/ml. Las concentraciones de nevirapina en líquido cefalorraquídeo humano (n = 6) fueron del 45% (± 5%) de las concentraciones en plasma; esta proporción es aproximadamente igual a la fracción no ligada a proteínas plasmáticas.

Biotransformación y eliminación: Los estudios in vivo realizados en el ser humano y los estudios in vitro en microsomas de hígado humano han demostrado que la nevirapina experimenta una amplia biotransformación por metabolismo vía citocromo P450 (oxidativo) a diversos metabolitos hidroxilados. Los estudios in vitro en microsomas de hígado humano sugieren que el metabolismo oxidativo de la nevirapina es mediado esencialmente por isozimas de citocromo P450 de la familia CYP3A, si bien es posible que otros isozimas jueguen un papel secundario. En un estudio de ajuste de peso/excreción realizado en ocho voluntarios sanos del sexo masculino, tratados hasta el estado de equilibrio con 200 mg de nevirapina dos veces al día, seguidos de una dosis única de 50 mg de ¹⁴C-nevirapina, se recuperó aproximadamente el 91,4 ± 10,5% de la dosis marcada radioactivamente, siendo la orina (81,3 ± 11,1%) la vía principal de excreción en comparación con las heces (10,1 ± 1,5%). Más del 80 % de la radioactividad en orina estaba constituida por conjugados glucurónidos de metabolitos hidroxilados. Por consiguiente, el metabolismo por citocromo P450, la conjugación glucurónida y la excreción urinaria de metabolitos glucurónidos representan la vía principal de biotransformación y eliminación de nevirapina en el ser humano. Solamente una pequeña fracción (<5%) de la radioactividad en orina (lo que representa <3% de la dosis total) correspondió al compuesto original; por lo tanto, la excreción renal juega un papel secundario en la eliminación del compuesto original.

La nevirapina ha demostrado ser un inductor de enzimas metabólicos citocromo P450 hepáticos. La farmacocinética de la autoinducción se caracteriza por un aumento de aproximadamente 1,5 a 2 veces del aclaramiento oral aparente de la nevirapina cuando al tratamiento con una dosis única siguen 2-4 semanas de tratamiento con 200-400 mg/día. Asimismo, la autoinducción determina un descenso correspondiente de la vida media de la fase terminal de la nevirapina en plasma desde aproximadamente 45 horas (dosis única) hasta aproximadamente 25-30 horas después de la dosificación múltiple con 200-400 mg/día.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal: La farmacocinética de dosis única de nevirapina ha sido comparada en 23 pacientes con insuficiencia renal leve (50 < CLcr < 80 ml/min), moderada (30 < CLcr < 50 ml/min) o grave (CLcr < 30 ml/min), fallo renal o enfermedad renal en estadio terminal que requiere diálisis, y 8 pacientes con función renal normal (CLcr > 80 ml/min). El fallo renal (leve, moderado y grave) no produce un cambio significativo en la farmacocinética de nevirapina. Sin embargo, los pacientes con enfermedad renal en estadio terminal que requerían diálisis mostraron una reducción del 43,5% en el AUC de nevirapina después de un periodo de exposición de una semana. Hubo también acumulación de hidroximetabolitos de nevirapina en plasma. Los resultados sugieren que el tratamiento suplementario con nevirapina con una dosis adicional de 200 mg de Viramune después de cada diálisis, ayudaría a contrarrestar los efectos de la diálisis sobre el aclaramiento de nevirapina. Por otra parte los pacientes con CLcr > 20 ml/min no requieren un ajuste de la dosis de nevirapina.

Insuficiencia hepática: Se realizó un estudio en el estado de equilibrio en el que se compararon 46 pacientes con fibrosis hepática leve (n = 17; índice de Ishak 1-2), moderada (n = 20; índice de Ishak 34) o grave (n = 9; índice de Ishak 5-6, Child-Pugh clase A en 8 pacientes, ya que en un paciente la puntuación Child-Pugh no fue aplicable) como medida de insuficiencia hepática.

Los pacientes en estudio recibían un tratamiento antirretroviral consistente en 200 mg de Viramune administrado dos veces al día durante al menos 6 semanas antes del muestreo farmacocinético, con una duración media del tratamiento de 3,4 años. En este estudio, no se observaron alteraciones ni en la disponibilidad farmacocinética de dosis múltiples de nevirapina ni en los cinco metabolitos oxidativos. Sin embargo, aproximadamente un 15% de estos pacientes con fibrosis hepática tenían concentraciones mínimas de nevirapina por encima de 9.000 ng/ml (2 veces la concentración mínima habitual). En los pacientes con insuficiencia hepática deben controlarse cuidadosamente los signos de intoxicación inducida por medicamentos.

En un estudio farmacocinético de dosis única de 200 mg de nevirapina, en pacientes VIH negativos con insuficiencia hepática leve y moderada (Child-Pugh clase A, n = 6; Child-Pugh clase B, n = 4), se observó un aumento significativo del AUC de nevirapina en un paciente con Child-Pugh clase B con ascitis, sugiriendo que los pacientes con empeoramiento de la función hepática y ascitis pueden presentar riesgo de acumular nevirapina en la circulación sistémica. Debido a que nevirapina a dosis múltiples induce su propio metabolismo, este estudio a dosis única puede que no refleje el impacto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética a dosis múltiples (ver sección 4.4).

Personas de edad avanzada y por género

En el estudio multinacional 2NN, se realizó un subestudio farmacocinético en una población de 1077 pacientes de los cuales 391 eran mujeres. En las mujeres se observó un aclaramiento de nevirapina un 13,8% inferior al observado en los hombres. Esta diferencia no se considera clínicamente significativa. Dado que ni el peso corporal ni el Índice de Masa Corporal (IMC) influyeron en el aclaramiento de nevirapina, la influencia del género no puede explicarse por el tamaño corporal. La farmacocinética de la nevirapina en adultos infectados por VIH-1 no parece modificarse con la edad (rango 19-68 años) o raza (negros, hispanos o caucásicos). Nevirapina no ha sido investigado específicamente en pacientes de edad superior a 65 años.

Población pediátrica

Los datos farmacocinéticos de nevirapina provienen de dos fuentes principales: un ensayo clínico pediátrico de 48 semanas en Sudáfrica (BI 1100.1368) incluyendo 123 pacientes VIH-1 positivos, sin tratamiento antirretroviral previo, de edades comprendidas entre los 3 meses y los 16 años; y un análisis consolidado de cinco protocolos del Grupo de Ensayos Clínicos del SIDA Pediátrico (Paediatric AIDS Clinical Trials Group, PACTG), que incluye 495 pacientes con edades comprendidas entre los 14 días y los 19 años.

Los datos farmacocinéticos de 33 pacientes (rango de edades entre 0,77 - 13,7 años) del grupo de farmacocinética intensiva, demostró que el aclaramiento de nevirapina aumentó al aumentar la edad, en consonancia con el aumento de la superficie corporal. La administración de dosis de nevirapina de 150 mg/m² dos veces al día (después de un periodo inicial de dos semanas con dosis de 150 mg/m² cada día) produjo concentraciones medias geométricas o concentraciones valle medias de nevirapina de 4 - 6 microgramos/ml (como se había previsto a partir de los datos en adultos). Además, las concentraciones valle de nevirapina observadas fueron comparables entre los dos métodos.

El análisis consolidado de los protocolos 245, 356, 366, 377 y 403 del Grupo de Ensayos Clínicos del SIDA Pediátrico (Paediatric AIDS Clinical Trials Group, PACTG), permitió la evaluación de pacientes pediátricos de menos de 3 meses de edad (n = 17), incluidos en estos estudios PACTG. Las concentraciones plasmáticas de nevirapina observadas estaban dentro del rango observado en adultos y el resto de población pediátrica, pero eran más variables entre pacientes, particularmente en el segundo mes de edad.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos, aparte de los observados en los ensayos clínicos, según los estudios convencionales sobre seguridad, farmacología, toxicidad de dosis repetidas y genotoxicidad. En estudios de carcinogénesis, la nevirapina induce tumores hepáticos en ratas y ratones. Estos hallazgos están, mayoritariamente, relacionados con la fuerte actividad inductora de enzimas hepáticos de la nevirapina y no son debidos a un mecanismo de acción genotóxico.

DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Celulosa microcristalina Lactosa (en forma de monohidrato)

Povidona K25

Carboximetilalmidón de sodio Dióxido de sílice coloidal Estearato de magnesio

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Envase de inicio del tratamiento

Blísters de cloruro de polivinilo (PVC)/folio de aluminio que se abren por presión (tira blíster de 7 comprimidos).

Cajas que contienen 2 tiras blíster (14 comprimidos).

Envase de mantenimiento

Blísters de cloruro de polivinilo (PVC)/folio de aluminio que se abren por presión (tira blíster de 10 comprimidos).

Cajas que contienen 6 ó 12 tiras blíster (60 ó 120 comprimidos).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein, Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/055/001 (60 comprimidos)

EU/1/97/055/003 (120 comprimidos)

EU/1/97/055/004 (14 comprimidos)

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 5 de febrero de 1998 Fecha de la última revalidación: 20 de diciembre de 2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Viramune 50 mg/5 ml suspensión oral

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de suspensión oral contiene 10 mg de nevirapina (en forma de hemihidrato).

Cada frasco contiene 2,4 g de nevirapina (en forma de hemihidrato) en 240 ml de Viramune suspensión oral.

Excipiente(s) con efecto conocido: cada ml de suspensión oral contiene 150 mg de sacarosa, 162 mg de sorbitol, 1,8 mg de parahidroxibenzoato de metilo y 0,24 mg de parahidroxibenzoato de propilo.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión oral

Es una suspensión homogénea, blanca o casi blanca.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Viramune está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños de cualquier edad infectados por VIH-1 (ver sección 4.2 ).

La mayor parte de la experiencia con Viramune es en combinación con análogos nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa. La selección del tratamiento posterior a Viramune debe basarse en la experiencia clínica y en los tests de resistencia (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

Viramune debe ser administrado por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Posología

Pacientes mayores de 16 años

La dosis recomendada de Viramune es de 20 ml (200 mg) de suspensión oral una vez al día, durante los primeros 14 días (es preciso seguir este periodo inicial, ya que se ha demostrado que reduce la frecuencia de exantema), seguidos de 20 ml (200 mg) de suspensión oral dos veces al día, en asociación con al menos dos agentes antirretrovirales adicionales.

Viramune se presenta también en forma de comprimidos de 200 mg para pacientes mayores de 16 años o para niños mayores, particularmente adolescentes, de peso igual o superior a 50 kg o cuya superficie corporal sea superior a 1,25 m².

Si identifica que se ha olvidado una dosis dentro de las 8 horas posteriores a la hora programada, el paciente se debe tomar la dosis olvidada tan pronto como sea posible. Si se olvida una dosis y han pasado más de 8 horas, el paciente solamente se debe tomar la próxima dosis en su horario habitual.

Consideraciones para el manejo de la dosis

Los pacientes que presenten exantema durante el periodo inicial de 14 días con 200 mg/día (4 mg/kg/día o 150 mg/m²/día para pacientes pediátricos), no deben aumentar su dosis de Viramune hasta que se haya resuelto el exantema. El exantema aislado debe ser estrechamente monitorizado (ver sección 4.4). La pauta posológica de 200 mg diarios una vez al día no debe continuarse más de 28 días, momento en el que debe buscarse un tratamiento alternativo debido al posible riesgo de infraexposición y resistencia.

Los pacientes que interrumpan la administración de nevirapina durante más de 7 días, deben reiniciar la pauta de dosificación recomendada durante el periodo inicial de dos semanas.

Hay toxicidades que requieren la interrupción del tratamiento con Viramune (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales Personas de edad avanzada

Nevirapina no se ha investigado específicamente en pacientes de edad superior a 65 años.

Insuficiencia renal

En aquellos pacientes con insuficiencia renal que requieren diálisis se recomienda una dosis adicional de 200 mg de nevirapina después de cada tratamiento de diálisis. Los pacientes con aclaramiento de creatinina (CLcr) > 20 ml/min no requieren ajuste de la dosis (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

Nevirapina no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C, ver sección 4.3). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

La dosis diaria total no debe exceder los 400 mg en ningún paciente. Viramune puede administrarse en pacientes pediátricos en base tanto a la superficie como al peso corporal, tal y como se indica a continuación:

En base a la superficie corporal, utilizando la fórmula de Mosteller, la dosis oral recomendada en pacientes pediátricos de todas las edades es 150 mg/m² una vez al día durante dos semanas, seguido a partir de entonces de 150 mg/m² dos veces al día.

Cálculo del volumen de Viramune 50 mg/5ml suspensión oral requerido en aquellos pacientes pediátricos cuya pauta de dosificación se calcule en función de la superficie corporal, a razón de 150 mg/m²:

Rango de superficie corporal (m2)	Volumen (ml)
0,08-0,25	2,5
0,25-0,42	5
0,42-0,58	7,5
0,58-0,75	10
0,75-0,92	12,5
0,92-1,08	15
1,08-1,25	17,5
1,25+	20

Fórmula de Mosteller: Superficie corporal (m²)

En base al peso corporal, la dosis oral recomendada en pacientes pediátricos de hasta 8 años de edad es 4 mg/kg una vez al día durante dos semanas, seguido a partir de entonces de 7 mg/kg dos veces al día. Para pacientes de 8 años y mayores, la dosis recomendada es 4 mg/kg una vez al día durante dos semanas, seguido a partir de entonces de 4 mg/kg dos veces al día.

Cálculo del volumen de Viramune 50 mg/5 ml suspensión oral requerido en pacientes pediátricos tras el periodo inicial de dos semanas:

Rango de peso (kg ) en pacientes < 8 años, recibiendo 7 mg/kg, en base al peso corporal.	Rango de peso (kg ) en pacientes > 8 años, recibiendo 4 mg/kg, en base al peso corporal.	Volumen (ml)
1,79-5,36	3,13-9,38	2,5
5,36-8,93	9,38-15,63	5
8,93-12,50	15,63-21,88	7,5
12,50-16,07	21,88-28,12	10
16,07-19,64	28,12-34,37	12,5
19,64-23,21	34,37-40,62	15
23,21-26,79	40,62-46,88	17,5
26,79+	46,88+	20

Todos los pacientes menores de 16 años que reciban Viramune suspensión oral deben someterse con frecuencia a control de peso o superficie corporal, para evaluar si son necesarios ajustes de dosis.

Método de administración

Es importante que se administre la dosis total medida de la suspensión oral de Viramune. Ello se facilita mediante el uso de la jeringa dispensadora que se suministra. Si se utiliza un dispositivo medidor alternativo (por ej. un vasito o cuchara dosificadores para dosis mayores), es importante aclarar el dispositivo para asegurar la administración de la suspensión oral residual. Viramune se puede tomar con o sin alimentos.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Readministración a pacientes que hayan requerido una interrupción permanente por exantema grave, exantema acompañado de sintomatología general, reacciones de hipersensibilidad o hepatitis clínica debida a nevirapina.

Pacientes con daño hepático grave (Child-Pugh clase C) o con valores de SGOT o SGPT > 5 veces el LSN antes del tratamiento hasta que los valores basales de SGOT/SGPT se estabilicen < 5 veces el LSN.

Readministración en pacientes que hayan presentado anteriormente valores de SGOT o SGPT > 5 veces el LSN durante el tratamiento con nevirapina y tuvieran una recurrencia de las anomalías de la función hepática durante la readministración de nevirapina, (ver sección 4.4).

Administración concomitante con preparados a base de plantas medicinales que contengan hipérico (Hypericum perforatum) debido al riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y del efecto clínico de la nevirapina (ver sección 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Viramune sólo debe utilizarse en asociación con otros dos agentes antirretrovirales como mínimo (ver sección 5.1).

Viramune no debe utilizarse como único antirretroviral activo, ya que la monoterapia con cualquier antirretroviral ha puesto de manifiesto que produce resistencia vírica.

Reacciones cutáneas

Se han producido reacciones cutáneas graves y que suponen un riesgo para la vida, incluyendo casos fatales, en pacientes tratados con nevirapina, principalmente durante las primeras 6 semanas de tratamiento. Estas han incluido casos de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones de hipersensibilidad, caracterizadas por exantema, sintomatología general y afectación visceral. Los pacientes deben ser estrictamente monitorizados durante las primeras 18 semanas de tratamiento. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados si se produce un exantema aislado. Nevirapina debe interrumpirse permanentemente en pacientes que presenten exantema grave o exantema acompañado de sintomatología general (como fiebre, formación de vesículas, lesiones orales, conjuntivitis, edema facial, dolores musculares o articulares o malestar general), incluyendo síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica. Nevirapina debe interrumpirse permanentemente en cualquier paciente que presente reacciones de hipersensibilidad (caracterizadas por exantema con sintomatología general además de afectación visceral, tal como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal) ver sección 4.4.

La administración de nevirapina por encima de la dosis recomendada puede incrementar la frecuencia y la gravedad de las reacciones cutáneas, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.

Se ha observado rabdomiólisis en pacientes que experimentan reacciones cutáneas y/o hepáticas asociadas con el uso de nevirapina.

La utilización simultánea de prednisona (40 mg/día durante los primeros 14 días de administración de Viramune) ha demostrado no disminuir la incidencia del exantema asociado a nevirapina y puede

asociarse con un aumento en la incidencia y gravedad del exantema durante las primeras 6 semanas de tratamiento con nevirapina.

Se han identificado algunos factores de riesgo en el desarrollo de reacciones cutáneas graves, que incluyen errores en el seguimiento de la pauta de dosificación inicial de 200 mg diarios (4 mg/kg/día o 150 mg/m² para pacientes pediátricos) durante el periodo inicial y un retraso prolongado entre la aparición de los síntomas iniciales y la consulta al médico. Las mujeres parecen tener más riesgo que los hombres de desarrollar exantema, tanto si reciben tratamiento conteniendo nevirapina como si no.

Debe indicarse a los pacientes que una de las principales toxicidades de nevirapina es el exantema. Debe aconsejárseles que comuniquen de inmediato a su médico la aparición de cualquier exantema y que eviten el retraso entre la aparición de los síntomas iniciales y la consulta al médico. La mayoría de los casos de exantemas asociados a nevirapina aparecen durante las primeras 6 semanas desde el inicio del tratamiento. Por lo tanto, debe monitorizarse cuidadosamente la aparición de exantemas en los pacientes durante este periodo. Debe indicarse a los pacientes que si aparece algún tipo de exantema durante el periodo inicial de dos semanas no se procederá al aumento de dosis hasta que éste desaparezca. La pauta posológica de 200 mg diarios una vez al día no debe continuarse más de 28 días, momento en el que debe buscarse un tratamiento alternativo debido al posible riesgo de infraexposición y resistencia. Se debe garantizar una monitorización cuidadosa especialmente en los pacientes pediátricos, particularmente durante las 18 primeras semanas de tratamiento, ya que estos pacientes es menos probable que comuniquen o informen de reacciones cutáneas, que los adultos.

Reacciones hepáticas

En pacientes tratados con nevirapina se ha producido hepatotoxicidad grave y que supone un riesgo para la vida, incluyendo hepatitis fulminante fatal. Las primeras 18 semanas de tratamiento son un periodo crítico, que requiere una monitorización estrecha. El riesgo de reacciones hepáticas es mayor en las primeras 6 semanas de tratamiento. Sin embargo, el riesgo continúa después de este periodo y la monitorización debería continuarse a intervalos frecuentes a lo largo del tratamiento.

Se ha observado rabdomiólisis en pacientes que experimentan reacciones cutáneas y/o hepáticas asociadas con el uso de nevirapina.

El aumento de los valores de SGOT o SGPT > 2,5 veces el LSN y/o co-infección por hepatitis B y/o C al inicio del tratamiento antirretroviral, se asocia con un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas durante el tratamiento antirretroviral en general, incluyendo regímenes que contienen nevirapina.

Con nevirapina el riesgo de reacciones adversas hepáticas es mayor en pacientes del sexo femenino y en pacientes con recuentos de células CD4 elevados al inicio del tratamiento con nevirapina en pacientes naíve. El riesgo de reacciones hepáticas sintomáticas, a menudo asociadas a exantema, es tres veces mayor en mujeres que en hombres (5,8% frente a 2,2%) y el riesgo de reacciones hepáticas sintomáticas es mayor en pacientes naíve de ambos géneros con ARN de VIH-1 detectable en plasma con recuentos de células CD4 elevados al iniciar el tratamiento con nevirapina. En una revisión retrospectiva predominantemente de pacientes con carga viral plasmática de 50 copias/ml o más de ARN de VIH-1, el riesgo de reacciones adversas hepáticas sintomáticas era 12 veces mayor en mujeres con recuentos de células CD4 >250 células/mm³ que en mujeres con recuentos de células CD4 <250 células/mm³ (11 ,0% frente a 0,9%). Se observó mayor riesgo en hombres con ARN de VIH-1 detectable en plasma y recuentos de células CD4 >400 células/mm³ (6,3% frente a 1,2% en hombres con recuentos de células CD4 <400 células/mm³). Este mayor riesgo de toxicidad basada en los umbrales de recuento CD4 no se ha detectado en pacientes con carga viral plasmática indetectable (p.ej. <50 copias/ml).

Debe indicarse a los pacientes que las reacciones hepáticas constituyen la principal toxicidad de nevirapina, requiriéndose una estrecha monitorización durante las primeras 18 semanas. Se les debe indicar que la aparición de cualquier síntoma que sugiera hepatitis, debe llevarles a interrumpir el tratamiento con nevirapina y solicitar una evaluación médica inmediatamente, la cual debe incluir pruebas de la función hepática.

Monitorización hepática

Antes de iniciar el tratamiento con nevirapina y a intervalos adecuados durante el mismo, deben realizarse pruebas de bioquímica clínica, entre las que se incluyan pruebas de la función hepática.

Se han descrito anomalías de las pruebas de función hepática en el tratamiento con nevirapina, algunas en las primeras semanas de tratamiento.

Se describen frecuentemente elevaciones asintomáticas de las enzimas hepáticas que no constituyen necesariamente una contraindicación para usar nevirapina. Elevaciones asintomáticas de la GGT no constituyen una contraindicación para la continuación del tratamiento.

Se debería realizar una monitorización de las pruebas hepáticas cada dos semanas durante los 2 primeros meses de tratamiento, al 3^er mes y a partir de entonces regularmente. Debe realizarse una monitorización de las pruebas hepáticas si los pacientes presentan signos o síntomas que sugieran hepatitis y/o hipersensibilidad.

Si los valores de SGOT o SGPT > 2,5 veces el LSN antes o durante el tratamiento, las pruebas hepáticas deben monitorizarse más frecuentemente durante las visitas clínicas regulares. Nevirapina no debe administrarse a pacientes con valores de SGOT o SGPT > 5 veces el LSN antes del tratamiento hasta que los valores basales de SGOT/SGPT se estabilicen < 5 veces el LSN (ver sección 4.3).

Hepatopatía

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Viramune en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. Viramune está contraindicado en pacientes con daño hepático grave (Child-Pugh clase C, ver sección 4.3). Los resultados farmacocinéticos sugieren que debe tenerse precaución cuando nevirapina se administre a pacientes con disfunción hepática moderada (Child-Pugh clase B). Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con tratamiento antirretroviral tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor, consulte también la información importante del producto para estos medicamentos.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser vigilados según la práctica estándar. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

Otras advertencias

Profilaxis post-exposición: En individuos no infectados por el VIH que recibieron dosis múltiples de Viramune como profilaxis post-exposición, un uso no autorizado, se ha descrito hepatotoxicidad grave, incluyendo casos de fallo hepático que requirieron trasplante. La administración de Viramune no ha sido evaluada en un estudio específico sobre profilaxis post-exposición, especialmente en términos de duración de tratamiento y por tanto no se recomienda su uso.

El tratamiento combinado con nevirapina no es un tratamiento curativo de los pacientes infectados por VIH-1; los pacientes pueden seguir sufriendo enfermedades asociadas a la infección avanzada por VIH-1, incluyendo infecciones oportunistas.

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

En mujeres en tratamiento con nevirapina, no deben utilizarse tratamientos hormonales de control de la natalidad a excepción del acetato de medroxiprogesterona depot (MPA depot) como único método de anticoncepción, ya que Viramune podría disminuir las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. Por este motivo, y con el fin de reducir el riesgo de transmisión del VIH, se recomiendan los métodos anticonceptivos de barrera (por ej. preservativos). Además, cuando se utilice terapia hormonal postmenopáusica durante la administración de nevirapina, debe monitorizarse su efecto terapéutico.

Peso y parámetros metabólicos:

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso corporal y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Respecto al aumento de lípidos, existen, en algunos casos, evidencias de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que pueda relacionarlo con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

En los ensayos clínicos, se ha relacionado la administración de Viramune con un aumento del colesterol HDL y una mejora global del ratio colesterol total/colesterol HDL. Sin embargo, se desconoce la importancia clínica de este hallazgo por falta de estudios específicos. Además, Viramune no ha demostrado que provoque alteraciones en la glucosa.

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Los datos farmacocinéticos disponibles sugieren que no es recomendable el uso concomitante de rifampicina y nevirapina. Además, no se recomienda combinar los siguientes medicamentos con Viramune: efavirenz, ketoconazol, delavirdina, etravirina, rilpivirina, elvitegravir (en combinación con cobicistat), atazanavir (en combinación con ritonavir), boceprevir; fosamprenavir (si no se administra conjuntamente con ritonavir a dosis bajas) (ver sección 4.5).

La granulocitopenia se asocia comúnmente con zidovudina. Por tanto, los pacientes que reciben nevirapina y zidovudina de forma conjunta, y especialmente los pacientes pediátricos y los pacientes que reciben dosis más altas de zidovudina o los pacientes con reserva pobre de médula ósea, especialmente aquellos con infección por VIH avanzada, tienen un mayor riesgo de granulocitopenia. En estos pacientes se deben monitorizar cuidadosamente los parámetros hematológicos.

Hipersensibilidad

Sacarosa: La suspensión oral de Viramune contiene 150 mg de sacarosa por ml. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorción a la glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Sorbitol: La suspensión oral de Viramune contiene 162 mg de sorbitol por ml. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.

Parahidroxibenzoatos de metilo y propilo: La suspensión oral de Viramune contiene parahidroxibenzoato de metilo y parahidroxibenzoato de propilo, los cuales pueden provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Nevirapina es un inductor del CYP3A y potencialmente del CYP2B6, produciendo una inducción máxima al cabo de 2-4 semanas de iniciar la terapia a dosis múltiple.

Los compuestos que utilizan esta vía metabólica pueden experimentar una disminución de sus concentraciones plasmáticas cuando se administran simultáneamente con nevirapina. Se recomienda una monitorización cuidadosa de la eficacia terapéutica de los medicamentos metabolizados por P450 cuando se administren en asociación con nevirapina.

Los alimentos, los antiácidos o los medicamentos formulados con un agente tamponador alcalino no influyen en la absorción de nevirapina.

Los datos de interacciones se presentan como el valor de la media geométrica con un intervalo de confianza del 90% (IC 90%) cuando estos datos están disponibles. ND = No determinado, t = Aumento, j = Disminución, -o- = Sin efecto.

Medicamentos por áreas terapéuticas	Interacción	Recomendaciones relativas a la administración conjunta
ANTIINFECCIOSOS
Antirretrovirales
Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa (INTIs)
Didanosina 100-150 mg dos veces al día	Didanosina AUC o 1,08 (0,92-1,27) Didanosina Cmin ND Didanosina Cmax o 0,98 (0,79-1,21)	Didanosina y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
Emtricitabina	Emtricitabina no es un inhibidor de las enzimas humanas CYP 450.	Viramune y emtricitabina pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
Abacavir	En los microsomas hepáticos humanos, abacavir no inhibió las isoformas del citocromo P450.	Viramune y abacavir pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
Lamivudina 150 mg dos veces al día	No hay cambios en el aclaramiento aparente ni en el volumen de distribución de lamivudina, lo que sugiere que nevirapina no ejerce efecto de inducción sobre el aclaramiento de lamivudina.	Lamivudina y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
Estavudina 30/40 mg dos veces al día	Estavudina AUC o 0,96 (0,89-1,03) Estavudina Cmin ND Estavudina Cmax o 0,94 (0,86-1,03) Nevirapina: en comparación con los controles históricos, los niveles se mostraron inalterados.	Estavudina y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
Tenofovir 300 mg cada día	Los niveles plasmáticos de tenofovir permanecen inalterados cuando se administra conjuntamente con nevirapina. Los niveles plasmáticos de nevirapina no se modificaron por la administración conjunta de tenofovir.	Tenofovir y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.

Zidovudina 100-200 mg tres veces al día	Zidovudina AUC i 0,72 (0,60-0,96) Zidovudina Cmin ND Zidovudina Cmax i 0,70 (0,49-1,04)	Zidovudina y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
	Nevirapina: zidovudina no tuvo efecto en su farmacocinética.	La granulocitopenia se asocia comúnmente con zidovudina. Por tanto, los pacientes que reciben nevirapina y zidovudina de forma conjunta, y especialmente los pacientes pediátricos y los pacientes que reciben dosis más altas de zidovudina o los pacientes con reserva pobre de médula ósea, especialmente aquellos con infección por VIH avanzada, tienen un mayor riesgo de granulocitopenia. En estos pacientes se deben monitorizar cuidadosamente los parámetros hematológicos.
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTIs)
Efavirenz 600 mg cada día	Efavirenz AUC i 0,72 (0,66-0,86) Efavirenz Cmin i 0,68 (0,65-0,81) Efavirenz Cmax i 0,88 (0,77-1,01)	No se recomienda la administración conjunta de efavirenz y Viramune (ver sección 4.4) debido a la toxicidad aditiva y a que no hay beneficio en relación a la eficacia de ningún INNTI sólo (para los resultados del estudio 2NN, ver sección 5.1).
Delavirdina	La interacción no se ha estudiado.	No se recomienda la administración conjunta de Viramune con INNTIs (ver sección 4.4).
Etravirina	El uso concomitante de etravirina con nevirapina puede causar una disminución significativa en las concentraciones plasmáticas de etravirina y pérdida del efecto terapéutico de etravirina.	No se recomienda la administración conjunta de Viramune con INNTIs (ver sección 4.4).
Rilpivirina	La interacción no se ha estudiado.	No se recomienda la administración conjunta de Viramune con INNTIs (ver sección 4.4).

Inhibidores de la proteasa (IPs)
Atazanavir/ritonavir 300/100 mg cada día 400/100 mg cada día	Atazanavir/r 300/100ms: Atazanavir/r AUC l 0,58 (0,48-0,71) Atazanavir/r Cmin l 0,28 (0,20-0,40) Atazanavir/r Cmax l 0,72 (0,60-0,86) Atazanavir/r 400/100 ma Atazanavir/r AUC l 0,81 (0,65-1,02) Atazanavir/r Cmin l 0,41 (0,27-0,60) Atazanavir/r Cmax-o- 1,02 (0,85-1,24) (comparado con 300/100 mg sin nevirapina) Nevirapina AUC t 1,25 (1,17-1,34) Nevirapina Cmin t 1,32 (1,22-1,43) Nevirapina Cmax t 1,17 (1,09-1,25)	No se recomienda la administración conjunta de atazanavir/ritonavir con Viramune (ver sección 4.4).
Darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día	Darunavir AUC t 1,24 (0,97-1,57) Darunavir Cmin o 1,02 (0,79-1,32) Darunavir Cmax t 1,40 (1,14-1,73) Nevirapina AUC t 1,27 (1,12-1,44) Nevirapina Cmin t 1,47 (1,20-1,82) Nevirapina Cmax t 1,18 (1,02-1,37)	Darunavir y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
Fosamprenavir 1.400 mg dos veces al día,	Amprenavir AUC l 0,67 (0,55-0,80) Amprenavir Cmin l 0,65 (0,49-0,85) Amprenavir Cmax l 0,75 (0,63-0,89) Nevirapina AUC t 1,29 (1,19-1,40) Nevirapina Cmin t 1,34 (1,21-1,49) Nevirapina Cmax t 1,25 (1,14-1,37)	No se recomienda administrar conjuntamente fosamprenavir y Viramune si fosamprenavir no se administra conjuntamente con ritonavir (ver sección 4.4).
Fosamprenavir/ritona vir 700/100 mg dos veces al día	Amprenavir AUC o- 0,89 (0,77-1,03) Amprenavir Cmin l 0,81 (0,69-0,96) Amprenavir Cmax o 0,97 (0,85-1,10) Nevirapina AUC t 1,14 (1,05-1,24) Nevirapina Cmin t 1,22 (1,10-1,35). Nevirapina Cmax t 1,13 (1,03-1,24).	Fosamprenavir/ritonavir y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
Lopinavir/ritonavir (cápsulas) 400/100 mg dos veces al día	Pacientes adultos: Lopinavir AUC l 0,73 (0,53-0,98) Lopinavir Cmin l 0,54 (0,28-0,74) Lopinavir Cmax l 0,81 (0,62-0,95)	Se recomienda un aumento de la dosis de lopinavir/ritonavir hasta 533/133 mg (4 cápsulas) o 500/125 mg (5 comprimidos con 100/25 mg cada uno) dos veces al día con las comidas, en combinación con Viramune. No se requiere ajuste de dosis de Viramune cuando se administra conjuntamente con lopinavir.

Lopinavir/ritonavir (solución oral) 300/75 mg/m2 dos veces al día	Pacientes pediátricos: Lopinavir AUC i 0,78 (0,56-1,09) Lopinavir Cmin i 0,45 (0,25-0,82) Lopinavir Cmax i 0,86 (0,64-1,16)	En niños debe considerarse el aumento de la dosis de lopinavir/ritonavir hasta 300/75 mg/m2 dos veces al día con las comidas, cuando se utiliza en combinación con Viramune, especialmente en pacientes en los que se prevé una reducción de la sensibilidad a lopinavir/ritonavir.
Ritonavir 600 mg dos veces al día	Ritonavir AUCo 0,92 (0,79-1,07) Ritonavir Cmin -o- 0,93 (0,76-1,14) Ritonavir Cmax o 0,93 (0,78-1,07) Nevirapina: La administración conjunta de ritonavir no da lugar a cambios clínicamente relevantes en los niveles plasmáticos de nevirapina.	Ritonavir y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
Saquinavir/ritonavir	Los escasos datos disponibles de saquinavir cápsulas de gelatina blanda potenciado con ritonavir no sugieren ninguna interacción clínicamente relevante entre saquinavir potenciado con ritonavir y nevirapina.	Saquinavir/ritonavir y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
Tipranavir/ritonavir 500/200 mg dos veces al día	No se ha realizado ningún ensayo específico de interacciones farmacológicas. Los escasos datos disponibles de un estudio de fase IIa en pacientes infectados por VIH han mostrado una disminución clínicamente no significativa del 20 % de la Cmin del TPV.	Tipranavir y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
Inhibidores de fusión
Enfuvirtida	En base a la vía metabólica, no se esperan interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre enfuvirtida y nevirapina.	Enfuvirtida y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
Maraviroc 300 mg cada día	Maraviroc AUC o 1,01 (0,6-1,55) Maraviroc Cmin ND Maraviroc Cmax o 1,54 (0,94-2,52) comparado con controles históricos. No se midieron las concentraciones de nevirapina, no se prevé ningún efecto.	Maraviroc y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.

Inhibidores de la integrasa
Elvitegravir/cobicistat	La interacción no se ha estudiado. Cobicistat, un inhibidor del citocromo P450 3A inhibe significativamente las enzimas hepáticas, así como otras vías metabólicas. Por tanto, la administración conjunta probablemente resultaría en niveles plasmáticos de cobicistat y Viramune alterados.	No se recomienda administrar conjuntamente Viramune con elvitegravir en combinación con cobicistat (ver sección 4.4).
Raltegravir 400 mg dos veces al día	No hay datos clínicos disponibles. Debido a la ruta metabólica de raltegravir, no se esperan interacciones.	Raltegravir y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
Antibióticos
Claritromicina 500 mg dos veces al día	Claritromicina AUC l 0,69 (0,62-0,76) Claritromicina Cmin l 0,44 (0,30-0,64) Claritromicina Cmax l 0,77 (0,69-0,86) Metabolito 14-OH claritromicina AUC t 1,42 (1,16-1,73) Metabolito 14-OH claritromicina Cmin o 0 (0,68-1,49) Metabolito 14-OH claritromicina Cmax t 1,47 (1,21-1,80) Nevirapina AUC t 1,26 Nevirapina Cmin t 1,28 Nevirapina Cmax t 1,24 comparado con controles históricos.	La exposición de claritromicina disminuyó significativamente; la exposición del metabolito 14-OH aumentó. Debido a que el metabolito activo de la claritromicina ha reducido la actividad frente al Mycobacterium avium-intracellulare complex, toda la actividad frente al patógeno puede alterarse. Deberían considerarse alternativas a la claritromicina, como la azitromicina. Se recomienda una estrecha monitorización de las anomalías hepáticas.
Rifabutina 150 ó 300 mg cada día	Rifabutina AUC t 1,17 (0,98-1,40) Rifabutina Cmin o 1,07 (0,84-1,37) Rifabutina Cmax t 1,28 (1,09-1,51) Metabolito 25-O-desacetilrifabutina AUC t 1,24 (0,84-1,84) Metabolito 25-O -desacetilrifabutina Cmin t 1,22 (0,86-1,74) Metabolito 25-O -desacetilrifabutina Cmax t 1,29 (0,98-1,68) Se notificó un aumento clínicamente no relevante del aclaramiento aparente de nevirapina (en un 9 %) en comparación con datos históricos.	No se observan efectos significativos en los parámetros farmacocinéticos promedio de rifabutina y Viramune. Rifabutina y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis. Sin embargo, debido a la gran variabilidad interpaciente, algunos pacientes pueden experimentar grandes aumentos de la exposición a rifabutina y pueden presentar mayor riesgo de toxicidad por rifabutina. Por lo tanto, debe tenerse precaución en la administración conjunta.

Rifampicina 600 mg cada día	Rifampicina AUC -o- 1,11 (0,96-1,28) Rifampicina Cmin ND Rifampicina Cmax o 1,06 (0,91-1,22) Nevirapina AUC l 0,42 Nevirapina Cmin l 0,32 Nevirapina Cmax l 0,50 comparado con los controles históricos.	No se recomienda administrar conjuntamente rifampicina y Viramune (ver sección 4.4). Los médicos que deban tratar pacientes co-infectados de tuberculosis y que utilicen un tratamiento que contenga Viramune, pueden considerar la utilización conjunta de rifabutina en su lugar.
Antifúngicos
Fluconazol 200 mg cada día	Fluconazol AUC o 0,94 (0,88-1,01) Fluconazol Cmin o 0,93 (0,86-1,01) Fluconazol Cmax o 0,92 (0,85-0,99) Nevirapina: exposición: t 100 % en comparación con datos históricos en que nevirapina se administró sola.	Debido al riesgo de mayor exposición a Viramune, debe tenerse precaución si ambos medicamentos se administran simultáneamente y debe monitorizarse a los pacientes cuidadosamente.
Itraconazol 200 mg cada día	Itraconazol AUC l 0,39 Itraconazol Cmin l 0,13 Itraconazol Cmax l 0,62 Nevirapina: no hubo diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos de nevirapina.	Debe considerarse un aumento de la dosis de itraconazol cuando ambos medicamentos se administran conjuntamente.
Ketoconazol 400 mg cada día	Ketoconazol AUC l 0,28 (0,20-0,40) Ketoconazol Cmin ND Ketoconazol Cmax l 0,56 (0,42-0,73)	No se recomienda administrar conjuntamente ketoconazol y Viramune (ver sección 4.4).
	Nevirapina: niveles plasmáticos: t 1,15-1,28 en comparación con los controles históricos.
Antivirales para hepatitis B y C crónicas
Adefovir	Los resultados de estudios in vitro mostraron un antagonismo débil de nevirapina por adefovir (ver sección 5.1), esto no se ha confirmado en ensayos clínicos y no se espera una eficacia reducida. Adefovir no influyó en ninguna de las isoformas CYP habituales conocidas por estar involucradas en el metabolismo de los fármacos en humanos y se excreta renalmente. No se espera una interacción farmacológica clínicamente relevante.	Adefovir y Viramune se pueden administrar conjuntamente sin ajustes de dosis.

Boceprevir	Boceprevir se metaboliza parcialmente por el CYP3A4/5. La administración conjunta de boceprevir con medicamentos que inducen o inhiben el CYP3A4/5 podría aumentar o disminuir la exposición. Las concentraciones valle plásmáticas de boceprevir disminuyeron cuando se administró con un INNTI con una vía metabólica similar a nevirapina. El resultado clínico de esta reducción observada en la concentración valle de boceprevir no se ha evaluado directamente.	No se recomienda administrar conjuntamente boceprevir y Viramune (ver sección 4.4).
Entecavir	Entecavir no es un sustrato, inductor o un inhibidor de los enzimas del citocromo P450 (CYP450). Debido a la vía metabólica de entecavir, no se espera una interacción farmacológica clínicamente relevante.	Entecavir y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
Interferones (interferones pegilados alfa 2a y alfa 2b)	Los interferones no tienen efecto conocido en el CYP 3A4 o 2B6. No se espera una interacción farmacológica clínicamente relevante.	Los interferones y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
Ribavirina	Los resultados de estudios in vitro mostraron un antagonismo débil de nevirapina por ribavirina (ver sección 5.1) esto no se ha confirmado en ensayos clínicos y no se espera una eficacia reducida. Ribavirina no inhibe los enzimas del citocromo P450 y no hay evidencia en los estudios toxicológicos que ribavirina induzca los enzimas hepáticos. No se espera una interacción farmacológica clínicamente relevante.	Ribavirina y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.

Telaprevir	Telaprevir se metaboliza en el hígado por el CYP3A y es un sustrato de la P-glicoproteína. Otros enzimas pueden estar involucrados en el metabolismo. La administración conjunta de telaprevir y medicamentos que inducen el CYP3A y/o P-gp puede disminuir las concentraciones plasmáticas de telaprevir. No se ha realizado un estudio de la interacción farmacológica de telaprevir con nevirapina, sin embargo, los estudios de interacción de telaprevir con un INNTI con una vía metabólica similar a nevirapina mostraron niveles reducidos de ambos. Los resultados de estudios de interacción con efavirenz indican que deben tomarse precauciones cuando se coadministra telaprevir con inductores del P450.	Deben tomarse precauciones cuando se administran conjuntamente telaprevir con nevirapina. Si se administra conjuntamente con Viramune, debe considerarse un ajuste en la dosis de telaprevir.
Telbivudina	Telbivudina no es un sustrato, inductor o un inhibidor del sistema enzimático del citocromo P450 (CYP450). Debido a la vía metabólica de telbivudina, no se espera una interacción farmacológica clínicamente relevante.	Telbivudina y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.
ANTIÁCIDOS
Cimetidina	Cimetidina: no se observan efectos significativos en los parámetros farmacocinéticos de cimetidina.	Cimetidina y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis
	Nevirapina Cmin t 1,07
ANTITROMBÓTICOS
Warfarina	La interacción entre nevirapina y el medicamento antitrombótico warfarina es compleja, con la posibilidad que se produzcan tanto aumentos como descensos en el tiempo de coagulación al utilizarse simultáneamente.	Debe garantizarse una monitorización estrecha del nivel de anticoagulación.
ANTICONCEPTIVOS
Acetato de medroxiprogesterona depot (MPA depot) 150 mg cada 3 meses	MPA depot AUC o MPA depot Cmin o MPA depot Cmax o Nevirapina AUC t 1,20 Nevirapina Cmax t 1,20	La administración conjunta con Viramune no modificó el efecto supresor de la ovulación de MPA depot. MPA depot y Viramune pueden administrarse conjuntamente sin ajustes de dosis.

Etinil-estradiol (EE) 0,035 mg	EE AUC i 0,80 (0,67-0,97) EE CminND EE Cmax o 0,94 (0,79-1,12)	Los anticonceptivos orales no deben utilizarse como único método de anticoncepción en mujeres en tratamiento con Viramune (ver sección 4.4). No se han establecido las dosis adecuadas de anticonceptivos hormonales (orales u otras formas de administración) con respecto a la seguridad y la eficacia, a excepción del acetato de medroxiprogesterona depot (MPA depot) en combinación con Viramune.
Noretindrona (NET) 1,0 mg cada día	NET AUC i 0,81 (0,70-0,93) NET CminND NET Cmax i 0,84 (0,73-0,97)
ANALGÉSICOS/OPIOIDES
Dosificación de metadona individualizada por paciente	Metadona AUC i 0,40 (0,31-0,51) Metadona Cmin ND Metadona Cmax i 0,58 (0,50-0,67)	Los pacientes en tratamiento con metadona que inicien una terapia con Viramune, deben ser monitorizados en relación a la aparición del síndrome de abstinencia y debe ajustarse la dosis de metadona adecuadamente.
PLANTAS MEDICINALES
Hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum)	Los niveles séricos de nevirapina pueden disminuir por la utilización concomitante de preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hipérico (Hypericum perforatum). Esto es debido a la inducción de enzimas del metabolismo del medicamento y/o proteínas de transporte producida por el hipérico.	No deben administrarse conjuntamente preparaciones a base de hierbas medicinales que contengan hipérico y Viramune (ver sección 4.3). Si el paciente ya está tomando hipérico, deben comprobarse los niveles de nevirapina y si es posible la carga viral e interrumpir la administración de hipérico. Los niveles de Nevirapina pueden aumentar al interrumpir la administración de hipérico. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de Viramune. El efecto inductor puede continuar durante al menos 2 semanas después de la interrupción del tratamiento con hipérico.

Otra información:

Metabolitos de nevirapina: Los estudios en microsomas hepáticos humanos indicaron que la formación de metabolitos hidroxilados de nevirapina no se vio afectada por la presencia de dapsona, rifabutina, rifampicina y trimetoprim/sulfametoxazol. El ketoconazol y la eritromicina inhibieron significativamente la formación de metabolitos hidroxilados de nevirapina.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil no deben utilizar anticonceptivos orales como único método de anticoncepción ya que nevirapina podría disminuir las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos (ver secciones 4.4 y 4.5).

Embarazo

Los datos actualmente disponibles en mujeres embarazadas no indican toxicidad malformativa ni fetal/neonatal. Hasta la fecha no se encuentran disponibles otros datos epidemiológicos relevantes. En estudios sobre la reproducción realizados en conejos y ratas en estado de gestación no se detectó teratogenicidad observable (ver sección 5.3). No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debe tenerse precaución cuando se prescriba nevirapina a mujeres embarazadas (ver sección 4.4). Se debe tener en cuenta en el momento de tomar una decisión médica que la hepatotoxicidad es más frecuente en mujeres con recuentos de células CD4 inferiores a 250 células/mm³ con ARN de VIH-1 detectable en plasma (50 o más copias/ml) (ver sección 4.4). No se dispone de suficiente evidencia para confirmar que la ausencia de un mayor riesgo observado al inicio del tratamiento con nevirapina en mujeres pretratadas con carga viral indetectable (menos de 50 copias/ml de VIH-1 en plasma) y recuentos de células CD4 mayores de 250 células/mm³ sea también aplicable a mujeres embarazadas.

Lactancia

La nevirapina atraviesa fácilmente la placenta y aparece en la leche materna.

Se recomienda que madres con infección por VIH no den el pecho a sus hijos para evitar el riesgo de transmisión postnatal del VIH y que interrumpan la lactancia si reciben tratamiento con nevirapina.

Fertilidad

En los estudios de toxicidad para la reproducción, se observó una fertilidad disminuida en ratas.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No hay estudios específicos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes de que durante el tratamiento con Viramune pueden experimentar reacciones adversas tales como fatiga. Por lo tanto, se recomienda precaución para conducir o utilizar máquinas. Si los pacientes experimentan fatiga, deben evitar realizar tareas potencialmente peligrosas tales como conducir o utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con Viramune notificadas con mayor frecuencia durante los ensayos clínicos fueron exantema, reacciones alérgicas, hepatitis, anomalías en las pruebas de función hepática, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fatiga, fiebre, cefalea y mialgia.

Resumen tabulado de reacciones adversas

Se han notificado las siguientes reacciones adversas, las cuales pueden relacionarse causalmente con la administración de Viramune. Las frecuencias estimadas se basan en la extrapolación de datos de

ensayos clínicos de reacciones adversas que se considera están relacionadas con el tratamiento con Viramune.

Las frecuencias se han definido utilizando la siguiente clasificación: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes    granulocitopenia

Poco frecuentes    anemia

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes    hipersensibilidad (incluyendo reacción anafiláctica, angioedema, urticaria)

Poco frecuentes    reacción anafiláctica

Raras    reacción medicamentosa con eosinofilia y sintomatología sistémica

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes    cefalea

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes    náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes    hepatitis (incluyendo hepatotoxicidad grave y potencialmente mortal) (1,9%)

Poco frecuentes    ictericia

Raras    hepatitis fulminante (que puede ser mortal)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes    exantema (12,5%)

Poco frecuentes    síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica (que puede ser

mortal) (0,2%), angioedema, urticaria

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Poco frecuentes    artralgia, mialgia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes    fiebre, fatiga

Exploraciones complementarias

Frecuentes    anomalías en las pruebas de función hepática (aumento de la alanina

aminotransferasa; aumento de las transaminasas; aumento de la aspartato aminotransferasa; aumento de la gamma-glutamiltransferasa; aumento de enzimas hepáticos; hipertransaminasemia)

Poco frecuentes    disminución del fósforo en sangre, aumento de la presión arterial

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

En el estudio 1100.1090, del cual se obtuvieron la mayoría de reacciones adversas relacionadas (n=28), los pacientes con placebo presentaron una mayor incidencia de episodios de granulocitopenia (3,3 %) que los pacientes con nevirapina (2,5 %).

La reacción anafiláctica se identificó mediante la vigilancia posterior a la comercialización pero no se observó en ensayos clínicos controlados aleatorizados. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a nevirapina en ensayos clínicos controlados aleatorizados (n=2.718).

En ensayos clínicos con administración concomitante de tenofovir/emtricitabina se observaron disminución del fósforo en sangre y aumento de la presión arterial.

Parámetros metabólicos

El peso corporal y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Se han descrito también las siguientes reacciones adversas cuando nevirapina se ha utilizado en asociación con otros agentes antirretrovirales: pancreatitis, neuropatía periférica y trombocitopenia. Estas reacciones adversas se asocian, generalmente, con otros agentes antirretrovirales y pueden producirse cuando nevirapina se utiliza en asociación con otros agentes; sin embargo, es improbable que estas reacciones adversas sean debidas al tratamiento con nevirapina. Rara vez se han registrado síndromes hepatorrenales.

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (véase sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Piel y tejidos subcutáneos

La toxicidad clínica más frecuente de nevirapina es el exantema, con la aparición de exantema atribuible a Viramune en el 12,5% de los pacientes con regímenes combinados en estudios controlados.

Por lo general, los exantemas son de leves a moderados, erupciones cutáneas eritematosas maculopapulares, con o sin prurito, localizados en el tronco, cara y extremidades. Se ha descrito hipersensibilidad (reacción anafiláctica, angioedema y urticaria). Los exantemas se producen en forma aislada o en el contexto de una reacción medicamentosa con eosinofilia y sintomatología sistémica caracterizada por exantema asociado a sintomatología general, como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía, además de afectación visceral como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal.

Se han producido reacciones cutáneas graves y que suponen riesgo para la vida en pacientes tratados con nevirapina, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET). Se han descrito casos fatales de SSJ, NET y reacción medicamentosa con eosinofilia y sintomatología sistémica. La mayoría de los exantemas graves se produjeron durante las primeras 6 semanas de tratamiento y algunos necesitaron hospitalización, precisando un paciente intervención quirúrgica (ver sección 4.4).

Hepatobiliares

Las anomalías observadas con mayor frecuencia en las pruebas de laboratorio fueron elevaciones en las pruebas de la función hepática (PFHs), incluyendo SGPT, SGOT, GGT, bilirrubina total y fosfatasa alcalina. Las elevaciones asintomáticas de los niveles de GGT son las más frecuentes. Se han descrito casos de ictericia. En pacientes tratados con nevirapina se han producido casos de hepatitis (hepatotoxicidad grave y que supone un riesgo para la vida, incluyendo hepatitis fulminante fatal). El mejor indicio de un acontecimiento hepático grave, fue una elevación de las pruebas de función hepática basales. Las primeras 18 semanas de tratamiento constituyen un periodo crítico que requiere una monitorización estrecha (ver sección 4.4).

Población pediátrica

En base a la experiencia en un ensayo clínico de 361 pacientes pediátricos la mayoría de los cuales recibió un tratamiento combinado con ZDV y/o ddI, las reacciones adversas relacionadas con nevirapina descritas con mayor frecuencia fueron similares a las observadas en adultos. La granulocitopenia se presentó más frecuentemente en niños. En un ensayo clínico abierto (ACTG 180) la granulocitopenia considerada como relacionada con el medicamento se presentó en 5/37 pacientes (13,5%). En ACTG 245, un ensayo doble ciego controlado con placebo, la frecuencia de granulocitopenia grave relacionada con el medicamento fue de 5/305 (1,6%). En esta población se han descrito casos aislados de síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de Stevens-Johnson/transición a necrólisis epidérmica tóxica.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

No se conoce un antídoto para la sobredosis de nevirapina. Se han descrito casos de sobredosis con Viramune, a dosis entre 800 y 6.000 mg por día, durante un periodo de hasta 15 días. Los pacientes presentaron edema, eritema nudoso, fatiga, fiebre, cefalea, insomnio, náuseas, infiltraciones pulmonares, exantema, vértigo, vómitos, aumento de las transaminasas y disminución de peso. Todos estos efectos disminuyeron al interrumpir la administración de nevirapina.

Población pediátrica

Se ha notificado un caso de sobredosis masiva accidental en un recién nacido. La dosis ingerida fue 40 veces superior a la dosis recomendada de 2 mg/kg/día. Se observó una ligera neutropenia e hiperlactatemia que desapareció espontáneamente sin complicaciones clínicas al cabo de una semana. Un año después el desarrollo del niño permaneció normal.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales de uso sistémico (inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa), código ATC: J05A G01.

Mecanismo de acción

La nevirapina es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH-1 (INNTI). La nevirapina es un inhibidor no competitivo de la transcriptasa inversa de VIH-1 pero no tiene un efecto inhibitorio biológicamente significativo sobre la transcriptasa inversa de VIH-2 ni sobre las ADN polimerasas eucariotas a, p, y o 5.

Actividad antivírica in vitro

Nevirapina obtuvo un valor de la mediana de concentración efectiva 50 (CE₅₀) de 63 nM frente a un conjunto de aislados de VIH-1 del grupo M de los subtipos A, B, C, D, F, G y H y formas recombinantes circulantes (en inglés, CrF) CRF01_AE, CRF02_AG y CRF12_BF replicadas en células renales embrionarias de la línea 293. En un grupo de 2.923 aislados clínicos de VIH-1, mayoritariamente del subtipo B, el valor medio de CE₅₀ fue de 90nM. Se obtienen valores de EC₅₀ similares al medir la actividad antivírica de nevirapina en células mononucleares de sangre periférica, macrófagos derivados de monocitos o líneas de células linfoblastoides. En cultivos celulares, la nevirapina no tiene actividad antivírica frente a cepas del grupo O de VIH-1 y VIH-2.

Nevirapina mostró in vitro una fuerte actividad antagonista anti-VIH-1 en combinación con efavirenz (ver sección 4.5) y aditiva al antagonismo del inhibidor de proteasa ritonavir o el inhibidor de fUsión enfUvirtida. Nevirapina mostró una actividad anti VIH-1 de aditiva a sinérgica en combinación con los inhibidores de proteasa amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir y tipranavir, y los nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTIs) abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir y zidovudina. La actividad anti VIH-1 de nevirapina fue antagonizada por el medicamento anti VHB adefovir y el medicamento anti VHC ribavirina in vitro.

Resistencia

En los cultivos celulares, aparecen aislados de VIH-1 con menor sensibilidad a la nevirapina (100-250 veces menor). El análisis genotípico mostró mutaciones en los genes Y181C y V106A del VIH-1 RT, dependiendo de la cepa de virus y la línea celular utilizada. El tiempo de aparición de resistencia a nevirapina en el cultivo celular no se modificó cuando la selección incluyó nevirapina en combinación con otros INNTIs.

El análisis genotípico de los aislados obtenidos de pacientes sin tratamiento antirretroviral previo no respondedores (n=71) al tratamiento con nevirapina una vez al día (n=25) o dos veces al día (n=46) en combinación con lamivudina y estavudina durante 48 semanas, demostró que los aislados de 8/25 y 23/46 pacientes respectivamente, contenían una o más de las siguientes sustituciones relacionadas con la resistencia a INNTIs: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L y M230L.

Resistencia cruzada

En estudios in vitro, se ha observado una rápida aparición de aislados de VIH que presentan resistencia cruzada a los INNTIs.

Se prevé resistencia cruzada a delavirdina y efavirenz tras el fracaso virológico con nevirapina. En función de los resultados de los análisis de resistencia, puede utilizarse posteriormente una pauta que contenga etravirina. No es probable que se produzcan resistencias cruzadas entre nevirapina e inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de integrasa de VIH o bien inhibidores de fusión de VIH porque los enzimas diana implicados son diferentes. Asimismo, la posibilidad de resistencia cruzada entre nevirapina e INTIs es baja porque las moléculas tienen distintos sitios de unión en la transcriptasa inversa.

Resultados clínicos

Viramune ha sido evaluado tanto en pacientes sin tratamiento previo como en pacientes tratados. Estudios en pacientes naíve (sin tratamiento previo)

Estudio 2NN

El estudio doble no nucleósido 2NN fue un estudio aleatorio, abierto, multicéntrico y prospectivo comparando los INNTIs nevirapina, efavirenz y ambos medicamentos administrados conjuntamente.

1.216 pacientes sin tratamiento antirretroviral previo, con niveles plasmáticos basales de ARN-VIH-1 >5.000 copias/ml, fueron asignados a alguno de los siguientes tratamientos: 400 mg de Viramune una vez al día; 200 mg de Viramune dos veces al día; 600 mg de efavirenz una vez al día o Viramune (400 mg) y efavirenz (800 mg) una vez al día, con estavudina y lamivudina durante 48 semanas.

La variable primaria, el fracaso terapéutico, se definió como una disminución menor de 1 logio del ARN-VIH-1 plasmático en las primeras 12 semanas, o dos medidas consecutivas de más de 50 copias/ml desde la semana 24 en adelante, o progresión de la enfermedad.

El promedio de edad fue de 34 años y aproximadamente el 64% de los pacientes eran varones, el recuento medio de células CD4 en los grupos de tratamiento con Viramune dos veces al día y efavirenz fue de 170 y 190 células por mm³, respectivamente. No hubo diferencias significativas en las características demográficas ni en los valores basales entre los grupos de tratamiento.

La principal comparación de eficacia predeterminada fue entre Viramune dos veces al día y los grupos de tratamiento con efavirenz.

La pauta de tratamiento de nevirapina dos veces al día y la pauta de efavirenz no fueron significativamente distintas en términos de eficacia medida como el fracaso terapéutico (p=0,091) o cualquiercomponente de fracaso terapéutico incluyendo fracaso virológico.

La administración concomitante de nevirapina (400 mg) y efavirenz (800 mg) se relacionó tanto con una mayor frecuencia de efectos adversos clínicos como con mayor tasa de fracaso terapéutico (53,1 %). Debido a que la administración de nevirapina junto con efavirenz no resultó en una eficacia adicional y causó más efectos adversos que cada medicamento por separado, no se recomienda esta pauta de tratamiento.

El 20 % de los pacientes a los que se asignó el tratamiento de nevirapina dos veces al día y el 18 % de los pacientes a los que se asignó efavirenz tuvieron un efecto adverso clínico de al menos grado 3 ó 4. La hepatitis clínica notificada como efecto adverso clínico se produjo en 10 (2,6 %) y 2 (0,5 %) pacientes en los grupos de nevirapina dos veces al día y efavirenz respectivamente. El porcentaje de pacientes que presentaron toxicidad hepática de, al menos, grado 3 ó 4 de fue de 8,3 % para el tratamiento con nevirapina dos veces al día y 4,5 % para efavirenz. De los pacientes con toxicidad de laboratorio asociada al hígado de grado 3 ó 4 los porcentajes de coinfecciones con el virus de la hepatitis B o de la hepatitis C fueron de 6,7 % y 20,0 % en el grupo de nevirapina dos veces al día,

5,6 % y 11,1 % en grupo de efavirenz.

Estudio de seguimiento de tres años 2NN

Este es un estudio retrospectivo multicéntrico que compara los 3 años de eficacia antivírica de Viramune y efavirenz en combinación con estavudina y lamivudina en pacientes 2NN desde la semana 49 a la semana 144. Se solicitó la participación en este estudio de aquellos pacientes que participaron en el estudio 2NN, que estaban en seguimiento activo la semana 48 cuando el estudio se cerró y que todavía estaban siendo tratados en el ensayo clínico.

Tanto las variables principales del ensayo (porcentaje de pacientes con fracaso terapéutico) como las variables secundarias y el tratamiento de base fueron similares al estudio 2NN original.

En este ensayo se documentó una respuesta duradera a Viramune durante al menos tres años y se demostró equivalencia dentro de un rango del 10% entre 200 mg de Viramune dos veces al día y efavirenz respecto al fracaso terapéutico. Ni la variable principal (p = 0,92) ni la secundaria, mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos con efavirenz y 200 mg de Viramune dos veces al día.

Estudios en pacientes previamente tratados

Estudio NEFA

El estudio NEFA es un ensayo clínico controlado, prospectivo y aleatorio que evaluó opciones de tratamiento en pacientes que cambiaban de una pauta basada en un inhibidor de proteasa (IP) con carga indetectable a una pauta de tratamiento con Viramune, efavirenz o abacavir. El estudio asignó de manera aleatoria a 460 adultos en tratamiento con dos inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa y al menos un IP y cuyos niveles plasmáticos de ARN-VIH-1 habían sido inferiores a 200 c/ml durante al menos los seis meses anteriores, a cambiar del IP a Viramune (155 pacientes), efavirenz (156) o abacavir (149). La variable principal del estudio fue la muerte, la progresión al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o aumento de los niveles de ARN-VIH-1 a 200 copias por mililitro o superior.

A los 12 meses, las estimaciones Kaplan-Meier de la posibilidad de alcanzar la variable fueron del 10% en el grupo de Viramune, 6% en el grupo de efavirenz y 13% en el grupo abacavir (P=0,10 según el análisis por intención de tratar).

La incidencia global de efectos adversos fue significativamente menor (61 pacientes o 41%) en el grupo de abacavir en comparación con el grupo de nevirapina (83 pacientes o 54%) o el grupo de efavirenz (89 pacientes o 57%). Asimismo, interrumpieron el medicamento debido a efectos adversos un número de pacientes significativamente menor en el grupo de abacavir (9 pacientes o 6%) que en el grupo de nevirapina (26 pacientes o 17%) o en el grupo de efavirenz (27 pacientes o 17%).

Transmisión perinatal

Se han realizado numerosos estudios examinando el uso de Viramune en relación a la transmisión perinatal, el más notable HIVNET 012. Este estudio demostró una reducción significativa en la transmisión utilizando dosis únicas de nevirapina (13,1% (n=310) en el grupo con Viramune, versus 25,1% (n=308) en el grupo ultracorto con zidovudina (p=0,00063)). La monoterapia con Viramune se ha asociado con el desarrollo de resistencia a INNTIs. Nevirapina a dosis únicas en madres o niños puede llevar a una eficacia reducida si en 6 meses o menos se instaura en estos pacientes un régimen de tratamiento contra el HIV usando nevirapina. La combinación de otros antiretrovirales con dosis únicas de nevirapina atenúa la aparición de resistencia a nevirapina. Si existen otros medicamentos antiretrovirales accesibles, el régimen con dosis únicas de Viramune debe combinarse con medicamentos antiretrovirales efectivos adicionales (como recomiendan las directrices internacionalmente reconocidas).