ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ViraferonPeg 50 microgramos polvo y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 50 microgramos de peginterferón alfa-2b medido en base a la proteína.

Cada vial aporta 50 microgramos/0,5 ml de peginterferón alfa-2b cuando se reconstituye como se recomienda.

El principio activo es un conjugado covalente de interferón alfa-2b* recombinante con monometoxipolietilenglicol. La potencia de este producto no debe compararse con la de otra proteína pegilada o no pegilada de la misma clase terapéutica (ver sección 5.1).

*obtenido mediante tecnología ADNr en células de E. coli portadoras de un plásmido híbrido obtenido por ingeniería genética que incluye un gen del interferón alfa-2b derivado de leucocitos humanos.

Excipientes con efecto conocido:

Cada vial contiene 40 mg de sacarosa por 0,5 ml.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable. Polvo blanco.

Disolvente transparente e incoloro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Adultos (tratamiento triple)

ViraferonPeg en combinación con ribavirina y boceprevir (tratamiento triple) está indicado para el tratamiento de la infección crónica de la hepatitis C (CHC) de genotipo 1 en pacientes adultos (a partir de 18 años de edad) con enfermedad hepática compensada que no han recibido tratamiento previamente o en los que ha fracasado el tratamiento previo (ver sección 5.1).

Consultar las fichas técnicas de ribavirina y boceprevir cuando se use ViraferonPeg en combinación con estos medicamentos.

Adultos (tratamiento doble y monoterapia)

ViraferonPeg está indicado para el tratamiento de pacientes adultos (a partir de 18 años de edad) con CHC que sean positivos al ARN del virus de la hepatitis C (ARN-VHC), incluyendo los pacientes con cirrosis compensada y/o coinfectados por VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) clínicamente estable (ver sección 4.4).

ViraferonPeg en combinación con ribavirina (tratamiento doble) está indicado para el tratamiento de la infección CHC en pacientes adultos que no han recibido tratamiento previamente, incluyendo los pacientes con coinfección por VIH clínicamente estable y pacientes adultos en los que ha fracasado el tratamiento previo de terapia de combinación de interferón alfa (pegilado o no pegilado) y ribavirina o interferón alfa en monoterapia (ver sección 5.1).

El interferón en monoterapia, incluido ViraferonPeg, está indicado principalmente en caso de intolerancia o contraindicación a la ribavirina.

Consultar la ficha técnica de ribavirina cuando se use ViraferonPeg en combinación con ribavirina. Población pediátrica (tratamiento doble)

ViraferonPeg está indicado, en régimen de combinación con ribavirina, en el tratamiento de niños a partir de 3 años de edad y adolescentes con hepatitis C crónica, que no han recibido tratamiento previamente, sin descompensación hepática y que sean positivos para el ARN-VHC.

Al decidir no aplazar el tratamiento hasta la edad adulta, es importante considerar que el tratamiento de combinación indujo inhibición del crecimiento, que puede ser irreversible en algunos pacientes. La decisión de tratar deberá tomarse caso a caso (ver sección 4.4).

Consultar la ficha técnica de ribavirina en cápsulas o en solución oral cuando se use ViraferonPeg en combinación con ribavirina.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento solamente deberá ser iniciado y controlado por un médico con experiencia en el manejo de pacientes con hepatitis C.

Posología

ViraferonPeg deberá administrarse como una inyección subcutánea una vez a la semana. La dosis administrada en adultos depende de si se utiliza en terapia de combinación (tratamiento doble o tratamiento triple) o en monoterapia.

ViraferonPeg en terapia de combinación (tratamiento doble o tratamiento triple)

Tratamiento doble (ViraferonPeg con ribavirina): se aplica a todos los pacientes adultos y pediátricos a partir de 3 años de edad.

Tratamiento triple (ViraferonPeg con ribavirina y boceprevir): se aplica a los pacientes adultos con CHC de genotipo 1.

Adultos - Dosis a administrar

ViraferonPeg 1,5 microgramos/kg/semana en combinación con las cápsulas de ribavirina.

La dosis propuesta de 1,5 pg (microgramos)/kg de ViraferonPeg utilizada en combinación con ribavirina puede administrarse según intervalos de peso con las distintas concentraciones de ViraferonPeg de acuerdo a la Tabla 1. Las cápsulas de ribavirina se administran por vía oral diariamente, divididas en dos tomas con los alimentos (mañana y noche).

Tabla 1 Dosi	icación en terapia de combinación*
Peso corporal (kg)	ViraferonPeg		Cápsulas de Ribavirina
	Concentración de ViraferonPeg (pg/0,5 ml)	Administrar una vez a la semana (ml)	Dosis diaria total de ribavirina (mg)	Número de cápsulas (200 mg)
< 40	50	0,5	800	4a
40-50	80	0,4	800	4a
51-64	80	0,5	800	4a
65-75	100	0,5	1.000	5b
76-80	120	0,5	1.000	5b
81-85	120	0,5	1.200	6c

Peso corporal (kg)	ViraferonPeg		Cápsulas de Ribavirina
	Concentración de ViraferonPeg (pg/0,5 ml)	Administrar una vez a la semana (ml)	Dosis diaria total de ribavirina (mg)	Número de cápsulas (200 mg)
86-105	150	0,5	1.200	6c
> 105	150	0,5	1.400	7d

a: 2 por la mañana, 2 por la noche b: 2 por la mañana, 3 por la noche c: 3 por la mañana, 3 por la noche d: 3 por la mañana, 4 por la noche

•    Consulte la ficha técnica de boceprevir para obtener más información sobre la dosis de boceprevir que se administra en el tratamiento triple.

Adultos - Duración del tratamiento - Pacientes no tratados _previamente Tratamiento triple: Consultar la ficha técnica de boceprevir.

Tratamiento doble.Previsibilidad de respuesta virológica sostenida - Los pacientes infectados con virus genotipo 1 que no alcanzan niveles indetectables de ARN-VHC o no demuestran respuesta virológica adecuada a la semana 4 ó 12 es muy poco probable que lleguen a tener una respuesta virológica sostenida y debe evaluarse la suspensión del tratamiento en estos pacientes (ver también sección 5.1).

•    Genotipo 1:

-    En los pacientes que tengan niveles indetectables de ARN-VHC a la semana 12 de tratamiento, se deberá continuar el tratamiento durante otro periodo de nueve meses (esto es, un total de 48 semanas).

-    En los pacientes con niveles detectables de ARN-VHC pero con disminución > 2 log desde la visita inicial a la semana 12 de tratamiento, se deberá volver a evaluar a la semana 24 de tratamiento y, si los niveles de ARN-VHC son indetectables, deberán continuar con el curso completo de la terapia (es decir, un total de 48 semanas). Sin embargo, si los niveles de ARN-VHC son todavía detectables a la semana 24 de tratamiento, deberá considerarse la suspensión de la terapia.

-    En el subgrupo de pacientes con infección por genotipo 1 y baja carga viral (< 600.000 UI/ml) que lleguen a ser ARN-VHC negativo en la semana 4 de tratamiento y que mantengan ARN-VHC negativo en la semana 24, se puede interrumpir la terapia después de este curso de tratamiento de 24 semanas o se puede continuar durante 24 semanas adicionales (esto es, duración total del tratamiento de 48 semanas). No obstante, la duración total del tratamiento de 24 semanas se puede asociar con un mayor riesgo de recaída que la duración del tratamiento de 48 semanas (ver sección 5.1).

•    Genotipos 2 ó 3:

Se recomienda que todos los pacientes sean tratados con tratamiento doble durante 24 semanas, excepto los pacientes coinfectados con VHC/VIH que deben recibir 48 semanas de tratamiento.

•    Genotipo 4:

En general, los pacientes infectados con genotipo 4 se consideran difíciles de tratar y los limitados datos de estudio (n=66) indican que son compatibles con una duración del tratamiento con tratamiento doble como la del genotipo 1.

Adultos - Duración del tratamiento - Coinfección con VHC/VIH

Tratamiento doble: La duración recomendada del tratamiento en pacientes coinfectados con VHC/VIH es de 48 semanas con tratamiento doble, con independencia del genotipo.

Previsibilidad de respuesta y ausencia de respuesta en coinfección por VHC/VIH - La respuesta virológica precoz en la semana 12, definida como la disminución de la carga viral en 2 log o niveles indetectables de ARN-VHC, ha demostrado predecir la respuesta sostenida. El valor de predicción negativo para la respuesta sostenida en pacientes coinfectados con VHC/VIH y tratados con

ViraferonPeg en combinación con ribavirina fue del 99 % (67/68; Estudio 1) (ver sección 5.1). Se observó un valor de predicción positivo del 50 % (52/104; Estudio 1) en pacientes coinfectados con VHC/VIH que recibieron tratamiento doble.

Adultos - Duración del tratamiento - Repetición del tratamiento Tratamiento triple: Consultar la ficha técnica de boceprevir.

Tratamiento doble: Previsibilidad de la respuesta virológica sostenida - Todos los pacientes, independientemente de su genotipo, que han demostrado ARN-VHC sérico por debajo de los límites de detección en la semana 12 deben recibir 48 semanas de tratamiento doble. Es poco probable que los pacientes con repetición del tratamiento que no han alcanzado la respuesta virológica en la semana 12 (es decir, niveles de ARN-VHC por debajo de los límites de detección) tengan una respuesta virológica sostenida después de 48 semanas de tratamiento (ver sección 5.1).

No se ha estudiado una repetición del tratamiento de más de 48 semanas con la terapia de combinación de interferon alfa-2b pegilado y ribavirina en pacientes no respondedores con genotipo 1.

Población _pediátrica (solo tratamiento doble) - Dosis a administrar

La dosificación en niños a partir de 3 años de edad y adolescentes se determina para ViraferonPeg por la superficie corporal y para ribavirina por el peso corporal. La dosis recomendada por vía subcutánea de ViraferonPeg es de 60 pg/m²/semana en combinación con ribavirina 15 mg/kg/día por vía oral dividida en dos dosis administradas con alimentos (mañana y noche).

Población _pediátrica (solo tratamiento doble) - Duración del tratamiento

•    Genotipo 1:

La duración recomendada del tratamiento con tratamiento doble es de 1 año. Por extrapolación de los datos clínicos sobre el tratamiento de combinación con interferón estándar en pacientes pediátricos (valor de predicción negativo del 96 % para interferón alfa-2b/ribavirina), los pacientes que no muestran una respuesta virológica a las 12 semanas es poco probable que lleguen a tener una respuesta virológica sostenida. Por lo tanto, se recomienda que los niños y adolescentes que estén recibiendo la combinación de ViraferonPeg/ribavirina interrumpan el tratamiento si sus niveles de ARN-VHC en la semana 12 disminuyen < 2 logi₀ en comparación con los niveles antes del tratamiento, o si presentan niveles detectables de ARN-VHC en la semana 24 de tratamiento.

•    Genotipos 2 ó 3:

La duración recomendada del tratamiento con tratamiento doble es de 24 semanas.

•    Genotipo 4:

Solamente se trataron 5 niños y adolescentes con Genotipo 4 en el ensayo clínico con ViraferonPeg/ribavirina. La duración recomendada del tratamiento con tratamiento doble es de 1 año. Se recomienda que los niños y adolescentes que estén recibiendo la combinación de ViraferonPeg/ribavirina interrumpan el tratamiento si sus niveles de ARN-VHC en la semana 12 disminuyen < 2 log₁₀ en comparación con los niveles antes del tratamiento, o si presentan niveles detectables de ARN-VHC en la semana 24 de tratamiento.

ViraferonPeg en monoterapia - Adultos Dosis a administrar

El régimen de ViraferonPeg en monoterapia es de 0,5 ó 1,0 pg/kg/semana. La concentración más baja disponible de ViraferonPeg es de 50 pg/0,5 ml; por lo tanto en los pacientes a los que se les prescriba 0,5 pg/kg/semana, la dosis se debe ajustar por volumen tal y como se describe en la Tabla 2. Para la dosis de 1,0 pg/kg, se pueden hacer ajustes de volumen similares o se pueden alternar las distintas concentraciones tal y como se describe en la Tabla 2. No se ha estudiado ViraferonPeg en monoterapia en pacientes coinfectados con VHC/VIH.

	0,5	^g/kg	1,0	4g/kg
Peso corporal (kg)	Concentración de ViraferonPeg (dg/0,5 ml)	Administrar una vez a la semana (ml)	Concentración de ViraferonPeg (pg/0,5 ml)	Administrar una vez a la semana (ml)
30-35	50*	0,15	80	0,2
36-45	50	0,2	50	0,4
46-56	50	0,25	50	0,5
57-72	80	0,2	80	0,4
73-88	50	0,4	80	0,5
89-106	50	0,5	100	0,5
107-120**	80	0,4	120	0,5

El volumen mínimo administrado por pluma es 0,2 ml * Se debe usar el vial.

** Para pacientes > 120 kg, la dosis de ViraferonPeg se debe calcular en base al peso individual del paciente. Esto puede requerir combinaciones de diversas dosis y volúmenes de ViraferonPeg.

Duración del tratamiento

En los pacientes que presenten respuesta virológica a la semana 12, se deberá continuar el tratamiento durante por lo menos otro periodo de tres meses (esto es, un total de seis meses). La decisión de ampliar la terapia a un año de tratamiento deberá basarse en factores pronósticos (por ejemplo, genotipo, edad > 40 años, género masculino, fibrosis en puente).

Modificación de la dosis en todos los pacientes (monoterapia y terapia de combinación)

Si se producen reacciones adversas graves o alteraciones en las pruebas de laboratorio durante el tratamiento con ViraferonPeg en monoterapia o en terapia de combinación, se deben modificar las dosis de ViraferonPeg y/o ribavirina según proceda, hasta que las reacciones adversas desaparezcan. No se recomienda la reducción de la dosis de boceprevir. Boceprevir no debe administrarse en ausencia de ViraferonPeg y ribavirina. Como la adherencia al tratamiento puede tener importancia en el resultado de la terapia, la dosis de ViraferonPeg y ribavirina deberá ajustarse lo máximo posible a la dosis estándar recomendada. Se desarrollaron en los ensayos clínicos unas normas para la modificación de la dosis.

Normas _para la reducción de la dosis en la terapia de combinación

Tabla 2a Normas de modificación de la dosis en la terapia de combinación basadas en

parámetros t	e laboratorio
Valores de laboratorio	Reducir solamente la dosis diaria de ribavirina (ver nota 1) si:	Reducir solamente la dosis de ViraferonPeg (ver nota 2) si:	Interrumpir la terapia de combinación si:
Hemoglobina	> 8,5 g/dl, y < 10 g/dl	-	< 8,5 g/dl
Adultos: Hemoglobina en Pacientes con historia de enfermedad cardiaca estable Niños y adolescentes: no procede	Disminución en la hemoglobina > 2 g/dl durante cualquier periodo de 4 semanas durante el tratamiento (reducción permanente de dosis)		< 12 g/dl después de 4 semanas de reducción de dosis
Leucocitos	-	> 1,0 x 109/l, y < 1,5 x 109/l	< 1,0 x 109/l
Neutrófilos	-	> 0,5 x 109/l, y < 0,75 x 109/l	< 0,5 x 109/l

Valores de laboratorio	Reducir solamente la dosis diaria de ribavirina (ver nota 1) si:	Reducir solamente la dosis de ViraferonPeg (ver nota 2) si:	Interrumpir la terapia de combinación si:
Plaquetas		> 25 x 109/l, y < 50 x 109/l (adultos) > 50 x 109/l, y <70 x 109/l (niños y adolescentes)	<    25 x 109/l (adultos) <    50 x 109/l (niños y adolescentes)
Bilirrubina - directa	-	-	2,5 x LSN*
Bilirrubina - indirecta	> 5 mg/dl	-	> 4 mg/dl (durante > 4 semanas)
Creatinina Sérica	-	-	> 2,0 mg/dl
Aclaramiento de creatinina			Suspenda el tratamiento con ribavirina si CrCL < 50 ml/min
Alanina aminotransferasa (ALT) o Aspartato aminotransferasa (AST)			2 x valor basal y >    10 x LSN* 2 x valor basal y >    10 x LSN*

Límite superior de la normalidad

Nota 1: En pacientes adultos, la 1^a reducción de dosis de ribavirina es de 200 mg diarios (excepto en pacientes que estén recibiendo 1.400 mg, cuya reducción deberá ser de 400 mg diarios). Si es necesario, habrá una 2a reducción de la dosis de ribavirina de 200 mg diarios adicionales. Los pacientes cuya dosis de ribavirina se reduzca a 600 mg diarios reciben una cápsula de 200 mg por la mañana y dos cápsulas de 200 mg por la tarde.

En niños y adolescentes, la primera reducción de dosis de ribavirina es hasta 12 mg/kg/día, la segunda reducción de dosis de ribavirina es hasta 8 mg/kg/día.

Nota 2: En pacientes adultos, la 1a reducción de dosis de ViraferonPeg es hasta 1 pg/kg/semana. Si es necesario, habrá una 2a reducción de la dosis de ViraferonPeg hasta 0,5 pg/kg/semana. Para pacientes con ViraferonPeg en monoterapia: consultar la sección de normas para la reducción de dosis en monoterapia.

En niños y adolescentes, la primera reducción de dosis de ViraferonPeg es hasta 40 pg/m²/semana, la segunda reducción de dosis de ViraferonPeg es hasta 20 pg/m²/semana.

La reducción de la dosis de ViraferonPeg en adultos se puede lograr mediante la reducción del volumen prescrito o mediante la utilización de una concentración de dosis más baja tal y como se describe en la Tabla 2b. La reducción de la dosis de ViraferonPeg en niños y adolescentes se logra mediante la modificación de la dosis recomendada en un proceso con dos pasos a partir de la dosis inicial de 60 pg/m²/semana, reduciendo a 40 pg/m²/semana, después, si es necesario, a 20 pg/m²/semana.

adultos

Primera reducción de dosis hasta 1 ng/kg de ViraferonPeg				Segunda reducción de dosis hasta 0,5 ng/kg de ViraferonPeg
Peso corporal (kg)	Concentración de ViraferonPeg (pg/0,5 ml)	Cantidad de ViraferonPeg a administrar (ng)	Volumen de ViraferonPeg a administrar (ml)	Peso corporal (kg)	Concentración de ViraferonPeg (pg/0,5 ml)	Cantidad de ViraferonPeg a administrar (ng)	Volumen de ViraferonPeg a administrar (ml)
< 40	50	35	0,35	< 40	50	20	0,2
40-50	120	48	0,2	40-50	50	25	0,25
51-64	80	56	0,35	51-64	80	32	0,2
65-75	100	70	0,35	65-75	50	35	0,35
76-85	80	80	0,5	76-85	120	48	0,2
86-105	120	96	0,4	86-105	50	50	0,5
> 105	150	105	0,35	> 105	80	64	0,4

Normas _para la reducción de la dosis _para ViraferonPeg en monoterapia en adultos

Las normas de modificación de la dosis para pacientes adultos que utilizan ViraferonPeg en monoterapia se describen en la Tabla 3a.

Tabla 3a Normas de modificación de la dosis de ViraferonPeg en monoterapia en adultos _basadas en parámetros de laboratorio_

Valores de laboratorio	Reducir la dosis de ViraferonPeg a la mitad si:	Interrumpir ViraferonPeg si:
Neutrófilos	> 0,5 x 109/l, y < 0,75 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Plaquetas	> 25 x 109/l, y < 50 x 109/l	< 25 x 109/l

En pacientes adultos que utilizan 0,5 pg/kg de ViraferonPeg en monoterapia, la reducción de la dosis se puede lograr mediante la reducción a la mitad del volumen prescrito tal y como se describe en la Tabla 3b.

Tabla 3b Dosis reducida de ViraferonPeg (0,25 pg/kg) para el régimen de monoterapia de

0,5 pg/kg en adultos

Peso corporal (kg)	Concentración de ViraferonPeg (Pg/0,5 ml)	Cantidad de ViraferonPeg a administrar (Pg)	Volumen de ViraferonPeg a administrar (ml)
30-35	50*	8	0,08
36-45	50*	10	0,1
46-56	50*	13	0,13
57-72	80*	16	0,1
73-88	50	20	0,2
89-106	50	25	0,25
107-120**	80	32	0,2

El volumen mínimo administrado por pluma es 0,2 ml * Se debe usar el vial.

** Para pacientes > 120 kg, la dosis de ViraferonPeg se debe calcular en base al peso individual del paciente. Esto puede requerir combinaciones de diversas dosis y volúmenes de ViraferonPeg.

En pacientes adultos que utilizan 1,0 pg/kg de ViraferonPeg en monoterapia, la reducción de la dosis se puede lograr mediante la reducción a la mitad del volumen prescrito o mediante la utilización de una concentración de dosis más baja tal y como se describe en la Tabla 3c.

Tabla 3c Dosis reducida de ViraferonPeg (0,5 pg/kg) para el régimen de monoterapia de

1,0 pg/kg en adultos

Peso corporal (kg)	Concentración de ViraferonPeg (pg/0,5 ml)	Cantidad de ViraferonPeg a administrar (Pg)	Volumen de ViraferonPeg a administrar (ml)
30-35	50*	15	0,15
36-45	50	20	0,20
46-56	50	25	0,25
57-72	80	32	0,2
73-88	50	40	0,4
89-106	50	50	0,5
107-120**	80	64	0,4
El volumen mínimo administrado por pluma es 0,2 m

* Se debe usar el vial.

** Para pacientes > 120 kg, la dosis de ViraferonPeg se debe calcular en base al peso individual del paciente. Esto puede requerir combinaciones de diversas dosis y volúmenes de ViraferonPeg.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal Monoterapia

ViraferonPeg debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave. En pacientes que presentan insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/minuto) se deberá reducir la dosis inicial de ViraferonPeg en un 25 %. Los pacientes que presentan insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/minuto) deberán reducir la dosis inicial de ViraferonPeg en un 50 %. No se dispone de datos sobre el uso de ViraferonPeg en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/minuto (ver sección 5.2). Los pacientes con insuficiencia renal grave, incluyendo los que están en hemodiálisis, deberán ser controlados adecuadamente. Si la función renal disminuye durante el tratamiento, se deberá interrumpir el tratamiento con ViraferonPeg.

Terapia de combinación

Los pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/minuto no deben ser tratados con ViraferonPeg en combinación con ribavirina (ver ficha técnica de ribavirina). Cuando se administra en terapia de combinación, los pacientes que presentan alteración de la función renal deben ser controlados más cuidadosamente en relación con el posible desarrollo de anemia.

Insuficiencia hepática

No se han evaluado la seguridad y la eficacia del tratamiento con ViraferonPeg en pacientes que presentan insuficiencia hepática grave, por lo que no deberá emplearse ViraferonPeg en estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada (> 65 años de edad)

No existen unos efectos aparentes relacionados con la edad sobre la farmacocinética de ViraferonPeg. Los datos procedentes de pacientes de edad avanzada tratados con una dosis única de ViraferonPeg no sugieren que se precise un cambio en la dosis de ViraferonPeg como consecuencia de la edad (ver sección 5.2).

Población pediátrica

ViraferonPeg puede ser administrada en combinación con ribavirina en pacientes pediátricos a partir de 3 años de edad.

Forma de administración

ViraferonPeg debe administrarse mediante inyección subcutánea. Para información especial de

manipulación, ver sección 6.6. Los pacientes pueden autoinyectarse ViraferonPeg si el médico lo considera apropiado y bajo su seguimiento según sea necesario.

4.3 Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo o a algún interferón o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1;

-    Historia de enfermedad cardíaca preexistente grave, incluida la cardiopatía inestable o no controlada durante los seis meses previos (ver sección 4.4);

-    Problemas médicos graves, que cursan con debilidad;

-    Hepatitis autoinmune o historia de enfermedad autoinmune;

-    Insuficiencia hepática grave o cirrosis hepática descompensada;

-    Enfermedad tiroidea preexistente a menos que se pueda controlar con tratamiento convencional;

-    Epilepsia y/o afectación de la función del sistema nervioso central (SNC).

-    Pacientes coinfectados con VHC/VIH con cirrosis y una puntuación de Child-Pugh > 6.

-    Combinación de ViraferonPeg con telbivudina.

Población pediátrica

-    Existencia o historia de un proceso psiquiátrico grave, en especial depresión grave, ideación suicida o intento de suicidio.

Terapia de combinación

Ver también la ficha técnica de ribavirina y boceprevir si se administra ViraferonPeg en terapia de combinación en pacientes con hepatitis C crónica.

En algunos pacientes tratados con dosis altas en indicaciones oncológicas y generalmente de edad avanzada, se ha observado de manera más significativa torpeza mental y coma, incluidos casos de encefalopatía. Aunque estos efectos son generalmente reversibles, en unos pocos pacientes su resolución completa ha requerido hasta tres semanas. En muy raras ocasiones, con dosis elevadas de interferón alfa se han registrado convulsiones.

En los estudios en hepatitis C crónica seleccionados todos los pacientes fueron sometidos a una biopsia hepática antes de su inclusión, pero en algunos casos (esto es, pacientes con genotipos 2 y 3), el tratamiento puede ser posible sin confirmación histológica. Se deberán consultar las normas de tratamiento actuales para determinar si es necesaria una biopsia hepática antes de iniciar el tratamiento.

Hipersensibilidad aguda

Durante la terapia con interferón alfa-2b se han observado raramente reacciones agudas de hipersensibilidad (por ejemplo, urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxia). En caso de que se produjera una reacción de este tipo durante el tratamiento con ViraferonPeg, suspender el tratamiento y comenzar inmediatamente el tratamiento médico adecuado. Las erupciones cutáneas pasajeras no precisan la interrupción del tratamiento.

Sistema cardiovascular

Al igual que con el interferón alfa-2b, los pacientes adultos con historia de insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio y/o trastornos arrítmicos previos o actuales que reciban terapia con ViraferonPeg deberán ser observados cuidadosamente. En los pacientes con trastornos cardíacos preexistentes se recomienda la obtención de electrocardiogramas antes y durante el curso del tratamiento. Las arritmias cardíacas (principalmente supraventriculares) responden generalmente a la terapia convencional, pero pueden precisar la suspensión del tratamiento con ViraferonPeg. No hay datos en niños y adolescentes con historia de enfermedad cardiaca.

Función hepática

Como con todos los interferones, suspender el tratamiento con ViraferonPeg en los pacientes que desarrollen prolongación de los marcadores de coagulación lo cual puede indicar descompensación hepática.

Pirexia

Aunque, en caso de pirexia, esta puede asociarse con el síndrome pseudogripal que se ha notificado con frecuencia durante el tratamiento con interferón, si esta fuera persistente deberán descartarse otras causas.

Hidratación

Dado que en algunos pacientes tratados con interferones alfa se ha observado el desarrollo de hipotensión por deshidratación, en los pacientes tratados con ViraferonPeg debe mantenerse una hidratación adecuada. Puede precisarse fluidoterapia.

Alteraciones pulmonares

En pacientes tratados con interferón alfa se han observado en raras ocasiones infiltrados pulmonares, neumonitis y neumonía, a veces de resultado fatal. Todo paciente que desarrolle pirexia, tos, disnea u otros síntomas respiratorios debe ser sometido a estudio radiológico de tórax. Si la placa de tórax muestra infiltrados pulmonares o existe evidencia de afectación de la función pulmonar, el paciente debe ser estrechamente controlado y, si se precisa, suspender el tratamiento con el interferón alfa. La pronta suspensión de la administración del interferón alfa y el tratamiento con corticosteroides ha mostrado conllevar la resolución de los efectos adversos pulmonares.

Enfermedad autoinmune

Se ha descrito el desarrollo de auto-anticuerpos y alteraciones autoinmunes durante el tratamiento con interferones alfa. Los pacientes predispuestos al desarrollo de alteraciones autoinmunes pueden presentar un riesgo elevado. Los pacientes con signos o síntomas compatibles con alteraciones autoinmunes deberán ser evaluados cuidadosamente, y se deberá volver a evaluar el beneficio-riesgo de continuar la terapia con interferón (ver también sección 4.4 Alteraciones tiroideas y sección 4.8).

Se han notificado casos de síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) en pacientes con hepatitis C crónica tratados con interferón. Este síndrome es un trastorno inflamatorio granulomatoso que afecta a los ojos, sistema auditivo, meninges y piel. En caso de sospecha de síndrome de VKH, se debe suspender el tratamiento antiviral y se debe evaluar la terapia con corticosteroides (ver sección 4.8).

Alteraciones oculares

Después del tratamiento con interferones alfa se han notificado raramente alteraciones oftalmológicas, tales como hemorragias retinianas, exudados retinianos, desprendimiento seroso de la retina y oclusión venosa o arterial retiniana (ver sección 4.8). Todos los pacientes deben someterse a una exploración oftalmológica basal. Todo paciente que presente síntomas oculares, tales como pérdida de la agudeza o del campo visual debe someterse inmediatamente a una exploración oftalmológica completa. Se recomiendan exploraciones oftalmológicas periódicas durante el tratamiento con ViraferonPeg, especialmente en pacientes con trastornos que puedan estar asociados con retinopatías, tales como la diabetes mellitus o la hipertensión. Se deberá considerar la interrupción de ViraferonPeg en pacientes que desarrollen nuevas alteraciones oftalmológicas o empeoramiento de las mismas.

Alteraciones tiroideas

De forma no frecuente, pacientes adultos tratados con interferón alfa por una hepatitis C crónica han desarrollado trastornos tiroideos, tanto del tipo de hipotiroidismo como de hipertiroidismo. Aproximadamente el 21 % de los niños tratados con la terapia de combinación de ViraferonPeg/ribavirina desarrollaron un incremento de la hormona estimulante del tiroides (TSH). Aproximadamente otro 2 % presentó una disminución transitoria por debajo del límite inferior de normalidad. Antes de iniciar el tratamiento con ViraferonPeg, deben evaluarse los niveles de TSH y cualquier alteración tiroidea detectada en ese momento debe resolverse con tratamiento convencional. Determinar los niveles de TSH si, durante el curso de la terapia, un paciente desarrollara síntomas compatibles con una posible disfunción tiroidea. En caso de disfunción tiroidea, podrá continuarse el tratamiento con ViraferonPeg si los niveles de TSH pueden mantenerse dentro del rango normal con medicamentos oportunos. Niños y adolescentes deberán ser controlados cada 3 meses por si aparecen signos de disfunción tiroidea (por ejemplo, TSH).

Trastornos metabólicos

Se han observado hipertrigliceridemia y empeoramiento de la hipertrigliceridemia, algunas veces grave. Se recomienda, por tanto, controlar los niveles de lípidos.

Coinfección con VHC/VIH

Toxicidad mitocondrial y acidosis láctica

Los pacientes coinfectados con VIH y que reciban Terapia Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA) pueden presentar mayor riesgo de desarrollar acidosis láctica. Se deberá tener precaución al añadir ViraferonPeg y ribavirina a la TARGA (ver la ficha técnica de ribavirina).

Descompensación hepática en pacientes coinfectados con VHC/VIH con cirrosis avanzada Los pacientes coinfectados con cirrosis avanzada que reciban TARGA pueden presentar mayor riesgo de descompensación hepática y muerte. La adición del tratamiento con interferones alfa solo o en combinación con ribavirina puede aumentar el riesgo en este subgrupo de pacientes. Otros factores basales en pacientes coinfectados que pueden ir asociados con un mayor riesgo de descompensación hepática incluyen el tratamiento con didanosina y concentraciones séricas elevadas de bilirrubina.

Los pacientes coinfectados que reciban tanto tratamiento antirretroviral como tratamiento frente a la hepatitis deben ser controlados estrechamente, evaluando su puntuación de Child-Pugh durante el tratamiento. Los pacientes que desarrollen descompensación hepática deben suspender inmediatamente el tratamiento frente a la hepatitis y se debe reevaluar el tratamiento antirretroviral.

Alteraciones hematológicas en pacientes coinfectados con VHC/VIH

Los pacientes coinfectados con VHC/VIH que estén recibiendo tratamiento con peginterferón alfa-2b/ribavirina y TARGA pueden presentar mayor riesgo de desarrollar alteraciones hematológicas (como neutropenia, trombocitopenia y anemia) en comparación con los pacientes monoinfectados con VHC. Aunque la mayoría de ellas se pueden resolver mediante la reducción de dosis, se debe realizar un estrecho seguimiento de los parámetros hematológicos en esta población de pacientes (ver sección 4.2 y más abajo “Pruebas de laboratorio” y la sección 4.8).

Los pacientes tratados con ViraferonPeg y ribavirina en terapia de combinación y zidovudina presentan mayor riesgo de desarrollar anemia por lo tanto no se recomienda el uso concomitante de esta combinación con zidovudina (ver sección 4.5).

Pacientes con niveles bajos de CD4

En pacientes coinfectados con VHC/VIH, los datos disponibles sobre eficacia y seguridad son limitados (N = 25) en pacientes con niveles de CD4 menores de 200 células/microlitros. Por lo tanto se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes con niveles bajos de CD4.

Consultar la ficha técnica correspondiente de los medicamentos antirretrovirales que se administren conjuntamente con la terapia frente VHC para el conocimiento y manejo de las toxicidades específicas de cada producto y la posibilidad de toxicidades comunes con ViraferonPeg y ribavirina.

Trastornos dentales y periodontales

Se han notificado trastornos dentales y periodontales, que pueden llevar a la caída de dientes, en pacientes que recibieron terapia de combinación con ViraferonPeg y ribavirina. Además, la sequedad bucal puede tener un efecto perjudicial sobre los dientes y las mucosas de la boca durante el tratamiento a largo plazo con la combinación de ViraferonPeg y ribavirina. Los pacientes deberán cepillarse adecuadamente los dientes dos veces al día y hacerse revisiones dentales periódicas. Además, algunos pacientes pueden experimentar vómitos. Si estos se producen, se deberá aconsejar a los pacientes que se enjuaguen bien la boca después.

Pacientes que han recibido un trasplante de órganos

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de ViraferonPeg solo o en combinación con ribavirina en el tratamiento de la hepatitis C en pacientes que han recibido un trasplante de hígado o de otro órgano. Datos preliminares indican que la terapia con interferón alfa puede estar asociada con un aumento de la tasa de rechazo del injerto renal. También se ha registrado rechazo del injerto hepático.

Otros

Debido a la notificación de casos de exacerbación de la enfermedad psoriásica preexistente y sarcoidosis con interferón alfa, el empleo de ViraferonPeg en los pacientes con psoriasis o sarcoidosis solamente se recomienda si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial.

Determinaciones de laboratorio

Antes de iniciar la terapia se deben realizar en todos los pacientes exámenes hematológicos y de bioquímica sérica estándar y una prueba de la función tiroidea. Los valores basales adecuados que pueden considerarse como guía antes del inicio de la terapia con ViraferonPeg son:

•    Plaquetas    > 100.000/mm³

•    Recuento de neutrófilos    > 1.500/mm³

•    Nivel de TSH    deberá encontrarse dentro    de los límites de la normalidad

Las determinaciones de laboratorio se tienen que realizar en las semanas 2 y 4 de terapia, y periódicamente después según sea clínicamente adecuado. Los niveles de ARN-VHC deben medirse periódicamente durante el tratamiento (ver sección 4.2).

Monoterapia de mantenimiento a largo plazo

Se ha demostrado en un estudio clínico que peginterferón alfa-2b en dosis bajas (0,5 pg/kg/semana) no es eficaz en monoterapia de mantenimiento a largo plazo (con una duración media de 2,5 años) para la prevención de la progresión de la enfermedad en los no respondedores con cirrosis compensada. No fue observado ningún efecto estadísticamente significativo en el tiempo hasta la aparición del primer evento clínico (descompensación hepática, carcinoma hepatocelular, muerte y/o trasplante de hígado) en comparación con la ausencia de tratamiento. Por consiguiente, ViraferonPeg no debe utilizarse como monoterapia de mantenimiento a largo plazo.

Información importante sobre algunos de los componentes de ViraferonPeg

Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorción a la glucosa o

galactosa, o insuficiencia de sacarosa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 0,7 ml, esto es, esencialmente "libre de sodio".

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacción se han realizado sólo en adultos.

Los resultados de un estudio de dosis múltiple que evaluaba sustratos de P450 en pacientes con hepatitis C crónica que recibieron ViraferonPeg una vez a la semana (1,5 microgramos/kg), durante 4 semanas, demostraron un aumento en la actividad de CYP2D6 y CYP2C8/9. No se observó ningún cambio en la actividad de CYP1A2, CYP3A4 o N-acetiltransferasa.

Se debe tener precaución al administrar peginterferón alfa-2b con medicamentos metabolizados por CYP2D6 y CYP2C8/9, especialmente con aquellos que tienen un margen terapéutico estrecho, tales como warfarina y fenitoína (CYP2C9), y flecainida (CYP2D6).

Estos resultados pueden estar parcialmente relacionados con una mejora de la capacidad metabólica debida a la reducción de la inflamación hepática en pacientes en tratamiento con ViraferonPeg. Por lo tanto se aconseja precaución cuando se inicie el tratamiento con ViraferonPeg en pacientes con hepatitis crónica tratados con medicamentos de margen terapéutico estrecho y sensibles a una insuficiencia metabólica leve del hígado.

No se observaron interacciones farmacocinéticas entre ViraferonPeg y ribavirina en un estudio farmacocinético de dosis repetidas.

Metadona

En pacientes con hepatitis C crónica que estaban en terapia de mantenimiento estable con metadona y que no habían recibido previamente peginterferón alfa-2b, la adición de 1,5 microgramos/kg/semana de ViraferonPeg por vía subcutánea durante 4 semanas aumentó el AUC de R-metadona en aproximadamente un 15 % (95 % de IC para una estimación del intervalo de AUC de 103 - 128 %).

Se desconoce la importancia clínica de este hecho; no obstante, se debe controlar a los pacientes en cuanto a la aparición de signos y síntomas de un aumento del efecto sedante, así como de depresión respiratoria. Se debe considerar el riesgo de prolongación del intervalo QTc, especialmente en pacientes que estén recibiendo dosis altas de metadona.

Coinfección con VHC/VIH

Análogos de los nucleósidos: El empleo de análogos de los nucleósidos, solos o en combinación con otros nucleósidos, ha producido en algunos casos acidosis láctica. Farmacológicamente, la ribavirina aumenta in vitro los metabolitos fosforilados de los nucleósidos púricos. Esta actividad puede potenciar el riesgo de acidosis láctica inducida por análogos de los nucleósidos de purina (por ejemplo, didanosina o abacavir). No se recomienda la coadministración de ribavirina y didanosina. Se han notificado informes de toxicidad mitocondrial, en particular acidosis láctica y pancreatitis, algunos con desenlace fatal (ver la ficha técnica de ribavirina).

Se han notificado casos de exacerbación de anemia por ribavirina cuando zidovudina forma parte del régimen utilizado para tratar el VIH aunque el mecanismo exacto no está claro. No se recomienda el uso concomitante de ribavirina con zidovudina debido a un mayor riesgo de anemia (ver sección 4.4). Se debe considerar sustituir la zidovudina del régimen de tratamiento antirretroviral de combinación si este ya está instaurado. Esto es particularmente importante en pacientes con historia conocida de anemia inducida por zidovudina.

Telbivudina

Un ensayo clínico donde se investiga la combinación de telbivudina, 600 mg al día, con interferón alfa-2a pegilado, 180 microgramos una vez por semana por vía subcutánea, indica que esta combinación se asocia a un riesgo mayor de desarrollar neuropatía periférica. Se desconoce el mecanismo que hay detrás de estos acontecimientos (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.5 de la ficha técnica de telbivudina). Por otra parte, no se ha demostrado la seguridad y la eficacia de telbivudina en combinación con interferones para el tratamiento de la hepatitis B crónica. Por lo tanto, la combinación de ViraferonPeg con telbivudina está contraindicada (ver sección 4.3).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

Solamente se recomienda el empleo de ViraferonPeg en mujeres en edad fértil cuando estén utilizando un método anticonceptivo efectivo durante el periodo de tratamiento.

Tratamiento de combinación con ribavirina

Debe tenerse una especial precaución para evitar el embarazo en pacientes de sexo femenino o en parejas de pacientes masculinos que se estén administrando ViraferonPeg en combinación con ribavirina. Las mujeres fértiles deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y los cuatro meses siguientes a su finalización. Los pacientes masculinos o sus parejas femeninas deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y los 7 meses siguientes a su finalización (ver la ficha técnica de ribavirina).

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización del interferón alfa-2b en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). El interferón alfa-2b ha mostrado ser abortivo en primates. Es probable que ViraferonPeg también provoque este efecto. Se desconoce el riesgo en seres humanos. Solamente se utilizará ViraferonPeg durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Tratamiento de combinación con ribavirina

Ribavirina provoca graves defectos natales si se administra durante el embarazo, por lo tanto el tratamiento con ribavirina está contraindicado en mujeres embarazadas.

Lactancia

Se desconoce si los componentes de este medicamento se excretan en la leche materna. Dado el potencial de reacciones adversas en lactantes, la lactancia se deberá interrumpir antes de iniciar el tratamiento.

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre los efectos potenciales del tratamiento de ViraferonPeg en la fertilidad masculina o femenina.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Advertir a los pacientes que muestren fatiga, somnolencia o confusión durante el tratamiento con ViraferonPeg que eviten la conducción o el uso de máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Adultos

Tratamiento triple

Consultar la ficha técnica de boceprevir.

Tratamiento doble y monoterapia Resumen del_perfil de seguridad

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento más frecuentes notificadas durante ensayos clínicos en adultos con ViraferonPeg en combinación con ribavirina, observadas en más de la mitad de los pacientes del estudio, fueron fatiga, cefalea y reacción en la zona de inyección. Otras reacciones adversas notificadas en más del 25 % de los pacientes fueron náuseas, escalofríos, insomnio, anemia, pirexia, mialgia, astenia, dolor, alopecia, anorexia, pérdida de peso, depresión, erupción cutánea e irritabilidad. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron generalmente de gravedad leve a moderada y se controlaron sin la necesidad de modificar las dosis o suspender la terapia. La fatiga, alopecia, prurito, náuseas, anorexia, peso disminuido, irritabilidad e insomnio se producen con una tasa notablemente inferior en pacientes tratados con ViraferonPeg en monoterapia en comparación con los tratados con la terapia de combinación (ver Tabla 4).

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas con el tratamiento se notificaron en adultos en ensayos clínicos o a través de la vigilancia postcomercialización en pacientes tratados con peginterferón alfa-2b, incluyendo ViraferonPeg en monoterapia o terapia con ViraferonPeg/ribavirina. Estas reacciones se enumeran en la tabla 4 según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia (muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 4 Reacciones adversas notificadas en adultos en ensayos clínicos o a través de la

vigilancia postcomercialización en pacientes tratados con peginterferón alfa-2b, incluyendo ViraferonPeg en monoterapia o ViraferonPeg + ribavirina_

Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes:	Infección viral*, faringitis*
Frecuentes:	Infección bacteriana (incluyendo sepsis), infección fúngica, influenza, infección del tracto respiratorio superior, bronquitis, herpes simple, sinusitis, otitis media, rinitis

Poco frecuentes:	Infección en la zona de inyección, infección del tracto respiratorio inferior
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes:	Anemia, neutropenia
Frecuentes:	Anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia, linfadenopatía
Muy raras:	Anemia aplásica
Frecuencia no conocida:	Aplasia eritrocitaria pura
Trastornos del sistema inmunológico:
Poco frecuentes:	Hipersensibilidad a fármaco
Raras:	Sarcoidosis
Frecuencia no conocida:	Reacciones de hipersensibilidad aguda como angioedema, anafilaxis y reacciones anafilácticas que incluyen shock anafiláctico, púrpura trombocitopénica idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica, lupus eritematoso sistémico
Trastornos endocrinos
Frecuentes:	Hipotiroidismo, hipertiroidismo
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes:	Anorexia
Frecuentes:	Hipocalcemia, hiperuricemia, deshidratación, apetito aumentado
Poco frecuentes:	Diabetes mellitus, hipertrigliceridemia
Raras:	Cetoacidosis diabética
Trastornos psiquiátricos
Muy frecuentes:	Depresión, ansiedad*, labilidad emocional*, concentración alterada, insomnio
Frecuentes:	Agresión, agitación, reacción de ira, alteración del humor, comportamiento anormal, nerviosismo, trastorno del sueño, libido disminuida, apatía, sueños anormales, llanto
Poco frecuentes:	Suicidio, intento de suicidio, ideación suicida, psicosis, alucinación, crisis de angustia
Raras:	Trastorno bipolar
Frecuencia no conocida:	Ideación homicida, manía
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes:	Cefalea, mareo
Frecuentes:	Amnesia, alteración de la memoria, síncope, migraña, ataxia, confusión, neuralgia, parestesia, hipoestesia, hiperestesia, hipertonía, somnolencia, alteración de la atención, temblor, disgeusia
Poco frecuentes:	Neuropatía, neuropatía periférica
Raras:	Convulsión
Muy raras:	Hemorragia cerebrovascular, isquemia cerebrovascular, encefalopatía
Frecuencia no conocida:	Parálisis facial, mononeuropatías
Trastornos oculares
Frecuentes:	Deterioro visual, visión borrosa, fotofobia, conjuntivitis, irritación ocular, trastornos lacrimales, dolor ocular, ojo seco
Poco frecuentes:	Exudados retinianos
Raras:	Pérdida de la agudeza visual o del campo visual, hemorragia retiniana, retinopatía, oclusión arterial retiniana, oclusión venosa retiniana neuritis óptica, papiledema, edema macular
Frecuencia no conocida:	Desprendimiento seroso de la retina
Trastornos del oído y del laberinto
Frecuentes:	Audición alterada/perdida, acúfenos, vértigo
Poco frecuentes:	Dolor de oídos

Trastornos cardiacos
Frecuentes:	Palpitaciones, taquicardia
Poco frecuentes:	Infarto de miocardio
Raras:	Insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía, arritmia, pericarditis
Muy raras:	Isquemia cardiaca
Frecuencia no conocida:	Derrame pericárdico
Trastornos vasculares
Frecuentes:	Hipotensión, hipertensión, rubefacción
Raras:	Vasculitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy frecuentes:	Disnea*, tos*
Frecuentes:	Disfonía, epistaxis, trastorno respiratorio, congestión de las vías respiratorias, congestión sinusal, congestión nasal, rinorrea, secreción aumentada de vías aéreas superiores, dolor faringolaríngeo
Muy raras:	Enfermedad pulmonar intersticial
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes:	Vómitos *, náuseas, dolor abdominal, diarrea, boca seca*
Frecuentes:	Dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, estomatitis, ulceración de la boca, glosodinia, hemorragia gingival, estreñimiento, flatulencia, hemorroides, queilitis, distensión abdominal, gingivitis, glositis, trastorno de diente
Poco frecuentes:	Pancreatitis, dolor bucal
Raras:	Colitis isquémica
Muy raras:	Colitis ulcerosa
Frecuencia no conocida:	Pigmentación lingual
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes:	Hiperbilirrubinemia, hepatomegalia
Trastornos de la piel y t	el tejido subcutáneo
Muy frecuentes:	Alopecia, prurito*, piel seca*, erupción cutánea*
Frecuentes:	Psoriasis, reacción de fotosensibilidad, erupción maculopapular, dermatitis, erupción eritematosa, eczema, sudores nocturnos, hiperhidrosis, acné, furúnculo, eritema, urticaria, textura anormal del pelo, trastorno de las uñas
Raras:	Sarcoidosis cutánea
Muy raras:	Síndrome de Stevens- Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes:	Mialgia, artralgia, dolor musculoesquelético
Frecuentes:	Artritis, dolor de espalda, espasmos musculares, dolor en una extremidad
Poco frecuentes:	Dolor óseo, debilidad muscular
Raras:	Rabdomiolisis, miositis, artritis reumatoide
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes:	Micciones frecuentes, poliuria, anormalidad de la orina
Raras:	Fallo renal
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Frecuentes:	Amenorrea, dolor de mama, menorragia, trastorno menstrual, trastorno ovárico, trastorno vaginal, disfunción sexual, prostatitis, disfunción eréctil
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes:	Reacción en la zona de inyección *, inflamación de la zona de inyección, fatiga, astenia, irritabilidad, escalofrío, fiebre, enfermedad de tipo gripal, dolor
Frecuentes:	Dolor torácico, malestar torácico, dolor en la zona de inyección, malestar general, edema de cara, edema periférico, sensación anormal, sed

Raras:	Necrosis en la zona de inyección
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes:	Peso disminuido

*Estas reacciones adversas fueron frecuentes (> 1/100 a < 1/10) en ensayos clínicos en los pacientes tratados con ViraferonPeg en monoterapia.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas en adultos

La mayoría de los casos de neutropenia y trombocitopenia fueron leves (grados 1 ó 2 de la OMS). Hubo algunos casos de neutropenia más grave en pacientes tratados con las dosis recomendadas de ViraferonPeg en combinación con ribavirina (grado 3 de la OMS: 39 de 186 [21 %]; y grado 4 de la OMS: 13 de 186 [7 %]).

En un ensayo clínico, aproximadamente el 1,2 % de los pacientes tratados con ViraferonPeg o interferón alfa-2b en combinación con ribavirina notificaron durante el tratamiento efectos psiquiátricos con amenaza para la vida. Estos efectos incluyeron ideación suicida e intento de suicidio ver sección 4.4).

Los efectos adversos cardiovasculares, en particular arritmias, parecían estar principalmente relacionados con enfermedades cardiovasculares preexistentes y con tratamientos previos con agentes cardiotóxicos (ver sección 4.4). En raras ocasiones, se ha notificado el desarrollo de una miocardiopatía, que puede ser reversible tras la interrupción del tratamiento con interferón alfa, en pacientes sin evidencia previa de enfermedad cardíaca.

Las alteraciones oftalmológicas que se han notificado raramente con los interferones alfa incluyen retinopatías (tales como edema macular), hemorragias retinianas, oclusión venosa o arterial retiniana, exudados retinianos, pérdida de la agudeza o del campo visual, neuritis óptica y edema papilar (ver sección 4.4).

Con los interferones alfa se han notificado una amplia variedad de alteraciones autoinmunes y alteraciones mediadas por el sistema inmune tales como alteraciones tiroideas, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide (nueva aparición o agravada), púrpura trombocitopénica idiopática y trombótica, vasculitis, neuropatías tales como mononeuropatías y síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (ver también sección 4.4).

Pacientes coinfectados con VHC/VIH

Resumen del perfil de seguridad

En los pacientes coinfectados con VHC/VIH que recibieron ViraferonPeg en combinación con ribavirina, las otras reacciones adversas (que no se notificaron en pacientes monoinfectados) que se han notificado en los estudios con una frecuencia > 5 % fueron: candidiasis oral (14 %), lipodistrofia adquirida (13 %), disminución de linfocitos CD4 (8 %), disminución del apetito (8 %), aumento de gamma-glutamiltransferasa (9 %), dolor de espalda (5 %), aumento de amilasa sanguínea (6 %), aumento del ácido láctico sanguíneo (5 %), hepatitis citolítica (6 %), aumento de lipasa (6 %) y dolor en las extremidades (6 %).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas Toxicidad mitocondrial

Se ha notificado toxicidad mitocondrial y acidosis láctica en pacientes VIH-positivos tratados con un régimen de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa asociado con ribavirina para la coinfección con VHC (ver sección 4.4).

Valores de laboratorio en _pacientes coinfectados con VHC/VIH

Aunque las toxicidades hematológicas de neutropenia, trombocitopenia y anemia se produjeron con más frecuencia en pacientes coinfectados con VHC/VIH, la mayoría se pudieron resolver mediante la modificación de las dosis y raramente requirieron la suspensión anticipada del tratamiento (ver sección 4.4). Las alteraciones hematológicas se notificaron con más frecuencia en pacientes que recibieron ViraferonPeg en combinación con ribavirina en comparación con los pacientes que recibieron interferón alfa-2b en combinación con ribavirina. En el Estudio 1 (ver sección 5.1), se observó disminución en el recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 500 células/mm³ en el 4 % (8/194) de los pacientes, y se observó una disminución de plaquetas por debajo de 50.000/mm³ en el 4 % (8/194) de los pacientes que recibieron ViraferonPeg en combinación con ribavirina. Se notificó anemia (hemoglobina < 9,4 g/dl) en el 12 % (23/194) de los pacientes tratados con ViraferonPeg en combinación con ribavirina.

Disminución de linfocitos CD4

El tratamiento con ViraferonPeg en combinación con ribavirina se asoció con disminuciones en el recuento absoluto de células CD4+ dentro de las primeras 4 semanas sin una reducción en el porcentaje de células CD4+. La disminución en el recuento de células CD4+ fue reversible tras la reducción de dosis o la suspensión del tratamiento. El uso de ViraferonPeg en combinación con ribavirina no tuvo impacto negativo observable sobre el control de la viremia de VIH durante el tratamiento o el seguimiento. Los datos disponibles sobre eficacia y seguridad son limitados (N = 25) en pacientes coinfectados con recuentos de células CD4+ < 200/pl (ver sección 4.4).

Consultar la ficha técnica correspondiente de los medicamentos antirretrovirales que se administren conjuntamente con la terapia frente VHC para el conocimiento y manejo de las toxicidades específicas de cada producto y la posibilidad de toxicidades comunes con ViraferonPeg en combinación con ribavirina.

Población pediátrica

Resumen del perfil de seguridad

En un ensayo clínico con 107 niños y adolescentes (3 a 17 años de edad) tratados con la terapia de combinación de ViraferonPeg y ribavirina, se requirieron modificaciones de dosis en el 25 % de los pacientes, más frecuentemente por anemia, neutropenia y pérdida de peso. En general, el perfil de reacciones adversas en niños y adolescentes fue similar al observado en adultos, aunque específicamente en pediatría se plantea el hecho de producirse la inhibición del crecimiento. Durante el tratamiento de combinación de hasta 48 semanas con ViraferonPeg y ribavirina, se observó inhibición del crecimiento, que condujo a una reducción de la altura en algunos pacientes (ver sección 4.4). La pérdida de peso y la inhibición del crecimiento fueron muy frecuentes durante el tratamiento (al final del tratamiento, la media de la disminución basal del peso y del percentil de altura fueron de 15 percentiles y 8 percentiles respectivamente) y se inhibió la velocidad de crecimiento (< 3^er percentil en el 70 % de los pacientes).

Al final de las 24 semanas del seguimiento después del tratamiento, la media de la disminución basal en los percentiles de peso y altura fueron todavía de 3 percentiles y 7 percentiles respectivamente, y el 20 % de los niños continuaron teniendo un crecimiento inhibido (velocidad de crecimiento < al 3^er percentil). Noventa y cuatro de los 107 pacientes fueron reclutados para un ensayo clínico de seguimiento a largo plazo de 5 años. Los efectos sobre el crecimiento fueron menores en los pacientes tratados durante 24 semanas que en los tratados durante 48 semanas. Entre los pacientes tratados durante 24 o 48 semanas desde el momento previo al tratamiento hasta el final del seguimiento a largo plazo, los percentiles de altura en función de la edad disminuyeron 1,3 y 9,0 percentiles respectivamente. Veinticuatro por ciento de los pacientes (11/46) tratados durante 24 semanas y el 40% de los pacientes (19/48) tratados durante 48 semanas tuvieron una disminución de más de 15 en el percentil de altura en función de la edad desde el momento previo al tratamiento hasta el final del seguimiento a largo plazo de 5 años en comparación con el percentil basal en el momento previo al tratamiento. En el once por ciento de los pacientes (5/46) tratados durante 24 semanas y en el 13% de los pacientes (6/48) tratados durante 48 semanas se observó una disminución de más de 30 en los percentiles de altura en función de la edad desde el valor basal en el momento previo al tratamiento hasta el final del seguimiento a largo plazo de 5 años. Respecto al peso, desde el momento previo al tratamiento hasta el final del seguimiento a largo plazo, los percentiles del peso en función de la edad disminuyeron 1,3 y 5,5 percentiles en los pacientes tratados durante 24 semanas o 48 semanas respectivamente. Respecto al índice de masa corporal (IMC), desde el momento previo al tratamiento hasta el final del seguimiento a largo plazo, los percentiles del IMC en función de la edad disminuyeron 1,8 y 7,5 percentiles en los pacientes tratados durante 24 semanas o 48 semanas respectivamente. La disminución en la media del percentil de altura tras 1 año de seguimiento a largo plazo fue más destacada en niños de edad prepuberal. La disminución de la altura, el peso y de las puntuaciones Z del IMC observadas durante la fase de tratamiento en comparación con una población normal, no se recuperaron totalmente al final del período de seguimiento a largo plazo en los niños tratados con 48 semanas de tratamiento (ver sección 4.4).

En la fase de tratamiento de este estudio, las reacciones adversas con mayor prevalencia en todos los pacientes fueron pirexia (80 %), dolor de cabeza, (62 %), neutropenia (33 %), fatiga (30 %), anorexia (29 %) y erupción cutánea en la zona de inyección (29 %). Sólo 1 paciente interrumpió el tratamiento como consecuencia de una reacción adversa (trombocitopenia). La mayoría de las reacciones adversas notificadas en el estudio fueron de una gravedad media o moderada. Las reacciones adversas graves fueron notificadas en el 7 % (8/107) de los pacientes e incluyeron dolor en la zona de inyección (1 %), dolor en las extremidades (1 %), dolor de cabeza (1 %), neutropenia (1 %), y pirexia (4 %). Importantes reacciones adversas emergentes al tratamiento que ocurrieron en esta población de pacientes fue nerviosismo (8 %), agresión (3 %), irritabilidad (2 %), depresión/estado de ánimo deprimido (4 %) e hipotiroidismo (3 %) y 5 pacientes recibieron tratamiento con levotiroxina para el hipotiroidismo/TSH elevada.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, fueron notificadas en el estudio en niños y adolescentes, tratados con ViraferonPeg en combinación con ribavirina. Estas reacciones se enumeran en la Tabla 5 de acuerdo con la clasificación de órganos del sistema y frecuencia (muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 5 Reacciones adversas muy frecuentes, frecuentes y poco frecuentes notificadas en el

ensayo clínico en niños y adolescentes, tratados con ViraferonPeg en combinación con ribavirina

Infecciones e infestaciones
Frecuentes:	Infección por hongos, influenza, herpes oral, otitis media, faringitis estreptocócica, nasofaringitis, sinusitis
Poco frecuentes:	Neumonía, ascariasis, enterobiasis, herpes zoster, celulitis, infección del tracto urinario, gastroenteritis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes:	Anemia, leucopenia, neutropenia
Frecuentes:	Trombocitopenia, linfadenopatía
Trastornos endocrinos
Frecuentes:	Hipotiroidismo
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes:	Anorexia, apetito disminuido
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes:	Ideación suicida§, intento de suicidio§, depresión, agresión, labilidad afectiva, reacción de ira, agitación, ansiedad, alteración del humor, inquietud, nerviosismo, insomnio
Poco frecuentes:	Comportamiento anormal, estado de ánimo deprimido, trastorno emocional, miedo, pesadilla
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes:	Cefalea, mareo
Frecuentes:	Disgeusia, síncope, alteración de la atención, somnolencia, sueño deficiente
Poco frecuentes:	Neuralgia, letargia, parestesia, hipoestesia, hiperactividad psicomotora, temblor

Trastornos oculares
Frecuentes:	Dolor ocular
Poco frecuentes:	Hemorragia conjuntival, prurito en el ojo, queratitis, visión borrosa, fotofobia
Trastornos del oído y del laberinto
Frecuentes:	Vértigo
Trastornos cardiacos
Frecuentes:	Palpitaciones, taquicardia
Trastornos vasculares
Frecuentes:	Rubefacción
Poco frecuentes:	Hipotensión, Palidez
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes:	Tos, epistaxis, dolor faringolaríngeo
Poco frecuentes:	Sibilancia, molestia nasal, rinorrea
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes:	Dolor abdominal, dolor en la zona superior del abdomen, vómitos, náuseas
Frecuentes:	Diarrea, estomatitis aftosa, queilosis, ulceración de la boca, molestias en el estómago, dolor bucal
Poco frecuentes:	Dispepsia, gingivitis
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes:	Hepatomegalia
Trastornos de la piel y t	el tejido subcutáneo
Muy frecuentes:	Alopecia, piel seca
Frecuentes:	Prurito, erupción cutánea, erupción eritematosa, eczema, acné, eritema
Poco frecuentes:	Reacción de fotosensibilidad, erupción maculopapular, exfoliación de la piel, trastorno de la pigmentación, dermatitis atópica, cambio de color de la piel
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes:	Mialgia, artralgia
Frecuentes:	Dolor musculoesquelético, dolor en una extremidad, dolor de espalda
Poco frecuentes:	Contractura muscular, sacudidas musculares
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes:	Proteinuria
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuentes:	Mujer: Dismenorrea
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes:	Eritema en la zona de inyección, fatiga, pirexia, escalofríos, enfermedad de tipo gripal, astenia, dolor, malestar general, irritabilidad
Frecuentes:	Reacción en la zona de inyección, prurito en la zona de inyección, erupción cutánea en la zona de inyección, sequedad en la zona de inyección, dolor en la zona de inyección, sensación de frío
Poco frecuentes:	Dolor torácico, malestar torácico, dolor facial
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes:	Disminución de la tasa de crecimiento (disminución de altura y/o peso por edad)
Frecuentes:	Tirotropina elevada en sangre, tiroglobulina aumentada
Poco frecuentes:	Anticuerpos anti-tiroideos positivos
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Poco frecuentes:	Contusión

§efecto de clase de los productos que contienen interferón-alfa - notificados en terapia estándar con interferón en adultos y pacientes pediátricos; notificado con ViraferonPeg en pacientes adultos.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas en niños y adolescentes La mayoría de los cambios en los valores de laboratorio en los ensayos clínicos con ViraferonPeg/ribavirina fueron de suaves a moderados. Una disminución en hemoglobina, leucocitos, plaquetas, neutrófilos y un incremento en la bilirrubina puede requerir una reducción en la dosis o una suspensión permanente de la terapia (ver sección 4.2). Mientras los cambios en los valores de laboratorio se observaron en algunos pacientes tratados con ViraferonPeg empleado en combinación con ribavirina en el ensayo clínico, los valores volvieron a los niveles basales en unas pocas semanas después del final de la terapia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Se han notificado dosis de hasta 10,5 veces la dosis prevista. La dosis diaria máxima notificada es de 1.200 pg durante un día. En general, las reacciones adversas observadas en los casos de sobredosis con ViraferonPeg son coherentes con el perfil de seguridad conocido de ViraferonPeg; sin embargo, la gravedad de las reacciones puede ser mayor. Los métodos habituales para aumentar la eliminación del medicamento, por ejemplo la diálisis, no han demostrado ser útiles. No hay disponible ningún antídoto específico para ViraferonPeg; por lo tanto, en casos de sobredosis se recomienda realizar un tratamiento sintomático y un estrecho control del paciente. Se recomienda que los médicos contacten con el Servicio de Información Toxicológica disponible.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, Interferones, código ATC: L03AB10.

Interferón alfa-2b recombinante se conjuga covalentemente con monometoxipolietilenglicol con un grado medio de sustitución de 1 mol de polímero/mol de proteína. El peso molecular promedio es aproximadamente 31.300 daltons de los que la molécula proteica constituye aproximadamente 19.300.

Mecanismo de acción

Los estudios in vitro e in vivo sugieren que la actividad biológica de ViraferonPeg deriva de su molécula de interferón alfa-2b.

Los interferones ejercen sus actividades celulares mediante su unión a receptores de membrana específicos en la superficie celular. Los estudios con otros interferones han demostrado dicha especificidad de especie. Sin embargo, ciertas especies del mono, por ejemplo, el mono Rhesus, son susceptibles a la estimulación farmacodinámica por la exposición a los interferones tipo 1 humanos.

Una vez que se ha unido a la membrana celular, el interferón inicia una compleja secuencia de eventos intracelulares que incluyen la inducción de ciertas enzimas. Se considera que este proceso es responsable, al menos en parte, de las distintas respuestas celulares al interferón, incluyendo la inhibición de la replicación viral en células infectadas por virus, supresión de la proliferación celular y actividades inmunomoduladoras tales como el incremento de la actividad fagocítica de los macrófagos y el aumento de la citotoxicidad específica de los linfocitos hacia las células diana. Cualquiera o todas estas actividades pueden contribuir a los efectos terapéuticos del interferón.

El interferón alfa-2b recombinante también inhibe la replicación vírica in vitro e in vivo. Aunque se desconoce cuál es el mecanismo exacto de la acción antivírica del interferón alfa-2b recombinante, parece que el producto altera el metabolismo de la célula huésped. Esta acción inhibe la replicación vírica o, si esta tiene lugar, la progenie de viriones es incapaz de abandonar la célula.

Efectos farmacodinámicos

La farmacodinamia de ViraferonPeg se estudió en un ensayo de dosis únicas crecientes en pacientes sanos mediante el examen de los cambios producidos en la temperatura oral, las concentraciones de proteínas efectoras, como la neopterina y la 2’5’-oligoadenilato sintetasa (2’5’-OAS) séricas, y las cifras de leucocitos y neutrófilos. Los pacientes tratados con ViraferonPeg mostraron unas ligeras elevaciones, relacionadas con la dosis, de la temperatura corporal. Tras dosis únicas de ViraferonPeg comprendidas entre 0,25 y 2,0 microgramos/kg/semana, la concentración sérica de neopterina se elevó de manera relacionada con la dosis. Las reducciones de las cifras de neutrófilos y leucocitos al término de la semana 4 estuvieron relacionadas con la dosis de ViraferonPeg.

Eficacia clínica y seguridad - Adultos

Tratamiento triple con ViraferonPeg, ribavirina y boceprevir Consultar la ficha técnica de boceprevir.

Monoterapia con ViraferonPeg y tratamiento doble con ViraferonPeg y ribavirina Pacientes no tratados _previamente

Se han realizado dos ensayos centrales, uno (C/I97-010) con ViraferonPeg en monoterapia; el otro (C/I98-580) con ViraferonPeg en combinación con ribavirina. Los pacientes elegidos en estos ensayos tenían hepatitis C crónica confirmada por un método de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) frente al ARN-VHC positivo (> 30 Ul/ml), una biopsia hepática compatible con un diagnóstico histológico de hepatitis crónica sin otra causa de hepatitis crónica y ALT sérica anormal.

En el ensayo de ViraferonPeg en monoterapia, un total de 916 pacientes no tratados con hepatitis C crónica se trataron con ViraferonPeg (0,5, 1,0 ó 1,5 microgramos/kg/semana) durante un año con un periodo de seguimiento de seis meses. Además, 303 pacientes recibieron interferón alfa-2b (3 millones de Unidades Internacionales [MUI] tres veces por semana [TVS]) como fármaco comparador. Este estudio demostró que ViraferonPeg era superior a interferón alfa-2b (Tabla 6).

En el ensayo de combinación con ViraferonPeg, 1.530 pacientes no tratados fueron tratados durante un año con uno de los siguientes regímenes de combinación:

-    ViraferonPeg (1,5 microgramos/kg/semana) + ribavirina (800 mg/día), (n = 511).

-    ViraferonPeg (1,5 microgramos/kg/semana durante un mes seguido de

0,5 microgramos/kg/semana durante 11 meses) + ribavirina (1.000/1.200 mg/día), (n = 514).

-    Interferón alfa-2b (3 MUI TVS) + ribavirina (1.000/1.200 mg/día) (n = 505).

En este ensayo, la combinación de ViraferonPeg (1,5 microgramos/kg/semana) y ribavirina fue significativamente más eficaz que la combinación de interferón alfa-2b y ribavirina (Tabla 6), particularmente en pacientes infectados con Genotipo 1 (Tabla 7). La respuesta sostenida fue valorada por una tasa de respuesta seis meses después de la interrupción del tratamiento.

El genotipo del VHC y la carga viral basal son factores pronósticos que se sabe que afectan a las tasas de respuesta. Sin embargo, las tasas de respuesta en este ensayo mostraron ser también dependientes de la dosis de ribavirina administrada en combinación con ViraferonPeg o interferón alfa-2b. En aquellos pacientes que recibieron > 10,6 mg/kg de ribavirina (dosis de 800 mg en el típico paciente de 75 kg), independientemente del genotipo o la carga viral, las tasas de respuesta fueron significativamente más altas que en aquellos pacientes que recibieron < 10,6 mg/kg de ribavirina (Tabla 7), mientras que las tasas de respuesta en pacientes que recibieron > 13,2 mg/kg de ribavirina fueron incluso más altas.

Tabla 6 Respuesta virológica sostenida (% pacientes VHC negativo)

	ViraferonPeg en monoterapia				ViraferonPeg + ribavirina
Régimen de tratamiento	P 1,5	P 1,0	P 0,5	I	P 1,5/R	P 0,5/R	I/R
Número de pacientes	304	297	315	303	511	514	505
Respuesta al final del tratamiento	49 %	41 %	33 %	24 %	65 %	56 %	54 %
Respuesta sostenida	23 %*	25 %	18 %	12 %	54 %**	47 %	47 %

P 1,5    ViraferonPeg    1,5 microgramos/kg

P 1,0    ViraferonPeg    1,0 microgramo/kg

P 0,5    ViraferonPeg    0,5 microgramos/kg

I    Interferón alfa-2b 3 MUI

P 1,5/R    ViraferonPeg (1,5 microgramos/kg) + ribavirina (800 mg)

P 0,5/R    ViraferonPeg (1,5 a 0,5 microgramos/kg) + ribavirina (1.000/1.200 mg)

I/R    Interferón alfa-2b (3 MUI) + ribavirina (1.000/1.200 mg)

*    p < 0,001 P 1,5 frente I

**    p = 0,0143 P 1,5/R frente I/R

Tabla 7 Tasas de respuesta sostenida con ViraferonPeg + ribavirina (por dosis de _ribavirina, genotipo y carga viral) __

Genotipo VHC	Dosis de ribavirina (mg/kg)	P 1,5/R	P 0,5/R	I/R
Todos los Genotipos	Todos	54 %	47 %	47 %
	< 10,6	50 %	41 %	27 %
	> 10,6	61 %	48 %	47 %
Genotipo 1	Todos	42 %	34 %	33 %
	< 10,6	38 %	25 %	20 %
	> 10,6	48 %	34 %	34 %
Genotipo 1 < 600.000 UI/ml	Todos	73 %	51 %	45 %
	< 10,6	74 %	25 %	33 %
	> 10,6	71 %	52 %	45 %
Genotipo 1 > 600.000 UI/ml	Todos	30 %	27 %	29 %
	< 10,6	27 %	25 %	17 %
	> 10,6	37 %	27 %	29 %
Genotipo 2/3	Todos	82 %	80 %	79 %
	< 10,6	79 %	73 %	50 %
	> 10,6	88 %	80 %	80 %
P 1,5/R ViraferonPeg (1,5 microgramos/		kg) + ribavirina (800 mg)

P 0,5/R    ViraferonPeg (1,5 a 0,5 microgramos/kg) + ribavirina (1.000/1.200 mg)

I/R    Interferón alfa-2b (3 MUI) + ribavirina (1.000/1.200 mg)

En el estudio de ViraferonPeg en monoterapia, la Calidad de Vida se vio generalmente menos afectada cuando se utilizaban dosis de 0,5 microgramos/kg de ViraferonPeg que cuando eran de 1,0 microgramo/kg de ViraferonPeg una vez a la semana o 3 MUI de interferón alfa-2b TVS.

En un ensayo diferente, 224 pacientes con genotipo 2 ó 3 recibieron ViraferonPeg,

1,5 microgramos/kg por vía subcutánea, una vez a la semana, en combinación con ribavirina 800 mg-1.400 mg por vía oral durante 6 meses (en base al peso corporal, sólo 3 pacientes con peso > 105 kg han recibido la dosis de 1.400 mg) (Tabla 8). El 24 % presentaba fibrosis en puente o cirrosis (Knodell 3/4).

Tabla 8 Respuesta virológica al final del tratamiento, respuesta virológica sostenida y _recaída por Genotipo VHC y carga viral*_

	ViraferonPeg 1,5 pg/kg una vez a la semana más Ribavirina 800 - 1.400 mg/día
	Respuesta al final del tratamiento	Respuesta virológica sostenida	Recaída
Todos los pacientes	94 % (211/224)	81 % (182/224)	12 % (27/224)
VHC 2	100 % (42/42)	93 % (39/42)	7 % (3/42)
< 600.000 UI/ml	100 % (20/20)	95 % (19/20)	5 % (1/20)
> 600.000 UI/ml	100 % (22/22)	91 % (20/22)	9 % (2/22)
VHC 3	93 % (169/182)	79 % (143/182)	14 % (24/166)
< 600.000 UI/ml	93 % (92/99)	86 % (85/99)	8 % (7/91)
> 600.000 UI/ml	93 % (77/83)	70 % (58/83)	23 % (17/75)

* Cualquier paciente con un nivel indetectable de ARN-VHC en la visita de la semana 12 de seguimiento y sin datos en la visita de la semana 24 de seguimiento se consideró que tuvo una respuesta sostenida. Cualquier paciente sin datos durante y después de la semana 12 de seguimiento se consideró un no respondedor en la semana 24 del seguimiento.

El tratamiento de 6 meses de duración en este ensayo se toleró mejor que el tratamiento de un año en el ensayo principal de combinación; interrupción 5 % vs. 14 %, modificación de dosis 18 % vs. 49 %.

En un ensayo no comparativo, 235 pacientes con genotipo 1 y baja carga viral (< 600.000 UI/ml) recibieron ViraferonPeg, 1,5 microgramos/kg por vía subcutánea, una vez a la semana, en combinación con ribavirina ajustada a peso. La tasa global de respuesta sostenida después de una duración del tratamiento de 24 semanas fue del 50 %. El cuarenta y uno por ciento de pacientes (97/235) tuvo niveles plasmáticos no detectables de ARN-VHC en la semana 4 y en la semana 24 de tratamiento. En este subgrupo, hubo una tasa de respuesta virológica sostenida del 92 % (89/97). La alta tasa de respuesta sostenida en este subgrupo de pacientes se identificó en un análisis intermedio (n=49) y se confirmó de forma prospectiva (n=48).

Los datos históricos limitados indican que el tratamiento durante 48 semanas puede estar asociado con una tasa de respuesta sostenida más alta (11/11) y con un menor riesgo de recaída (0/11 en comparación con 7/96 tras 24 semanas de tratamiento).

Un amplio ensayo aleatorizado comparó la seguridad y eficacia del tratamiento durante 48 semanas con dos regímenes terapéuticos de ViraferonPeg/ribavirina [1,5 pg/kg y 1 pg/kg de ViraferonPeg por vía subcutánea una vez a la semana, ambos en combinación con 800 a 1.400 mg de ribavirina diarios vía oral (dividido en dos dosis)] y 180 pg de peginterferón alfa-2a por vía subcutánea una vez a la semana con 1.000 a 1.200 mg de ribavirina diarios vía oral (dividido en dos dosis), en 3.070 pacientes adultos con hepatitis C crónica de genotipo 1 no tratados previamente. La respuesta al tratamiento se midió por la respuesta virológica sostenida (RVS), que se define como niveles no detectables de ARN-VHC 24 semanas después de haber finalizado el tratamiento (ver Tabla 9).

Tabla 9 Respuesta virológica al tratamiento en la semana 12, respuesta al final del _tratamiento, tasa de recaída* y respuesta virológica sostenida (RVS)_

Grupo de tratamiento	% (número) de pacientes
	ViraferonPeg 1,5 pg/kg + ribavirina	ViraferonPeg 1 pg/kg + ribavirina	peginterferón alfa-2a 180 pg + ribavirina
Niveles no detectables de ARN-VHC a la semana 12 de tratamiento	40 (407/1.019)	36 (366/1.016)	45 (466/1.035)
Respuesta al final del tratamiento	53 (542/1.019)	49 (500/1.016)	64 (667/1.035)
Recaída	24 (123/523)	20 (95/475)	32 (193/612)
RVS	40 (406/1.019)	38 (386/1.016)	41 (423/1.035)

Grupo de tratamiento	% (número) de pacientes
	ViraferonPeg 1,5 pg/kg + ribavirina	ViraferonPeg 1 pg/kg + ribavirina	peginterferón alfa-2a 180 pg + ribavirina
RVS en pacientes con niveles no detectables de ARN-VHC a la semana 12 de tratamiento	81 (328/407)	83 (303/366)	74 (344/466)

*(Ensayo PCR de niveles de ARN-VHC, con un límite de cuantificación inferior de 27 Ul/ml)

La ausencia de respuesta virológica precoz en la semana 12 de tratamiento fue un criterio para la interrupción del tratamiento (niveles detectables de ARN-VHC con una reducción < 2 log10 del valor basal).

En los tres grupos de tratamiento, las tasas de respuesta virológica sostenida fueron similares. En pacientes de origen afroamericano (en los que se conoce un factor pronóstico negativo para la erradicación del VHC), el tratamiento con la terapia de combinación ViraferonPeg (1,5 pg/kg)/ribavirina dio como resultado una mayor tasa de respuesta virológica sostenida comparada con la dosis de 1 pg/kg de ViraferonPeg. Con la dosis de 1,5 pg/kg de ViraferonPeg mas ribavirina, las tasas de respuesta virológica sostenida fueron menores en pacientes con cirrosis, en pacientes con niveles normales de ALT, en pacientes con carga viral basal > 600.000 Ul/ml y en pacientes > 40 años de edad. Los pacientes caucásicos tuvieron mayor tasa de respuesta virológica sostenida en comparación con los pacientes afroamericanos. La tasa de recaída entre pacientes con niveles indetectables de ARN-VHC al final del tratamiento fue del 24 %.

Previsibilidad de respuesta virológica sostenida - Pacientes no tratados previamente: La respuesta virológica a la semana 12, se define como un descenso de la carga viral en al menos 2 logaritmos o niveles indetectables de ARN-VHC. La respuesta virológica a la semana 4, se define como un descenso de la carga viral en al menos 1 logaritmo o niveles indetectables de ARN-VHC. Estos puntos temporales (a la semana 4 de tratamiento y a la semana 12 de tratamiento) han demostrado predecir la respuesta sostenida (Tabla 10).

Tabla 10 Valor predictivo de la respuesta virológica en tratamiento durante la terapia de _combinación con 1,5 pg/kg de ViraferonPeg/800-1.400 mg de ribavirina_

	Negativo	Positivo
	Sin Valor respuesta a Sin predictiv la semana de respuesta o tratamiento sostenida negativo	Respuesta a la semana Respuest Valor de a predictivo tratamiento sostenida positivo
Genotipo 1*
A la semana 4*** (n=950)
ARN-VHC negativo	834 539 65 % (539/834)	116 107 92 % (107/116)
ARN-VHC negativo ó descenso en la carga viral en > 1 logaritmo	220 210 95 % (210/220)	730 392 54 % (392/730)
A la semana 12*** (n=915)
ARN-VHC negativo	508 433 85 % (433/508)	407 328 81 % (328/407)
ARN-VHC negativo ó	206 205 N/A1'	709 402 57 % (402/709)

	Negativo	Positivo
	Sin Valor respuesta a Sin predictiv la semana de respuesta o tratamiento sostenida negativo	Respuesta a la semana Respuest Valor de a predictivo tratamiento sostenida positivo
descenso en la carga viral en > 2 logaritmos
Genotipos 2, 3**
A la semana 12 (n= 215)
ARN-VHC negativo ó descenso en la carga viral en > 2 logaritmos	2 1 50 % (1/2)	213 177 83 % (177/213)

*El Genotipo 1 recibe 48 semanas de tratamiento **Los Genotipos 2, 3 reciben 24 semanas de tratamiento

***Los resultados corresponden a un único punto temporal. El paciente puede haberse perdido o

haber tenido un resultado diferente para la semana 4 o para la semana 12.

^ Criterios utilizados en el protocolo: Si a la semana 12 el ARN-VHC es positivo y disminuye < 2log₁₀ del valor basal, el paciente suspende el tratamiento. Si a la semana 12 el ARN-VHC es positivo y ha disminuido > 2log₁₀ del valor basal, entonces se reevalúa el ARN-VHC a la semana 24 y si es positivo, el paciente suspende el tratamiento.

El valor de predicción negativo para la respuesta sostenida en pacientes tratados con ViraferonPeg en monoterapia fue del 98 %.

Pacientes coinfectados con VHC/VIH

Se han llevado a cabo dos ensayos en pacientes coinfectados con VIH y VHC. La respuesta al tratamiento en ambos ensayos se expone en la Tabla 11. El Estudio 1 (RIBAVIC; P01017) fue un ensayo aleatorizado, multicéntrico que incluyó 412 pacientes adultos, no tratados previamente, con hepatitis C crónica y que estaban coinfectados con VIH. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir ViraferonPeg (1,5 microgramos/kg/semana) más ribavirina (800 mg/día), o interferón alfa-2b (3 MUI TVS) más ribavirina (800 mg/día) durante 48 semanas, con un periodo de seguimiento de 6 meses. El Estudio 2 (P02080) fue un ensayo aleatorizado, en un solo centro que incluyó 95 pacientes adultos, no tratados previamente, con hepatitis C crónica y que estaban coinfectados con VIH. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir ViraferonPeg (100 ó 150 microgramos/semana según su peso) más ribavirina (800-1.200 mg/día según su peso), o interferón alfa-2b (3 MUI TVS) más ribavirina (800-1.200 mg/día según su peso). La duración de la terapia fue de 48 semanas con un periodo de seguimiento de 6 meses excepto para los pacientes infectados con los genotipos 2 ó 3 y con una carga viral < 800.000 UI/ml (Amplicor) que fueron tratados durante 24 semanas con un periodo de seguimiento de 6 meses.

Tabla 11 Respuesta virológica sostenida basada en el genotipo tras ViraferonPeg en _ combinación con Ribavirina en pacientes coinfectados con VHC/VIH

	Estudio 11			Estudio 22
	ViraferonPeg (1,5 pg/kg/ semana) + ribavirina (800 mg)	Interferón alfa-2b (3 MUI TVS) + ribavirina (800 mg)	valor de pa	ViraferonPeg (100 ó 150cpg/semana) + ribavirina (8001.200 mg)d	Interferón alfa-2b (3 MUI TVS) + ribavirina (8001.200 mg)d	valor de pb
Todos	27 % (56/205)	20 % (41/205)	0,047	44 % (23/52)	21 % (9/43)	0,017

a: valor de p basado en el test “Cochran-Mantel Haenszel Chi cuadrado”. b: valor de p basado en el test “chi-cuadrado”.

c: pacientes < 75 kg que recibieron 100 pg/semana de ViraferonPeg y pacientes > 75 kg que recibieron 150 pg/semana de ViraferonPeg.

d: la dosis de ribavirina fue de 800 mg para pacientes < 60 kg, 1.000 mg para pacientes 60-75 kg, y 1.200 mg para pacientes > 75 kg.

'Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

² Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Respuesta histológica: En el Estudio 1 se obtuvieron biopsias hepáticas antes y después del tratamiento, y se consiguieron de 210 de los 412 pacientes (51 %). Tanto la escala Metavir como el índice Ishak disminuyeron entre los pacientes tratados con ViraferonPeg en combinación con ribavirina. Esta disminución fue significativa entre los pacientes que presentaron respuesta (-0,3 para Metavir y -1,2 para Ishak) y estable (-0,1 para Metavir y -0,2 para Ishak) entre los pacientes que no presentaron respuesta. En términos de actividad, aproximadamente un tercio de los pacientes con respuesta sostenida mostraron mejoría y ninguno mostró empeoramiento. No se observó mejoría en términos de fibrosis en este estudio. La esteatosis mejoró significativamente en pacientes infectados con el Genotipo 3 del VHC.

Repetición del tratamiento con ViraferonPeg/ribavirina en pacientes en los que ha fracasado el tratamiento previo

En un ensayo no comparativo, 2.293 pacientes que presentan fibrosis de moderada a grave en los que había fracasado el tratamiento previo con la combinación de interferón alfa/ribavirina, se volvieron a tratar con ViraferonPeg, 1,5 microgramos/kg por vía subcutánea, una vez a la semana, en combinación con ribavirina ajustada al peso. El fracaso de la terapia previa se definió como la recaída o la ausencia de respuesta (ARN-VHC positivo al final de un mínimo de 12 semanas de tratamiento).

Los pacientes con ARN-VHC negativo en la semana 12 de tratamiento continuaron el tratamiento durante 48 semanas y se realizó un seguimiento durante 24 semanas después del tratamiento. La respuesta en la semana 12 se definió como niveles indetectables de ARN-VHC tras 12 semanas de tratamiento. La respuesta virológica sostenida (RVS) se define como niveles indetectables de ARN-VHC 24 semanas después del tratamiento (Tabla 12).

Tabla 12 Tasas de respuesta a la repetición del tratamiento en pacientes en los que ha

fracasar	o el tratamiento previo
	Pacientes con niveles indetectables de ARN-VHC a la semana 12 de tratamiento y RVS a la repetición del tratamiento
	interferón alfa/ribavirina		peginterferón alfa/ribavirina		Población global*
	% de respuesta en la semana 12 (n/N)	% RVS (n/N) 99 % CI	% de respuesta en la semana 12 (n/N)	% RVS (n/N) 99 % CI	% RVS (n/N) 99 % CI
Global	38,6 (549/1.423)	59,4 (326/549) 54,0; 64,8	31,5 (272/863)	50,4 (137/272) 42,6; 58,2	21,7 (497/2.293) 19,5; 23,9
Respuesta previa
Recaída	67,7 (203/300)	59,6 (121/203) 50,7; 68,5	58,1 (200/344)	52,5 (105/200) 43,4; 61,6	37,7 (243/645) 32,8; 42,6
Genotipo 1/4	59,7 (129/216)	51,2 (66/129) 39,8; 62,5	48,6 (122/251)	44,3 (54/122) 32,7; 55,8	28,6 (134/468) 23,3; 34,0
Genotipo 2/3	88,9 (72/81)	73,6 (53/72) (60,2; 87,0)	83,7 (77/92)	64,9 (50/77) 50,9; 78,9	61,3 (106/173) 51,7; 70,8
NR	28,6 (258/903)	57,0 (147/258) 49,0; 64,9	12,4 (59/476)	44,1 (26/59) 27,4; 60,7	13,6 (188/1.385) 11,2; 15,9
Genotipo 1/4	23,0 (182/790)	51,6 (94/182) 42,1; 61,2	9,9 (44/446)	38,6 (17/44) 19,7; 57,5	9,9 (123/1.242) 7,7; 12,1
Genotipo 2/3	67,9 (74/109)	70,3 (52/74) 56,6; 84,0	53,6 (15/28)	60,0 (9/15) 27,4; 92,6	46,0 (63/137) 35,0; 57,0
Genotipo
1	30,2 (343/1.135)	51,3 (176/343) 44,4; 58,3	23,0 (162/704)	42,6 (69/162) 32,6; 52,6	14,6 (270/1.846) 12,5; 16,7
2/3	77,1 (185/240)	73,0 (135/185) 64,6; 81,4	75,6 (96/127)	63,5 (61/96) 50,9; 76,2	55,3 (203/367) 48,6; 62,0
4	42,5 (17/40)	70,6 (12/17) 42,1; 99,1	44,4 (12/27)	50,0 (6/12) 12,8; 87,2	28,4 (19/67) 14,2; 42,5
Puntuación METAVIR de fibrosis
F2	46,0 (193/420)	66,8 (129/193) 58,1; 75,6	33,6 (78/232)	57,7 (45/78) 43,3; 72,1	29,2 (191/653) 24,7; 33,8
F3	38,0 (163/429)	62,6 (102/163) 52,8; 72,3	32,4 (78/241)	51,3 (40/78) 36,7; 65,9	21,9 (147/672) 17,8; 26,0
F4	33,6 (192/572)	49,5 (95/192) 40,2; 58,8	29,7 (116/390)	44,8 (52/116) 32,9; 56,7	16,5 (159/966) 13,4; 19,5

	Pacientes con niveles indetectables de ARN-VHC a la semana 12 de tratamiento y RVS a la repetición del tratamiento
	interferón alfa/ribavirina		peginterferón alfa/ribavirina		Población global*
	% de respuesta en la semana 12 (n/N)	% RVS (n/N) 99 % CI	% de respuesta en la semana 12 (n/N)	% RVS (n/N) 99 % CI	% RVS (n/N) 99 % CI
Valor Basal de la Carga viral
Alta carga viral (>600.000 UI/ml)	32,4 (280/864)	56,1 (157/280) 48,4; 63,7	26,5 (152/573)	41,4 (63/152) 31,2; 51,7	16,6 (239/1.441) 14,1; 19,1
Baja carga viral (<600.000 UI/ml)	48,3 (269/557)	62,8 (169/269) 55,2; 70,4	41,0 (118/288)	61,0 (72/118) 49,5; 72,6	30,2 (256/848) 26,1; 34,2

NR: No respondedor definido como niveles positivos de ARN-VHC séricos/plasmáticos al final de un mínimo de 12 semanas de tratamiento.

Los niveles séricos de ARN-VHC se midieron en un laboratorio central mediante una valoración cuantitativa de reacción en cadena de la polimerasa basada en la investigación *La intención de tratar a la población incluye 7 pacientes, para los cuales no se puede confirmar al menos 12 semanas de terapia previa.

En términos generales, aproximadamente el 36 % (821/2.286) de los pacientes presentó niveles indetectables de ARN-VHC plasmático en la semana 12 de la terapia medidos con un test basado en la investigación (límite de detección 125 UI/ml). En este subgrupo, la tasa de respuesta virológica sostenida fue del 56 % (463/823). En los pacientes en los que había fracasado la terapia previa con interferón no pegilado o interferón pegilado y que eran negativos a la semana 12, las tasas de respuesta sostenida fueron del 59 % y 50 %, respectivamente. Entre 480 pacientes con una disminución de la carga viral > 2 log pero con niveles detectables de virus a la semana 12,

188 pacientes en total continuaron la terapia. En esos pacientes, la respuesta virológica sostenida fue del 12 %.

Los pacientes que no respondieron a la terapia previa con interferón alfa pegilado/ribavirina tuvieron menos probabilidades de lograr respuesta en la semana 12 a la repetición del tratamiento que los que no respondieron a interferón alfa no pegilado/ribavirina (12,4 % vs. 28,6 %). No obstante, si se logró respuesta en la semana 12, las diferencias en la respuesta virológica sostenida fueron pequeñas, independientemente del tratamiento previo o respuesta previa.

Datos de eficacia a largo _plazo - Adultos

Un ensayo amplio de seguimiento a largo plazo reclutó 567 pacientes después del tratamiento en un ensayo previo con ViraferonPeg (con o sin ribavirina). El objetivo del ensayo fue evaluar la duración de la respuesta virológica sostenida y valorar el impacto de la negatividad viral persistente sobre los resultados clínicos. 327 pacientes completaron al menos 5 años de seguimiento a largo plazo y sólo 3 de un total de 366 pacientes con respuesta sostenida sufrieron una recaída en el ensayo.

La estimación del método de Kaplan-Meier para la respuesta sostenida persistente durante 5 años es del 99 % (95 % IC: 98-100 %) para todos los pacientes. La respuesta virológica sostenida después del tratamiento de la hepatitis C crónica con ViraferonPeg (con o sin ribavirina) da lugar a un aclaramiento a largo plazo del virus que conduce a la resolución de la infección hepática y a la 'curación' clínica del paciente con hepatitis C crónica. No obstante, esto no descarta la aparición de acontecimientos hepáticos en pacientes con cirrosis (incluido hepatocarcinoma).

Eficacia clínica y seguridad - población pediátrica

Se incluyeron en un ensayo multicéntrico niños y adolescentes de 3 a 17 años de edad con hepatitis C crónica compensada y ARN-VHC detectable y recibieron ribavirina 15 mg/kg por día además de ViraferonPeg 60 gg/m² una vez a la semana durante 24 o 48 semanas, basándose en el genotipo VHC y en la carga viral basal. Todos los pacientes tuvieron un seguimiento de 24 semanas tras el tratamiento. Un total de 107 pacientes recibieron tratamiento, de los cuales el 52 % fueron mujeres, 89 % caucásicos, 67 % VHC-genotipo 1 y 63 % < 12 años de edad. La población incluida consistió principalmente en niños con hepatitis C de leve a moderada. Debido a la falta de datos en niños con una progresión grave de la enfermedad y la posibilidad de reacciones adversas, es necesario evaluar minuciosamente el riesgo/beneficio de la combinación de ViraferonPeg con ribavirina en esta población (ver secciones 4.1, 4.4 y 4.8). Los resultados del estudio se resumen en la Tabla 13.

Tabla 13 Tasa de respuesta virológica sostenida (n^a,b (%)) en niños y adolescentes no tratados

previamente	por genotipo y duración del tratamiento - Todos los pacientes n = 107
	24 semanas	48 semanas
Todos los genotipos	26/27 (96 %)	44/80 (55 %)
Genotipo 1	-	38/72 (53 %)
Genotipo 2	14/15 (93 %)	-
Genotipo 3c	12/12 (100 %)	2/3 (67 %)
Genotipo 4	-	4/5 (80 %)

a: La respuesta al tratamiento fué definida como ARN-VHC no detectable tras las 24 semanas del tratamiento, límite de detección inferior = 125 UI/ml.

b: n = número de pacientes respondedores/número de pacientes que tenían genotipo y una duración del tratamiento asignada.

c: Pacientes de genotipo 3 con baja carga viral (< 600.000 UI/ml) recibieron el tratamiento 24 semanas mientras aquellos de genotipo 3 y alta carga viral (> 600.000 UI/ml) recibieron el tratamiento 48 semanas.

Datos de eficacia a largo _plazo - _ población _pediátrica

Un estudio observacional de seguimiento a largo plazo de 5 años reclutó a 94 pacientes pediátricos con hepatitis C crónica tras finalizar el tratamiento en un ensayo clínico multicéntrico. De ellos, sesenta y tres tuvieron una respuesta sostenida. El propósito del estudio fue evaluar anualmente la durabilidad de la respuesta virológica sostenida (RVS) y evaluar el impacto de la negatividad viral persistente en los resultados clínicos de los pacientes que presentaban respuesta sostenida 24 semanas después del tratamiento con 24 o 48 semanas de tratamiento con peginterferón alfa-2b y ribavirina. Al final de los 5 años, el 85% (80/94) de todos los pacientes reclutados y el 86% (54/63) de los pacientes con respuesta sostenida completaron el estudio. Ninguno de los pacientes pediátricos con RVS habían recaído durante los 5 años de seguimiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

ViraferonPeg es un derivado bien caracterizado del interferón alfa-2b modificado con polietilenglicol (“pegilado”) y está compuesto principalmente por especies monopegiladas. La semivida plasmática de ViraferonPeg es prolongada en comparación con el interferón alfa-2b no pegilado. ViraferonPeg tiene la capacidad de depegilarse a interferón alfa-2b libre. La actividad biológica de los isómeros pegilados es cualitativamente similar, pero más débil que la del interferón alfa-2b libre.

Tras la administración subcutánea, las concentraciones séricas máximas se producen entre 1544 horas después de la dosis, y se mantienen hasta 48-72 horas después de la dosis.

Los valores de la C_máx y del AUC de ViraferonPeg aumentan de una manera relacionada con la dosis. El volumen de distribución aparente medio es 0,99 l/kg.

En la administración repetida, hay una acumulación de interferones inmunoreactivos. Sin embargo, sólo hay un modesto aumento en la actividad biológica medida por bioensayo.

La semivida de eliminación media (desviación estándar) de ViraferonPeg es de aproximadamente 40 horas (13,3 horas), con un aclaramiento aparente de 22,0 ml/h/kg. Todavía no se han esclarecido completamente los mecanismos implicados en el aclaramiento de los interferones en el hombre. Sin embargo, la eliminación renal puede representar la minoría de aclaramiento aparente de ViraferonPeg (aproximadamente 30 %).

Insuficiencia renal

El aclaramiento renal representa el 30 % del aclaramiento total de ViraferonPeg. En un estudio de dosis única (1,0 microgramo/kg) en pacientes con afectación de la función renal, la C_máx, AUC y semivida aumentaron en relación con el grado de afectación renal.

Tras la administración de dosis múltiples de ViraferonPeg (1,0 microgramo/kg administrado por vía subcutánea cada semana durante cuatro semanas) el aclaramiento de ViraferonPeg se reduce en un 17 % en los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-49 ml/minuto) y en un 44 % en los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 1529 ml/minuto) en comparación con los pacientes con función renal normal. En base a los datos sobre dosis única, el aclaramiento fue similar en pacientes con insuficiencia renal grave sin diálisis y en pacientes que estaban recibiendo hemodiálisis. Se deberá reducir la dosis de ViraferonPeg en monoterapia en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (ver secciones 4.2 y 4.4). Los pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/minuto no deben ser tratados con ViraferonPeg en combinación con ribavirina (tratamiento doble o tratamiento triple) (ver sección 4.3).

Dada la marcada variabilidad de la farmacocinética del interferón entre los pacientes, se recomienda controlar estrechamente a los pacientes con insuficiencia renal grave durante el tratamiento con ViraferonPeg (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

No se ha evaluado la farmacocinética de ViraferonPeg en pacientes con insuficiencia hepática grave. Pacientes de edad avanzada (> 65 años de edad)

La farmacocinética de ViraferonPeg tras una dosis única subcutánea de 1,0 microgramo/kg no se vio afectada por la edad. Los datos sugieren que no se requiere la modificación de la dosis de ViraferonPeg por una edad avanzada.

Población pediátrica

Las propiedades farmacocinéticas de dosis múltiples para ViraferonPeg y ribavirina (cápsulas y solución oral) en niños y adolescentes con hepatitis C crónica se han evaluado durante un ensayo clínico. En niños y adolescentes que recibieron una dosis ajustada al área de superficie corporal de ViraferonPeg de 60 pg/m²/semana, se estima que el rango de la transformada del log de la estimación a la exposición durante el intervalo de dosis sea del 58 % (90 % CI: 141-147 %) mayor que el observado en adultos que recibieron 1,5 pg/kg/semana.

Factores neutralizantes del interferón

En el ensayo clínico se llevaron a cabo estudios de determinación de factores neutralizantes del interferón en muestras séricas de pacientes tratados con ViraferonPeg. Los factores neutralizantes del interferón son anticuerpos que neutralizan la actividad antivírica del interferón. La incidencia clínica de factores neutralizantes en pacientes que recibieron 0,5 microgramos/kg de ViraferonPeg es de 1,1 %.

Transferencia a través del líquido seminal

Se ha estudiado la transferencia seminal de la ribavirina. La concentración de ribavirina en líquido seminal es aproximadamente dos veces mayor en comparación con la concentración en suero. Sin embargo, se ha estimado la exposición sistémica de ribavirina en la pareja femenina después de la relación sexual con un paciente tratado y sigue siendo extremadamente limitada en comparación con la concentración plasmática terapéutica de ribavirina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

ViraferonPeg

Las reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos no se vieron en estudios de toxicidad en el mono. Estos estudios se limitaron a cuatro semanas por la aparición de anticuerpos anti-interferón en la mayoría de los monos.

No se han practicado estudios con ViraferonPeg sobre la reproducción. Se ha demostrado que el interferón alfa-2b ejerce efectos abortivos en primates. Es probable que también ViraferonPeg provoque este efecto. No se han observado efectos sobre la fertilidad. Se desconoce si los componentes de este medicamento se eliminan en la leche humana o en la de animales de experimentación (ver sección 4.6 para datos relevantes en humanos sobre embarazo y lactancia). ViraferonPeg no mostró potencial genotóxico.

La relativa escasa toxicidad del monometoxipolietilenglicol (mPEG), el cual se libera de ViraferonPeg mediante el metabolismo in vivo se ha demostrado en estudios preclínicos de toxicidad aguda y subcrónica en el roedor y el mono, estudios sobre el desarrollo embrio-fetal estándar y ensayos de mutagenicidad in vitro.

ViraferonPeg más ribavirina

Cuando se utilizó en combinación con ribavirina, ViraferonPeg no provocó ningún efecto no observado previamente con cada principio activo por separado. El principal cambio relacionado con el tratamiento fue una anemia de leve a moderada y reversible, cuya gravedad fue más grande que la producida por cada principio activo por separado.

No se han realizado estudios en animales jóvenes para examinar los efectos del tratamiento con ViraferonPeg sobre el crecimiento, desarrollo, maduración sexual y comportamiento. Los resultados preclínicos de toxicidad juvenil han demostrado una disminución menor, relacionada con la dosis en el crecimiento global en ratas recién nacidas tratadas con ribavirina (ver sección 5.3 de la ficha técnica de Rebetol si se administra ViraferonPeg en combinación con ribavirina).

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Polvo

-    Hidrógeno fosfato de disodio, anhidro

-    Dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato

-    Sacarosa

-    Polisorbato 80

Disolvente

-    Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento solamente debe reconstituirse con el disolvente suministrado (ver sección 6.6). En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

6.3    Periodo de validez

Antes de la reconstitución 3 años.

Tras reconstitución

En su uso, se ha demostrado su estabilidad química y física durante 24 horas a 2°C - 8°C.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si, en su uso, no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación antes de su empleo quedarán bajo la responsabilidad del usuario y normalmente no deberán superar las 24 horas a 2°C - 8°C.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

El polvo se presenta en un vial de 2 ml (vidrio flint de Tipo I) con tapón de goma de butilo en una cápsula de aluminio de tipo flip-off con sobrecápsula de polipropileno. El disolvente se presenta en ampolla de 2 ml (vidrio flint de Tipo I).

ViraferonPeg se presenta en forma de:

-    1 vial de polvo para solución inyectable y 1 ampolla de disolvente para uso parenteral;

-    1 vial de polvo para solución inyectable, 1 ampolla de disolvente para uso parenteral, 1 jeringa para inyección, 2 agujas de inyección y 1 toallita limpiadora;

-    4 viales de polvo para solución inyectable y 4 ampollas de disolvente para uso parenteral;

-    4 viales de polvo para solución inyectable, 4 ampollas de disolvente para uso parenteral, 4 jeringas para inyección, 8 agujas de inyección y 4 toallitas limpiadoras;

-    6 viales de polvo para solución inyectable y 6 ampollas de disolvente para uso parenteral.

-    12 viales de polvo para solución inyectable, 12 ampollas de disolvente para uso parenteral, 12 jeringas para inyección, 24 agujas de inyección y 12 toallitas limpiadoras.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Cada vial se reconstituye con 0,7 ml de agua para preparaciones inyectables para la administración de hasta 0,5 ml de solución. Durante la preparación de ViraferonPeg para inyección se pierde un pequeño volumen cuando se mide e inyecta la dosis. Por lo tanto, cada vial contiene una cantidad en exceso de disolvente y de polvo de ViraferonPeg para asegurar la administración de la dosis indicada en la etiqueta en 0,5 ml de ViraferonPeg, solución inyectable. La solución reconstituida posee una concentración de 50 microgramos/0,5 ml.

Con una jeringa para inyección y aguja de inyección estériles, se inyectan 0,7 ml de agua para preparaciones inyectables en el vial de ViraferonPeg. La disolución del polvo se completa agitando el vial suavemente. A continuación, retirar la dosis adecuada con una jeringa para inyección estéril e inyectar. En el Anexo al Prospecto se facilitan instrucciones detalladas.

Como con todos los medicamentos de empleo parenteral, la solución reconstituida debe examinarse visualmente antes de su administración. La solución reconstituida debe ser transparente e incolora. Si presenta cambio de color o partículas, la solución reconstituida no debe utilizar