ANEXO III

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO,

ETIQUETADO Y PROSPECTO

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Valsartan Petazone 160 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido recubierto con película contiene 160 mg de valsartán.

Excipientes: Cada comprimido contiene 243,1 mg de lactosa ( como lactosa anhidra y lactosa monohidratada).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Valsartan Petazone 160 mg comprimidos recubiertos con película son de color amarillo oscuro, oblongos y biconvexos. Tienen las letras “VLS” impresas en una cara y el número “160” y una muesca en la otra cara. Los comprimidos pueden dividirse en mitades iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Hipertensión

Tratamiento de la hipertensión arterial esencial en adultos, y de la hipertensión en niños y adolescentes de 6 a 18 años de edad.

Infarto de miocardio reciente

Tratamiento de pacientes clínicamente estables con insuficiencia cardiaca sintomática o disfunción sistólica asintomática del ventrículo izquierdo después de un infarto de miocardio reciente (12 horas-10 días) (ver secciones 4.4. y 5.1).

Insuficiencia cardiaca

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca sintomática en pacientes adultos cuando no se puedan utilizar inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), o como tratamiento añadido a los inhibidores de la ECA cuando no se pueden utilizar betabloqueantes (ver secciones 4.4. y 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Hipertensión

La dosis de inicio recomendada de Valsartan Petazone es de 80 mg una vez al día. El efecto antihipertensivo está sustancialmente presente en 2 semanas, y se alcanzan efectos máximos en 4 semanas. En algunos pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente, la dosis puede incrementarse a 160 mg y a un máximo de 320 mg.

Valsartan Petazone puede administrarse también con otros agentes antihipertensivos. La adición de un diurético como hidroclorotiazida, disminuirá todavía más la presión arterial en estos pacientes.

Correo electronicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Infarto de miocardio reciente

En pacientes clínicamente estables, el tratamiento puede iniciarse a las 12 horas de un infarto de miocardio. Tras una dosis inicial de 20 mg dos veces al día, valsartán debe ajustarse a 40 mg, 80 mg y 160 mg dos veces al día en las semanas siguientes. La dosis de inicio se obtiene a partir del comprimido divisible de 40 mg.

La dosis máxima objetivo es de 160 mg dos veces al día. En general, se recomienda que los pacientes alcancen un nivel de dosis de 80 mg dos veces al día dos semanas después de iniciar el tratamiento y que la dosis máxima objetivo, 160 mg dos veces al día, se alcance a los tres meses, según la tolerancia del paciente. Si apareciera hipotensión sintomática o disfunción renal, debe considerarse una reducción de la dosis.

El valsartán puede utilizarse en pacientes tratados con otras terapias para el post-infarto de miocardio, p.ej. trombolíticos, ácido acetilsalicílico, betabloqueantes, estatinas y diuréticos. No se recomienda la combinación con inhibidores de la ECA (ver secciones 4.4. y 5.1.).

La evaluación de los pacientes después de un infarto de miocardio deberá incluir siempre una valoración de la función renal.

Insuficiencia cardiaca

La dosis de inicio recomendada de Valsartan Petazone es de 40 mg dos veces al día. El ajuste de la dosis hasta 80 mg y 160 mg dos veces al día se realizará a intervalos de dos semanas como mínimo dependiendo de la tolerancia del paciente. Se debe considerar reducir la dosis de los diuréticos que se tomen de forma concomitante. La dosis diaria máxima administrada en los ensayos clínicos es de 320 mg dividida en dosis divididas.

El valsartán puede administrarse junto con otros tratamientos para la insuficiencia cardiaca. No obstante, no se recomienda la triple combinación de un inhibidor de la ECA, un betabloqueante y valsartán (ver secciones 4.4. y 5.1).

La evaluación de los pacientes con insuficiencia cardiaca debe incluir siempre una valoración de la función renal.

Información adicional sobre poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada

No se necesita ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal

No se necesita ningún ajuste de la dosis en los pacientes con un aclaramiento de creatinina > 10 ml/min (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Valsartán está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y en pacientes con colestasis (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada sin colestasis, la dosis de valsartán no debe superar los 80 mg.

Población pediátrica Hipertensión en pediatría

Niños y adolescentes de 6 a 18 años de edad

La dosis inicial es de 40 mg una vez al día para niños que pesen menos de 35 kg, y de 80 mg una vez al día para los que pesen 35 kg o más. La dosis debe ajustarse según la respuesta de la tensión arterial. Consulte en la tabla siguiente las dosis máximas estudiadas en ensayos clínicos.

No se han estudiado dosis superiores a las indicadas y por consiguiente no se recomiendan.

Peso    Dosis máxima estudiada en ensayos clínicos

>    18 kg    a <35 kg    80 mg

>    35 kg    a <80 kg    160 mg

>    80 kg    a <160 kg    320 mg

Niños menores de 6 años de edad

Los datos disponibles se describen en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2. Sin embargo, no se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Valsartan Petazone en niños de 1 a 6 años.

Uso en pacientes pediátricos de 6 a 18 años con insuficiencia renal

No se ha estudiado el uso de en pacientes pediátricos con un aclaramiento de creatinina <30 ml/min ni en pacientes pediátricos sometidos a diálisis; por consiguiente no se recomienda el valsartán en estos pacientes. No se requieren ajustes de dosis para los pacientes pediátricos con un aclaramiento de creatinina >30 ml/min. Deben realizarse una estrecha vigilancia de la función renal y del potasio sérico (ver secciones 4.4 y 5.2).

Uso en pacientes pediátricos de 6 a 18 años con insuficiencia hepática

Como en los adultos, Valsartan Petazone está contraindicado en pacientes pediátricos con insuficiencia hepática grave o cirrosis biliar y en pacientes con colestasis (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2). La experiencia clínica con Valsartan Petazone en pacientes pediátricos con insuficiencia hepática de leve a moderada es limitada. En estos pacientes, la dosis de valsartán no debe superar los 80 mg.

Insuficiencia cardíaca e infarto de miocardio reciente en pediatría

No se recomienda Valsartan Petazone para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca o del infarto de miocardio reciente en niños y adolescentes menores de 18 años, debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.

Forma de administración

Valsartan Petazone puede tomarse independientemente de las comidas y debe administrarse con agua.

4.3    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

•    Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis.

•    Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hiperpotasemia

No se recomienda el uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros agentes que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.). Debe realizarse oportunamente la monitorización de los niveles de potasio.

Función renal deteriorada

No hay experiencia en este momento sobre la seguridad del uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina <10 ml/min ni en pacientes sometidos a diálisis; por consiguiente, valsartán debe usarse con precaución en estos pacientes. No se requieren ajustes de la dosis en pacientes adultos con un aclaramiento de creatinina >10 ml/min (ver secciones 4.2 y 5.2).

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, Valsartan Petazone debe usarse con precaución (ver secciones 4.2 y 5.2).

Pacientes con depleción de sodio y/o volumen

Los pacientes con una depleción grave de sodio y/o volumen, como los que reciben dosis elevadas de diuréticos, pueden experimentar, en casos raros, una hipotensión sintomática después de comenzar el tratamiento con Valsartan Petazone. La depleción de sodio y/o volumen deberá corregirse antes del tratamiento con Valsartan Petazone; por ejemplo reduciendo la dosis del diurético.

Estenosis de la arteria renal

No se ha establecido la seguridad de Valsartan Petazone en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis en pacientes con un único riñón.

La administración a corto plazo de Valsartan Petazone a doce pacientes con hipertensión renovascular secundaria a estenosis unilateral de la arteria renal no indujo cambios significativos en la hemodinámica renal, la creatinina sérica ni el nitrógeno ureico en sangre (BUN). Sin embargo, dado que otros agentes que alteran el sistema renina-angiotensina pueden incrementar la urea en sangre y la creatinina sérica en los pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal, se recomienda monitorizar la función renal cuando se trata a estos pacientes con valsartán.

Transplante renal

Actualmente no existe experiencia sobre la seguridad de uso de Valsartan Petazone en pacientes que hayan sufrido recientemente un transplante renal.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben ser tratados con Valsartan Petazone ya que su sistema renina-angiotensina no está activado.

Estenosis valvular aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva

Como con todos los vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral, o con miocardiopatía hipertrófica obstructiva (MCHO).

Embarazo

No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Infarto de miocardio reciente

La combinación de captopril y valsartán no ha demostrado ningún beneficio clínico adicional; en cambio se observó un aumento del riesgo de acontecimientos adversos en comparación con el tratamiento con los respectivos principios activos en monoterapia (ver secciones 4.2 y 5.1.). Por lo tanto, no se recomienda la combinación de valsartán con un inhibidor de la ECA.

Se deberá tener cuidado cuando se inicie el tratamiento en pacientes después de un infarto de miocardio.

La evaluación de los pacientes después de un infarto de miocardio deberá incluir siempre una valoración de la función renal (ver sección 4.2.).

El uso de Valsartan Petazone en pacientes después de un infarto de miocardio suele dar lugar a una cierta reducción de la presión arterial. No obstante, si se sigue la pauta posológica, normalmente no es necesario interrumpir el tratamiento por una hipotensión sintomática continuada (ver sección 4.2).

Insuficiencia cardiaca

En pacientes con insuficiencia cardiaca, la triple combinación de un inhibidor de la ECA, un betabloqueante y Valsartan Petazone no ha demostrado ningún beneficio clínico (ver sección 5.1.). Esta combinación parece aumentar el riesgo de acontecimientos adversos y por lo tanto no se recomienda.

Se deberá tener cuidado cuando se inicie el tratamiento en pacientes con insuficiencia cardiaca. La evaluación de los pacientes con insuficiencia cardiaca deberá incluir siempre una valoración de la función renal (ver sección 4.2.).

El uso de Valsartan Petazone en pacientes con insuficiencia cardiaca suele dar lugar a una cierta reducción de la presión arterial. No obstante, si se sigue la pauta posológica, normalmente no es necesario interrumpir el tratamiento por una hipotensión sintomática continuada (ver sección 4.2).

En pacientes cuya función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina (p.ej. pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave), el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina se ha asociado con oliguria y/o azoemia progresiva y en caso raros con insuficiencia renal aguda y/o muerte. Como valsartán es un antagonista de la angiotensina II, no puede excluirse que el uso de Valsartan Petazone pueda asociarse con una alteración de la función renal.

Población _ pediátrica

Función renal deteriorada

No se ha estudiado el uso de en pacientes pediátricos con un aclaramiento de creatinina <30 ml/min ni en pacientes pediátricos sometidos a diálisis; por consiguiente no se recomienda el valsartán en estos pacientes. No se requieren ajustes de dosis para los pacientes pediátricos con un aclaramiento de creatinina >30 ml/min (ver secciones 4.2 y 5.2). Deben realizarse una estrecha vigilancia de la función renal y el potasio sérico (ver secciones 4.4 y 5.2). Esto es pertinente en particular cuando el valsartán se administra en presencia de otras afecciones (fiebre, deshidratación) que probablemente afecten a la función renal.

Función hepática deteriorada

Como en los adultos, Valsartan Petazone está contraindicado en pacientes pediátricos con insuficiencia hepática grave o cirrosis biliar y en pacientes con colestasis (ver secciones 4.3 y 5.2). La experiencia clínica con Valsartan Petazone en pacientes pediátricos con insuficiencia hepática de leve a moderada es limitada. En estos pacientes, la dosis de valsartán no debe superar los 80 mg.

Advertencias sobre excipientes:

Este medicamento contiene Lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Uso concomitante no recomendado

Litio

Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de sus efectos tóxicos durante el uso concomitante de inhibidores de la ECA. Debido a la ausencia de experiencia en el uso concomitante de valsartán y litio, no se recomienda esta combinación. Si la combinación resulta necesaria, se recomienda una monitorización exhaustiva de los niveles séricos de litio.

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio y otras sustancias que puedan aumentar los niveles de potasio

Si se considera necesario el uso de un medicamento que afecte a los niveles de potasio en combinación con valsartán, se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de potasio.

Precauciones necesarias con el uso concomitante

Medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINE no selectivos

Cuando se administran antagonistas de la angiotensina II concomitantemente con AINE, puede atenuarse el efecto antihipertensivo. Asimismo, la administración concomitante de antagonistas de la angiotensina II y AINE puede aumentar el riesgo de empeoramiento de la función renal y un aumento del potasio sérico. Por ello, se recomienda monitorizar la función renal al inicio del tratamiento, así como una adecuada hidratación del paciente.

Otros

En estudios de interacción farmacológica con valsartán, no se han hallado interacciones clínicamente significativas con valsartán ni con ninguna de las siguientes sustancias: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino y glibenclamida.

Población pediátrica

En los casos de hipertensión en niños y adolescentes, en los que son frecuentes las anomalías renales subyacentes, se recomienda tener precaución con el uso simultáneo de valsartán y otras sustancias que inhiben el sistema renina-angiotensina-aldosterona, que pueden aumentar el potasio sérico. Deben vigilarse estrechamente la función renal y el potasio sérico.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de ARAII durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para esta clase de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia); ver también sección 5.3. “Datos preclínicos sobre seguridad”.

Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lactanci

a

Como no existe información acerca del uso de valsartán durante la lactancia, no se recomienda la administración de Valsartan Petazone y son preferibles otros tratamientos alternativos con mejores perfiles de seguridad establecidos, especialmente cuando se amamanta a un recién nacido o prematuro.

Fertilidad

Valsartán no tuvo efectos adversos sobre el rendimiento reproductivo de ratas macho ni hembra con dosis de hasta 200 mg/kg/día administradas por vía oral. Esta dosis es 6 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos, en mg/m2 (los cálculos se hicieron suponiendo una dosis de 320 mg/día por vía oral y un peso del paciente de 60 kg).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir. Al conducir o utilizar máquinas, debe tenerse en cuenta que ocasionalmente puede aparecer mareo o fatiga.

4.8    Reacciones adversas

En ensayos clínicos controlados en pacientes adultos con hipertensión, la incidencia total de reacciones adversas (RAs) fue comparable a la del placebo y acorde con la farmacología de valsartán. La incidencia de RA no pareció estar relacionada con la dosis ni con la duración del tratamiento y tampoco mostró asociación alguna con el sexo, la edad o la raza

Las RAs notificadas en los ensayos clínicos, experiencia post-comercialización y datos de laboratorio se enumeran a continuación, clasificadas por órganos y sistemas.

Las reacciones adversas se han clasificado en función de la frecuencia, con las más frecuentes primero, según la siguiente convención: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), incluyendo casos aislados. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Para todas las RAs notificadas en la experiencia post-comercialización y en los datos de laboratorio, no es posible aplicar ninguna frecuencia, y por tanto, se mencionan con una “frecuencia no conocida”.

• Hipertensión

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuencia no conocida	Disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito, neutropenia, trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuencia no conocida	Hipersensibilidad incluyendo enfermedad del
	suero
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuencia no conocida	Aumento del potasio sérico
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes	Vértigo
Trastornos vasculares

Población _ pediátrica Hipertensión

El efecto antihipertensivo del valsartán se ha evaluado en dos estudios clínicos randomizados, doble ciego, efectuados en 561 pacientes pediátricos de 6 a 18 años de edad. Excepto por la aparición de trastornos gastrointestinales aislados (como dolor abdominal, náuseas y vómitos) y de mareos, no se detectaron diferencias relevantes en términos de tipo, frecuencia y gravedad de las reacciones adversas con respecto al perfil de seguridad para pacientes pediátricos de 6 a 18 años ni con respecto a las informadas previamente en pacientes adultos.

La evaluación neurocognoscitiva y de desarrollo de los pacientes pediátricos de 6 a 16 años de edad no reveló ninguna influencia adversa de importancia clínica general después de hasta un año de tratamiento con Valsartan Petazone.

En un estudio doble ciego randomizado efectuado en 90 niños de 1 a 6 años de edad, seguido por una extensión de un año con diseño abierto, se registraron dos muertes y casos aislados de elevaciones marcadas de las transaminasas hepáticas. Estos casos tuvieron lugar en una población con importantes enfermedades acompañantes. No se ha establecido una relación causal con el Valsartan Petazone. En un segundo estudio en el que se randomizaron 75 niños de 1 a 6 años de edad, no hubo aumentos significativos de las transaminasas hepáticas ni muertes con el tratamiento con valsartán.

La hiperpotasemia se observó con mayor frecuencia en niños y adolescentes de 6 a 18 años con enfermedades renales crónicas subyacentes.

El perfil de seguridad observado en estudios clínicos controlados en pacientes adultos después de un infarto de miocardio o con insuficiencia cardíaca es diferente del perfil general de seguridad observado en pacientes hipertensos. Esto puede tener relación con la enfermedad subyacente de los pacientes. Las RAs que tuvieron lugar en pacientes adultos tras un infarto de miocardio o con insuficiencia cardíaca se enumeran a continuación:

• Después de un infarto de miocardio o con insuficiencia cardíaca (estudiado sólo en pacientes

adultos)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuencia no conocida	Trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuencia no conocida	Hipersensibilidad incluyendo enfermedad del suero
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Poco frecuentes	Hiperpotasemia
Frecuencia no conocida	Aumento del potasio sérico
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes	Mareos, mareo postural
Poco frecuentes	Síncope, Cefalea
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes	Vértigo
Trastornos cardíacos
Poco frecuentes	Insuficiencia cardiaca
Trastornos vasculares
Frecuentes	Hipotensión, hipotensión ortostática
Frecuencia no conocida	Vasculitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes	Tos
Trastornos gastrointestinales
Poco frecuentes	Náuseas, diarrea
Trastornos hepatobiliares
Frecuencia no conocida	Elevación de los valores de la función hepática
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuentes	Angioedema
Frecuencia no conocida	Erupción cutánea, prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuencia no conocida	Mialgia
Trastornos renales y urinarios

Frecuentes	Insuficiencia y deterioro renal
Poco frecuentes	Insuficiencia renal aguda, elevación de la creatinina sérica
Frecuencia no conocida	Aumento del nitrógeno ureico en sangre
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes	Astenia, fatiga

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis por Valsartan Petazone puede dar lugar a una marcada hipotensión, que puede provocar un nivel bajo de conocimiento, colapso circulatorio y/o shock.

Tratamiento

Las medidas terapéuticas dependen del momento de la ingestión y del tipo y gravedad de los síntomas; siendo de suma importancia la estabilización del estado circulatorio.

Si se produce hipotensión, se colocará al paciente en posición supina y se instaurarán medidas de corrección del volumen sanguíneo.

No es probable que valsartán se elimine mediante hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de angiotensina II, monofármacos, código ATC: C09CA03.

El valsartán es un antagonista del los receptores de la angiotensina II (Ang II) potente y específico con actividad por vía oral. Actúa selectivamente sobre el receptor subtipo AT1, responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. Los niveles plasmáticos elevados de Ang II tras un bloqueo del receptor AT1 con valsartán pueden estimular al receptor AT2 que no está bloqueado, lo que parece compensar el efecto del receptor AT1. Valsartán no muestra ninguna actividad agonista parcial sobre el receptor AT1 y muestra una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces mayor) por el receptor AT1 que por el receptor AT2. Valsartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales ni canales iónicos conocidos por ser de importancia en la regulación cardiovascular. Valsartán no inhibe la ECA (también conocida como quininasa II) que transforma la Ang I en Ang II y degrada la bradiquinina. Dado que no hay un efecto sobre la ECA y no se potencia la bradiquinina ni la sustancia P, es poco probable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien con la tos. En los ensayos clínicos en que se comparó valsartán con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente inferior (p < 0,05) en pacientes tratados con valsartán que en los tratados con un inhibidor de la ECA (2,6% frente a 7,9% respectivamente). En un ensayo clínico, en pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, el 19,5% de los sujetos del ensayo que recibieron valsartán y el 19,0% de los que recibieron un diurético tiazídico experimentaron tos, en comparación con el 68,5% de los tratados con el inhibidor de la ECA (P < 0,05).

Hipertensión

La administración de Valsartan Petazone a enfermos hipertensos reduce la presión arterial sin modificar la frecuencia cardiaca.

Cuando se administra una dosis oral única, el inicio de la actividad antihipertensiva tiene lugar en las primeras 2 horas en la mayoría de los pacientes y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza en 4-6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas después de la dosis. Cuando se administran dosis repetidas, el efecto antihipertensivo está sustancialmente presente en 2 semanas, y los efectos máximos se alcanzan en 4 semanas y se mantienen durante el tratamiento prolongado. Si se añade hidroclorotiazida, se observa una reducción adicional y significativa de la presión arterial.

La interrupción brusca de Valsartan Petazone no se ha asociado a fenómenos de hipertensión de rebote ni a otros acontecimientos clínicos adversos.

En pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2 y microalbuminuria, valsartán ha demostrado reducir la excreción urinaria de albúmina. El estudio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) evaluó la reducción de la excreción urinaria de albúmina (EUA) con valsartán (80-160 mg/una vez al día) frente a amlodipino (5-10 mg/una vez al día), en 332 pacientes con diabetes de tipo 2 (edad media:

58 años; 265 hombres) con microalbuminuria (valsartán: 58 pg/min; amlodipino: 55,4 pg/min), presión arterial normal o elevada y función renal conservada (creatinina en sangre < 120 pmol/l). A las 24 semanas, la EUA se redujo (p < 0,001) en un 42% (-24,2 pg/min; IC del 95%: -40,4 al -19,1) con valsartán y aproximadamente en un 3% (-1,7 pg/min; IC del 95%: -5,6 al 14,9) con amlodipino a pesar de las tasas similares de reducción de la presión arterial en ambos grupos.

El estudio Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) examinó además la eficacia de valsartán para reducir la EUA en 391 pacientes hipertensos (PA = 150/88 mmHg) con diabetes de tipo 2, albuminuria (media = 102 pg/min; 20-700 pg/min) y función renal conservada (creatinina sérica media = 80 pmol/l).

Los pacientes fueron randomizados a una de las 3 posologías de valsartán (160, 320 y 640 mg/una vez al

día) y tratados durante 30 semanas. El objeto del estudio era determinar la dosis óptima de valsartán para reducir la EUA en pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2. A las 30 semanas, el cambio porcentual de la EUA se redujo significativamente en un 36% desde la situación basal con valsartán 160 mg (IC del 95%: 22 al 47%), y en un 44% con valsartán 320 mg (IC del 95%: 31 al 54%). Se concluyó que 160-320 mg de valsartán producían reducciones clínicamente relevantes de la EUA en pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2.

Infarto de miocardio reciente

El ensayo VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) fue un estudio randomizado, controlado, multinacional y a doble ciego realizado en 14.703 pacientes con infarto agudo de miocardio y signos, síntomas o evidencia radiológica de insuficiencia cardiaca congestiva y/o evidencia de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (manifestada por una fracción de eyección □ 40% mediante ventriculografía con radioisótopo □ 35% mediante ecocardiografía o angiografía de contraste ventricular). Los pacientes fueron randomizados entre las 12 horas y los 10 días después del inicio de los síntomas de infarto de miocardio a valsartán, captopril o la combinación de ambos. La duración media del tratamiento fue de dos años. El criterio de valoración principal fue la mortalidad por cualquier causa.

Valsartán fue tan eficaz como el captopril en reducir la mortalidad por cualquier causa después de un infarto de miocardio. La mortalidad por cualquier causa fue similar en los grupos de valsartán (19,9%), captopril (19,5%) y valsartán + captopril (19,3%). La combinación de valsartán y captopril no añadió ningún beneficio adicional a captopril solo. No se observó diferencia entre valsartán y captopril en la mortalidad por cualquier causa en función de la edad, sexo, raza, terapias basales o enfermedad subyacente. Valsartán también fue eficaz para prolongar el tiempo hasta que se produce mortalidad de causa cardiovascular y reducir la mortalidad cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio recurrente, paro cardíaco con maniobras de resucitación eficaces y accidente cerebrovascular no mortal (criterio de valoración secundario compuesto).

El perfil de seguridad de valsartán fue acorde con la evolución clínica de los pacientes tratados tras un infarto de miocardio. En cuanto a la función renal, se observó una duplicación de la creatinina sérica en el 4,2% de los pacientes tratados con valsartán, en el 4,8% de los pacientes tratados con valsartán + captopril y en el 3,4% de los pacientes tratados con captopril. Se produjeron interrupciones del tratamiento debidas a diversos tipos de alteraciones de la función renal en el 1,1% de los pacientes tratados con valsartán, en el 1,3% de los pacientes tratados con valsartán + captopril y en el 0,8% de los pacientes tratados con captopril. Debe incluirse una valoración de la función renal en la evaluación de los pacientes después de un infarto de miocardio.

No hubo diferencia en la mortalidad por cualquier causa, la mortalidad o la morbilidad cardiovascular cuando se administraron betabloqueantes junto con la combinación valsartán + captopril, valsartán solo o captopril solo. Independientemente del tratamiento, la mortalidad fue inferior en el grupo de pacientes tratados con un betabloqueante, lo que sugiere que el beneficio conocido del betabloqueante en esta población se mantuvo en este ensayo.

Insuficiencia cardiaca

El Val-HeFT fue un ensayo clínico randomizado, controlado y multinacional de valsartán comparado con un placebo sobre la morbilidad y la mortalidad en 5.010 pacientes con insuficiencia cardiaca NYHA clase II (62%), III (36%) y IV (2%) que recibían tratamiento habitual con FEVI < 40% y con un

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diámetro diastólico interno ventricular izquierdo (DDIVI) superior a 2,9 cm/m . El tratamiento de base incluyó inhibidores de la ECA (93%), diuréticos (86%), digoxina (67%) y betabloqueantes (36%). La duración media del seguimiento fue de casi dos años. La dosis diaria media de valsartán en el Val-HeFT fue de 254 mg. El estudio tenía 2 objetivos primarios: la mortalidad por cualquier causa (tiempo hasta la muerte) y un compuesto de mortalidad y morbilidad por insuficiencia cardiaca (tiempo hasta el primer episodio) definido como muerte, muerte súbita con reanimación, la hospitalización por insuficiencia cardiaca o la administración intravenosa de agentes inotrópicos o vasodilatadores durante al menos

POLÍTICA SOCIAL

E IGUALDAD

cuatro horas sin hospitalización.

La mortalidad por cualquier causa fue similar (p = NS) en los grupos de valsartán (19,7%) y placebo (19,4%). El beneficio primario fue una reducción del riesgo del 27,5% (IC del 95%: 17 al 37%) para el tiempo hasta la primera hospitalización por insuficiencia cardiaca (13,9% frente al 18,5%). Se observaron resultados que parecían favorecer al placebo (mortalidad y morbilidad compuesta del 21,9% en el grupo del placebo frente al 25,4% en el de valsartán) en los pacientes que recibieron la triple combinación de un inhibidor de la ECA, un betabloqueante y valsartán.

En un subgrupo de pacientes que no recibieron un inhibidor de la ECA (n = 366), los beneficios en la morbilidad fueron mayores. En este subgrupo, la mortalidad por cualquier causa se redujo de forma significativa con valsartán en comparación con placebo en un 33% (IC del 95%: -6% al 58%) (17,3% valsartán frente al 27,1% placebo) y en compuesto de mortalidad y morbilidad el riesgo se redujo significativamente en un 44% (24,9% valsartán frente al 42,5% placebo).

En pacientes que recibieron un inhibidor de la ECA sin un betabloqueante, la mortalidad por cualquier causa fue similar (p = NS) en los grupos de valsartán (21,8%) y placebo (22,5%). El riesgo compuesto de mortalidad y morbilidad se redujo significativamente en un 18,3% (IC del 95%: 8% al 28%) con valsartán en comparación con el placebo (31,0% frente al 36,3%).

En la población total de Val-HeFT, los pacientes tratados con valsartán mostraron una mejoría significativa en la clase de la NYHA y en los signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, entre ellos disnea, fatiga, edema y estertores, en comparación con el placebo. Los pacientes tratados con valsartán presentaron una mejor calidad de vida, como demostró el cambio en la puntuación del Minnesota Living with Heart Failure desde la medida basal hasta la medida final del estudio en comparación con placebo. La fracción de eyección en los pacientes tratados con valsartán aumentó significativamente y el DDIVI se redujo significativamente desde la situación basal hasta la situación final del estudio en comparación con el placebo.

Población pediátrica

Hipertensión

El efecto antihipertensivo del valsartán se ha evaluado en cuatro estudios clínicos aleatorizados, a doble ciego, efectuados en 561 pacientes pediátricos de 6 a 18 años de edad y en 165 pacientes pediátricos de 1 a 6 años de edad. Las afecciones clínicas subyacentes más frecuentes en los niños que participaron en estos estudios, que podrían haber contribuido a la hipertensión, fueron los trastornos renales y urinarios y la obesidad.

Experiencia clínica en niños de 6 años de edad y más

En un estudio clínico efectuado en 261 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 16 años de edad, los que pesaban <35 kg recibieron comprimidos de 10, 40 u 80 mg de valsartán al día (dosis baja, media y alta), y los pacientes que pesaban >35 kg recibieron comprimidos de 20, 80 y 160 mg de valsartán al día (dosis baja, media y alta). Al finalizar la segunda semana, el valsartán redujo la tensión arterial, tanto sistólica como diastólica, de manera dependiente de la dosis.

En general, los tres niveles de dosis de valsartán (baja, media y alta) redujeron significativamente la tensión arterial en 8, 10 y 12 mm Hg con respecto a los valores basales, respectivamente. Los pacientes se asignaron al azar de nuevo para continuar recibiendo la misma dosis de valsartán o se cambiaron a recibir placebo. La tensión arterial sistólica mínima de los pacientes que continuaron recibiendo las dosis media y alta de valsartán fue 4 y 7 mm Hg más baja que la de los pacientes que recibieron tratamiento con placebo. La tensión arterial sistólica mínima de los pacientes que recibieron la dosis baja de valsartán fue similar a la de los pacientes que recibieron tratamiento con el placebo. En general, la dependencia de la dosis del efecto antihipertensivo del valsartán fue uniforme en todos los subgrupos demográficos.

En otro estudio clínico efectuado en 300 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 18 años de edad, los pacientes elegibles se asignaron al azar para recibir comprimidos de valsartán o de enalapril durante 12 semanas. Los niños que pesaban entre >18 kg y <35 kg recibieron 80 mg de valsartán o 10 mg de enalapril; los que pesaban entre >35 kg y <80 kg recibieron 160 mg de valsartán o 20 mg de enalapril; los que pesaban >80 kg recibieron 320 mg de valsartán o 40 mg de enalapril. Las disminuciones de la tensión arterial sistólica fueron comparables en los pacientes que recibieron valsartán (15 mmHg) y enalapril (14 mm Hg) (valor de p de no inferioridad <0,0001). Se observaron resultados uniformes para la tensión arterial diastólica, con disminuciones de 9,1 mmHg y 8,5 mmHg con valsartán y enalapril, respectivamente.

Experiencia clínica en niños de menos de 6 años de edad

Se efectuaron dos estudios clínicos en pacientes de 1 a 6 años de edad, con 90 y 75 pacientes, respectivamente. No se inscribieron niños de menos de 1 año de edad en estos estudios. En el primer estudio, se confirmó la eficacia del valsartán en comparación con el placebo, pero no pudo demostrarse una relación dosis-respuesta. En el segundo estudio, las dosis más elevadas de valsartán se asociaron con mayores disminuciones de la TA, pero la tendencia dosis-respuesta no alcanzó significación estadística y la diferencia del tratamiento en comparación con el placebo no fue significativa. Debido a estas incongruencias, no se recomienda el uso de valsartán en este grupo de edades (ver sección 4.8).

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Diovan en los diferentes grupos de la población pediátrica en insuficiencia cardíaca e insuficiencia cardíaca después de un infarto de miocardio reciente (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

Tras la administración oral de valsartán en monoterapia, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de valsartán en 2 a 4 horas con los comprimidos y en 1 a 2 horas con la formulación en solución.

La biodisponibilidad absoluta media es del 23% y del 39% con los comprimidos y con la formulación en solución, respectivamente. La comida reduce la exposición (medida por el AUC) de valsartán en un 40% aproximadamente y la concentración plasmática máxima (C_má_x) en un 50% aproximadamente, aunque a partir de 8 horas después de la administración, las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares en los grupos que recibieron la medicación en ayunas y con alimento. Sin embargo, este descenso del AUC no se acompaña de una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico, y por tanto valsartán puede administrarse con o sin comida.

Distribución:

El volumen de distribución de valsartán en estado estacionario tras su administración intravenosa es de unos 17 litros, lo cual indica que valsartán no se distribuye mucho a los tejidos. Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas séricas (94-97%), principalmente a la albúmina sérica.

Biotransformación:

Valsartán no se biotransforma mucho, puesto que solo se recupera aproximadamente el 20% de la dosis en forma de metabolitos. Se ha identificado un metabolito hidroxi en plasma a concentraciones bajas (menos del 10% del AUC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo.

Excreción:

La cinética de eliminación de valsartán es multiexponencial (t_1/2a < 1 h y t_1/2p aproximadamente 9 h).

Valsartán se elimina principalmente por excreción biliar en las heces (aproximadamente el 83% de la dosis) y por vía renal en la orina (aproximadamente el 13% de la dosis), en su mayor parte como

compuesto inalterado. Tras su administración intravenosa, el aclaramiento plasmático es de 2 l/h aproximadamente, y su aclaramiento renal es de 0,62 l/h (aproximadamente el 30% del aclaramiento total). La semivida de valsartán es de 6 horas.

En pacientes con insuficiencia cardiaca:

El tiempo medio hasta la concentración máxima y la semivida de eliminación de valsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca son similares a los observados en voluntarios sanos. Los valores de AUC y cmá_x de valsartán son casi proporcionales al aumento de la dosis a lo largo del intervalo de dosificación clínica (40 a 160 mg dos veces al día). El factor promedio de acumulación es de aproximadamente 1,7. El aclaramiento aparente de valsartán tras su administración oral es de aproximadamente 4,5 l/h. La edad no afecta el aclaramiento aparente en los pacientes con insuficiencia cardiaca.

Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada

Algunas personas de edad avanzada muestran una exposición sistémica a valsartán algo más elevada que los sujetos jóvenes; sin embargo, esta diferencia no ha mostrado tener ninguna importancia clínica.

Insuficiencia renal

Como cabe esperar de un fármaco cuyo aclaramiento renal representa únicamente el 30% del aclaramiento plasmático total, no se observa correlación entre la función renal y la exposición sistémica valsartán. Por consiguiente, no se precisa ningún ajuste posológico en los enfermos con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina > 10 ml/min). Actualmente no existe experiencia acerca del uso seguro en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 10 ml/min ni en pacientes sometidos a diálisis, por lo que valsartán debe utilizarse con precaución en dichos pacientes (ver secciones 4.2 y 5.2).

Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas plasmáticas y no es probable que se elimine durante la diálisis.

Insuficiencia hepática

Aproximadamente el 70% de la dosis absorbida se elimina en la bilis, principalmente de forma inalterada. Valsartán no sufre ninguna biotransformación de interés. En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada se observó una duplicación de la exposición (AUC) en comparación con los sujetos sanos. No obstante, no se observó correlación alguna entre la concentración plasmática de valsartán y el grado de alteración de la función hepática. Valsartan Petazone no ha sido estudiado en pacientes con disfunción hepática grave (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Población pediátrica

En un estudio efectuado en 26 pacientes pediátricos hipertensos (de 1 a 16 años de edad) que recibieron una única dosis de una suspensión de valsartán (media: 0,9 a 2 mg/kg, con una dosis máxima de 80 mg), el aclaramiento (litros/h/kg) del valsartán fue comparable dentro de todo el intervalo de edades de 1 a 16 años, y similar al de los adultos que recibieron la misma formulación.

Función renal deteriorada

No se ha estudiado el uso en pacientes pediátricos con un aclaramiento de creatinina <30 ml/min ni en pacientes pediátricos sometidos a diálisis; por consiguiente, no se recomienda el uso de valsartán en estos pacientes. No se requieren ajustes de las dosis en pacientes pediátricos con un aclaramiento de creatinina >30 ml/min. Deben realizarse una estrecha vigilancia de la función renal y el potasio sérico (ver secciones

4.2    y 4.4).

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

En ratas, unas dosis maternas tóxicas (600 mg/kg/día) durante los últimos días de gestación y durante la lactancia provocaron menor supervivencia, menor aumento de peso y retraso en el desarrollo (desprendimiento del pabellón auditivo y apertura del canal auditivo) en la descendencia (ver sección 4.6). Estas dosis en ratas (600 mg/kg/día) son aproximadamente 18 veces la dosis máxima recomendada en el

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hombre sobre la base de mg/m (los cálculos suponen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg).

En estudios no clínicos de seguridad, las dosis elevadas de valsartán (200 a 600 mg/kg de peso) causaron en ratas una disminución de los parámetros hematológicos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito) e indicios de cambios en la hemodinámica renal (ligero aumento de la urea plasmática e hiperplasia tubular renal y basofilia en los machos). Estas dosis en ratas (200 a 600 mg/kg/día) son aproximadamente 6 y 18

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veces la dosis máxima recomendada en el hombre sobre la base de mg/m (los cálculos suponen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg). En titís, a dosis similares, los cambios fueron semejantes aunque más graves, particularmente en el riñón, donde evolucionaron a nefropatía con aumento de la urea y de la creatinina.

También se observó en ambas especies, una hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares. Se consideró que estos cambios eran debidos al efecto farmacológico de valsartán, que produce una hipotensión prolongada, especialmente en titís. A las dosis terapéuticas de valsartán en humanos, la hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna relevancia.

Población pediátrica

La administración diaria por vía oral a ratas recién nacidas/jóvenes (desde el día 7 al 70 de vida) de valsartán en dosis de apenas 1 mg/kg/día (aproximadamente 10 a 35% de la dosis pediátrica máxima recomendada de 4 mg/kg/día, sobre la base de la exposición sistémica) produjo daño renal persistente e irreversible. Los efectos mencionados representan el esperado efecto farmacológico exacerbado de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y de los bloqueantes tipo 1 de la angiotensina II; dichos efectos se observan si las ratas se tratan durante los primeros 13 días de vida. Este periodo coincide con las 36 semanas de gestación en los seres humanos, que en ocasiones podría prolongarse hasta 44 semanas después de la concepción en seres humanos. Las ratas del estudio juvenil con valsartán recibieron el fármaco hasta el día 70, y no pueden excluirse los efectos sobre la maduración renal (4 a 6 semanas después del nacimiento). La maduración funcional del riñón es un proceso continuo durante el primer año de vida en los seres humanos. En consecuencia, no puede excluirse la relevancia clínica en niños <1 año de edad, mientras que los datos preclínicos no indican aspectos preocupantes sobre seguridad para niños mayores de 1 año.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

•    lactosa anhidra, lactosa monohidratada, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio

Cubierta del comprimido:

•    hipromelosa, macrogol 8000, dióxido de titanio (E 171), óxido rojo de hierro (E 172), óxido amarillo de hierro (E 172), óxido de hierro negro (E 172).

6.2    Incompatibilidades

No procede

6.3    Periodo de validez 2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 °C

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blísters de PVC/PVDC /Aluminio con 14, 20, 28, 30, 56, 60, 98, 100 ó 250 comprimidos recubiertos con película

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Helm AG Nordkanalstr. 28 20097 Hamburgo

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: OCTUBRE 2011

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

10/2010

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios