1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Valsartán Lupin 80 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido recubierto con película contiene 80 mg de valsartán.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos biconvexos, recubiertos con película, con forma de cápsula y de color rosa, ranurados, con un «80» en una cara y una ranura en la otra cara. La ranura es solo para facilitar su deglución y no para dividirla en dosis iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Hipertensión

Tratamiento de la hipertensión esencial.

Infarto de miocardio reciente

Tratamiento de pacientes clínicamente estables con insuficiencia cardíaca sintomática o disfunción sistólica asintomática del ventrículo izquierdo después de un infarto de miocardio reciente (12 horas-10 días) (ver secciones 4.4. y 5.1.).

Insuficiencia cardíaca

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca sintomática cuando no se puedan utilizar inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) o como tratamiento complementario de los IECA cuando no se puedan utilizar betabloqueantes (ver secciones 4.4. y 5.1.).

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Hipertensión

La dosis de inicio recomendada de valsartán es de 80 mg una vez al día. El efecto anti-hipertensivo se presenta de manera considerable dentro de las dos semanas siguientes y el efecto máximo se obtiene dentro de las cuatro semanas. En algunos pacientes cuya presión arterial no se controla de forma adecuada, se puede aumentar la dosis a 160 mg y hasta un máximo de 320 mg.

Valsartán también se puede administrar junto a otros agentes antihipertensivos. La adición de un diurético, como hidroclorotiazida, disminuirá la presión arterial aún más en estos pacientes.

Infarto de miocardio reciente

En pacientes clínicamente estables, el tratamiento puede iniciarse a las 12 horas tras el infarto de miocardio. Tras una dosis inicial de 20 mg dos veces al día, valsartán deberá ajustarse a 40 mg, 80 mg y 160 mg dos veces al día en las semanas siguientes. La dosis de inicio se obtiene a partir del comprimido divisible de 40 mg.

La dosis máxima de elección es de 160 mg dos veces al día. En general, se recomienda que los pacientes alcancen un nivel de dosificación de 80 mg dos veces al día hacia las dos semanas, después del inicio del tratamiento y que la dosis máxima de elección, 160 mg dos veces al día, se alcance hacia los tres meses, en función de la tolerancia del paciente. Se debe considerar una reducción de la dosis si se produce hipotensión sintomática o alteración de la función renal.

Valsartán se puede usar en pacientes tratados con otras de las terapias utilizadas después de un infarto de miocardio, p. ej. trombolíticos, ácido acetilsalicílico, betabloqueantes, estatinas y diuréticos. No se recomienda la combinación con IECA (ver secciones 4.4 y 5.1). La evaluación de los pacientes después de un infarto de miocardio debe incluir siempre una valoración de la función renal.

Insuficiencia cardíaca

La dosis de inicio recomendada de valsartán es de 40 mg dos veces al día. El ajuste de la dosis hasta 80 mg y 160 mg dos veces al día se realizará a intervalos de dos semanas como mínimo, dependiendo de la tolerancia del paciente. Se debe considerar reducir la dosis de los diuréticos que se administren de forma concomitante. La dosis diaria máxima administrada en los ensayos clínicos es de 320 mg en dosis fraccionadas.

Valsartán puede administrarse junto con otros tratamientos para la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, no se recomienda la triple combinación de un IECA, un betabloqueante y valsartán (ver secciones 4.4 y 5.1).

La evaluación de los pacientes con insuficiencia cardíaca debe incluir siempre una valoración de la función renal.

Método de administración

Valsartán puede tomarse de forma independiente de las comidas y deberá administrarse con agua.

Información adicional sobre _poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada

No se necesita ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal

No se necesita ajuste de la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina > 10 ml/min (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis de valsartán no debe superar los 80 mg. Valsartán está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave y en pacientes con colestasis (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se recomienda la utilización de Valsartán en niños y adolescentes menores de 18 años, debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

-    Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis.

-    Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hiperpotasemia

No se recomienda el uso concomitante con suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros agentes que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.). Deben controlarse los niveles de potasio cuando sea oportuno.

Pacientes con disminución de sodio y/o volumen

Los pacientes con una disminución grave de sodio y/o volumen, como los que reciben dosis elevadas de diuréticos, pueden experimentar, en casos raros, una hipotensión sintomática después de comenzar el tratamiento con valsartán. La disminución de sodio y/o volumen deberá corregirse antes de comenzar el tratamiento con valsartán; por ejemplo, reduciendo la dosis del diurético.

Estenosis de la arteria renal

No se ha establecido la seguridad de valsartán en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o en pacientes con estenosis y un único riñón.

La administración a corto plazo de valsartán a doce pacientes con hipertensión arterial vasculorrenal secundaria a la estenosis unilateral de la arteria renal no produjo cambios significativos en la hemodinámica renal, la creatinina sérica ni en el nitrógeno ureico en sangre (NUS). Sin embargo, dado que otros agentes que alteran el sistema renina-angiotensina pueden incrementar la urea en sangre y la creatinina sérica en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal, se recomienda controlar la función renal cuando se trate a estos pacientes con valsartán.

Trasplante de riñón

Actualmente no hay experiencia sobre la seguridad del uso de valsartán en pacientes que hayan sido sometidos recientemente a trasplante de riñón.

Hiperaldosteronismo primario

No se debe tratar a pacientes con hiperaldosteronismo primario con valsartán, ya que su sistema renina-angiotensina no está activado.

Estenosis valvular aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva Al igual que los demás vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral o con miocardiopatía hipertrófica obstructiva (MCHO).

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con un aclaramiento de la creatinina > 10 ml/min. Actualmente no hay experiencia en la seguridad de uso en pacientes con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min ni en pacientes sometidos a diálisis, por lo que se deberá usar valsartán con precaución en estos pacientes (ver secciones 4.2 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Valsartán deberá usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis (ver secciones 4.2 y 5.2).

Embarazo

No se debe comenzar ningún tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII) durante el embarazo. A no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensor alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, se deberá interrumpir inmediatamente el tratamiento con ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Infarto de miocardio reciente

La combinación de captopril y valsartán no ha demostrado ningún beneficio clínico adicional; en cambio, se observó un aumento del riesgo de acontecimientos adversos en comparación con el tratamiento con los respectivos fármacos en monoterapia (ver secciones 4.2 y 5.1). Por lo tanto, no se recomienda la combinación de valsartán con un IECA.

Se deberá tener cuidado cuando se inicie el tratamiento en pacientes después de un infarto de miocardio. La evaluación de los pacientes después de un infarto de miocardio deberá incluir siempre una valoración de la función renal (ver sección 4.2). El uso de valsartán en pacientes después de un infarto de miocardio suele dar lugar a una cierta reducción de la tensión arterial; sin embargo, si se sigue la pauta posológica, normalmente no es necesario interrumpir el tratamiento debido a una hipotensión sintomática continuada (ver sección 4.2).

Insuficiencia cardíaca

La triple combinación de un IECA, un betabloqueante y valsartán no ha demostrado ningún beneficio clínico en pacientes con insuficiencia cardíaca (ver sección 5.1).

Esta combinación parece aumentar el riesgo de acontecimientos adversos y, por tanto, no se recomienda.

Se deberá tener precaución cuando se inicie el tratamiento en pacientes con insuficiencia cardíaca. La evaluación de los pacientes con insuficiencia cardíaca deberá incluir siempre una valoración de la función renal (ver sección 4.2).

La utilización de valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca suele dar lugar a una cierta reducción de la tensión arterial, pero si se sigue la pauta posológica, normalmente no es necesario interrumpir el tratamiento debido a una hipotensión sintomática continuada (ver sección 4.2).

En pacientes cuya función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensina (p. ej. pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave), el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina se ha asociado con oliguria y/o azoemia progresiva y, en casos raros, con insuficiencia renal aguda y/o la muerte. Como valsartán es un antagonista de la angiotensina II, no puede excluirse que su uso pueda asociarse con una insuficiencia de la función renal.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Litio

Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidad durante el uso concomitante con los IECA. Debido a la ausencia de experiencia del uso concomitante de valsartán y litio, no se recomienda esta combinación. Si la combinación resultase necesaria, se recomienda un control exhaustivo de los niveles séricos de litio.

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio y otras sustancias que puedan aumentar los niveles de potasio Si se considera necesaria la combinación de un medicamento que afecte al nivel de potasio con valsartán, se recomienda controlar los niveles plasmáticos de potasio.

Precauciones necesarias con el uso concomitante

Medicamentos antinflamatorios no esteroideos (AINE), inclusive los inhibidores selectivos de la COX-2, el ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y los AINE no selectivos. Cuando se administran antagonistas de la angiotensina II concomitantemente con AINE, puede atenuarse el efecto antihipertensor. Asimismo, la administración concomitante de antagonistas de la angiotensina II y AINE puede aumentar el riesgo de empeoramiento de la función renal y un aumento del potasio sérico. Por ello, se recomienda controlar la función renal al inicio del tratamiento, así como una hidratación adecuada del paciente.

Otros

En los estudios de interacción farmacológica con valsartán, no se han hallado interacciones clínicamente significativas con valsartán ni con ninguna de las siguientes sustancias: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiacida, amlodipino y glibenclamida.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogénesis tras la exposición a los IECA durante el primer trimestre de embarazo no han sido concluyentes; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de ARAII durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de fármacos.

Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensor alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, se deberá interrumpir

inmediatamente el tratamiento con ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia); (ver también la sección 5.3. «Datos preclínicos sobre seguridad»).

Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y el cráneo.

Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser estrechamente observados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia

Puesto que no se dispone de información relativa a la utilización de valsartán durante la lactancia, no se recomienda valsartán durante este periodo y son preferibles los tratamientos con un perfil de seguridad durante la lactancia más conocido, especialmente en recién nacidos o bebés prematuros.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir. Al conducir o utilizar máquinas, se debe tener en cuenta que ocasionalmente puede aparecer mareo o fatiga.

4.8    Reacciones adversas

En ensayos clínicos controlados en pacientes con hipertensión, la incidencia total de reacciones adversas (RA) fue comparable a la del placebo y acorde con la farmacología de valsartán. La incidencia de RA no pareció estar relacionada con la dosis ni con la duración del tratamiento y tampoco mostró ninguna asociación con el sexo, la edad o la raza.

Las RA notificadas en los ensayos clínicos, la experiencia poscomercialización y los resultados clínicos se enumeran a continuación, según la clasificación por órganos y sistemas.

Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia, con las más frecuentes primero, de acuerdo a la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000) muy raras (<1/10.000), inclusive los casos aislados. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se clasifican en orden de gravedad decreciente.

Para todas las RA notificadas en la experiencia poscomercialización y en los resultados clínicos, no es posible aplicar ninguna frecuencia de RA y por lo tanto se mencionan como frecuencia «no conocida».

• Hipertensión

	del hematocrito, neutropenia y trombocitopenia.
Trastornos del sistema inmunológico
No conocida	Hipersensibilidad, inclusive la enfermedad del suero
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
No conocida	Aumento del potasio sérico
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuente	Vértigo
Trastornos vasculares
No conocida	Vasculitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes	Tos
Trastornos gastrointestinales
Poco frecuentes	Dolor abdominal
Trastornos hepatobiliares
No conocida	Aumento de los valores de función hepática, inclusive aumento de la bilirrubina sérica
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
No conocida	Angioedema, exantema y prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
No conocida	Mialgia
Trastornos renales y urinarios
No conocida	Insuficiencia y deterioro renal, elevación de la creatinina sérica
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes	Fatiga

El perfil de seguridad observado en los estudios clínicos controlados en pacientes después de un infarto de miocardio y/o con insuficiencia cardíaca es diferente del perfil de seguridad general observado en pacientes hipertensos. Esto puede estar relacionado con la enfermedad subyacente de los pacientes. Las RA que ocurrieron en pacientes tras un infarto de miocardio y/o con insuficiencia cardíaca se enumeran a continuación:

• Después de un infarto de miocardio y/o con insuficiencia cardíaca

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
No conocida	Trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico
No conocida	Hipersensibilidad, inclusive enfermedad del
	suero
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Poco frecuentes	Hiperpotasemia
No conocida	Aumento del potasio sérico
Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes Poco frecuentes	Mareos, mareo postural síncope, cefalea
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes	Vértigo
Trastornos cardíacos
Poco frecuentes	Insuficiencia cardíaca
Trastornos vasculares
Frecuentes	Hipotensión, hipotensión ortostática
No conocida	Vasculitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes	Tos
Trastornos gastrointestinales
Poco frecuentes	Náuseas, diarrea
Trastornos hepatobiliares
No conocida	Aumento de los valores de la función hepática
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuentes	Angioedema
No conocida	Exantema, prurito
Trastornos musculoesqueléticos y de	tejido conectivo
No conocida	Mialgia
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes	Insuficiencia y deterioro renal
Poco frecuentes	Insuficiencia renal aguda, aumento de la creatinina sérica
No conocida	Aumento del nitrógeno ureico en sangre
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes	Astenia, Fatiga

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis por valsartán puede dar lugar a una marcada hipotensión, que podría provocar una depresión del nivel de conciencia, colapso circulatorio y/o conmoción.

Tratamiento

Las medidas terapéuticas dependen del momento de la ingestión y del tipo y gravedad de los síntomas, siendo de suma importancia la estabilización del estado circulatorio. Si se produce hipotensión, se colocará al paciente en decúbito supino y se le administrará un tratamiento para la corrección del volumen sanguíneo.

No es probable que valsartán se elimine mediante hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de la angiotensina II, monofármacos, código ATC: C09CA03

Valsartán es un antagonista de los receptores de la angiotensina II (Ang II) potente y específico con actividad por vía oral. Actúa selectivamente sobre el receptor subtipo AT₁, responsable de la actividad conocida de la angiotensina II. Los niveles plasmáticos elevados de Ang II tras el bloqueo del receptor AT₁ con valsartán pueden estimular al receptor AT₂ que no está bloqueado, lo que parece compensar el efecto del receptor AT₁.

Valsartán no muestra ninguna actividad agonista parcial sobre el receptor AT1 y muestra una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces mayor) por el receptor AT₁ que por el AT₂. Valsartán no se une a ni bloquea otros receptores hormonales ni canales iónicos de importancia en la regulación cardiovascular. Valsartán no inhibe la ECA (también conocida como cininasa II) que transforma la Ang I en Ang II y degrada la bradicinina. Ya que no ejerce efecto sobre la ECA y no se potencia la bradicinina ni la sustancia P, es poco probable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien con la tos. En los ensayos clínicos en los que se comparó valsartán con un IECA, la incidencia de tos seca fue significativamente menor (p < 0,05) en los pacientes tratados con valsartán que en los tratados con un IECA (2,6 % frente al 7,9 % respectivamente). En un ensayo clínico, en pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con un IECA, el 19,5 % de los sujetos del ensayo que recibieron valsartán y el 19,0 % de los que recibieron un diurético tiacídico tuvieron tos, en comparación con el 68,5 % de los tratados con el IECA (p < 0,05).

Hipertensión

La administración de valsartán en pacientes con hipertensión resulta en una reducción de la presión arterial sin afectar al pulso.

En la mayoría de los pacientes, después de la administración oral de una sola dosis, el comienzo de la actividad antihipertensiva ocurre dentro de las dos primeras horas, y la mayor reducción de la presión arterial se logra dentro de las 4-6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas después de la administración. Durante la administración de dosis repetidas, el efecto antihipertensivo está presente de forma considerable dentro de las 2 semanas siguientes al comienzo del tratamiento, y los efectos máximos se obtienen dentro de las 4 semanas y persisten durante la terapia a largo plazo. En combinación con hidroclorotiazida, se consigue una reducción adicional de la presión arterial significativa.

La interrupción repentina de valsartán no se ha asociado con una hipertensión de rebote ni con ningún otro efecto adverso.

En pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 y microalbuminuria, se ha demostrado que valsartán reduce la excreción urinaria de albúmina. El estudio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsarían) evaluó la reducción de la excreción urinaria de albúmina (EUA) con valsartán [80-160mg una vez al día (od)] frente a amlodipino (5-10 mg/od), en 332 pacientes con diabetes tipo II (edad media: 58 años; 265 hombres), con microalbuminuria (valsartán: 58 pg/min; amlodipino: 55,4 pg/min), presión arterial normal o alta y con función renal conservada (creatinina en sangre <120 pmol/l). A las 24 semanas, la EUA se redujo (p<0,001) en un 42% (-24,2 pg/min; 95% CI: -40,4 a -19,1) con valsartán y aproximadamente en un 3% (-1,7 pg/min; 95% CI: -5,6 a 14,9) con amlodipino, a pesar de las tasas similares de reducción de la presión arterial en ambos grupos.

El estudio DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) examinó más allá la eficacia de valsartán para reducir la EUA en 391 pacientes hipertensos (PA=150/88 mmHg) con diabetes tipo II, albuminuria (media=102 gg/min; 20-700 gg/min) y función renal conservada (creatinina sérica media = 80 gmol/l). Los pacientes fueron aleatorizados a recibir una de 3 dosis de valsartán (160, 320 o 640 mg/od) y tratados durante 30 semanas. El propósito del estudio fue determinar la dosis óptima de valsartán para reducir la EUA en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2. A las 30 semanas, el cambio porcentual en EUA fue reducido de forma significativa en un 36% respecto a la situación basal con valsartán 160 mg (95%CI: 22 a 47%), y en un 44% con valsartán 320 mg (95%CI: 31 a 54%). Se concluyó que 160-320 mg de valsartán producían reducciones de EUA clínicamente relevantes en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2.

Infarto de miocardio reciente

El ensayo VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) fue un estudio aleatorizado, controlado, multinacional y con doble ciego, realizado en 14.703 pacientes con infarto agudo de miocardio y signos, síntomas o datos radiológicos de insuficiencia cardíaca congestiva y/o datos de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (manifestada por una fracción de eyección < 40 % mediante ventriculografía con radioisótopo o < 35 % mediante ecocardiografía o angiografía ventricular de contraste). Los pacientes fueron aleatorizados entre las 12 horas y los 10 días después del inicio de los síntomas de infarto de miocardio a valsartán, captopril o la combinación de ambos. La duración media del tratamiento fue de dos años. El criterio de valoración principal fue la mortalidad por cualquier causa. Valsartán fue tan eficaz como el captopril en reducir la mortalidad por cualquier causa después de un infarto de miocardio. La mortalidad por cualquier causa fue similar en los grupos de valsartán (19,9 %), captopril (19,5 %) y valsartán + captopril (19,3 %). La combinación de valsartán y captopril no proporcionó ningún beneficio adicional a la utilización del captopril solo. No hubo diferencia entre valsartán y captopril en la mortalidad por cualquier causa en función de la edad, el sexo, la etnia, el tratamiento inicial o la enfermedad subyacente. Valsartán también fue eficaz en reducir y prolongar el tiempo hasta que se produce mortalidad cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio recurrente, parada cardíaca con reanimación cardiopulmonar efectiva e ictus no mortal (criterio compuesto de valoración secundaria). El perfil de seguridad de valsartán fue coherente con el curso clínico de los pacientes tratados en el contexto posterior a un infarto de miocardio. Respecto a la función renal, se observó una duplicación de la creatinina sérica en el

4,2 % de los pacientes tratados con valsartán, el 4,8 % de los tratados con valsartán + captopril y el 3,4 % de los tratados con captopril. Se produjeron interrupciones del tratamiento debidas a diversos tipos de alteraciones de la función renal en el 1,1 % de los pacientes tratados con valsartán, el 1,3 % de los pacientes tratados con valsartán + captopril y el 0,8 % de los pacientes tratados con captopril.

En la evaluación de los pacientes tras un infarto de miocardio se debe incluir una valoración de la función renal.

No hubo diferencias en la mortalidad por cualquier causa, mortalidad cardiovascular o morbilidad cuando se administraron betabloqueantes conjuntamente con la combinación de valsartán + captopril o con solo valsartán o captopril. Independientemente del tratamiento, la mortalidad fue menor en el grupo de pacientes tratados con betabloqueantes, lo que sugiere que el beneficio conocido de los betabloqueantes en esta población se mantuvo en este ensayo.

Insuficiencia cardíaca

El Val-HeFT fue un ensayo clínico aleatorizado, controlado y multinacional de valsartán, comparado con placebo, sobre la morbilidad y la mortalidad en

5.010 pacientes con insuficiencia cardiaca NYHA clase II (62 %), III (36 %) y IV (2 %) que recibían un tratamiento habitual, con FEVI < 40 % y con un diámetro diastólico interno del ventrículo izquierdo (DDIVI) superior a 2,9 cm/m². El tratamiento inicial incluía IECA (93 %), diuréticos (86 %), digoxina (67 %) y betabloqueantes (36 %). La duración media del seguimiento fue de casi dos años. La dosis diaria media de valsartán en el Val-HeFT fue de 254 mg. El estudio tenía dos criterios de valoración principales: mortalidad por cualquier causa (tiempo hasta la muerte) y un criterio de valoración compuesto de mortalidad y morbilidad por insuficiencia cardíaca (tiempo hasta el primer episodio), definido como muerte, muerte repentina con reanimación, hospitalización por insuficiencia cardíaca o administración de cardiotónicos intravenosos o vasodilatadores durante cuatro horas o más sin hospitalización.

La mortalidad por cualquier causa fue similar (p = NS) en los grupos de valsartán (19,7 %) y placebo (19,4 %). El beneficio principal fue una reducción del 27,5 % (IC del 95 %: del 17 a 37 %) de riesgo en tiempo hasta la primera hospitalización debida a insuficiencia cardíaca (13,9 % frente al 18,5 %). Se observaron resultados que parecían favorecer al placebo (mortalidad y morbilidad compuesta del 21,9 % en el grupo placebo frente al 25,4 % en el de valsartán) en los pacientes que recibían la triple combinación de un IECA, un betabloqueante y valsartán.

Los mayores beneficios en la morbilidad se observaron en un subgrupo de pacientes que no recibían el IECA (n = 366). En este subgrupo, la mortalidad por cualquier causa se redujo de forma significativa con valsartán, en comparación con placebo, en un 33 % (IC del 95 %: del 6 al 58 %) (17,3 % en el grupo de valsartán, frente al

27,1 % del grupo con placebo) y el riesgo compuesto de mortalidad y morbilidad se redujo significativamente en un 44 % (24,9 % del grupo con valsartán, frente al 42,5 % del grupo placebo). En los pacientes que recibían un IECA sin betabloqueantes, la mortalidad por cualquier causa fue similar (p = NS) en los grupos de valsartán (21,8 %) y placebo (22,5 %). El riesgo compuesto de mortalidad y morbilidad se redujo significativamente en un 18,3 % (IC del 95 %: del 8 al 28 %) con valsartán, en comparación con placebo (31,0 % frente al 36,3 %).

En la población total del estudio Val-HeFT, los pacientes tratados con valsartán mostraron una mejoría significativa en la clase de la NYHA y en los signos y síntomas de la insuficiencia cardíaca, entre ellos, disnea, fatiga, edema y estertores, en comparación con el placebo. Los pacientes tratados con valsartán presentaron una mejor calidad de vida que los tratados con placebo, como demostró el cambio en la puntuación de la escala de calidad de vida Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life desde el inicio hasta el final del estudio.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

Tras la administración oral de valsartán en monoterapia se alcanzan las concentraciones máximas en plasma de valsartán a las 2-4 horas. La biodisponibilidad absoluta media es del 23 %. La comida disminuye la exposición (medida por el AUC) a valsartán, aproximadamente en el 40 % y las concentraciones plasmáticas máximas (C_max) en aprox. el 50 %, aunque a partir de las 8 h tras la administración, las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares para los grupos en los que se administró con comida y en ayunas. No obstante, esta disminución del AUC no va acompañada de una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico, por lo que valsartán se puede administrar con o sin comida.

Distribución:

El volumen de distribución en equilibrio de valsartán tras su administración intravenosa es de unos 17 litros, lo que indica que valsartán no se distribuye mucho a los tejidos. Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas séricas (94-97 %), principalmente a la albúmina sérica.

Biotransformación:

Valsartán no se biotransforma mucho, ya que sólo se recupera aproximadamente el 20 % de la dosis en forma de metabolitos. Se ha identificado un metabolito hidroxi en plasma a concentraciones bajas (menos del 10 % del AUC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo.

Excreción:

Valsartán muestra una cinética de eliminación multiexponencial (t%_a < 1 h y t/₂e de aprox. 9 h). Valsartán se elimina principalmente por excreción biliar en heces (sobre el 83 % de la dosis) y renalmente en orina (sobre el 13 % de la dosis), principalmente como compuesto inalterado. Tras la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de valsartán es de unas 2 l/h y su aclaramiento renal de 0,62 l/h (aprox. un 30 % del aclaramiento total). La vida media de valsartán es de 6 horas.

En pacientes con insuficiencia cardíaca:

El tiempo medio hasta la concentración máxima y la semivida de eliminación de valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca son similares a los observados en voluntarios sanos. Los valores del AUC y la Cmax de valsartán son proporcionales al aumento de la dosis dentro del intervalo de dosificación clínica (de 40 a 160 mg dos veces al día). El factor medio de acumulación es de aprox. 1,7. El aclaramiento aparente de valsartán tras su administración oral es de aproximadamente 4,5 l/h. La edad no afecta al aclaramiento aparente en los pacientes con insuficiencia cardíaca.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Se observó una exposición sistémica a valsartán algo mayor en algunos pacientes de edad avanzada que en sujetos jóvenes; sin embargo, no se ha demostrado que esto tenga ningún significado clínico.

Insuficiencia renal

Tal como se espera de un fármaco cuyo aclaramiento renal supone únicamente el 30 % del aclaramiento plasmático total, no se observó ninguna correlación entre la función renal y la exposición sistémica a valsartán. Por tanto, no se precisa ningún ajuste de la dosis en enfermos con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina > 10 ml/min). Actualmente no existe experiencia sobre la seguridad del uso en

pacientes con un aclaramiento de la creatinina < 10 ml/min ni en pacientes sometidos a diálisis, por lo que valsartán debe utilizarse con precaución en dichos pacientes (ver secciones 4.2 y 4.4). Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas plasmáticas y no es probable que se elimine por diálisis.

Insuficiencia hepática

Aproximadamente el 70 % de la dosis absorbida se elimina en la bilis, principalmente como compuesto inalterado. Valsartán no sufre ninguna biotransformación notable.

En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada se observó una duplicación de la exposición (AUC), en comparación con los sujetos sanos. Sin embargo, no se observó correlación alguna entre la concentración plasmática de valsartán y el grado de alteración de la función hepática. Valsartán no ha sido estudiado en pacientes con disfunción hepática grave (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En ratas, las dosis maternas tóxicas (600 mg/kg/día) durante los últimos días de gestación y durante la lactancia provocaron menor supervivencia, menor aumento de peso y retraso en el desarrollo (desprendimiento del pabellón auditivo y apertura del canal auditivo) de la descendencia (ver sección 4.6). Estas dosis utilizadas en ratas (600 mg/kg/día) son aproximadamente 18 veces la dosis máxima recomendada en el hombre en mg/m (los cálculos suponen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg).

En estudios no clínicos de seguridad, las dosis elevadas de valsartán (de 200 a 600 mg/kg de peso) en ratas causaron una disminución de los parámetros hematológicos (eritrocitos, hemoglobina y hematocrito) e indicios de cambios en la hemodinámica renal (ligero aumento de la urea plasmática e hiperplasia tubular renal y basofilia en los machos). Estas dosis utilizadas en ratas (de 200 a 600 mg/kg/día) son aproximadamente 6 y 18 veces la dosis máxima recomendada en el hombre en mg/m (los cálculos suponen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg). Dosis similares en titíes provocaron cambios similares aunque más graves, particularmente en el riñón, donde los cambios evolucionaron a una nefropatía que incluía urea y creatinina aumentadas. También se observó en ambas especies una hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares. Se consideró que todos los cambios eran debidos al efecto farmacológico de valsartán, que produce una hipotensión prolongada, especialmente en titíes. A las dosis terapéuticas de valsartán en humanos, la hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna relevancia.

6    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido: Celulosa microcristalina Povidona reticulada Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio

Película de recubrimiento del comprimido:

Hipromelosa (E 464)

Dióxido de titanio (E 171)

Macrogol 8000

Valsartán comprimidos 80 mg:

Rojo óxido de hierro (E 172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo 30°C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Valsartán comprimidos está empaquetados en blísters, compuestos de PVC/Aclar (como el material de base) y lámina de aluminio de 0,025 mm (como material de tapa), y que a su vez están empaquetados dentro de una caja de cartón.

Los comprimidos están disponibles en paquetes de 1, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56,

60, 90, 98 y 100 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Lupin (Europe) Limited Victoria Court, Bexton Road

Knutsford, Cheshire, WA 16 0PF Reino Unido

8    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PL 35507/0068

9    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Febrero 2012

10    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Noviembre 2010