Document: documento 0 change

• documento 0
• documento 1

---

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Valsartán/Hidroclorotiazida Sandoz 80 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG Valsartán/Hidroclorotiazida Sandoz 160 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG Valsartán/Hidroclorotiazida Sandoz 160 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película EFG Valsartán/Hidroclorotiazida Sandoz 320 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG Valsartán/Hidroclorotiazida Sandoz 320 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 80 mg de valsartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Cada comprimido contiene 160 mg de valsartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Cada comprimido contiene 160 mg de valsartán y 25 mg de hidroclorotiazida.

Cada comprimido contiene 320 mg de valsartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Cada comprimido contiene 320 mg de valsartán y 25 mg de hidroclorotiazida.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Valsartán/Hidroclorotiazida Sandoz 80 mg/12,5 mg

Comprimido recubierto con película, de color naranja claro, ovalado, ligeramente convexo y con la marca impresa (troquelada) “HGH” por un lado y “CG” en la cara contraria.

Valsartán/Hidroclorotiazida Sandoz 160 mg/12,5 mg

Comprimido recubierto con película, de color rojo oscuro, ovalado ligeramente convexo y con la marca impresa (troquelada) “HHH” por un lado y “CG” en la cara contraria del Valsartán/Hidroclorotiazida 160mg/25mg.

Valsartán/Hidroclorotiazida Sandoz 160 mg/25 mg

Comprimido recubierto con película, de color naranja oscuro, ovalado, ligeramente convexo, y con la marca impresa (troquelada) “HXH” por un lado y “NVR” en la cara contraria.

Valsartán/Hidroclorotiazida Sandoz 320 mg/12,5 mg

Comprimido recubierto con película, de color rosa, ovalado con los bordes biselados, con la marca impresa (troquelada) “NVR” en una cara y “HIL” en la cara contraria.

Valsartán/Hidroclorotiazida Sandoz 320 mg/25 mg

Comprimido recubierto con película, de color amarillo, ovalado con los bordes biselados, con la marca impresa (troquelada) “NVR” en una cara y “CTI” en la cara contraria.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión arterial esencial en adultos.

La combinación de dosis fija Valsartán/Hidroclorotiazida Sandoz está indicada en pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con valsartán o hidroclorotiazida en monoterapia.

.'SS?.

jm

4.2 Posología y forma de administración

Posología

La dosis recomendada de valsartán/hidroclorotiazida 80 mg/12,5 mg; 160 mg/12,5 mg; 160 mg/25 mg 320 mg/12,5 mg; 320 mg/25 mg es un comprimido recubierto con película una vez al día. Es recomendable el ajuste individual de la dosis de los monocomponentes. En cada caso, debe realizarse el ajuste individual de los monocomponentes hasta la siguiente dosis a fin de reducir el riesgo de hipotensión y de otras reacciones adversas.

Cuando se considere clínicamente adecuado puede considerarse un cambio directo de la monoterapia a la combinación fija en aquellos pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con valsartán o hidroclorotiazida en monoterapia, siempre y cuando se siga la secuencia recomendada para ajustar la dosis individual de los monocomponentes.

La respuesta clínica a valsartán/hidroclorotiazida debe evaluarse tras el inicio del tratamiento y si la presión arterial permanece sin controlar, la dosis puede aumentarse mediante el incremento de alguno de los componentes hasta la dosis máxima de 320 mg/25 mg de valsartán/hidroclorotiazida.

El efecto antihipertensivo está sustancialmente presente en 2 semanas.

En la mayoría de pacientes, los efectos máximos se observan en 4 semanas. Sin embargo, en algunos pacientes pueden necesitarse 4-8 semanas de tratamiento. Esto debe tenerse en cuenta durante el ajuste de la dosis.

El tratamiento con un antihipertensivo adicional o alternativo, puede ser considerado cuando no hay efecto adicional relevante con el valsartán/hidroclorotiazida 320 mg/25mg después de 8 semanas. (Ver sección 5.1)

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No se requiere ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (Índice de Filtración Glomerular (GFR) >    30 ml/min). Debido al componente hidroclorotiazida,

valsartán/hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (GFR < 30 ml/min) y anuria (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2). El uso concomitante de valsartán con aliskiren está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (ver sección 4.3).

Diabetes mellitus

El uso concomitante de valsartán con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus (ver sección 4.3).

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada sin colestasis, la dosis de valsartán no debe superar los 80 mg (ver sección 4.4). No es necesario el ajuste de dosis de hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Debido a su contenido en valsartán, valsartán/hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave o con cirrosis biliar y colestasis (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ningún ajuste posológico en pacientes de edad avanzada.

Pacientes pediátricos

No se recomienda la administración de valsartán/hidroclorotiazida a menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Método de administración

Valsartán/Hidroclorotiazida Sandoz puede tomarse con o sin comida y debe administrarse con agua.

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo , a otros medicamentos derivados de la sulfonamida o a alguno de los excipientes descritos en la sección 6.1,

-    segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6),

-    insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis,

-    insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), anuria,

-    hipopotasemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática,

-    el uso concomitante de los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARBs)- incluyendo valsartán) o de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (GFR< 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones

4.4 y 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Alteraciones de las concentraciones séricas de electrolitos

Valsartán

No se recomienda el uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros agentes que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.). Deberán monitorizarse los niveles de potasio convenientemente.

Hidroclorotiazida

Se han notificado casos de hipopotasemia durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida. Se recomienda monitorizar con frecuencia los niveles séricos de potasio.

El tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, se ha asociado con hiponatremia y alcalosis hipoclorémica. Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede conducir a una hipomagnesemia. La excreción de calcio disminuye con los diuréticos tiazídicos, lo que puede dar lugar a hipercalcemia.

Se deberá llevar a cabo una determinación periódica de las concentraciones séricas de electrolitos a intervalos apropiados en aquellos pacientes sometidos a un tratamiento con diuréticos.

Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen

En los pacientes que reciben diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, debe observarse si aparecen signos clínicos de desequilibrio de líquidos o electrolitos.

Tanto pacientes con una depleción grave de sodio y/o volumen, así como los que reciben dosis elevadas de diuréticos, pueden experimentar, en casos raros, una hipotensión sintomática después de comenzar el tratamiento con valsartán/hidroclorotiazida. La depleción de sodio y/o volumen deberá corregirse antes del tratamiento con valsartán/hidroclorotiazida.

Pacientes con insuficiencia cardiaca crónica grave u otras situaciones clínicas con estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona

En pacientes cuya función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p.ej. pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave), el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina se ha asociado con oliguria y/o azoemia progresiva y en casos raros con insuficiencia renal aguda y/o muerte. La evaluación de pacientes con fallo cardiaco o infarto de post miocardio siempre debe incluir una evaluación de la función renal.. No se ha establecido el uso de valsartán/ hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia cardiaca grave crónica.

Por tanto, no puede excluirse que debido a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona la administración de valsartán/hidroclorotiazida también pueda estar asociada a la alteración de la función renal. Valsartán/hidroclorotiazida no debe utilizarse en estos pacientes.

Estenosis de la arteria renal

Valsartán/ hidroclorotiazida no debe utilizarse para tratar la hipertensión en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o con estenosis de la arteria en pacientes con un único riñón puesto que en estos pacientes pueden aumentar los niveles de urea en sangre y creatinina en suero.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben ser tratados con valsartán/hidroclorotiazida ya que su sistema renina-angiotensina no está activado.

Estenosis valvular aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva

Como con todos los vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral, o con miocardiopatía hipertrófica obstructiva (MCHO).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina >30 ml/min (ver sección 4.2). Se recomienda la monitorización periódica de los niveles de potasio sérico, creatinina y ácido úrico cuando valsartán/hidroclorotiazida se utiliza en pacientes con insuficiencia renal.

El uso concomitante de ARAII, incluyendo valsartán, o de IECAs con aliskiren está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal (GFR< 60 ml/min/1,73 m²) (ver sección 4.3 y 4.5).

Trasplante renal

Actualmente no existe experiencia sobre la seguridad de uso de valsartán/hidroclorotiazida en pacientes que hayan sufrido recientemente un trasplante renal.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada sin colestasis, valsartán/hidroclorotiazida debe utilizarse con precaución (ver secciones 4.2 y 5.2).

Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que las pequeñas alteraciones de fluidos y balance electrolítico pueden producir coma hepático.

Historial de angioedema

Se ha detectado angioedema, incluyendo hinchazón de la laringe y la glotis, produciendo obstrucción de las vías aéreas y/o hinchazón de la cara, labios, faringe, y/o lengua en pacientes tratados con valsartán; alguno de estos pacientes experimentó previamente angioedema con otros medicamentos incluyendo inhibidores de la ECA. Se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con valsartán en pacientes que desarrollan angioedema, y no debe readministrarse valsartán/hidroclorotiazida (ver sección 4.8).

Lupus eritematoso sistémico

Se ha notificado que los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico.

Otras alteraciones metabólicas

Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden alterar la tolerancia a la glucosa y elevar las concentraciones séricas de colesterol, triglicéridos y ácido úrico. En pacientes diabéticos pueden ser necesarios ajustes de las dosis de insulina o de los agentes hipoglucemiantes orales.

Las tiazidas pueden reducir la excreción del calcio en orina y causar una ligera e intermitente elevación de la concentración del calcio en suero en ausencia de alteraciones conocidas en el metabolismo del calcio. Una marcada hipercalcemia puede ser indicativa de un hiperparatiroidismo subyacente. El tratamiento con tiazidas debe discontinuarse antes de efectuar las pruebas de la función paratiroidea.

MINISTERIO DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y sroductos samaros

jm

Fotosensibilidad

Con los diuréticos tiazídicos se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad (ver sección 4.8).

Si durante el tratamiento aparecen reacciones de fotosensibilidad, se recomienda interrumpir el tratamiento. Si la readministración del diurético se considera necesaria, se recomienda proteger las zonas expuestas al sol o a los rayos UVA.

Embarazo

No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

General

Se deberá tener precaución precaución en pacientes con hipersensibilidad previa a otros antagonistas del receptor de la angiotensina II. Las reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida son más probables en pacientes con alergia y asma.

Glaucoma agudo de ángulo cerrado

Hidroclorotiazida, una sulfonamida, se ha asociado a una reacción idiosincrática resultando en miopía aguda transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen inicio agudo de la disminución de la agudeza visual acuosidad o dolor ocular y normalmente se produce entre unas horas y una semana después de comenzar con el medicamento. El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede conducir a una pérdida de visión permanente. El tratamiento principal es interrumpir hidroclorotiazida lo antes posible. Puede ser necesario considerar tratamiento médico o quirúrgico inmediato si la presión intraocular permanece descontrolada. Los factores de riesgo para desarrollar glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir un historial de alergia a penicilinas o sulfonamidas.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina aldosterona (SRAA)

Hipotensión, sincope, infarto, hipercalemia, cambios en la función renal (incluyendo fallo renal agudo) se han detectado en individuos susceptibles, especialmente si se combinan productos que afectan a este sistema. El bloqueo dual del sistema renina- angiotensina-aldosterona por combinar aliskiren con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueante del receptor de angiotensina (BRA) no está recomendado.

El uso de aliskiren en combinación con valsartán/hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG< 60 ml/min/1,73m²) (ver sección 4.3).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones relacionadas con valsartán e hidroclorotiazida

Uso concomitante no recomendado Litio

Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de sus efectos tóxicos durante el uso concomitante de litio con inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida. Debido a que el aclaramiento renal del litio se reduce por las tiazidas, el riesgo de toxicidad por litio puede ser presuntamente incrementado con valsartán/hidroclorotiazida. Si la combinación resulta necesaria, se recomienda una monitorización exhaustiva de los niveles séricos de litio.

Uso concomitante que requiere precaución

Otros agentes antihipertensivos

Valsartán/hidroclorotiazida puede aumentar los efectos de otros agentes con propiedades antihipertensivas (p. ej. guanetidina, metildopa, vasodilatadores, IECA, BRAs, betabloqueantes, bloqueantes de los canales de calcio y DRIs).

Aminas presoras (p. ej. noradrenalina, adrenalina)

Posible disminución de la respuesta a las aminas presoras que no es suficiente para descartar su uso. El significado clínico de este efecto es incierto y no es suficiente para excluir su uso.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINEs), incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINEs no selectivos

Los AINEs pueden atenuar el efecto antihipertensivo de los antagonistas de la angiotensina II y de hidroclorotiazida cuando se administran simultáneamente. Además, el uso concomitante de valsartán/ hidroclorotiazida y AINEs puede dar lugar a un deterioro de la función renal y a un aumento de los niveles séricos de potasio. Por ello, se recomienda monitorizar la función renal al inicio del tratamiento, así como una adecuada hidratación del paciente.

Interacciones relacionadas con valsartán

Bloqueo dual del sistema renina angiotensina (SRA) con BRAs, IECAs, o aliskiren

Es necesario tener precaución mientras se co-administran BRAs, incluyendo valsartán, con otros

agentes que bloquean el SRAA tales como IECAs o aliskiren (ver sección 4.4).

El uso concomitante de los receptores de angiotensina (BRAs), incluyendo valsartán, o de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (GFR< 60 ml/min/1,73m²) está contraindicado (ver sección 4.3).

Uso concomitante no recomendado

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio y otras sustancias que puedan aumentar los niveles de potasio

Si se considera necesario el uso de un medicamento que afecte a los niveles de potasio en combinación con valsartán, se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de potasio.

Transportadores

Los resultados de los estudios in vitro con tejido de hígado humano demuestran que valsartán es sustrato del transportador de recaptación hepático OATP1B1/OATP1B3 y del transportador de eflujo hepático MRP2. La co-administración de inhibidores del transportador de recaptación (rifampicina, ciclosporina) o el transportador de eflujo (ritonavir) puede aumentar la exposición sistémica de valsartán.

No interacción

En estudios de interacción farmacológica con valsartán, no se han hallado interacciones clínicamente significativas con valsartán ni con ninguna de las siguientes sustancias: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino, glibenclamida. Digoxina e indometacina pueden interaccionar con el componente hidroclorotiazida de valsartán/ hidroclorotiazida (ver interacciones relacionadas con hidroclorotiazida).

Interacciones relacionadas con hidroclorotiazida

Uso concomitante que requiere precaución

Medicamentos que afectan al nivel de potasio. El efecto hipopotasémico de hidroclorotiazida puede verse aumentado por la administración simultanea de diuréticos caliuréticos, corticosteroides, laxantes,

ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, ácido salicílico y sus derivados)

Se recomienda controlar los niveles séricos de potasio si estos medicamentos han de prescribirse con la combinación de hidroclorotiazida/valsartán (ver sección 4.4).

Medicamentos que pueden inducir torsades de pointes

Debido al riesgo de hipopotasemia, hidroclorotiazida debe administrarse con precaución cuando se asocie con medicamentos que pueden inducir torsades de pointes, en particular antiarrítmicos de Clase Ia y Clase III y algunos antipsicóticos.

Medicamentos que afectan a los niveles de sodio en suero

El efecto hiponatrémico de los diuréticos puede intensificarse por la administración simultánea de medicamentos tales como antidepresivos, antipsicóticos, antiepilépticos, etc. Se recomienda precaución en la administración a largo plazo de estos medicamentos.

Glucósidos digitálicos

La hipopotasemia o la hipomagnesemia provocada por las tiazidas pueden presentarse como efectos indeseados, favoreciendo la aparición de arritmias cardiacas causadas por digitálicos.

Sales de calcio y vitamina D

La administración de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, con vitamina D o con sales de calcio puede potenciar el aumento de los niveles séricos de calcio. El uso concomitante de diuréticos tipo tiazidas con sales de calcio puede producir hipercalcemia en pacientes pre-dispuestos a hipercalcemia (por ejemplo hiperparatiroidismo, malignidad o estados mediados por vitamina D) aumentando la reabsorción de calcio tubular.

Agentes antidiabéticos (agentes orales e insulina)

Las tiazidas pueden alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario un ajuste de la dosis del medicamento antidiabético.

Metformina debe utilizarse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica inducida por una posible insuficiencia renal funcional ligada a hidroclorotiazida.

Betabloqueantes y diazóxido

El uso concomitante de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, con betabloqueantes puede aumentar el riesgo de hiperglucemia. Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden incrementar el efecto hiperglucémico del diazóxido.

Medicamentos usados para el tratamiento de la gota (probenecid, sulfinpirazona y alopurinol)

Puede ser necesario un ajuste de la dosis de la medicación uricosúrica ya que hidroclorotiazida puede elevar el nivel del ácido úrico sérico. Puede ser necesario aumentar la dosis de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad a alopurinol.

Agentes anticolinérgicos y otros medicamentos que afectan a la motilidad gástrica

La biodisponibilidad de los diuréticos del tipo de las tiazidas puede aumentar con los agentes anticolinérgicos (por ejemplo atropina, biperideno), aparentemente debido a una disminución de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciado del estómago. Conversamente, se anticipa que los medicamentos procineticos tales como cisaprida pueden disminuir la disponibilidad de los diuréticos tipo tiazida.

Amantadina

Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden elevar el riesgo de efectos adversos causados por amantadina.

Resinas de intercambio iónico

La absorción de los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, se ve disminuida por colestiramina o colestipol. Esto puede producir un efecto sub-terapéutico de las tiazidas diuréticas.

Aun así, escalonando la dosis de hidroclorotiazida y resinas tales como hidroclorotiazida si se administra al menos 4 horas antes o 4-6 horas después de la administración de resinas, se podría minimizar la interacción potencialmente.

Agentes citotóxicos)

Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden reducir la excreción renal de los agentes citotóxicos (por ejemplo ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores.

Relajantes del músculo esquelético no despolarizantes (p. ej. tubocuranina)

Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, potencian la acción de los relajantes esqueléticos musculares tales como los derivados del curare.

Ciclosporina

El tratamiento concomitante con ciclosporina puede elevar el riesgo de hiperuricemia y de complicaciones de tipo gotoso.

Alcohol, barbitúricos y narcóticos

La administración simultanea de diuréticos tiazídicos con sustancias que también tienen efecto hipotensor (por ejemplo reduciendo la actividad del sistema nervioso central simpático o la actividad vasodilatadora directa) pueden producir hipotensión ortostática.

Metildopa

Se han notificado casos aislados de anemia hemolítica en pacientes que recibieron un tratamiento concomitante con metildopa e hidroclorotiazida.

Contrastes yodados

En caso de deshidratación inducida por diuréticos, existe un aumento del riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente con dosis altas de productos yodados. Los pacientes deben de ser rehidratados antes de la administración.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Valsartán_

No se recomienda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está contraindicado el uso de ARAII durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de ARAII durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia); (ver sección 5.3).

Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

MINISTERIO DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y sroductos saltaros

jm

Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Hidroclorotiazida

Hay limitada experiencia sobre el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales no son suficientes. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. En base al mecanismo de acción farmacológico de hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre puede comprometer la perfusión placental del feto y originar efectos fetales y neonatales, como ictericia, alteraciones del balance de electrolitos y trombocitopenia.

Lactancia

No existe información relativa a la utilización de valsartán durante la lactancia. Hidroclorotiazida se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades. Las tiazidas en altas dosis producen diuresis intensa y pueden inhibir la producción de leche. Por lo tanto, se recomienda no administrar valsartán/hidroclorotiazida durante este periodo. Es preferible cambiar a un tratamiento cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente en recién nacidos o prematuros.

Fertilidad

No hay información sobre los efectos de valsartán o hidroclorotiazida en la fertilidad.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos de valsartán/hidroclorotiazida sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Al conducir o utilizar máquinas, debe tenerse en cuenta que ocasionalmente puede aparecer mareo o fatiga.

4.8    Reacciones adversas

A continuación se presentan las reacciones adversas clasificadas por sistemas de órganos notificadas más frecuentemente en los ensayos clínicos o en los hallazgos de laboratorio con valsartán más hidroclorotiazida frente a placebo o procedentes de informes de casos individuales postcomercialización.

Durante el tratamiento con valsartán/hidroclorotiazida pueden aparecer reacciones adversas debidas a la administración de solamente uno de sus componentes, a pesar de que no se hayan observado en los ensayos clínicos.

Las reacciones adversas se han clasificado en función de la frecuencia, con las más frecuentes primero, según la siguiente convención: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/1.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1. Frecuencia de reacciones adversas con valsartán/hidroclorotiazida

Trastornos del metabolismo y de la

Poco frecuentes

Trastornos del sistema nervioso

Muy raras Poco frecuentes Frecuencia no conocida

Trastornos oculares

Poco frecuentes

Trastornos del oído y del laberinto

Poco frecuentes

Trastornos vasculares

Poco frecuentes

Trastornos respiratorios, torácicos

Poco frecuentes

gfch

an

Frecuencia no conocida    Edema pulmonar de origen no cardiogénico

Trastornos gastrointestinales

Muy raras    Diarrea

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido connectivo

Poco frecuentes    Mialgia

Muy raras    Artralgia

Trastornos renales y urinarios

Frecuencia no conocida    Deterioro de la función renal

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuentes    Fatiga

Exploraciones complementarias

Frecuencia no conocida    Aumento de los niveles séricos de ácido úrico, aumento de la

creatinina y de la bilirrubina en suero, hipopotasemia, hiponatremia, elevación de los niveles del nitrógeno ureico en sangre, neutropenia

Información adicional sobre los componentes por separado

Las reacciones adversas previamente notificadas con la administración de uno de los componentes de forma individual también pueden ser reacciones adversas potenciales de valsartán/hidroclorotiazida, a pesar de que no se hayan observado en los ensayos clínicos o durante el periodo postcomercialización.

Tabla 2. Frecuencia de reacciones adversas con valsartán

Tabla 3. Frecuencia de reacciones adversas con hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida ha sido prescrita ampliamente durante muchos años, frecuentemente a dosis más altas de las administradas con valsartán/hidroclorotiazida. Las siguientes reacciones adversas se han notificado en pacientes tratados con diuréticos tiazídicos en monoterapia, incluyendo hidroclorotiazida:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Raras Muy raras

Frecuencia no conocida

MINISTERIO DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos san-tarcs

Trastornos del sistema inmunológico

Muy raras

Impotencia

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación: Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Website: www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis por valsartán puede dar lugar a una marcada hipotensión, que puede provocar un nivel bajo de conocimiento, colapso circulatorio y/o shock. Además, los siguientes signos y síntomas pueden presentarse debido a una sobredosis por el componente hidroclorotiazida: náuseas, somnolencia, hipovolemia, y alteraciones electrolíticas asociadas con arritmias cardiacas y espasmos musculares.

Tratamiento

Las medidas terapéuticas dependen del momento de la ingestión y del tipo y gravedad de los síntomas; siendo de suma importancia la estabilización del estado circulatorio.

Si se produce hipotensión, se colocará al paciente en posición supina y se deberá administrar rápidamente suplementos de sal y de volumen.

Valsartán no puede eliminarse por hemodiálisis debido a su fuerte unión a proteínas plasmáticas, sin embargo, hidroclorotiazida sí puede depurarse por diálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de angiotensina II con diuréticos, valsartán y diuréticos; código ATC: C09D A03.

Valsartán/hidroclorotiazida

En un ensayo doble ciego, randomizado, con control activo, en pacientes no controlados adecuadamente con 12,5 mg de hidroclorotiazida, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 80/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (14,9/11,3 mmHg) en comparación con 12,5 mg de hidroclorotiazida (5,2/2,9 mmHg) y 25 mg de hidroclorotiazida (6,8/5,7 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondieron al tratamiento (PA diastólica <90 mmHg o reducción >10 mmHg) con 80/12,5 mg de valsartán/ hidroclorotiazida (60%) en comparación con 12,5 mg de hidroclorotiazida (25%) y 25 mg de hidroclorotiazida (27%).

En un ensayo doble ciego, randomizado, con control activo, en pacientes no controlados adecuadamente con 80 mg de valsartán, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 80/12,5 mg de valsartán/ hidroclorotiazida (9,8/8,2 mmHg) en comparación con 80 mg de valsartán (3,9/5,1 mmHg) y 160 mg de valsartán (6,5/6,2 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondieron (PA diastólica <90 mmHg o reducción >10 mmHg) con 80/12,5 mg de valsartán/ hidroclorotiazida (51%) en comparación con 80 mg de valsartán (36%) y 160 mg de valsartán (37%).

En un ensayo doble ciego, randomizado, controlado con placebo, de diseño factorial que comparó varias dosis de combinaciones de valsartán/hidroclorotiazida con sus respectivos componentes, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de

MINISTERIO DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y sroductos samaros

jm

80/12,5 mg de valsartán hidroclorotiazida (16,5/11,8 mmHg) en comparación con placebo (1,9/4,1 mmHg) y con 12,5 mg de hidroclorotiazida (7,3/7,2 mmHg) y 80 mg de valsartán (8,8/8,6 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondieron (PA diastólica <90 mmHg o reducción >10 mmHg) con 80/12,5 mg de valsartán/ hidroclorotiazida (64%) en comparación con placebo (29%) e hidroclorotiazida (41%).

En un ensayo doble ciego, randomizado, con control activo, en pacientes no controlados adecuadamente con 12,5 mg de hidroclorotiazida, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 160/12,5 mg de valsartán/ hidroclorotiazida (12,4/7,5 mmHg) en comparación con 25 mg de hidroclorotiazida (5,6/2,1 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondieron (PA <140/90 mmHg o reducción de la PAS >20 mmHg o reducción de la PAD >10 mmHg) con 160/12,5 mg de valsartán/ hidroclorotiazida (50%) en comparación con 25 mg de hidroclorotiazida (25%).

En un ensayo doble ciego, randomizado, con control activo, en pacientes no controlados adecuadamente con 160 mg de valsartán, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 160/25 mg de valsartán/ hidroclorotiazida (14,6/11,9 mmHg) y 160/12,5 mg de valsartán/ hidroclorotiazida (12,4/10,4 mmHg) en comparación con 160 mg de valsartán (8,7/8,8 mmHg). La diferencia en las reducciones de la PA entre las dosis de 160/25 mg y 160/12,5 mg también alcanzó significancia estadística. Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondieron (PA diastólica <90 mmHg o reducción >10 mmHg) con 160/25 mg (68%) y 160/12,5 mg (62%) de valsartán/hidroclorotiazida en comparación con 160 mg de valsartán (49%).

En un ensayo doble ciego, randomizado, controlado con placebo, de diseño factorial que comparó varias dosis de combinaciones de valsartán/hidroclorotiazida con sus respectivos componentes, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) y 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) de valsartán/hidroclorotiazida en comparación a placebo (1,9/4,1 mmHg) y las respectivas monoterapias, p.ej., 12,5 mg de hidroclorotiazida (7,3/7,2 mmHg), 25 mg de hidroclorotiazida (12,7/9,3 mmHg) y 160 mg de valsartán (12,1/9,4 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondieron (PA diastólica <90 mmHg o reducción >10 mmHg) con 160/25 mg de valsartán/hidroclorotiazida (81%) y 160/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (76%) en comparación con placebo (29%) y las respectivas monoterapias, p.ej., 12,5 mg de hidroclorotiazida (41%), 25 mg de hidroclorotiazida (54%), y 160 mg de valsartán (59%).

En un ensayo doble ciego, randomizado, con control activo, en pacientes no controlados adecuadamente con 320 mg de valsartán, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 320/25 mg de valsartán/hidroclorotiazida (15,4/10,4 mmHg) y 320/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (13,6/9,7 mmHg) en comparación con 320 mg de valsartán (6,1/5,8 mmHg).

La diferencia en las reducciones de la PA entre las dosis de 320/25 mg y 320/12,5 mg también alcanzó significancia estadística. Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondieron (PA diastólica <90 mmHg o reducción >10 mmHg) con 320/25 mg (75%) y 320/12,5 mg (69%) de valsartán/hidroclorotiazida en comparación con 320 mg de valsartán (53%).

En un ensayo doble ciego, randomizado, controlado con placebo, de diseño factorial que comparó varias dosis de combinaciones de valsartán/hidroclorotiazida con sus respectivos componentes, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) y 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) de valsartán/hidroclorotiazida en comparación con placebo (7,0/5,9 mmHg) y las respectivas monoterapias, p.ej., 12,5 mg de hidroclorotiazida (11,1/9,0 mmHg), 25 mg de hidroclorotiazida (14,5/10,8 mmHg) y 320 mg de valsartán (13,7/11,3 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondieron (PA diastólica <90 mmHg o reducción >10 mmHg) con 320/25 mg (85%) y 320/12,5 mg de valsartán/ hidroclorotiazida (83%) en comparación con placebo (45%) y las respectivas

MINISTERIO DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y sroductos saftfarcs

monoterapias, p.ej., 12,5 mg de hidroclorotiazida (60%), 25 mg de hidroclorotiazida (66%), y 320 mg de valsartán (69%).

En ensayos clínicos controlados con valsartán + hidroclorotiazida se produjeron disminuciones dosis dependientes de los niveles séricos de potasio. La reducción del potasio sérico tuvo lugar con más frecuencia en pacientes que recibieron 25 mg hidroclorotiazida que en aquellos que recibieron 12,5 mg de hidroclorotiazida. En los ensayos clínicos controlados con valsartán/ hidroclorotiazida el efecto reductor de hidroclorotiazida sobre los niveles de potasio fue atenuado por el efecto ahorrador de potasio de valsartán.

Actualmente se desconocen los efectos beneficiosos de valsartán en combinación con hidroclorotiazida sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

Los estudios epidemiológicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular.

Valsartán

Valsartán es un antagonista de los receptores de la angiotensina II (Ang II) potente y específico con actividad por vía oral. Actúa selectivamente sobre el receptor subtipo AT₁, responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. Los niveles plasmáticos elevados de Ang II tras un bloqueo del receptor AT₁ con valsartán pueden estimular al receptor AT₂ que no está bloqueado, lo que parece compensar el efecto del receptor AT₁. Valsartán no muestra ninguna actividad agonista parcial sobre el receptor AT₁ y muestra una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces mayor) por el receptor AT₁ que por el receptor AT₂. Valsartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales ni canales iónicos conocidos por ser de importancia en la regulación cardiovascular.

Valsartán no inhibe la ECA (también conocida como quininasa II) que transforma la Ang I en Ang II y degrada la bradiquinina. Dado que no hay un efecto sobre la ECA y no se potencia la bradiquinina ni la sustancia P, es poco probable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien con la tos. En los ensayos clínicos en que se comparó valsartán con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente inferior (P < 0,05) en pacientes tratados con valsartán que en los tratados con un inhibidor de la ECA (2,6% frente a 7,9% respectivamente). En un ensayo clínico, en pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, el 19,5% de los sujetos del ensayo que recibieron valsartán y el 19,0% de los que recibieron un diurético tiazídico experimentaron tos, en comparación con el 68,5% de los tratados con el inhibidor de la ECA (P < 0,05).

La administración de valsartán a enfermos hipertensos reduce la presión arterial sin modificar la frecuencia cardiaca. En la mayoría de pacientes, tras la administración de una dosis oral única, el inicio de la actividad antihipertensiva tiene lugar en las primeras 2 horas, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza en 4-6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas después de la dosis.

Cuando se administran dosis repetidas, la reducción máxima de la presión arterial suele ocurrir entre la 2-4 semana con todas las dosis y se mantiene durante el tratamiento prolongado. Si se añade hidroclorotiazida, se observa una reducción adicional y significativa de la presión arterial.

La interrupción brusca de valsartán no se ha asociado a fenómenos de hipertensión de rebote ni a otros acontecimientos clínicos adversos.

En pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2 y microalbuminuria, valsartán ha demostrado reducir la excreción urinaria de albúmina. El estudio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) evaluó la reducción de la excreción urinaria de albúmina (EUA) con valsartán (80-160 mg/una vez al día) frente a amlodipino (5-10 mg/una vez al día), en 332 pacientes con diabetes de tipo 2 (edad media:

58 años; 265 hombres) con microalbuminuria (valsartán: 58 pg/min; amlodipino: 55,4 pg/min), presión arterial normal o elevada y función renal conservada (creatinina en sangre <120 pmol/l). A las 24 semanas, la EUA se redujo (p < 0,001) en un 42% (-24,2 pg/min; IC del 95%: -40,4 al -19,1) con valsartán y aproximadamente en un 3% (-1,7 pg/min; IC del 95%: -5,6 al 14,9) con amlodipino a pesar de las tasas similares de reducción de la presión arterial en ambos grupos. El estudio valsartán-hidroclorotiazida Reduction of Proteinuria (DROP) examinó además la eficacia de valsartán para reducir la EUA en 391 pacientes hipertensos (PA = 150/88 mmHg) con diabetes de tipo 2, albuminuria

(media = 102 pg/min; 20-700 pg/min) y función renal conservada (creatinina sérica media =

80 pmol/l). Los pacientes fueron randomizados a una de las 3 posologías de valsartán (160, 320 y 640 mg/una vez al día) y tratados durante 30 semanas. El objeto del estudio era determinar la dosis óptima de valsartán para reducir la EUA en pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2. A las

30    semanas, el cambio porcentual de la EUA se redujo significativamente en un 36% desde la situación basal con valsartán 160 mg (IC del 95%: 22 al 47%), y en un 44% con valsartán 320 mg (IC del 95%:

31    al 54%). Se concluyó que 160-320 mg de valsartán producían reducciones clínicamente relevantes de la EUA en pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2.

Hidroclorotiazida

El lugar de acción de los diuréticos tiazídicos es principalmente el túbulo contorneado distal renal. Se ha demostrado que en la corteza renal existe un receptor con una afinidad elevada que es el lugar de unión principal para la acción del diurético tiazídico y la inhibición del transporte de NaCl en el túbulo contorneado distal. El mecanismo de acción de las tiazidas consiste en la inhibición del sistema de cotransporte Na+Cl^-, tal vez compitiendo por el lugar del Cl^-, por lo que se afectan los mecanismos de reabsorción de los electrolitos: de manera directa aumentando la excreción de sodio y de cloruro en una magnitud aproximadamente igual, e indirectamente, por esta acción diurética, reduciendo el volumen plasmático y con aumentos consecuentes de la actividad de la renina plasmática, la secreción de aldosterona, la pérdida urinaria de potasio y una disminución del potasio sérico. El enlace renina-aldosterona está mediado por la angiotensina II, de manera que con la administración concomitante de valsartán, la reducción de potasio sérico es menos marcada que la observada con la monoterapia con hidroclorotiazida.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Valsartán/hidroclorotiazida

La disponibilidad sistémica de hidroclorotiazida disminuye en aproximadamente un 30% al administrarse concomitantemente con valsartán. La cinética de valsartán no se modifica de manera marcada con la administración concomitante de hidroclorotiazida. Esta interacción no afecta el uso combinado de valsartán e hidroclorotiazida, ya que los ensayos clínicos controlados han demostrado un evidente efecto antihipertensivo, superior al que se obtiene con cada principio activo solo o con la administración de placebo.

Valsartán

Absorción

Tras la administración oral de valsartán en monoterapia, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de valsartán en 2-4 horas. La biodisponibilidad absoluta media es del 23%. La comida reduce la exposición (medida por el AUC) de valsartán en un 40% aproximadamente y la concentración plasmática máxima (C_máx) en un 50% aproximadamente, aunque a partir de 8 horas después de la administración, las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares en los grupos que recibieron la medicación en ayunas y con alimento. Sin embargo, este descenso del AUC no se acompaña de una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico, y por tanto valsartán puede administrarse con o sin comida.

Distribución

El volumen de distribución de valsartán en estado estacionario tras su administración intravenosa es de unos 17 litros, lo cual indica que valsartán no se distribuye ampliamente a los tejidos. Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas séricas (94-97%), principalmente a la albúmina sérica.

Biotransformación

Valsartán no se biotransforma mucho, puesto que solo se recupera aproximadamente el 20% de la dosis en forma de metabolitos. Se ha identificado un metabolito hidroxi en plasma a concentraciones bajas (menos del 10% del AUC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo.

Eliminación

an

La cinética de eliminación de valsartán es multiexponencial (t_/a <1 h y t/^ aproximadamente 9 h).

Valsartán se elimina principalmente en las heces (aproximadamente el 83% de la dosis) y en la orina (aproximadamente el 13% de la dosis), en su mayor parte como compuesto inalterado. Tras su administración intravenosa, el aclaramiento plasmático es de 2 l/h aproximadamente, y su aclaramiento renal es de 0,62 l/h (aproximadamente el 30% del aclaramiento total). La semivida de valsartán es de 6 horas.

Hidroclorotiazida

Absorción

La absorción de hidroclorotiazida es rápida (t_max de aprox. 2 horas. El aumento en el AUC media es lineal y proporcional a la dosis en el rango terapéutico. El efecto de la comida en la absorción de hidroclorotiazida su lo hay, tiene poco significado clínico. La biodisponibilidad aguda de hidroclorotiazida es del 70 % tras la administración oral.

Distribución

El volumen aparente de distribución es de 4-8 l/kg.

La hidroclorotiazida circulante se une a proteínas séricas (40-70%), principalmente a la albúmina sérica. Hidroclorotiazida también se acumula en los eritrocitos en aproximadamente 3 veces el nivel plasmático.

Eliminación

La hidroclorotiazida se elimina predominantemente sin modificarse. Hidroclorotiazida se elimina del plasma con una vida media de 1 a 15 horas en la fase terminal de eliminación. No hay cambios en la cinética de hidroclorotiazida en las dosis repetidas, y la acumulación es mínima cuando se administra una vez al día. Más del 95% de la dosis absorbida se excreta como compuesto inalterado con la orina.

El aclaramiento renal consta de filtración pasiva y de secreción activa en el túbulo renal.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Algunas personas de edad avanzada muestran una exposición sistémica a valsartán algo más elevada que los sujetos jóvenes; sin embargo, esta diferencia no ha mostrado tener ninguna importancia clínica.

Los limitados resultados que se disponen sugieren que el aclaramiento sistémico de hidroclorotiazida disminuye en personas de edad avanzada tanto sanas como hipertensas, cuando se compara con voluntarios sanos jóvenes.

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con un volumen de filtración glomerular de30-70 ml/min con la dosis recomendada de valsartán/hidroclorotiazida.

No se disponen de datos de valsartán/hidroclorotiazida administrado en pacientes con insuficiencia renal grave (volumen de filtración glomerular <30 ml/min) ni en pacientes sometidos a diálisis. Valsartán presenta una elevada unión a las proteínas plasmáticas y no puede eliminarse por diálisis, mientras que hidroclorotiazida sí.

En presencia de insuficiencia renal, los niveles plasmáticos medios y valores del AUC de hidroclorotiazida se ven aumentados y la velocidad de excreción se ve reducida. En pacientes con insuficiencia renal de media a moderada, se ha observado un aumento de 3 veces el AUC de hidroclorotiazida. En pacientes con insuficiencia renal grave se ha observado un aumento de 8 veces en el AUC. Hidroclorotiazida está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.3).

Insuficiencia hepática

En un ensayo farmacocinético en pacientes con disfunción hepática leve (n=6) a moderada (n=5), la exposición a valsartán ha demostrado un aumento de aproximadamente el doble en comparación con

voluntarios sanos (ver secciones 4.2 y 4.3). No se dispone de datos sobre el uso de valsartán en pacientes con disfunción hepática grave (ver sección 4.3). La enfermedad hepática no afecta de forma significativa la farmacocinética de hidroclorotiazida.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se investigó la toxicidad potencial de la combinación de valsartán/hidroclorotiazida tras la administración oral en ratas y monos titís en estudios de hasta seis meses de duración. No surgieron hallazgos que excluyeran su uso a dosis terapéuticas en el hombre.

Los cambios producidos por la combinación en los estudios de toxicidad crónica parecen causados probablemente por valsartán. El órgano diana toxicológico era el riñón, siendo la reacción más marcada en monos titís que en ratas. La combinación dio lugar a una lesión renal (nefropatía con basofilia tubular, aumentos de la urea plasmática, la creatinina plasmática y el potasio sérico, aumentos del volumen de orina y de electrolitos urinarios desde 30 mg/kg/día de valsartán + 9 mg/kg/día de hidroclorotiazida en ratas y 10 + 3 mg/kg/día en monos titís), probablemente debido a una hemodinamia renal alterada. Estas dosis en ratas representan, respectivamente, 0,9 y 3,5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida sobre la base de mg/m². En monos titís, estas dosis representan, respectivamente, 0,3 y 1,2 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida sobre la base de mg/m². (Los cálculos consideran una dosis oral de 320 mg/día de valsartán en combinación con 25 mg/día de hidroclorotiazida y un paciente de 60-kg).

Dosis altas de la combinación valsartán/hidroclorotiazida causaron disminuciones en los índices eritrocitarios (recuento de eritrocitos, hemoglobina, hematocrito, a partir de 100 + 31 mg/kg/día en ratas y 30 + 9 mg/kg/día en monos titís). Estas dosis en ratas representan, respectivamente, 3,0 y 12 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida sobre la base de mg/m². En monos titís, estas dosis representan, respectivamente, 0,9 y 3,5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida sobre la base de mg/m². (Los cálculos consideran una dosis oral de 320 mg/día de valsartán en combinación con 25 mg/día de hidroclorotiazida y un paciente de 60 kg).

En monos titís, se observó daño en la mucosa gástrica (a partir de 30 + 9 mg/kg/d). La combinación también dio lugar a hiperplasia de las arteriolas aferentes renales (con 600 + 188 mg/kg/d en ratas y a partir de 30 + 9 mg/kg/d en monos títis). Estas dosis en monos títis representan, respectivamente, 0,9 y 3,5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida en base a mg/m². Estas dosis en ratas representan, respectivamente, 18 y 73 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida sobre la base de mg/m². (Los cálculos consideran una dosis oral de 320 mg/día de valsartán en combinación con 25 mg/día de hidroclorotiazida y un paciente de 60-kg).

Los efectos mencionados parecen ser debidos a los efectos farmacológicos de las dosis elevadas de valsartán (bloqueo de la angiotensina II-inhibición inducida de la liberación de renina, con estimulación de las células productoras de renina), pero también se presentan con los inhibidores de la ECA. Parece que estos hallazgos carecen de relevancia para el uso de dosis terapéuticas de valsartán en el hombre.

La combinación valsartán/hidroclorotiazida no se estudió en cuanto a mutagenicidad, rotura cromosómica o carcinogénesis, puesto que no existe evidencia de interacción entre las dos sustancias.

No obstante, estas pruebas se realizaron de forma separada con valsartán e hidroclorotiazida y no mostraron evidencia de mutagenicidad, rotura cromosómica ni carcinogénesis.

En ratas, unas dosis maternas tóxicas de valsartán (600 mg/kg/día) durante los últimos días de gestación y durante la lactancia provocaron menor supervivencia, menor aumento de peso y retraso en el desarrollo (desprendimiento del pabellón auditivo y apertura del canal auditivo) en la descendencia (ver sección 4.6). Estas dosis en ratas (600 mg/kg/día) son aproximadamente 18 veces la dosis máxima

MINISTERIO DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y sroductos samaros

fifi»?

sm

recomendada en el hombre sobre la base de mg/m² (los cálculos suponen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60-kg). Hallazgos similares se observaron con valsartán/hidroclorotiazida en ratas y en conejos En estudios sobre el desarrollo embrio-fetal (segmento II) con valsartán/hidroclorotiazida en ratas y conejos, no hubo evidencia de teratogénesis; sin embargo, se observó fetotoxicidad asociada a toxicidad maternal.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Celulosa microcristalina Crospovidona Estearato de magnesio Sílice coloidal anhidra

Recubrimiento:

Valsartán/Hidroclorotiazida Sandoz 80 mg/12,5 mg

Hipromelosa

Macrogol 8000

Talco

Dióxido de titanio (E171).

Oxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Valsartán/Hidroclorotiazida Sandoz 160 mg/12,5 mg

Hipromelosa

Macrogol 8000

Talco

Dióxido de titanio (E171).

Oxido de hierro rojo (E172)

Valsartán/Hidroclorotiazida Sandoz 160mg/25 mg

Hipromelosa

Macrogol 4000

Talco

Dióxido de titanio (E171).

Oxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro negro (E172)

Valsartán/Hidroclorotiazida Sandoz 320mg/12,5 mg

Hipromelosa

Macrogol 4000

Talco

Dióxido de titanio (E171).

Oxido de hierro rojo (E172)

Oxido de hierro negro (E172)

Valsartán/Hidroclorotiazida Sandoz 320mg/25 mg

Hipromelosa

Macrogol 4000

Talco

fifi»?

sm

Dióxido de titanio (E171).

Oxido de hierro amarillo (E172)

6.2    Incompatibilidades

No aplica

6.3    Periodo de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Valsartán/Hidroclorotiazida Sandoz 80 mg/12,5 mg; 160 mg/12,5 mg; 160 mg/25mg Blíster PVC/PVDC/AL Blíster PVC/PE/PVDC/AL Blíster PA/AL/PVC/AL

Pueden contener 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50x1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 o 280 comprimidos recubiertos con película

Valsartán/-Hidroclorotiazida Sandoz 320 mg/12,5 mg; 320 mg/25 mg Blíster PVC/PVDC/AL Blíster PA/AL/PVC/AL

Pueden contener 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50x1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 o 280 comprimidos recubiertos con película

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz Farmacéutica, S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Valsartán/Hidroclorotiazida Sandoz 80 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG: :

72.643

Valsartán/Hidroclorotiazida Sandoz 160 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG:

72.644

Valsartán/Hidroclorotiazida Sandoz 160 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 72.645

MINISTERIO DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y sroductos samaros

.45?.

gfch

an

Valsartán/Hidroclorotiazida Sandoz 320 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG:

72.646

Valsartán/Hidroclorotiazida Sandoz 320 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 72.647

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

28-04-2010

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

06/2014