Valsartan/Hidroclorotiazida Mylan 320/12,5 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Valsartán Hidroclorotiazida Mylan 320 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan 320 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Cada comprimido contiene 320 mg de valsartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Excipiente con efecto conocido: 207,800 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película.
Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan 320 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG Comprimido amarillo, ovalado, biconvexo, recubierto con película (21,1 x 10,7 mm) marcado con "VH5" en una cara del comprimido y una "M" en la otra cara.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la hipertensión arterial esencial en adultos. La combinación de Valsartán /Hidroclorotiazida Mylan en dosis fijas está indicada en pacientes cuya tensión arterial no se controla de manera adecuada con valsartán o hidroclorotiazida en monoterapia.
4.2 Posología y forma de administración
Posología
La dosis recomendada de Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan es de un comprimido recubierto con película una vez al día. Se recomienda ajustar la dosis con ambos componentes por separado. En cada caso, se debe aumentar la dosis de cada componente hasta el siguiente nivel para reducir el riesgo de hipotensión y de otras reacciones adversas.
Cuando esté clínicamente indicado, se podrá valorar el cambio directo de la monoterapia a la combinación en dosis fijas en pacientes cuya tensión arterial no se controle adecuadamente con valsartán o hidroclorotiazida en monoterapia, siempre que se siga la secuencia de ajuste de dosis recomendada para cada componente individual.
La respuesta clínica a Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan debe valorarse después de iniciar el tratamiento y si la tensión arterial sigue sin controlarse, se puede aumentar la dosis de uno de los componentes hasta la dosis máxima de Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan 320 mg/12,5 mg. A las dos semanas se observa un efecto antihipertensivo importante.
En la mayoría de los pacientes, los efectos máximos se observan en un periodo de 4 semanas. Sin embargo, es posible que algunos pacientes necesiten entre 4 y 8 semanas de tratamiento. Este plazo se debe tener en cuenta durante el ajuste de la dosis.
Si no se observa ningún efecto relevante con Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan 320 mg/12,5 mg después de 8 semanas, se debe considerar el tratamiento con un antihipertensivo adicional o alternativo (ver sección 5.1).
Forma de administración
Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan se puede tomar con o sin alimentos y se debe administrar con agua. Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina > 30 ml/min). Debido al componente hidroclorotiazida, Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).
Insuficiencia hepática
En los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada sin colestasis, la dosis de valsartán no debe ser mayor de 80 mg (ver sección 4.4). Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).
Pacientes de edad avanzada
No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.
Población pediátrica
El uso de Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan no está recomendado en menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre su seguridad y eficacia.
4.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad a valsartán, hidroclorotiazida, otros medicamentos derivados de la sulfonamida o
alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).
• Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis.
• Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), anuria.
Hipopotasemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Alteraciones de las concentraciones séricas de electrólitos
Valsartán
No se recomienda el uso concomitante con suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio, u otros agentes que pueden aumentar la concentración de potasio (heparina, etc.). El control de los niveles de potasio se adoptará según proceda.
Hidroclorotiazida
Se han notificado casos de hipopotasemia durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluida hidroclorotiazida. Se recomienda un control periódico de los niveles séricos de potasio.
El tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluida hidroclorotiazida, se ha asociado a hiponatremia y alcalosis hipoclorémica. Las tiazidas, incluida hidroclorotiazida, aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede originar hipomagnesemia. Los diuréticos tiazídicos reducen la excreción de calcio, lo cual podría causar hipercalcemia.
Al igual que cualquier otro paciente que recibe tratamiento con diuréticos, se deben determinar periódicamente las concentraciones de electrólitos séricos a intervalos apropiados.
Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen
En los pacientes que reciban tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, debe observarse si aparecen de signos clínicos de desequilibrio de líquidos o electrolitos.
En pacientes con depleción de sodio o hipovolemia graves, como los que reciben dosis elevadas de diuréticos, pueden experimentar en raras ocasiones hipotensión sintomática después de iniciar el tratamiento con Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan. La hipovolemia o la depleción de sodio deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan.
Pacientes con insuficiencia cardiaca crónica grave u otros procesos con estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona
En pacientes cuya función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p.ej., pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave), el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina se ha asociado con oliguria y/o azoemia progresiva y, rara vez, a insuficiencia renal aguda. Se desconoce el efecto de Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan en pacientes con insuficiencia cardiaca grave crónica.
Por tanto, no puede excluirse que debido a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la administración de Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan también puede estar asociada a la alteración de la función renal. No debería usarse Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan en estos pacientes.
Estenosis de la arteria renal
Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan no debe usarse para el tratamiento de la hipertensión en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o con estenosis de la arteria en pacientes con un único riñón, ya que en estos pacientes pueden aumentar los niveles de urea en sangre y la creatinina sérica.
Hiperaldosteronismo primario
Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben ser tratados con Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan, ya que su sistema renina-angiotensina no está activado.
Estenosis de la válvula aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva
Como sucede con otros los vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral, o una miocardiopatía hipertrófica obstructiva (MCHO).
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina >30 ml/min (ver sección 4.2). Se recomienda la monitorización periódica de los niveles de potasio sérico, creatinina y ácido úrico durante el tratamiento con Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan en pacientes con insuficiencia renal.
Trasplante renal
Actualmente no se dispone de experiencia sobre la seguridad de uso de Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan en pacientes sometidos recientemente a trasplante renal.
Insuficiencia hepática
Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan debe usarse con precaución en los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver secciones 4.2 y 5.2).
Lupus eritematoso sistémico
Se ha notificado que los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico.
Otros trastornos metabólicos
Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden alterar la tolerancia a la glucosa y elevar las concentraciones séricas de colesterol, triglicéridos y ácido úrico. En los pacientes diabéticos puede ser necesario ajustar la dosis de insulina o de los agentes hipoglucemiantes orales.
Las tiazidas pueden reducir la excreción del calcio en orina y causar una ligera e intermitente elevación de la concentración del calcio sérico en ausencia de alteraciones conocidas en el metabolismo del calcio. Una marcada hipercalcemia puede ser indicativa de un hiperparatiroidismo subyacente. El tratamiento con tiazidas debe interrumpirse antes de efectuar pruebas de función paratiroidea.
Fotosensibilidad
Con los diuréticos tiazídicos se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad (ver sección 4.8). Se recomienda interrumpir el tratamiento si aparece este tipo de reacciones. Si se considera necesario volver a administrar el diurético, se recomienda proteger las zonas expuestas al sol o a los rayos UVA.
Embarazo
No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que tengan previsto quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).
Generales
Debe tenerse precaución en pacientes que hayan presentado hipersensibilidad previa a otros antagonistas del receptor de la angiotensina II. Las reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida son más probables en pacientes con alergia y asma.
Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan contiene lactosa.
Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Uso en deportistas
Se debe advertir a los pacientes que este medicamento contiene hidroclorotiazida, que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control de dopaje.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacciones relacionadas con valsartán e hidroclorotiazida Uso concomitante no recomendado
Litio
Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de sus efectos tóxicos durante el uso concomitante de inhibidores de la ECA y tiazidas, incluida hidroclorotiazida. Debido a la falta de experiencia con el uso concomitante de valsartán y litio, no se recomienda esta combinación. En caso de que esta combinación resulte necesaria, se recomienda una monitorización exhaustiva de los niveles séricos de litio.
El uso concomitante requiere precaución
Otros agentes antihipertensivos
Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan puede aumentar los efectos de otros fármacos con propiedades antihipertensivas (p. ej. IECA, betabloqueantes, antagonistas del calcio).
Aminas presoras (p. ej., noradrenalina, adrenalina)Posible disminución de la respuesta a las aminas presoras, pero no lo suficientemente intensa como para impedir su uso.
Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2, el ácido acetilsalicílico (>3 g/día) y los AINEs no selectivos Los AINEs pueden atenuar el efecto antihipertensivo de los antagonistas de la angiotensina II y de la hidroclorotiazida cuando se administran simultáneamente. Además, el uso concomitante de Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan y AINEs podría dar lugar a un empeoramiento de la función renal y a un aumento de los niveles séricos de potasio. Por tanto, debe recomendarse la monitorización de la función renal alinicio del tratamiento, así como una hidratación adecuada del paciente.
Interacciones relacionadas con valsartán
Uso concomitante no recomendado
Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, cualquier sustituto de la sal que contenga potasio y otras sustancias que puedan aumentar los niveles de potasio
Si se considera necesario el uso de un medicamento que afecte a los niveles de potasio en combinación con valsartán, se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de potasio.
Sin interacción
En estudios de interacciones farmacológicas con valsartán, no se han hallado interacciones clínicamente significativas con valsartán ni con ninguna de las siguientes sustancias: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino y glibenclamida. Digoxina e indometacina pueden interaccionar con el componente hidroclorotiazida de Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan (ver interacciones relacionadas con hidroclorotiazida).
Interacciones relacionadas con hidroclorotiazida
El uso concomitante que requiere precaución
Medicamentos asociados con pérdida de potasio e hipopotasemia (p. ej. diuréticos caliuréticos , corticoesteroides, laxantes, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, ácido salicílico y sus derivados).
Se recomienda controlar los niveles séricos de potasio si estos medicamentos han de prescribirse con la combinación de valsartán-hidroclorotiazida. Estos medicamentos pueden potenciar el efecto de hidroclorotiazida sobre el potasio sérico (ver sección 4.4).
Medicamentos que pueden inducir torsades de pointe
Antiarrítmicos de clase Ia (p. ej., quinidina, hidroquinidina, disopiramida)
Antiarrítmicos de clase III (p. ej., amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida)
Algunos antipsicóticos (p. ej., tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol)
Otros (p. ej., bepridil, cisaprida, difemanilo, eritromicina i.v., halofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacino, terfenadina, vincamina i.v.)
Debido al riesgo de hipopotasemia, hidroclorotiazida debe administrarse con precaución cuando se combine con medicamentos que pueden inducir torsades de pointes.
Glucósidos digitálicos
La hipopotasemia o la hipomagnesemia provocada por las tiazidas pueden presentarse como reacciones adversas, favoreciendo la aparición de arritmias cardíacas causadas por digitálicos.
Sales de calcio y vitamina D
La administración de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, con vitamina D o con sales de calcio puede potenciar el aumento de los niveles séricos de calcio.
Agentes antidiabéticos (agentes orales e insulina)
El tratamiento con una tiazida puede influir en la tolerancia a la glucosa. Pueden ser necesarios ajustes de la dosis de la medicación antidiabética.
La metformina debe utilizarse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica inducida por una posible insuficiencia renal funcional ligada a hidroclorotiazida.
Betabloqueantes y diazóxido
El uso concomitante de diuréticos tiazídicos, incluida hidroclorotiazida, con betabloqueantes puede aumentar el riesgo de hiperglucemia. Los diuréticos tiazídicos, incluida hidroclorotiazida, pueden incrementar el efecto hiperglucémico del diazóxido.
Medicamentos utilizados para el tratamiento de la gota (probenecid, sulfinpirazona y alopurinol)
Puede ser necesario un ajuste de la dosis de la medicación uricosúrica, ya que la hidroclorotiazida puede elevar la concentración sérica de ácido úrico. Puede ser necesario aumentar la dosis de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos, incluida hidroclorotiazida, puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.
Agentes anticolinérgicos (p. ej. atropina, biperideno)
La biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos puede aumentar con los agentes anticolinérgicos, aparentemente debido a una disminución de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciado del estómago.
Amantadina
Las tiazidas, incluida hidroclorotiazida, pueden elevar el riesgo de efectos adversos causados por amantadina.
Resinas de colestiramina y colestipol
La absorción de los diuréticos tiazídicos, incluida hidroclorotiazida, se altera en presencia de resinas de intercambio aniónico.
Agentes citotóxicos (p. ej. Ciclofosfamida, metotrexato)
Las tiazidas, incluida hidroclorotiazida, pueden reducir la excreción renal de los agentes citotóxicos y potenciar sus efectos mielosupresores.
Relajantes del músculo esquelético no despolarizantes (p. ej. tubocurarina)
Las tiazidas, incluida hidroclorotiazida, potencian la acción de los derivados del curare.
Ciclosporina
El tratamiento concomitante con ciclosporina puede elevar el riesgo de hiperuricemia y de complicaciones de tipo gotoso.
Alcohol, anestésicos y sedantes
Se puede intensificar la hipotensión ortostática.
Metildopa
Se han notificado casos aislados de anemia hemolítica en pacientes que recibieron un tratamiento concomitante con metildopa e hidroclorotiazida.
Carbamazepina
Los pacientes a los que se administra hidroclorotiazida concomitantemente con carbamazepina pueden desarrollar hiponatremia. Por lo tanto, estos pacientes deben ser advertidos respecto a la posibilidad de reacciones hiponatrémicas y, por consiguiente, deben ser monitorizados.
Medios de contraste yodados
En caso de deshidratación inducida por diuréticos, existe un mayor riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente con dosis altas del producto yodado. Los pacientes deben ser rehidratados antes de la administración.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
Valsartán
No se recomienda el uso de antagonistas del receptor de angiotensina II (ARAII) durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está contraindicado el uso de ARAII durante el segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no son concluyentes; sin embargo, no se puede excluir la posibilidad de que exista un pequeño aumento del riesgo. Aunque no se dispone de datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo de la administración de ARAII durante el embarazo, pueden existir riesgos similares al usar este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciarse un tratamiento alternativo.
Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestres induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión o hiperpotasemia) (ver también sección 5.3).
Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.
Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver también secciones 4.3 y 4.4).
Hidroclorotiazida
Hay limitada experiencia sobre el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo , especialmente durante el primer trimestre. Los estudios realizados en animales son insuficientes. Hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Según el mecanismo de acción farmacológica de hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre puede comprometer la perfusión placentaria del feto y causar efectos fetales y neonatales, como ictericia, alteraciones del balance de electrolitos y trombocitopenia.
Lactancia
No se dispone de información relativa al uso de valsartán durante el periodo de lactancia.
Hidroclorotiazida se excreta en la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda administrar Valsartán/ Hidroclorotiazida Mylan durante este periodo. Es preferible cambiar a otros tratamientos cuyo perfil de seguridad durante el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente durante la lactancia en recién nacidos o prematuros.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios del efecto de Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Cuando se conduzcan vehículos o se utilicen máquinas, hay que tener en cuenta que ocasionalmente pueden aparecer mareos o fatiga.
4.8 Reacciones adversas
A continuación se presentan las reacciones adversas clasificadas por sistemas de órganos notificadas más frecuentemente en los ensayos clínicos y en los hallazgos de laboratorio con valsartán más hidroclorotiazida frente a placebo y los informes de casos individuales post-comercialización. Durante el tratamiento con Valsartán/Hidroclorotiazida pueden aparecer reacciones adversas que se producen con la administración de solamente uno de sus componentes, a pesar de que no se hayan observado en los ensayos clínicos.
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Frecuentes >1/100 a <1/10 |
Poco frecuentes >1/1.000 a < 1/100 |
Raras >1/10.000 a <1/1.000 |
Muy raras <1/10.000 |
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) | |
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Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Deshidratación | ||||
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Trastornos del sistema nervioso |
Parestesia |
Mareos |
Síncope | ||
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Trastornos oculares |
Visión borrosa | ||||
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Trastornos del oído y del laberinto |
Tinnitus | ||||
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Trastornos vasculares |
Hipotensión | ||||
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Tos |
Edema pulmonar no cardiogénico | |||
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Trastornos gastrointestinales |
Diarrea | ||||
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
Mialgia |
Artralgia | |||
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Trastornos renales y urinarios |
Alteración de la función renal | ||||
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Fatiga | ||||
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Exploraciones complementarias |
Aumento del ácido úrico en suero, aumento de la bilirrubina y la creatinina séricas, hipopotasemia, hiponatremia, aumento del nitrógeno ureico en plasma, neutropenia |
Información adicional sobre los componentes por separado
Las reacciones adversas notificadas previamente con la administración de uno de los componentes de forma individual también pueden presentarse como reacciones adversas de Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan, a pesar de que no se hayan observado en los ensayos clínicos o durante el período de postcomercialización.
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F recuentes >1/100 a <1/10 |
Poco frecuentes >1/1.000 a <1/100 |
Raras >1/10.000 a <1/1.000 |
Muy raras <1/10.000 |
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) | |
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Descenso de la hemoglobina, descenso del hematocrito, trombocitopenia | ||||
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Trastornos del sistema inmunológico |
Otras reacciones de hipersensibilidad/ alérgicas, incluyendo la enfermedad del suero | ||||
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Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Aumento del potasio sérico, hiponatremia | ||||
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Trastornos del oído y del laberinto |
Vértigo | ||||
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Trastornos vasculares |
Vasculitis | ||||
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Trastornos gastrointestinales |
Dolor abdominal | ||||
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Trastornos hepatobiliares |
Elevación de los valores de la función hepática | ||||
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Angioedema, erupción cutánea, prurito | ||||
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Trastornos renales y urinarios |
Insuficiencia renal |
Hidroclorotiazida ha sido prescrita ampliamente durante muchos años, con frecuencia en dosis más altas que las administradas con Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan. Las siguientes reacciones adversas se han notificado en pacientes tratados con diuréticos tiazídicos en monoterapia, incluida hidroclorotiazida:
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Frecuentes >1/100 a <1/10 |
Poco frecuentes >1/1.000 a <1/100 |
Raras >1/10.000 a <1/1.000 |
Muy raras <1/10.000 |
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) | |
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Trombocitopenia, en ocasiones con púrpura |
Agranulocitosis, leucopenia, anemia hemolítica, insuficiencia de la médula ósea | |||
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Trastornos del sistema inmunológico |
Reacciones de hipersensibilidad | ||||
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Trastornos psiquiátricos |
Depresión, alteraciones del sueño | ||||
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Trastornos del sistema nervioso |
Cefalea | ||||
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Trastornos cardíacos |
Arritmias cardíacas | ||||
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Trastornos vasculares |
Hipotensión postural | ||||
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Dificultad respiratoria, incluido neumonitis y edema de pulmón | ||||
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Trastornos gastrointestinales |
Pérdida del apetito, náuseas y vómitos leves |
Estreñimiento, molestias digestivas |
Pancreatitis | ||
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Trastornos hepatobiliares |
Colestasis intrahepática o ictericia | ||||
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Urticaria y otras formas de erupción |
Fotosensibilización |
Vasculitis necrotizante y necrólisis epidérmica tóxica, reacciones similares al lupus eritematoso cutáneo, reactivación del lupus eritematoso cutáneo |
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Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
Impotencia |
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, Website: www.notificaRAM.es
4.9 Sobredosis
Síntomas
La sobredosis de valsartán puede dar lugar a una marcada hipotensión, que puede provocar un nivel bajo de consciencia, colapso circulatorio y/o shock. Además, los siguientes signos y síntomas pueden presentarse debido a una sobredosis por el componente hidroclorotiazida: náuseas, somnolencia, hipovolemia y alteraciones electrolíticas asociadas con arritmias cardíacas y calambres musculares.
Tratamiento
Las medidas terapéuticas dependen del momento de la ingestión y del tipo y la gravedad de los síntomas; siendo de suma importancia la estabilización del estado circulatorio.
Si se produce hipotensión, se debe colocar al paciente en decúbito supino y administrarle rápidamente suplementos de sal y de volumen.
Valsartán no puede eliminarse por hemodiálisis debido a su fuerte unión a proteínas plasmáticas, pero hidroclorotiazida sí puede eliminarse por diálisis.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de la angiotensina II y diuréticos, valsartán y diuréticos;
Código ATC: C09D A03
V alsartán/Hidroclorotiazida
En un ensayo doble ciego, randomizado, con control activo, en pacientes no controlados adecuadamente con 12,5 mg de hidroclorotiazida, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 80/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (14,9/11,3 mmHg) comparado con 12,5 mg de hidroclorotiazida (5,2/2,9 mmHg) y 25 mg de hidroclorotiazida (6,8/5,7 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondieron (PAD <90 mmHg o reducción >10 mmHg) con 80/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (60%) comparado con 12,5 mg de hidroclorotiazida (25%) y 25 mg de hidroclorotiazida (27%).
En un ensayo doble ciego, randomizado, con control activo, en pacientes no controlados adecuadamente con 80 mg de valsartán, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 80/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (9,8/8,2 mmHg) comparado con 80 mg de valsartán (3,9/5,1 mmHg) y 160 mg de valsartán (6,5/6,2 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondieron (PAD <90 mmHg o reducción >10 mmHg) con 80/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (51%) comparado con 80 mg de valsartán (36%) y 160 mg de valsartán (37%).
En un ensayo doble ciego, randomizado, controlado con placebo, de diseño factorial, que comparó varias dosis de combinaciones valsartán/hidroclorotiazida con sus respectivos componentes, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 80/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (16,5/11,8 mmHg) comparado con placebo (1,9/4,1 mmHg) y tanto 12,5 mg de hidroclorotiazida (7,3/7,2 mmHg) como 80 mg de valsartán (8,8/8,6 mmHg). Además, un porcentaje significativamente mayor de pacientes respondió (PAD <90 mmHg o reducción >10 mmHg) con 80/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (64%) comparado con placebo (29%) e hidroclorotiazida (41%).
En un ensayo doble ciego, randomizado, con control activo, en pacientes no controlados adecuadamente con 12,5 mg de hidroclorotiazida, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 160/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (12,4/7,5 mmHg) comparado con 25 mg de hidroclorotiazida (5,6/2,1 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondió (PA<140/90 mmHg o reducción de la PAS =20 mmHg o reducción de la PAD >10 mmHg) con 160/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (50%) comparado con 25 mg de hidroclorotiazida (25%).
En un ensayo doble ciego, randomizado, con control activo, en pacientes no controlados adecuadamente con 160 mg de valsartán, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con las combinaciones de 160/25 mg de valsartán/hidroclorotiazida (14,6/11,9 mmHg) y 160/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (12,4/10,4 mmHg) comparado con 160 mg de valsartán (8,7/8,8 mmHg). La diferencia de la reducción de la PA entre las dosis de 160/25 mg y 160/12,5 mg también alcanzó la significación estadística. Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondió (PAD <90 mmHg o reducción >10 mmHg) con 160/25 mg (68%) y 160/12,5 mg (62%) de valsartán/hidroclorotiazida comparado con 160 mg de valsartán (49%).
En un ensayo doble ciego, randomizado, controlado con placebo, de diseño factorial que comparó varias dosis de combinaciones de valsartán/hidroclorotiazida con sus respectivos componentes, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) y 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) de valsartán/hidroclorotiazida comparado con placebo (1,9/4,1 mmHg) y los tratamientos respectivos en monoterapia, es decir, 12,5 mg de hidroclorotiazida (7,3/7,2 mmHg), 25 mg de hidroclorotiazida (12,7/9,3 mmHg) y 160 mg de valsartán (12,1/9,4 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondió (PAD <90 mmHg o reducción >10 mmHg) con 160/25 mg de valsartán/hidroclorotiazida (81%) y 160/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (76%) comparado con placebo (29%) y los tratamientos respectivos en monoterapia, es decir, 12,5 mg de hidroclorotiazida (41%), 25 mg de hidroclorotiazida (54%) y 160 mg de valsartán (59%).
En ensayos clínicos controlados con valsartán/hidroclorotiazida se produjeron disminuciones dosis dependientes de los niveles séricos de potasio. La reducción del potasio sérico tuvo lugar con más frecuencia en pacientes que recibieron 25 mg de hidroclorotiazida que en aquellos que recibieron 12,5 mg de hidroclorotiazida. En ensayos clínicos controlados con valsartán/hidroclorotiazida, el efecto reductor de hidroclorotiazida sobre los niveles de potasio fue atenuado por el efecto ahorrador de potasio de valsartán.
Actualmente se desconocen los efectos beneficiosos de valsartán en combinación con hidroclorotiazida sobre la morbilidad y la mortalidad cardiovascular.
Los estudios epidemiológicos indican que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular.
Valsartán
Mecanismo de acción
Valsartán es un antagonista de los receptores de la angiotensina II (Ang II) potente y específico con actividad por vía oral. Actúa selectivamente sobre el receptor subtipo AT 1, responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. Los niveles plasmáticos elevados de Ang II tras el bloqueo del receptor AT1 con valsartán pueden estimular al receptor AT2 que no está bloqueado, lo que parece compensar el efecto del receptor AT1. Valsartán no muestra ninguna actividad agonista parcial sobre el receptor AT1 y presenta una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces mayor) por el receptor AT1 que por el receptor AT2. Valsartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales ni canales iónicos de importancia conocida en la regulación cardiovascular.
Efecto farmacodinámico
Valsartán no inhibe la ECA (también conocida como quininasa II) que transforma la Ang I en Ang II y degrada la bradiquinina. Dado que no existe un efecto sobre la ECA y no se potencia la bradiquinina o sustancia P, es poco probable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien con la tos. En ensayos clínicos en los que se comparó valsartán con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente menor (P <0,05) en pacientes tratados con valsartán que en los tratados con un inhibidor de la ECA (2,6% frente a 7,9%, respectivamente). En un ensayo clínico en pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, el 19,5% de los pacientes del ensayo que recibieron valsartán y el 19,0% de los que recibieron un diurético tiazídico experimentaron tos, en comparación con el 68,5% de los tratados con un inhibidor de la ECA (P <0,05).
Eficacia clínica y seguridad
La administración de valsartán en pacientes hipertensos reduce la tensión arterial sin modificar la frecuencia cardíaca. En la mayoría de pacientes, tras la administración de una dosis oral única, el inicio de la actividad antihipertensiva tiene lugar en las primeras 2 horas, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza en 4-6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas después de la administración de la dosis. Cuando se administran dosis repetidas, la reducción máxima de la presión arterial suele ocurrir a las 2-4 semanas con todas las dosis, y se mantiene durante el tratamiento prolongado. Si se añade hidroclorotiazida, se observa una reducción adicional y significativa de la presión arterial.
La interrupción brusca de valsartán no se ha asociado a fenómenos de hipertensión de rebote ni a otros acontecimientos clínicos adversos.
En pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2 y microalbuminuria, se ha observado que valsartán reduce la excreción urinaria de albúmina. El estudio MARVAL ( Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) evaluó la reducción de la excreción urinaria de albúmina (EUA) con valsartán (80-160 mg/día) frente a amlodipino (5-10 mg/día) en 332 pacientes con diabetes tipo 2 (media de edad: 58 años; 265 varones), microalbuminuria (valsartán: 58 pg/min; amlodipino: 55,4 pg/min), presión arterial normal o elevada y función renal normal (creatinina sérica <120 pmol/l). A las 24 semanas, la EUA se redujo (p <0,001) en un 42% (-24,2 pg/min; IC 95%: -40,4 a -19,1) con valsartán y aproximadamente un 3% (-1,7 pg/min; IC 95%: -5,6 a 14,9) con amlodipino a pesar de que los índices de reducción de la presión arterial fueron similares en ambos grupos. El estudio Diovan Reduction of Proteinuria (DROP), evaluó además la eficacia de valsartán para reducir la EUA en 391 pacientes hipertensos (PA = 150/88 mmHg) con diabetes de tipo 2, albuminuria (media = 102 pg/min; 20-700 pg/min) y función renal conservada (creatinina sérica media = 80 pmol/l). Los pacientes fueron randomizados a una de las 3 dosis de valsartán (160, 320 y 640 mg/una vez al día) y recibieron el tratamiento durante 30 semanas. El objeto del estudio era determinar la dosis óptima de valsartán para reducir la EUA en pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2. A las 30 semanas, el cambio porcentual en la EUA se redujo significativamente desde el periodo basal: en un 36% con valsartán 160 mg (IC 95%: 22% a 47%), y en un 44% con valsartán 320 mg (IC 95%: 31% a 54%). Se
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SANIDAD, POLÍTICA SOCIALE IGUALDAD Agencia es parto» de medicamentos y Sfoouctos sarttanos
concluyó que 160-320 mg de valsartán producían reducciones clínicamente relevantes de la EUA en pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2.
Hidroclorotiazida
Mecanismo de acción
El lugar de acción de los diuréticos tiazídicos es principalmente el túbulo contorneado distal renal. Se ha observado que en la corteza renal existe un receptor con una afinidad elevada, que es el lugar de unión principal para la acción del diurético tiazídico y la inhibición del transporte de NaCl en el túbulo contorneado distal. El mecanismo de acción de las tiazidas consiste en la inhibición del sistema de cotransporte Na+Cl-, tal vez compitiendo por elreduciendo el volumen plasmático y con aumentos consecuentes de la actividad de la renina plasmática, la secreción de aldosterona, la pérdida urinaria de potasio y la disminución del potasio sérico. El enlace renina-aldosterona está mediado por la angiotensina II, de manera que con la administración concomitante de valsartán, la reducción de potasio sérico es menos marcada que la observada con hidroclorotiazida en monoterapia. lugar del Cl-, lo cual afecta a los mecanismos de reabsorción de electrolitos: de manera directa mediante el aumento de la excreción de sodio y de cloruro en una magnitud aproximadamente igual, e indirectamente, por esta acción diurética, reduciendo el volumen plasmático y con aumentos consecuentes de la actividad de la renina plasmática, la secreción de aldosterona, la pérdida urinaria de potasio y la disminución del potasio sérico. El enlace renina-aldosterona está mediado por la angiotensina II, de manera que con la administración concomitante de valsartán, la reducción de potasio sérico es menos marcada que la observada con hidroclorotiazida en monoterapia.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
V alsartán/Hidroclorotiazida
La disponibilidad sistémica de hidroclorotiazida disminuye en aproximadamente un 30% al administrarse concomitantemente con valsartán. La cinética de valsartán no se modifica notablemente con la administración concomitante de hidroclorotiazida. Esta interacción observada no afecta al uso combinado de valsartán e hidroclorotiazida, ya que los ensayos clínicos controlados han demostrado un evidente efecto anti-hipertensivo, superior al que se obtiene con cada principio activo administrado por separado , o placebo.
Valsartán
Absorción
Tras la administración oral de valsartán en monoterapia, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de valsartán en 2--4 horas. La biodisponibilidad absoluta media es del 23%. La comida reduce la exposición (medida por el AUC) a valsartán en un 40% aproximadamente y la concentración plasmática máxima (Cmáx) en un 50% aproximadamente, aunque a partir de 8 horas después de la administración, las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares en los grupos que recibieron la medicación en ayunas y con alimento. Sin embargo, esta reducción del AUC no se acompaña de una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico, y por tanto valsartán puede administrarse con o sin comida.
Distribución
El volumen de distribución de valsartán en estado estacionario tras su administración intravenosa es de unos 17 litros, lo cual indica que valsartán no se distribuye ampliamente a los tejidos. Valsartán presenta una fuerte unión a las proteínas séricas (94%-97%), principalmente a la albúmina sérica.
Biotransformación
La biotransformación de valsartán no resulta intensa ya que sólo se recupera alrededor del 20% de la dosis en forma de metabolitos. Se ha identificado un metabolito hidroxi en plasma a concentraciones bajas (menos del 10% del AUC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo.
Eliminación
La cinética de eliminación de valsartán es multiexponencial (t/a < 1 h y el t/^ es de aproximadamente 9 h). Valsartán se elimina principalmente en las heces (aproximadamente el 83% de la dosis) y en la orina (aproximadamente el 13% de la dosis), en su mayor parte sin metabolizar. Tras su administración intravenosa, el aclaramiento plasmático es de 2 l/h aproximadamente, y su aclaramiento renal es de 0,62 l/h (aproximadamente el 30% del aclaramiento total). La semivida de valsartán es de 6 horas.
Hidroclorotiazida
Absorción
La absorción de hidroclorotiazida es rápida (tmáx de aprox. 2 horas) después de una dosis oral, y las formulaciones en suspensión y en comprimidos presentan características de absorción similares. Después de la administración oral, la biodisponibilidad absoluta de hidroclorotiazida es del 60% al 80%. Se ha observado que la administración concomitante con comida puede tanto aumentar como disminuir la disponibilidad sistémica de hidroclorotiazida en comparación con la administración en ayunas. La magnitud de estos efectos es pequeña y su importancia clínica es mínima. El aumento de la AUC media es lineal y proporcional a la dosis dentro del rango terapéutico. La cinética de la hidroclorotiazida no se modifica por la administración repetida, y la acumulación es mínima cuando se administra una vez al día.
Distribución
La cinética de distribución y de eliminación se ha descrito generalmente mediante una función biexponencial. El volumen aparente de distribución es de 4-8 l/kg.
Hidroclorotiazida circulante se une a proteínas séricas (40%-70%), principalmente a la albúmina sérica. Hidroclorotiazida también se acumula en los eritrocitos en aproximadamente 1,8 veces el nivel plasmático.
Eliminación
En el caso de la hidroclorotiazida, más del > 95% de la dosis absorbida se excreta como producto inalterado con la orina. El aclaramiento renal consta de filtración pasiva y de secreción activa en el túbulo renal. La semivida terminal es de 6-15 h.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
Se ha observado una exposición sistémica a valsartán algo más elevada en algunos pacientes de edad avanzada en comparación con personas más jóvenes; sin embargo, esta diferencia no ha mostrado tener ninguna importancia clínica.
La escasa información disponible sugiere que el aclaramiento sistémico de hidroclorotiazida es menor en personas de edad avanzada tanto sanas como hipertensas, cuando se compara con voluntarios sanos jóvenes.
Insuficiencia renal
Con la dosis recomendada de Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan no se requiere ajuste de dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 30-70 ml/min.
No se dispone de datos de Valsartán/Hidroclorotiazida Mylan en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) y pacientes sometidos a diálisis. Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas plasmáticas y no puede eliminarse por diálisis, mientras que el aclaramiento de hidroclorotiazida sí se consigue por este medio.
El aclaramiento renal de hidroclorotiazida consiste en una filtración pasiva y una secreción activa en el túbulo renal. Como es de esperar para un compuesto que se elimina casi exclusivamente por vía renal, la función renal posee un efecto destacado sobre la cinética de la hidroclorotiazida (ver sección 4.3).
Insuficiencia hepática
En un ensayo farmacocinético en pacientes con disfunción hepática leve (n = 6) a moderada (n = 5), la exposición a valsartán se incrementó aproximadamente 2 veces en comparación con voluntarios sanos.
No se dispone de datos sobre el uso de valsartán en pacientes con disfunción hepática grave (ver sección 4.3). La enfermedad hepática no afecta de forma significativa la farmacocinética de la hidroclorotiazida.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Se investigó la toxicidad potencial de la combinación de valsartán-hidroclorotiazida tras la administración oral en ratas y monos titíes en estudios de hasta seis meses de duración. No surgieron hallazgos que excluyeran su uso a dosis terapéuticas en el hombre.
Los cambios producidos por la combinación en los estudios de toxicidad crónica parecen causados por el componente valsartán. El órgano diana toxicológico fue el riñón, y la reacción fue más marcada en monos titíes que en ratas. La combinación dio lugar a una lesión renal (nefropatía con basofilia tubular, aumentos de la urea plasmática, la creatinina plasmática y el potasio sérico, aumentos del volumen de orina y de electrolitos urinarios desde 30 mg/kg/día de valsartán + 9 mg/kg/día de hidroclorotiazida en ratas y 10 + 3 mg/kg/día en monos titíes), probablemente debido a la alteración de la hemodinámica renal. Estas dosis en ratas representan, respectivamente, 0,9 y 3,5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida sobre la base de mg/m2. Estas dosis en monos titíes representan, respectivamente, 0,3 y 1,2 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida sobre la base de mg/m2. (Los cálculos consideran una dosis oral de 320 mg/día de valsartán en combinación con 25 mg/día de hidroclorotiazida y un paciente de 60 kg.)
Las dosis altas de la combinación valsartán-hidroclorotiazida causaron disminuciones de los índices eritrocitarios (recuento de glóbulos rojos, hemoglobina, hematocrito, a partir de 100 + 31 mg/kg/día en ratas y 30 + 9 mg/kg/día en monos titíes). Estas dosis en ratas representan, respectivamente, 3,0 y 12 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida sobre la base de mg/m2. Estas dosis en monos titíes representan, respectivamente, 0,9 y 3,5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida sobre la base de mg/m2. (Los cálculos consideran una dosis oral de 320 mg/día de valsartán en combinación con 25 mg/día de hidroclorotiazida y un paciente de 60 kg.)
En monos titíes se observaron daños en la mucosa gástrica (a partir de 30 + 9 mg/kg/día). La combinación también provocó hiperplasia de las arteriolas aferentes renales (con 600 + 188 mg/kg/día en ratas y a partir de 30 + 9 mg/kg/día en monos titíes). Estas dosis en monos titíes representan, respectivamente, 0,9 y 3,5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida en base a mg/m2. Estas dosis en ratas representan, respectivamente, 18 y 73 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida sobre la base de mg/m2. (Los cálculos consideran una dosis oral de 320 mg/día de valsartán en combinación con 25 mg/día de hidroclorotiazida y un paciente de 60 kg.)
Los efectos mencionados parecen ser debidos a los efectos farmacológicos de las dosis elevadas de valsartán (bloqueo de la angiotensina II - inhibición inducida de la liberación de renina , con estimulación
de las células productoras de renina), pero también se producen con los inhibidores de la ECA. Estos hallazgos no parecen ser relevantes para el uso de dosis terapéuticas de valsartán en el hombre.
No se ha estudiado la mutagenicidad, rotura cromosómica ni carcinogénesis de la combinación valsartán/hidroclorotiazida, puesto que no existen indicios de interacción entre ambos fármacos. No obstante, estas pruebas se realizaron de forma separada con valsartán e hidroclorotiazida y no mostraron indicios de mutagenicidad, rotura cromosómica o carcenogénesis.
En ratas, dosis maternas tóxicas (600 mg/kg/día) durante los últimos días de gestación y durante la lactancia provocaron menor supervivencia, menor aumento de peso y retraso del desarrollo (desprendimiento del pabellón auditivo y apertura del canal auditivo) en la descendencia (ver sección 4.6). Estas dosis en ratas (600 mg/kg/día) son aproximadamente 18 veces la dosis máxima recomendada en el hombre sobre la base de mg/m2 (los cálculos suponen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg). Se observaron resultados similares con valsartán/hidroclorotiazida en ratas y en conejos. En estudios sobre el desarrollo embrio-fetal (segmento II) con valsartán/hidroclorotiazida en ratas y conejos, no se observaron indicios de teratogénesis, aunque sí de toxicidad fetal asociada a la toxicidad maternal.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Sílice coloidal anhidra (E-551)
Povidona (E-1201)
Estearato de magnesio (E-572)
Laurilsulfato sódico (E-487)
Celulosa microcristalina (E-460)
Almidón de maíz pregelatinizado Lactosa monohidrato Crospovidona (E-1202)
Cubierta pelicular:
Hipromelosa (E-464)
Dióxido de titanio (E-171)
Macrogol Talco (E-553b)
Óxido de hierro (E-172):
320 mg / 12,5 mg: Óxido de hierro rojo y negro
6.2 Incompatibilidades
No procede
6.3 Periodo de validez
Blíster: 3 años
Frasco: 3 años sin abrir. Utilizar antes de que transcurran 100 dias desde su apertura. Una vez abierto, mantener el frasco perfectamente cerrado.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Frascos de HDPE con tapón de rosca PP que contienen 56, 98, 100, 200, 250 y 500 comprimidos.
Blísters de OPA/Al/PVC-Aluminio que contienen 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 y 98 comprimidos. Envases calendario tipo blíster de OPA/Al/PVC-Aluminio que contienen 28 comprimidos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna precaución especial para su eliminación.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
Plom 2-4, 5° Planta 08038- Barcelona España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Octubre de 2013
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Junio2013
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