Valsartan/Hidroclorotiazida Kern Pharma 160 Mg/25 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Valsartán/hidroclorotiazida Kem Pharma 80 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG Valsartán/hidroclorotiazida Kern Pharma 160 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG Valsartán/hidroclorotiazida Kern Pharma 160 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Valsartán/hidroclorotiazida Kern Pharma 80 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película Cada comprimido recubierto con película contiene 80 mg de valsartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Valsartán/hidroclorotiazida Kern Pharma 160 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película Cada comprimido recubierto con película contiene 160 mg de valsartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Valsartán/hidroclorotiazida Kern Pharma 160 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película Cada comprimido recubierto con película contiene 160 mg de valsartán y 25 mg de hidroclorotiazida.
Excipiente(s) con efecto conocido:
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80 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película |
160 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película |
160 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película | |
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Lactosa |
16,27 mg |
44,41 mg |
32,54 mg |
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Valsartán/hidroclorotiazida Kern Pharma 80 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película son comprimidos recubiertos con película de color rosa, ovalados y biconvexos.
Valsartán/hidroclorotiazida Kern Pharma 160 mg/12,5 mg: comprimidos recubiertos con película son comprimidos rojo-amarronados, ovalados y biconvexos.
Valsartán/hidroclorotiazida Kern Pharma 160 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película: son comprimidos de color marrón claro, ovalados y biconvexos.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la hipertensión esencial en adultos.
La combinación de dosis fija Valsartán/hidroclorotiazida Kern Pharma está indicada en pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con valsartán o hidroclorotiazida en monoterapia.
4.2 Posología y forma de administración
Posología:
La dosis recomendada de Valsartán/hidroclorotiazida Kern Pharma X mg/Y mg es un comprimido recubierto con película una vez al día.
Es recomendable el ajuste individual de la dosis de los monocomponentes. En cada caso, debe realizarse el ajuste individual de los monocomponentes hasta la siguiente dosis, para reducir el riesgo de hipotensión y de otras reacciones adversas.
Cuando se considere clínicamente adecuado puede considerarse un cambio directo de la monoterapia a la combinación fija en aquellos pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con valsartán o hidroclorotiazida en monoterapia, siempre y cuando se siga la secuencia recomendada para ajustar la dosis individual de los monocomponentes.
La respuesta clínica a Valsartán/hidroclorotiazida Kern Pharma debe evaluarse tras el inicio del tratamiento y si la presión arterial permanece sin controlar, la dosis puede aumentarse mediante el incremento de alguno de los componentes hasta la dosis máxima de 320 mg/25 mg de valsartán/hidroclorotiazida.
El efecto antihipertensivo está sustancialmente presente en 2 semanas.
En la mayoría de pacientes, los efectos máximos se observan en 4 semanas. Sin embargo, en algunos pacientes pueden necesitarse 4-8 semanas de tratamiento. Esto debe tenerse en cuenta durante el ajuste de la dosis.
Si tras 8 semanas de tratamiento no se observa una acción adicional relevante con el uso de Valsartán/hidroclorotiazida 320 mg/25 mg, deberá considerarse el uso o la adición de un medicamento antihipertensivo adicional (ver secciones 4.3, 4.4, 4.5 y 5.1).
Forma de administración
Valsartán/hidroclorotiazida Kern Pharma puede administrarse con o sin alimentos y debe administrarse con agua.
Poblaciones especiales
Pacientes con insuficiencia renal
No se requiere ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (tasa de filtración glomerular (TFG) >30 ml/min). Debido al componente hidroclorotiazida, Valsartán/hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min) y anuria (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).
Pacientes con insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada sin colestasis la dosis de valsartán no debe superar los 80 mg (ver sección 4.4). No se requiere un ajuste de la dosis de hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Debido al componente valsartán, Valsartán/hidroclorotiazida Kern Pharma está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave o con cirrosis y colestasis biliar (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).
Pacientes de edad avanzada
No se requiere ningún ajuste posológico en pacientes de edad avanzada.
Pacientes pediátricos
No se recomienda la administración de Valsartán/hidroclorotiazida Kern Pharma a menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.
4.3 Contraindicaciones
- Hipersensibilidad a los principios activos, otros medicamentos derivados de la sulfonamida o a cualquiera de los excipientes listados en la sección 6.1.
- Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).
- Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis.
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- Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), anuria.
- Hipopotasemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.
- El uso concomitante de Valsartán/hidroclorotiaziada con medicamentos con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secciones 4.5 y 5.1).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Alteraciones de las concentraciones séricas de electrólitos
Valsartán
No se recomienda el uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros agentes que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.). Debe realizarse oportunamente la monitorización de los niveles de potasio.
Hidroclorotiazida
Se han notificado casos de hipopotasemia durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida. Se recomienda monitorizar con frecuencia los niveles séricos de potasio.
El tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, se ha asociado con hiponatremia y alcalosis hipoclorémica. Las tiazidas, incluyendo la hidroclorotiazida, aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede conducir a una hipomagnesemia. La excreción de calcio disminuye con los diuréticos tiazídicos, lo que puede dar lugar a hipercalcemia.
Se deberá llevar a cabo una determinación periódica de las concentraciones séricas de electrolitos a intervalos apropiados en aquellos pacientes sometidos a un tratamiento con diuréticos.
Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen
En los pacientes que reciben diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, debe observarse si aparecen signos clínicos de desequilibrio de líquidos o electrolitos.
Los pacientes con depleción grave de sodio y/o volumen, como los que reciben dosis elevadas de diuréticos, pueden experimentar, en raras ocasiones, una hipotensión sintomática después de comenzar el tratamiento con valsartán e hidroclorotiazida. La depleción de sodio y/o de volumen deberá corregirse antes de iniciar el tratamiento con valsartán e hidroclorotiazida.
Pacientes con insuficiencia cardiaca crónica grave u otras situaciones clínicas con estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona
En pacientes cuya función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p. ej. pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave), el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina se ha asociado con oliguria y/o azotemia progresiva y en casos raros con insuficiencia renal aguda y/o muerte. La evaluación de pacientes con insuficiencia cardiaca o infarto de miocardio siempre debe incluir una valoración de la función renal.
No se ha establecido el uso de la combinación de valsartán e hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia cardiaca grave crónica.
Por tanto, no puede excluirse que debido a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona la administración de valsartán e hidroclorotiazida también pueda estar asociada a la alteración de la función renal. Valsartán/hidroclorotiazida no debe utilizarse en estos pacientes.
Estenosis de la arteria renal
No deberá utilizarse Valsartán/hidroclorotiazida Kern Pharma para tratar la hipertensión en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria en pacientes con un único riñón puesto que en estos pacientes pueden aumentar la urea en sangre y la creatinina sérica.
Hiperaldosteronismo primario
Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben ser tratados con Valsartán/hidroclorotiazida Kern Pharma ya que su sistema renina-angiotensina no está activado.
Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva
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Como con todos los vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva (MCHO).
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina >30 ml/min (ver sección 4.2). Se recomienda la monitorización periódica de los niveles de potasio sérico, creatinina y ácido úrico cuando se utilice Valsartán/hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia renal.
Transplante renal
Actualmente no existe experiencia sobre la seguridad de uso de Valsartán/hidroclorotiazida Kern Pharma en pacientes que hayan sufrido recientemente un transplante renal.
Insuficiencia hepática
Valsartán/hidroclorotiazida Kern Pharma debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada sin colestasis (ver secciones 4.2 y 5.2). Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con deterioro de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pequeñas alteraciones de los fluidos y del balance electrolítico pueden precipitar un coma hepático.
Antecedentes de angioedema
En pacientes tratados con valsartán se ha notificado angioedema, incluyendo hinchazón de la laringe y glotis, que causa una obstrucción de las vías respiratorias y/o hinchazón de la cara, labios, faringe y/o lengua. Algunos de estos pacientes experimentaron previamente angioedema con otros medicamentos, incluyendo inhibidores de la ECA. La administración de Valsartán/Hidroclorotiazida Kern Pharma debe interrumpirse inmediatamente en pacientes que desarrollen angioedema y no debe volver a administrarse en estos pacientes (ver sección 4.8).
Lupus eritematoso sistémico
Se ha notificado que los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico.
Otras alteraciones metabólicas
Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden alterar la tolerancia a la glucosa y elevar los niveles séricos de colesterol, triglicéridos y ácido úrico. En pacientes diabéticos pueden ser necesarios ajustes de las dosis de insulina o de los agentes hipoglucemiantes orales.
Las tiazidas pueden reducir la excreción del calcio en orina y causar una ligera e intermitente elevación de la concentración del calcio en suero en ausencia de alteraciones conocidas en el metabolismo del calcio. Una marcada hipercalcemia puede ser indicativa de un hiperparatiroidismo subyacente. El tratamiento con tiazidas debe discontinuarse antes de efectuar las pruebas de la función paratiroidea .
Fotosensibilidad
Con los diuréticos tiazídicos se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad (ver sección 4.8). Si durante el tratamiento aparecen reacciones de fotosensibilidad, se recomienda interrumpir el tratamiento. Si la readministración del diurético se considera necesaria, se recomienda proteger las zonas expuestas al sol o a los rayos UVA.
Embarazo
No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).
General
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Deberá tenerse precaución en pacientes con hipersensibilidad previa a otros antagonistas del receptor de la angiotensina II. Las reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida son más probables en pacientes con alergia y asma.
Glaucoma agudo de ángulo cerrado
La hidroclorotiazida es una sulfonamida que se ha asociado con una reacción idiosincrásica que produce miopía aguda transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen la aparición aguda de una disminución de la agudeza visual o un dolor ocular y, normalmente, sucede durante un período de tiempo que oscila entre unas horas y una semana tras el inicio de la administración del fármaco. El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede dar lugar a una pérdida permanente de la visión.
El tratamiento primario consiste en la interrupción inmediata de la hidroclorotiazida. Si no se logra controlar la presión intraocular puede ser necesario considerar tratamientos médicos o quirúrgicos inmediatos. Entre los factores de riesgo de aparición de un glaucoma agudo de ángulo cerrado se pueden incluir los antecedentes de alergia a sulfonamidas o a penicilina.Uso en deportistas:
Se debe advertir a los pacientes que este medicamento contiene hidroclorotiazida, que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control del dopaje.
Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren (ver secciones 4.5 y 5.1).
Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta sólo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.
No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.
Advertencias sobre excipientes:
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacciones relacionadas con valsartán e hidroclorotiazida
Uso concomitante no recomendado Litio
Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de sus efectos tóxicos durante el uso concomitante de inhibidores de la ECA y tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida. Debido a la ausencia de experiencia en el uso concomitante de valsartán y litio, no se recomienda esta combinación. Si la combinación resulta necesaria, se recomienda una monitorización exhaustiva de los niveles séricos de litio.
Uso concomitante que requiere precaución Otros agentes antihipertensivos
Valsartán/hidroclorotiazida puede aumentar los efectos de otros agentes antihipertensivos (p.ej., guanetidina, metildopa, vasodilatadores, IECAs, betabloqueantes, bloqueadores de los canales del calcio e inhibidores directos de la renina).
Aminas presoras (p. ej. noradrenalina, adrenalina)
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Posible disminución de la respuesta a las aminas presoras. Se desconoce la relevancia clínica de este efecto y no es suficiente para descartar su uso.
Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINEs no selectivos
Los AINEs pueden atenuar el efecto antihipertensivo de los antagonistas de la angiotensina II y de la hidroclorotiazida cuando se administran simultáneamente. Además, el uso concomitante de Valsartán/hidroclorotiazida Kern Pharma y AINEs puede dar lugar a un deterioro de la función renal y a un aumento de los niveles séricos de potasio. Por ello, se recomienda monitorizar la función renal al inicio del tratamiento, así como una adecuada hidratación del paciente.
Interacciones relacionadas con valsartán
Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).
Uso concomitante no recomendado
Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio y otras sustancias que puedan aumentar los niveles de potasio.
Si se considera necesario el uso de un medicamento que afecte a los niveles de potasio en combinación con valsartán, se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de potasio.
Transportadores
Los datos in vitro indican que valsartán es un sustrato del transportador de recaptación hepático OATP1B1/OATP1B3 y del transportador de eflujo hepático MRP2. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. La administración concomitante de inhibidores del transportador de recaptación (p.ej., rifampicina, ciclosporina) o del transportador de eflujo (p.ej., ritonavir) pueden aumentar la exposición sistémica a valsartán. Se debe tener precaución al iniciar o finalizar el tratamiento con estos fármacos.
No interacción
En estudios de interacción farmacológica con valsartán, no se han hallado interacciones clínicamente significativas con valsartán ni con ninguna de las siguientes sustancias: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino, glibenclamida. Digoxina e indometacina pueden interaccionar con el componente hidroclorotiazida de Valsartán/hidroclorotiazida Kern Pharma (ver interacciones relacionadas con hidroclorotiazida).
Interacciones relacionadas con hidroclorotiazida
Uso concomitante que requiere precaución Medicamentos que afectan a los niveles séricos de potasio
El efecto hipopotasémico de la hidroclorotiazida puede aumentar con la administración concomitante de diuréticos caliuréticos, corticosteroides, laxantes, ACTH, amfotericina, carbenoxolona, penicilina G, ácido acetilsalicílico y sus derivados.
Se recomienda controlar los niveles séricos de potasio si estos medicamentos han de prescribirse con la combinación de hidroclorotiazida-valsartán (ver sección 4.4).
Medicamentos que pueden inducir torsades de pointes.
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Debido al riesgo de hipopotasemia, hidroclorotiazida debe administrarse con precaución cuando se asocie con medicamentos que pueden inducir torsades de pointes, en particular antiarrítmicos de Clase Ia y Clase III, así como con algunos antipsicóticos.
Medicamentos que afectan a los niveles séricos de sodio
El efecto hiponatrémico de los diuréticos puede verse intensificado por la administración concomitante de medicamentos tales como antidepresivos, antipsicóticos, antiepilépticos, etc. Se recomienda precaución con la administración prolongada de estos medicamentos.
Glucósidos digitálicos
La hipopotasemia o la hipomagnesemia provocada por las tiazidas pueden presentarse como efectos indeseados, favoreciendo la aparición de arritmias cardiacas causadas por digitálicos (ver sección 4.4).
Sales de calcio y vitamina D
El uso concomitante de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, con vitamina D o con sales de calcio puede potenciar el aumento de los niveles séricos de calcio. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos con sales de calcio puede producir hipercalcemia en pacientes predispuestos a sufrir hipercalcemia (p.ej., hiperparatiroidismo, tumores o enfermedades mediadas por la vitamina D) al incrementar la reabsorción tubular del calcio.
Agentes antidiabéticos (agentes orales e insulina)
Las tiazidas pueden alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario un ajuste de la dosis del medicamento antidiabético.
Metformina debe utilizarse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica inducida por una posible insuficiencia renal funcional ligada a hidroclorotiazida.
Betabloqueantes y diazóxido
El uso concomitante de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, con betabloqueantes puede aumentar el riesgo de hiperglucemia. Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden incrementar el efecto hiperglucémico del diazóxido.
Medicamentos usados para el tratamiento de la gota (probenecid, sulfinpirazona y alopurinol)
Puede ser necesario un ajuste de la dosis de la medicación uricosúrica ya que la hidroclorotiazida puede elevar el nivel del ácido úrico sérico. Puede ser necesario aumentar la dosis de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad a alopurinol.
Agentes anticolinérgicos y otros medicamentos que afectan la motilidad gástrica La biodisponibilidad de los diuréticos del tipo de las tiazidas puede aumentar con los agentes anticolinérgicos (p.ej., atropina, biperideno), aparentemente debido a una disminución de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciado del estómago. Por el contrario, se prevé que los fármacos procinéticos como la cisaprida puedan disminuir la biodisponibilidad de los diuréticos del tipo tiazidas.
Amantadina
Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden elevar el riesgo de efectos adversos causados por la amantadina.
Resinas de intercambio iónico
La absorción de los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, disminuye en presencia de colestiramina y colestipol. Esto puede dar lugar a un efecto sub-terapéutico de los diuréticos tiazídicos.
Sin embargo, espaciando las dosis de hidroclorotiazida y resinas, administrando la hidroclorotiazida como mínimo 4 horas antes o entre 4 y 6 horas después de la administración de resinas, potencialmente se podría minimizar esta interacción.
Agentes citotóxicos
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Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden reducir la excreción renal de los agentes citotóxicos (p.ej., ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores.
Relajantes del músculo esquelético no despolarizantes (p. ej. tubocuranina)
Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, potencian la acción de los relajantes musculoesqueléticos, tales como los derivados del curare.
Ciclosporina
El tratamiento concomitante con ciclosporina puede elevar el riesgo de hiperuricemia y de complicaciones de tipo gotoso.
Alcohol, barbitúricos o narcóticos
La administración concomitante de diuréticos tiazídicos con sustancias que disminuyen también la presión arterial (p.ej., reduciendo la actividad del sistema nervioso simpático o con una actividad vasodilatadora directa) puede potenciar la hipotensión postural.
Metildopa
Se han notificado casos aislados de anemia hemolítica en pacientes que recibieron un tratamiento concomitante con metildopa e hidroclorotiazida.
Contrastes yodados
En caso de deshidratación inducida por diuréticos, existe un aumento del riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente con dosis altas de productos yodados. Los pacientes deben de ser rehidratados antes de la administración.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
Valsartán
No se recomienda el uso de los Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está contraindicado el uso de ARAII durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de ARAII durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.
Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia); (ver sección 5.3).
Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.
Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).
Hidroclorotiazida
Existe una experiencia limitada con hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales no son suficientes.
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La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Sobre la base del mecanismo de acción farmacológico de hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre puede comprometer la perfusión placental del feto y originar efectos fetales y neonatales, como ictericia, alteraciones del balance de electrolitos y trombocitopenia.
Lactancia
No existe información relativa a la utilización de valsartán durante la lactancia. Hidroclorotiazida se excreta en la leche materna. Por lo tanto, se recomienda no administrar Valsartán/hidroclorotiazida durante este periodo. Es preferible cambiar a un tratamiento cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente en recién nacidos o prematuros.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre el efecto de Valsartán/hidroclorotiazida Kern Pharma en la capacidad de conducción y la utilización de maquinaria. Al conducir o utilizar máquinas, debe tenerse en cuenta que ocasionalmente puede aparecer mareo o fatiga.
4.8 Reacciones adversas
A continuación se presentan las reacciones adversas clasificadas por sistemas de órganos notificadas más frecuentemente en los ensayos clínicos o en los hallazgos de laboratorio con valsartán más hidroclorotiazida frente a placebo o procedentes de informes de casos individuales postcomercialización. Durante el tratamiento con valsartán/hidroclorotiazida pueden aparecer reacciones adversas debidas a la administración de solamente uno de sus componentes, a pesar de que no se hayan observado en los ensayos clínicos.
Las reacciones adversas se establecen atendiendo a un rango de frecuencia, desde las más frecuentes a las menos, muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, < 1/100), raras (>1/10.000, < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Dentro de cada agrupación de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla 1. Frecuencia de reacciones adversas con valsartán/hidroclorotiazida
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Deshidratación
Mareo
Parestesia
Síncope
Visión borrosa
Tinitus
Hipotensión
Poco frecuentes
Trastornos del sistema nervioso
Muy raras Poco frecuentes Frecuencia no conocida
Trastornos oculares
Poco frecuentes
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes
Trastornos vasculares
Poco frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes Tos
Frecuencia no conocida Edema pulmonar de orígen no cardiogénico
Trastornos gastrointestinales
Muy raras Diarrea
Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conectivo
Poco frecuentes Muy raras
Trastornos renales y urinarios
Frecuencia no conocida Trastornos generales y alteraciones
Poco frecuentes
Mialgia
Artralgia
Deterioro de la función renal en el lugar de administración
Fatiga
Exploraciones complementarias
Frecuencia no conocida Aumento de los niveles séricos de ácido úrico, aumento
de la bilirrubina y creatinina en suero, hipopotasemia, hiponatremia, elevación de los niveles del nitrógeno ureico en sangre, neutropenia
Información adicional sobre los componentes por separado
Las reacciones adversas previamente notificadas con la administración de uno de los componentes de forma individual también pueden ser reacciones adversas potenciales de valsartán e hidroclorotiazida, a pesar de que no se hayan observado en los ensayos clínicos o durante el periodo postcomercialización.
Tabla 2. Frecuencia de reacciones adversas con valsartán
Disminución de los niveles de hemoglobina, disminución del hematocrito, trombocitopenia
Otras reacciones de hipersensibilidad/alérgicas incluyendo enfermedad del suero
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuencia no conocida
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes Vértigo
Trastornos vasculares
Frecuencia no conocida Vasculitis
Trastornos gastrointestinales
Poco frecuentes
Trastornos hepatobiliares
Frecuencia no conocida
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Aumento de los niveles séricos de potasio, hiponatremia
Dolor abdominal
Elevación de los valores de la función hepática
Frecuencia no conocida
Trastornos renales y urinarios
Frecuencia no conocida
Angioedema, rash, prurito
Insuficiencia renal
Tabla 3. Frecuencia de reacciones adversas con hidroclorotiazida
La hidroclorotiazida ha sido prescrita ampliamente durante muchos años, frecuentemente a dosis más altas de las administradas con Valsartán/hidroclorotiazida Kern Pharma. Las siguientes reacciones adversas se han notificado en pacientes tratados con diuréticos tiazídicos en monoterapia, incluyendo hidroclorotiazida:
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Raras Muy raras
Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema inmunológico
Muy raras
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes
Frecuentes
Trombocitopenia, a veces con púrpura Agranulocitosis, leucopenia, anemia hemolítica, insuficiencia de la médula ósea Anemia aplásica
Reacciones de hipersensibilidad
Hipopotasemia, aumento de lípidos en sangre (principalmente a dosis altas)
Hiponatremia, hipomagnesemia, hiperuricemia
Raras Muy raras
Hipercalcemia, hiperglucemia, glucosuria, empeoramiento del estado metabólico diabético Alcalosis hipoclorémica
Depresión, alteraciones del sueño
Dolor de cabeza, mareo, parestesia
Deterioro visual
Glaucoma agudo de ángulo cerrado Arritmias cardiacas Hipotensión postural
Distrés respiratorio incluyendo neumonitis y edema pulmonar
Pérdida de apetito, ligeras náuseas y vómitos Estreñimiento, molestias gastrointestinales, diarrea Pancreatitis
Colestasis intrahepática o ictericia
Trastornos psiquiátricos
Raras
Trastornos del sistema nervioso
Raras
Trastornos oculares
Raras
Frecuencia no conocida Trastornos cardiacos
Raras
Trastornos vasculares
Frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy raras
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes Raras
Muy raras
Trastornos hepatobiliares
Raras
Frecuencia no conocida
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuencia no conocida Pirexia, astenia
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuencia no conocida Espasmos musculares
Trastornos del aparato reproductor y de la glándula mamaria
Frecuentes Impotencia
Trastornos renales y urinarios
Frecuencia no conocida Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes Raras Muy raras
Disfunción renal, insuficiencia renal aguda
Urticaria y otras formas de erupción cutánea Fotosensibilización
Vasculitis necrotizante y necrolisis tóxica epidérmica, reacciones similares al lupus eritematoso cutáneo, reactivación de lupus eritematoso cutáneo Eritema multiforme
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.
4.9 Sobredosis
Síntomas
La sobredosis por valsartán puede dar lugar a una marcada hipotensión, que puede provocar una disminución del nivel de conciencia, colapso circulatorio y/o shock. Además, se pueden presentar los
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siguientes signos y síntomas debidos a una sobredosis por hidroclorotiazida: náuseas, somnolencia, hipovolemia, y alteraciones electrolíticas asociadas con arritmias cardiacas y espasmos musculares.
Tratamiento
Las medidas terapéuticas dependen del momento de la ingestión y del tipo y gravedad de los síntomas; siendo de suma importancia la estabilización del estado circulatorio.
Si se produce hipotensión, se colocará al paciente en posición supina y deben administrarse rápidamente suplementos de sal y de volumen.
Valsartán no puede eliminarse por hemodiálisis debido a su fuerte unión a proteínas plasmáticas, pero la hidroclorotiazida sí puede depurarse por diálisis.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de angiotensina II y diuréticos; código ATC: C09DA03.
Valsartán/hidroclorotiazida
En un ensayo doble ciego, randomizado, con control activo, en pacientes no controlados
adecuadamente con 12,5 mg de hidroclorotiazida, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 80/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (14,9/11,3 mmHg) en comparación con 12,5 mg de hidroclorotiazida (5,2/2,9 mmHg) y 25 mg de hidroclorotiazida (6,8/5,7 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondieron al tratamiento (PA diastólica <90 mmHg o reducción >10 mmHg) con 80/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (60%) en comparación con 12,5 mg de hidroclorotiazida (25%) y 25 mg de hidroclorotiazida (27%).
En un ensayo doble ciego, randomizado, con control activo, en pacientes no controlados
adecuadamente con 80 mg de valsartán, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 80/12,5 mg de valsartán/ hidroclorotiazida (9,8/8,2 mmHg) en comparación con 80 mg de valsartán (3,9/5,1 mmHg) y 160 mg de valsartán (6,5/6,2 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondieron (PA diastólica <90 mmHg o reducción >10 mmHg) con 80/12,5 mg de valsartán/ hidroclorotiazida (51%) en comparación con 80 mg de valsartán (36%) y 160 mg de valsartán (37%).
En un ensayo doble ciego, randomizado, controlado con placebo, de diseño factorial que comparó varias dosis de combinaciones de valsartán/hidroclorotiazida con sus respectivos componentes, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 80/12,5 mg de valsartán hidroclorotiazida (16,5/11,8 mmHg) en comparación con placebo (1,9/4,1 mmHg) y con 12,5 mg de hidroclorotiazida (7,3/7,2 mmHg) y 80 mg de valsartán (8,8/8,6 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondieron (PA diastólica <90 mmHg o reducción >10 mmHg) con 80/12,5 mg de valsartán/ hidroclorotiazida (64%) en comparación con placebo (29%) e hidroclorotiazida (41%).
En un ensayo doble ciego, randomizado, con control activo, en pacientes no controlados adecuadamente con 12,5 mg de hidroclorotiazida, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 160/12,5 mg de valsartán/ hidroclorotiazida (12,4/7,5 mmHg) en comparación con 25 mg de hidroclorotiazida (5,6/2,1 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondieron (PA <140/90 mmHg o reducción de la PAS >20 mmHg o reducción de la PAD >10 mmHg) con 160/12,5 mg de valsartán/ hidroclorotiazida (50%) en comparación con 25 mg de hidroclorotiazida (25%).
En un ensayo doble ciego, randomizado, con control activo, en pacientes no controlados adecuadamente con 160 mg de valsartán, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 160/25 mg de valsartán/ hidroclorotiazida
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(14,6/11,9 mmHg) y 160/12,5 mg de valsartán/ hidroclorotiazida (12,4/10,4 mmHg) en comparación con 160 mg de valsartán (8,7/8,8 mmHg). La diferencia en las reducciones de la PA entre las dosis de 160/25 mg y 160/12,5 mg también alcanzó significancia estadística. Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondieron (PA diastólica <90 mmHg o reducción >10 mmHg) con 160/25 mg (68%) y 160/12,5 mg (62%) de valsartán/hidroclorotiazida en comparación con 160 mg de valsartán (49%).
En un ensayo doble ciego, randomizado, controlado con placebo, de diseño factorial que comparó varias dosis de combinaciones de valsartán/hidroclorotiazida con sus respectivos componentes, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) y 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) de valsartán/hidroclorotiazida en comparación a placebo (1,9/4,1 mmHg) y las respectivas monoterapias, p.ej., 12,5 mg de hidroclorotiazida (7,3/7,2 mmHg), 25 mg de hidroclorotiazida (12,7/9,3 mmHg) y 160 mg de valsartán (12,1/9,4 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondieron (PA diastólica <90 mmHg o reducción >10 mmHg) con 160/25 mg de valsartán/hidroclorotiazida (81%) y 160/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (76%) en comparación con placebo (29%) y las respectivas monoterapias, p.ej., 12,5 mg de hidroclorotiazida (41%), 25 mg de hidroclorotiazida (54%), y 160 mg de valsartán (59%).
En un estudio doble ciego, randomizado, con control activo realizado a pacientes con control inadecuado de la tensión arterial en tratamiento con valsartán 160 mg, se observó una reducción significativa en la presión arterial sistólica/ diastólica con la combinación valsartán/hidroclorotiazida 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) y con la combinación de valsartán/hidroclorotiazida 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) en comparación con la monoterapia de valsartán 160 mg (8,7/8,8 mmHg).
La diferencia en la reducción de la presión arterial entre la dosis de 160/25 mg y 160/12,5 mg también fue estadísticamente significativa. Además un importante porcentaje de pacientes se controló con valsartán/hidroclorotiazida 160/ 25 mg (68%) y 160/12,5 mg (62%), en comparación con valsartán 160 mg (49%) (se alcanzaron cifras de presión diastólica < 90 mmHg o una reducción >10 mmHg)
En un estudio de doble ciego, randomizado, controlado con placebo, con diseño factorial comparando el efecto de varias dosis de combinación valsartán/hidroclorotiazida con sus respectivos componentes, se observó una diferencia significativa en la reducción de las cifras de presión arterial entre la combinación de valsartán/hidroclorotiazida 160/12,5 mg ( 17,8/13,5 mmHg) y 160/15 mg (22,5/ 15,3 mmHg) comparados con placebo (1,9/4,1 mmHg) y las respectivas monoterapias, p.e, hidroclorotiazida 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hidroclorotiazida 25 mg (12,7/ 9,3 mmHg) y valsartán 160 mg (12,1/9,4 mmHg).
Además, un importante grupo de pacientes respondió al tratamiento (presión diastólica < 90 mmHg o una reducción >10 mmHg) con valsartán/hidroclorotiazida 160/25 mg (81%) y valsartán/ hidroclorotiazida 160/12,5 mg (76%), en comparación con placebo (29%) y sus respectivas monoterapias, p.e, hidroclorotiazida 12,5 mg (41%), hidroclorotiazida 25 mg (54%) y valsartán 160 mg (59%).
En ensayos clínicos controlados con valsartán + hidroclorotiazida se produjeron disminuciones dosis dependientes de los niveles séricos de potasio. La reducción del potasio sérico tuvo lugar con más frecuencia en pacientes que recibieron 25 mg de hidroclorotiazida que en aquellos que recibieron 12,5 mg de hidroclorotiazida. En los ensayos clínicos controlados con valsartán/hidroclorotiazida el efecto
reductor de hidroclorotiazida sobre los niveles de potasio fue atenuado por el efecto ahorrador de potasio de valsartán.
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Actualmente se desconocen los efectos beneficiosos de valsartán en combinación con hidroclorotiazida sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular.
Los estudios epidemiológicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular.
Valsartán
Valsartán es un antagonista específico de los receptores de la angiotensina II (Ang II) con actividad por vía oral. Actúa selectivamente sobre el receptor subtipo AT1, responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. Los niveles plasmáticos elevados de Ang II tras un bloqueo del receptor AT1 con valsartán pueden estimular al receptor AT2 que no está bloqueado, lo que parece compensar el efecto del receptor AT1. Valsartán no muestra ninguna actividad agonista parcial sobre el receptor AT1 y muestra una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces mayor) por el receptor AT1 que por el receptor AT2. Valsartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales ni canales iónicos conocidos por ser de importancia en la regulación cardiovascular.
Valsartán no inhibe la ECA, también conocida como quininasa II, que transforma la Ang I en Ang II y degrada la bradiquinina. Dado que no hay un efecto sobre la ECA y no se potencia la bradiquinina ni la sustancia P, es poco probable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien con la tos. En los ensayos clínicos en que se comparó valsartán con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente inferior (P < 0,05) en pacientes tratados con valsartán que en los tratados con un inhibidor de la ECA (2,6% frente a 7,9% respectivamente). En un ensayo clínico, en pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, el 19,5% de los sujetos del ensayo que recibieron valsartán y el 19,0% de los que recibieron un diurético tiazídico experimentaron tos, en comparación con el 68,5% de los tratados con el inhibidor de la ECA (P < 0,05).
La administración de valsartán a enfermos hipertensos reduce la presión arterial sin modificar la frecuencia cardiaca. En la mayoría de pacientes, tras la administración de una dosis oral única, el inicio de la actividad antihipertensiva tiene lugar en las primeras 2 horas, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza en 4 - 6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas después de la dosis. Cuando se administran dosis repetidas, la reducción máxima de la presión arterial suele ocurrir entre la 2 - 4 semana con todas las dosis y se mantiene durante el tratamiento prolongado. Si se añade hidroclorotiazida, se observa una reducción adicional y significativa de la presión arterial.
La interrupción brusca de valsartán no se ha asociado con hipertensión de rebote ni a otros acontecimientos clínicos adversos.
En pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2 y microalbuminuria, valsartán ha demostrado reducir la excreción urinaria de albúmina. El estudio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) evaluó la reducción de la excreción urinaria de albúmina (EUA) con valsartán (80-160 mg /una vez al día) frente a amlodipino (5-10 mg /una vez al día), en 332 pacientes con diabetes de tipo 2 (edad media : 58 años, 265 hombres) con microalbuminuria (valsartán: 58 pg/min; amlodipino: 55,4 pg/min), presión arterial normal o elevada y función renal conservada (creatinina en sangre <120 pmol/l). A las 24 semanas, la EUA se redujo (p <0,001) en un 42% (-24,2 pg/min; IC del 95%: -40,4 al -19,1) con valsartán y aproximadamente en un 3% (-1,7 pg/min; IC del 95%: - 5,6 al 14,9) con amlodipino a pesar de obtener tasas similares de reducción de la presión arterial en ambos grupos. El estudio Diovan Reduction of Proteinuria DROP examinó además la eficacia de valsartán para reducir la EUA en 391 pacientes hipertensos (PA = 150/88 mmHg) con diabetes de tipo 2, albuminuria (media = 102 pg/min, 20-700 pg/min) y función renal conservada (creatinina sérica media = 80 pmol/l). Los pacientes fueron randomizados a una de las 3 posologías de valsartán (160, 320 y 640 mg/una vez al día) y tratados durante 30 semanas. El objeto del estudio fue determinar la dosis óptima de valsartán para reducir la EUA en pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2. A las 30 semanas, el cambio porcentual de la EUA se redujo significativamente en un 36% desde la situación basal con valsartán 160 mg (IC del 95%: 22 al 47%), y en un 44% con valsartán 320 mg (IC del 95%: 31 al 54%). Se concluyó que 160-320 mg de valsartán producían reducciones clínicamente relevantes de la EUA en pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2.
Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina con un antagonista de los receptores de angiotensina II.
ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2, acompañada con evidencia de daño en los órganos diana.
VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.
Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, mientras que se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo y/o hipotensión, comparado con la monoterapia. Dada la similitud de sus propiedades farmacológicas, estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II.
En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskiren a una terapia estándar con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskiren que en el de placebo.
Hidroclorotiazida
El lugar de acción de los diuréticos tiazídicos es principalmente el túbulo contorneado distal renal. Se ha demostrado que en la corteza renal existe un receptor con una afinidad elevada que es el lugar de unión principal para la acción del diurético tiazídico y la inhibición del transporte de NaCl en el túbulo contorneado distal. El mecanismo de acción de las tiazidas consiste en la inhibición del sistema de cotransporte Na+Cl-, tal vez compitiendo por el lugar del Cl-, por lo que se afectan los mecanismos de reabsorción de los electrolitos: de manera directa aumentando la excreción de sodio y de cloruro en una magnitud aproximadamente igual, e indirectamente, por esta acción diurética, reduciendo el volumen plasmático y con aumentos consecuentes de la actividad de la renina plasmática, la secreción de aldosterona, la pérdida urinaria de potasio y una disminución del potasio sérico. El enlace reninaaldosterona está mediado por la angiotensina II, de manera que con la administración concomitante de valsartán, la reducción de potasio sérico es menos marcada que la observada con la monoterapia con hidroclorotiazida.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Valsartán/hidroclorotiazida
La disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida disminuye en aproximadamente un 30% al administrarse concomitantemente con valsartán. La cinética de valsartán no se modifica de manera marcada con la administración concomitante de hidroclorotiazida. Esta interacción no afecta el uso combinado de valsartán e hidroclorotiazida, ya que los ensayos clínicos controlados han demostrado un evidente efecto antihipertensivo, superior al que se obtiene con cada principio activo solo o con la administración de placebo.
Valsartán
Absorción
Tras la administración oral de valsartán en monoterapia, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de valsartán en 2-4 horas. La biodisponibilidad absoluta media es del 23%. La comida reduce la exposición (medida por el AUC) de valsartán en un 40% aproximadamente y la concentración plasmática máxima (Cmáx) en un 50% aproximadamente, aunque, a partir de 8 horas
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después de la administración, las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares en los grupos que recibieron la medicación en ayunas y con alimento. Sin embargo, este descenso del AUC no se acompaña de una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico, y por tanto, valsartán puede administrarse con o sin comida.
Distribución
El volumen de distribución de valsartán en estado estacionario tras su administración intravenosa es de unos 17 litros, lo cual indica que valsartán no se distribuye ampliamente a los tejidos. Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas séricas (94-97%), principalmente a la albúmina sérica.
Biotransformación
Valsartán no se biotransforma mucho, puesto que solo se recupera aproximadamente el 20% de la dosis en forma de metabolitos. Se ha identificado un metabolito hidroxi en plasma a concentraciones bajas (menos del 10% del AUC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo.
Eliminación
La cinética de eliminación de valsartán es multiexponencial (t.1/2 a<1 h y t.1/2 p aproximadamente 9 h). Valsartán se elimina principalmente en las heces (aproximadamente el 83% de la dosis) y en la orina (aproximadamente el 13% de la dosis), en su mayor parte como compuesto inalterado. Tras su administración intravenosa, el aclaramiento plasmático es de 2 l/h aproximadamente, y su aclaramiento renal es de 0,62 l/h (aproximadamente el 30% del aclaramiento total). La semivida de valsartán es de 6 horas.
Hidroclorotiazida
Absorción
La absorción de la hidroclorotiazida es rápida (tmax de aprox. 2 horas) después de una dosis oral. El aumento de la AUC media es lineal y proporcional a la dosis dentro del rango terapéutico. El efecto de la comida sobre la absorción de hidroclorotiazida, si existe, tiene una importancia clínica mínima.
Después de la administración oral, la biodisponibilidad absoluta de hidroclorotiazida es del 70%.
Distribución
El volumen aparente de distribución es de 4-8 l/kg.
La hidroclorotiazida circulante se une a proteínas séricas (40-70%), principalmente a la albúmina sérica. La hidroclorotiazida también se acumula en los eritrocitos en aproximadamente 3 veces el nivel plasmático.
Eliminación
La hidroclorotiazida se elimina predominantemente como fármaco inalterado. La hidroclorotiazida se elimina del plasma con una vida de 6 a 15 horas en la fase de eliminación terminal. No hay cambios en la cinética de hidroclorotiazida a dosis repetidas, y la acumulación es mínima cuando se administra una vez al día. Más del 95% de la dosis absorbida se excreta como compuesto inalterado con la orina.
El aclaramiento renal consta de filtración pasiva y de secreción activa en el túbulo renal.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
Algunas personas de edad avanzada muestran una exposición sistémica a valsartán algo más elevada que los sujetos jóvenes; sin embargo, esta diferencia no ha mostrado tener ninguna importancia clínica.
Los limitados resultados de que se dispone sugieren que el aclaramiento sistémico de la hidroclorotiazida disminuye en personas de edad avanzada tanto sanas como hipertensas, cuando se compara con voluntarios sanos jóvenes.
Insuficiencia renal
La dosis recomendada de valsartán e hidroclorotiazida no hace necesario ajustar la dosis en pacientes con una tasa de filtración glomerular (TFG) de 30 -a 70 ml/min.
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No se dispone de información sobre la administración de valsartán e hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG <30 ml/min) ni en pacientes sometidos a diálisis. Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas plasmáticas y no puede eliminarse por diálisis, mientras que la hidroclorotiazida sí.
En presencia de insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas máximas medias y los valores del AUC de hidroclorotiazida aumentan y la excreción urinaria se reduce. En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, se ha observado un aumento de 3 veces del AUC de hidroclorotiazida. En pacientes con insuficiencia renal grave se ha observado un aumento de 8 veces del AUC. La hidroclorotiazida está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.3).
Insuficiencia hepática
En un ensayo farmacocinético en pacientes con disfunción hepática leve (n=6) a moderada (n=5), la exposición a valsartán ha demostrado un aumento de aproximadamente el doble en comparación con voluntarios sanos (ver secciones 4.2 y 4.4).
No se dispone de datos sobre el uso de valsartán en pacientes con disfunción hepática grave (ver sección 4.3). La enfermedad hepática no afecta de forma significativa la farmacocinética de la hidroclorotiazida.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Se investigó la toxicidad potencial de la combinación de valsartán e hidroclorotiazida tras la administración oral en ratas y monos titís en estudios de hasta seis meses de duración. No surgieron hallazgos que excluyeran su uso a dosis terapéuticas en el hombre.
Los cambios producidos por la combinación en los estudios de toxicidad crónica parecen causados probablemente por valsartán. El órgano diana toxicológico era el riñón, siendo la reacción más marcada en monos titís que en ratas. La combinación dio lugar a una lesión renal (nefropatía con basofilia tubular, aumentos de la urea plasmática, la creatinina plasmática y el potasio sérico, aumentos del volumen de orina y de electrolitos urinarios desde 30 mg/kg/día de valsartán + 9 mg/kg/día de hidroclorotiazida en ratas y 10 + 3 mg/kg/día en monos titís), probablemente debido a una hemodinamia renal alterada.
Estas dosis en ratas representan, respectivamente, 0,9 y 3,5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida sobre la base de mg/m2. En monos titís, estas dosis representan, respectivamente, 0,3 y 1,2 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida sobre la base de mg/m2 (Los cálculos consideran una dosis oral de 320 mg/día de valsartán en combinación con 25 mg/día de hidroclorotiazida y un paciente de 60 Kg).
Dosis altas de la combinación valsartán e hidroclorotiazida causaron disminuciones en los índices eritrocitarios (recuento de eritrocitos, hemoglobina, hematocrito, a partir de 100 + 31 mg/kg/día en ratas y 30 + 9 mg/kg/día en monos titís). Estas dosis en ratas representan, respectivamente, 3,0 y 12 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida sobre la base de mg/m2. En monos titís, estas dosis representan, respectivamente, 0,9 y 3,5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida sobre la base de mg/m2 (Los cálculos consideran una dosis oral de 320 mg/día de valsartán en combinación con 25 mg/día de hidroclorotiazida y un paciente de 60 kg).
En monos titís, se observó daño en la mucosa gástrica (a partir de 30 + 9 mg/kg/d). La combinación también dio lugar a hiperplasia de las arteriolas aferentes renales (con 600 + 188 mg/kg/d en ratas y a partir de 30 + 9 mg/kg/d en monos titís). Estas dosis en monos titís representan, respectivamente, 0,9 y 3,5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida en base a mg/m2. Estas dosis en ratas representan, respectivamente, 18 y 73 veces la dosis máxima
recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida sobre la base de mg/m2 (Los cálculos consideran una dosis oral de 320 mg/día de valsartán en combinación con 25 mg/día de hidroclorotiazida y un paciente de 60 Kg).
Los efectos mencionados parecen ser debidos a los efectos farmacológicos de las dosis elevadas de valsartán (bloqueo de la angiotensina II-inhibición inducida de la liberación de renina, con estimulación de las células productoras de renina), pero también se presentan con los inhibidores de la ECA. Parece que estos hallazgos carecen de relevancia para el uso de dosis terapéuticas de valsartán en el hombre.
La combinación valsartán e hidroclorotiazida no se estudió en cuanto a mutagenicidad, rotura cromosómica o carcinogénesis, puesto que no existe evidencia de interacción entre las dos sustancias.
No obstante, estas pruebas se realizaron de forma separada con valsartán e hidroclorotiazida y no mostraron evidencia de mutagenicidad, rotura cromosómica ni carcinogénesis.
En ratas, unas dosis maternas tóxicas (600 mg/kg/día) durante los últimos días de gestación y durante la lactancia provocaron menor supervivencia, menor aumento de peso y retraso en el desarrollo (desprendimiento del pabellón auditivo y apertura del canal auditivo) en la descendencia (ver sección 4,6). Estas dosis en ratas (600 mg/kg/día) son aproximadamente 18 veces la dosis máxima recomendada en el hombre sobre la base de mg/m2 (los cálculos suponen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 Kg). Hallazgos similares se observaron con valsartán/hidroclorotiazida en ratas y en conejos. En estudios sobre el desarrollo embrio-fetal (segmento II) con valsartán/hidroclorotiazida en ratas y conejos, no hubo evidencia de teratogénesis; sin embargo, se observó fetotoxicidad asociada a toxicidad maternal.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Celulosa microcristalina (E460)
Lactosa monohidrato Estearato de magnesio (E572)
Croscarmelosa de sodio Povidona K-25 Sílice coloidal anhidra
Recubrimiento:
Hipromelosa Dióxido de titanio (E171)
Macrogol
Óxido de hierro rojo (E172)
Amarillo óxido de hierro (E172) - sólo en comprimidos recubiertos con película de 80 mg/12,5 mg y 160 mg/25 mg
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
3 años
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30°C.
Conservar en el embalaje original para proteger de la luz y la humedad.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Disponibles blisters (PVC/PE/PVDC-folio, Al-folio) de: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56x1,
98x1 y 280 x1 comprimidos recubiertos con película en estuches.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación <y otras manipulaciones>
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Kern Pharma, S.L.
Venus, 72 - Pol. Ind. Colón II 08228 Terrassa - Barcelona España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Valsartán/hidroclorotiazida Kern Pharma 80 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG, n° reg. 73.131
Valsartán/hidroclorotiazida Kern Pharma 160 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG, n° reg. 73.128
Valsartán/hidroclorotiazida Kern Pharma 160 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película EFG, n° reg. 73.130
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Mayo 2009
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO