Valsartan Hidroclorotiazida Alter 160 Mg/12,5 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Valsartan hidroclorotiazida Alter 160 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Un comprimido recubierto con película contiene 160 mg de valsartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Comprimido recubierto con película, redondo, biconvexo y de color rojizo.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la hipertensión esencial.
La combinación de dosis fija Valsartan hidroclorotiazida Alter160 mg/12,5 mg (valsartán 160 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg) está indicada en pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con valsartán en monoterapia.
4.2 Posología y forma de administración
La dosis recomendada de Valsartan hidroclorotiazida Alter160 mg/12,5 mg es un comprimido recubierto con película al día. Deberá recomendarse el ajuste individual de la dosis de los monocomponentes. Se puede considerar un cambio directo de monoterapia a la combinación fija en aquellos casos en los que se considere clínicamente adecuado. Valsartan hidroclorotiazida Alter160 mg/12,5 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con Diován 160 mg en monoterapia.
El efecto antihipertensivo máximo de Valsartan hidroclorotiazida Alter160 mg/12,5 mg se observa a las 2 -4 semanas.
Valsartan hidroclorotiazida Alter160 mg/12,5 mg puede administrarse independientemente de las comidas y debe administrarse con líquido.
Insuficiencia renal
No se requiere ningún ajuste posológico en los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (adaramiento de creatinina >30 ml/min).
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada sin colestasis la dosis de valsartán no debe exceder los 80 mg. Por ello, no debe utilizarse Valsartan hidroclorotiazida Alter160 mg/12,5 mg en estos pacientes.
Pacientes de edad avanzada
Valsartan hidroclorotiazida Alterpuede utilizarse independientemente de la edad del paciente.
Niños y adolescentes (< 18 años)
No se recomienda el uso de Valsartan hidroclorotiazida Alter en niños menores de 18 años debido a la ausencia de datos de seguridad y eficacia.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a valsartán, hidroclorotiazida, a otros medicamentos derivados de la sulfonamida o a cualquiera de los excipientes.
Segundo y tercer trimestre del embarazo y lactancia (ver secciones 4.4 y 4.6).
Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis.
Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), anuria y pacientes sometidos a diálisis. Hipopotasemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Alteraciones de las concentraciones séricas de electrólitos
El uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros agentes que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.) deberá realizarse con precaución. Se han observado casos de hipopotasemia durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida. Se recomienda monitorizar con frecuencia los niveles séricos de potasio.
El tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, se ha asociado con hiponatremia y alcalosis hipoclorémica. Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede conducir a una hipomagnesemia. La excreción de calcio disminuye con los diuréticos tiazídicos, lo que puede dar lugar a hipercalcemia.
Se deberá llevar a cabo una determinación periódica de las concentraciones séricas de electrolitos a intervalos apropiados en aquellos pacientes sometidos a un tratamiento con diuréticos.
Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen
En los pacientes que reciben diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, debe observarse si aparecen signos clínicos de desequilibrio de líquidos o electrolitos. Los signos que indican desequilibrio de líquidos o electrolitos son sequedad de boca, sed, debilidad, letargia, somnolencia, inquietud, dolor muscular con el movimiento o calambres, debilidad muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales como náuseas o vómitos.
Los enfermos con depleción grave de sodio y/o de volumen, como los que reciben dosis elevadas de diuréticos, pueden experimentar, en raras ocasiones, hipotensión sintomática después del inicio del tratamiento con Valsartan hidroclorotiazida Alter160 mg/12,5 mg. Así pues, la depleción de electrolitos y/o de volumen deberá corregirse antes de iniciar el tratamiento con Valsartan hidroclorotiazida Alter160 mg/12,5 mg.
Pacientes con insuficiencia cardiaca crónica grave u otras situaciones clínicas con estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona
En pacientes en los que la función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p. ej. pacientes con insuficiencia cardiaca grave), el tratamiento con inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina se ha asociado con oliguria y/o azotemia progresiva y en casos raros con fallo renal agudo. No se ha establecido el uso de Valsartan hidroclorotiazida Alter160 mg/12,5 mg en pacientes con insuficiencia cardiaca grave. Por tanto, no puede excluirse que debido a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona la administración de Valsartan hidroclorotiazida Alter160 mg/12,5 mg también pueda estar asociada a la alteración de la función renal. Valsartan hidroclorotiazida Alter160 mg/12,5 mg no debe utilizarse en estos pacientes.
Estenosis de la arteria renal
Valsartan hidroclorotiazida Alterno debe utilizarse para tratar la hipertensión en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o con estenosis de la arteria en pacientes con un único riñón puesto que en estos pacientes pueden aumentar los niveles de urea en sangre y creatinina en suero.
Hiperaldosteronismo primario
Los pacientes con aldosteronismo primario no deberían ser tratados con Valsartan hidroclorotiazida Alter160 mg/12,5 mg ya que el sistema renina-angiotensina-aldosterona está alterado por esta enfermedad.
Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica
Como con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica.
Insuficiencia renal / transplante renal
No es necesario ajustar la posología en los enfermos con insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina > 30 ml/min (ver sección 4.3). No se dispone de datos sobre el uso de Valsartan hidroclorotiazida Alter160 mg/12,5 mg en pacientes que hayan sufrido un transplante renal.
Cuando Valsartan hidroclorotiazida Alter160 mg/12,5 mg se utilice en pacientes con deterioro de la función renal se recomienda la monitorización periódica de los niveles de potasio sérico, creatinina y ácido úrico.
Insuficiencia hepática
No se puede recomendar la administración de Valsartan hidroclorotiazida Alter160 mg/12,5 mg en estos pacientes (ver sección 4.2).
Lupus eritematoso sistémico
Se ha observado que los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico.
Diferencias étnicas
Como con otros inhibidores de la ECA o antagonistas del receptor de la angiotensina II, valsartán es menos eficaz en la disminución de la presión arterial en pacientes de raza negra que en los de otras razas, posiblemente eso sea debido a la elevada prevalencia de estados bajos de renina en la población negra hipertensa.
Otras alteraciones metabólicas
Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden alterar la tolerancia a la glucosa y elevar las concentraciones séricas de colesterol, triglicéridos y ácido úrico.
Embarazo
No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).
General
Deberá tenerse precaución en pacientes con hipersensiblidad previa a otro fármaco antagonista del receptor de la angiotensina II.
Las reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida son más probables en pacientes con alergia y asma.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Otros fármacos antihipertensivos: Valsartan hidroclorotiazida Alter160 mg/12,5 mg puede aumentar el efecto antihipertensivo de otros fármacos que disminuyen la presión arterial.
Litio: Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de efectos tóxicos durante el uso concomitante de inhibidores de la ECA y tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida. No existe experiencia con el uso concomitante de valsartán y litio. Por tanto, se recomienda el control de las concentraciones séricas de litio durante el uso conjunto.
Medicamentos que pueden aumentar los niveles de potasio o inducir hiperpotasemia: El uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros agentes que puedan alterar los niveles de potasio (inhibidores de la ECA, heparina, ciclosporina), debe realizarse con precaución y controlando frecuentemente los niveles séricos de potasio (ver sección 4.4).
El componente tiazídico de Valsartan hidroclorotiazida Alter160 mg/12,5 mg puede dar lugar a las siguientes potenciales interacciones farmacológicas con otros medicamentos:
Medicamentos asociados con pérdida de potasio e hipopotasemia (p. ej. diuréticos caliuréticos, corticosteroides, laxantes, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, ácido salicílico y sus derivados). Se recomienda controlar los niveles séricos de potasio si estos medicamentos deben prescribirse con la combinación de hidroclorotiazida-valsartán. Estos medicamentos pueden potenciar el efecto de la hidroclorotiazida sobre el potasio sérico (ver sección 4.4).
Medicamentos afectados por alteraciones de los niveles séricos de potasio: Se recomienda un control periódico de los niveles séricos de potasio y del ECG cuando se administre Valsartan hidroclorotiazida Alter160 mg/12,5 mg junto con agentes que se ven afectados por alteraciones de los niveles séricos de potasio (p. ej. glucósidos digitálicos, antiarrítmicos) y los siguientes agentes que inducen torsades de pointes (que incluyen algunos antiarrítmicos), siendo la hipopotasemia un factor de predisposición para las torsades de pointes.
- Antiarrítmicos de Clase Ia (p. ej. quinidina, hidroquinidina, disopiramida)
- Antiarrítmicos de Clase III (p. ej. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida)
- Algunos antipsicóticos (p. ej. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultopride, amisulprida, tiaprida, pimozide, haloperidol, droperidol).
- Otros (p. ej. bepridilo, cisaprida, difemanilo, eritromicina i.v., halofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacino, terfenadina, vincamina i.v.).
Glucósidos digitálicos: La hipopotasemia o la hipomagnesemia provocada por las tiazidas pueden presentarse como efectos indeseados, favoreciendo la aparición de arritmias cardiacas causadas por digitálicos.
Sales de calcio y vitamina D: La administración de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, con vitamina D o con sales de calcio puede potenciar el aumento de los niveles séricos de calcio.
Agentes antidiabéticos (agentes orales e insulina): Puede ser necesario un ajuste posológico de los medicamentos antidiabéticos.
Betabloqueantes y diazóxido: El uso concomitante de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, con betabloqueantes puede aumentar el riesgo de hiperglucemia. Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden incrementar el efecto hiperglucémico del diazóxido.
Medicamentos usados para el tratamiento de la gota (probenecid, sulfinpirazona y alopurinol): Puede ser necesario un ajuste posológico de la medicación uricosúrica ya que la hidroclorotiazida puede elevar el nivel del ácido úrico sérico. Puede ser necesario aumentar la dosis de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, puede aumentar la
incidencia de reacciones de hipersensibilidad a alopurinol.
Agentes anticolinérgicos (p. ej. atropina, biperideno): La biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos puede aumentar con los fármacos anticolinérgicos, aparentemente debido a una disminución de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciado del estómago.
Aminas_presoras (p. ej. noradrenalina, adrenalina): El efecto de las aminas presoras puede disminuir.
Amantadina: Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden elevar el riesgo de efectos adversos debidos a la amantadina.
Resinas de colestiramina y colestipol: La absorción de los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, disminuye en presencial de resinas de intercambio aniónico.
Agentes citotóxicos (p. ej. ciclofosfamida, metotrexato): Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden reducir la excreción renal de los agentes citotóxicos y potenciar sus efectos mielosupresores.
Agentes antiinflamatorios no esteroideos: Cuando antagonistas de la angiotensina II se administran simultáneamente con agentes antiinflamatorios no esteroideos (p. ej. inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetil salicílico a dosis > de 3g al día y AINES no selectivos) puede producirse una atenuación del efecto antihipertensivo.
Además, el uso concomitante de antagonistas de la angiotensina II y AINEs puede dar lugar a un aumento del riesgo de deterioro de la función renal e incrementar los niveles séricos de potasio. Por ello se recomienda controlar la función renal al iniciar el tratamiento así como una adecuada hidratación del paciente.
Relajantes del músculo esquelético no despolarizantes (p. ej. tubocuranina): Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, potencian la acción de los derivados del curare.
Ciclosporina: El tratamiento concomitante con ciclosporina puede elevar el riesgo de hiperuricemia y de complicaciones de tipo gotoso.
Tetraciclinas: La administración concomitante de tetraciclinas y diuréticos tiazídicos aumenta el riesgo de incremento de la urea inducido por tetraciclinas. Probablemente esta interacción no sea aplicable a la doxiciclina.
Alcohol, anestésicos y sedantes: Puede potenciarse la hipotensión postural.
Metildopa: Se han notificado casos aislados de anemia hemolítica en pacientes que recibieron un tratamiento concomitante con metildopa e hidroclorotiazida.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
No se recomienda el uso de Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está contraindicado el uso de ARAII durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de ARAII durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para esta clase de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un
embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.
Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver también sección 5.3. "Datos preclínicos sobre seguridad").
Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.
Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).
Se desconoce si valsartán se excreta en la leche materna, aunque sí se excreta en la leche de las ratas que amamantan. La hidroclorotiazida se excreta en la leche materna humana, por lo que se desaconseja el uso de Valsartan hidroclorotiazida Alter160 mg/12,5 mg durante la lactancia (ver sección 4.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre el efecto de Valsartan hidroclorotiazida Alter160 mg/12,5 mg sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Al conducir o utilizar máquinas, debe tenerse en cuenta que ocasionalmente puede aparecer mareo o fatiga.
4.8 Reacciones adversas
Combinación a dosis fija
A continuación se presentan las reacciones adversas clasificadas por sistemas de órganos observadas más frecuentemente en los ensayos clínicos con valsartán e hidroclorotiazida frente a placebo o procedentes de informes de casos individuales. Durante el tratamiento con Valsartan hidroclorotiazida Alterpueden aparecer reacciones adversas debidas a la administración de solamente uno de sus componentes, a pesar de que no se hayan observado en los ensayos clínicos.
Las reacciones adversas se ordenan según la convención MedDRA sobre frecuencia: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, < 1/100), raras (>1/10.000, < l/l.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Exploraciones complementarias
Poco frecuentes Aumento de los niveles séricos de ácido úrico, aumento de la creatinina en
sangre y de la bilirrubina, hipopotasemia, hiponatremia
Trastornos cardiacos
Poco frecuentes Dolor torácico
Muy raras Arritmia
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy raras Trombocitopenia, anemia
Trastornos del sistema nervioso
Poco frecuentes Mareo
Trastornos oculares
Poco frecuentes Alteración visual
Trastornos del oído y del laberinto
Raras Vértigo, acúfenos
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes Tos
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes Diarrea
Poco frecuentes Náuseas, dispepsia, dolor abdominal
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes Micción frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy raras Angioedema, erupción cutánea, prurito, vasculitis cutánea
Trastornos múscoloesqueléticos y del tejido conectivo
Poco frecuentes Dolor en las extremidades, lesión de los ligamentos, artritis
Raras Mialgia, debilidad muscular
Infecciones e infestaciones
Frecuentes Nasofaringitis
Poco frecuentes Infecciones de las vías respiratorias altas, infecciones de las vías urinarias,
infecciones virales, rinitis
Trastornos vasculares
Muy raros Hipotensión
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes Fatiga
Raras Hiperhidrosis
Muy raras Hemorragia, edema, alopecia
Trastornos del sistema inmunológico
Muy raras Reacciones de hipersensibilidad y alérgicas, enfermedad del suero
Información adicional sobre los componentes por separado:
Las reacciones adversas observadas anteriormente con la administración de uno de los componentes de forma individual pueden ser reacciones adversas potenciales de Co-Diován, a pesar de que no se hayan observado en los ensayos clínicos realizados con este producto.
Valsartán
Poco frecuentes: astenia, dolor de espalda, conjuntivitis, depresión, epistaxis, insomnio, calambres musculares, sinusitis, vértigo.
Raras: neuralgia.
Muy raras: artralgia, gastroenteritis.
Los datos posteriores a la comercialización del producto muestran casos raros de angioedema, rash, prurito y otras reacciones alérgicas que incluyen enfermedad del suero y vasculitis. También se ha registrado muy raramente función renal deteriorada. En algunos casos se intensificó temporalmente la insuficiencia renal previa.
Se han observado elevaciones poco frecuentes de los valores de la función hepática en pacientes tratados con valsartán.
Hidroclorotiazida
Se han observado las siguientes reacciones adversas en los pacientes tratados con diuréticos tiazídicos solos, incluyendo hidroclorotiazida, frecuentemente a dosis más elevadas que las contenidas en Co-Diován.
Frecuentes: urticaria y otras formas de erupción cutánea, pérdida de apetito, ligeras náuseas y vómito, hipotensión postural, impotencia.
Raras: fotosensibilización, estreñimiento, diarrea y malestar gastrointestinal, colestasis intrahepática o ictericia, arritmias cardiacas, cefalea, mareos o aturdimiento, trastornos del sueño, depresión, parestesias, trastornos de la visión y trombocitopenia, a veces con púrpura.
Muy raras: vasculitis necrotizante y necrolisis tóxica epidérmica, reacciones similares al lupus eritematoso cutáneo, reactivación de lupus eritematoso cutáneo, pancreatitis, leucopenia, agranulocitosis, depresión de la médula ósea, anemia hemolítica, reacciones de hipersensibilidad, insuficiencia respiratoria incluyendo neumonitis y edema pulmonar.
Trastornos electrolíticos y metabólicos (ver sección 4.4).
4.9 Sobredosis
Síntomas
Una sobredosis con valsartán podría producir una marcada hipotensión. que podría dar lugar a una disminución del nivel de conciencia, colapso circulatorio y/o shock Además, se pueden presentar los siguientes signos y síntomas debidos a una sobredosis por hidroclorotiazida: náusea, somnolencia, hipovolemia y alteraciones electrolíticas asociadas con arritmias cardiacas y espasmos musculares.
Tratamiento
Las medidas terapéuticas dependen del momento de la ingestión y del tipo y gravedad de los síntomas, siendo de suma importancia la estabilización del estado circulatorio.
Debe administrarse siempre al paciente una cantidad suficiente de carbón activado.
Si se produce hipotensión, se colocará al paciente en posición supina y se administrarán rápidamente suplementos de sal y de volumen.
Valsartán no puede eliminarse por hemodiálisis debido a su fuerte unión a proteínas plasmáticas, pero la hidroclorotiazida sí puede depurarse por diálisis.
5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la angiotensina II y diuréticos, valsartán y diuréticos; código ATC: C09D A03.
Valsartán
Valsartán es un antagonista específico de los receptores de la angiotensina II (Ang II) con actividad por vía oral. Esta sustancia actúa de manera selectiva sobre el receptor subtipo AT1, responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. La elevación de los niveles de angiotensina II tras el bloqueo del receptor ATj con valsartán puede estimular al receptor AT2 que no está bloqueado, lo que parece compensar el efecto del receptor ATi. Valsartán no posee ninguna actividad agonista parcial en el receptor ATi y muestra una afinidad muy superior (aproximadamente 20.000 veces mayor) por el receptor AT1 que por el receptor AT2.
Valsartán tampoco inhibe la ECA, también conocida como quininasa II, que transforma la Ang I en Ang II y degrada la bradiquinina. No debe esperarse una potenciación de los efectos adversos relacionados con la bradiquinina.
La incidencia de tos seca resultó significativamente menor (p<0,05) en los pacientes tratados con valsartán durante los ensayos clínicos comparativos frente a un IECA (2,6% con valsartán frente a 7,9% con el IECA). En un ensayo clínico, en el que intervinieron enfermos con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con IECA, el 19,5% y el 19,0% de los que recibieron valsartán o un diurético tiazídico respectivamente, experimentaron tos, frente al 68,5% de los tratados con el IECA (p<0,05). Valsartán no se une ni tampoco bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos que intervienen en la regulación cardiovascular.
La administración de valsartán a los enfermos hipertensos reduce la presión arterial sin modificar la frecuencia cardiaca.
Cuando se administra una dosis oral única, el inicio de la actividad antihipertensiva tiene lugar en las primeras dos horas en la mayoría de pacientes y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza a las 4 - 6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas después de la dosis. Cuando se administran dosis repetidas, la reducción máxima de la presión arterial suele ocurrir entre la 2 - 4 semana con todas las dosis y se mantiene durante el tratamiento prolongado. Si se añade hidroclorotiazida, se observa una reducción adicional y significativa de la presión arterial.
Hidroclorotiazida
El lugar de acción de los diuréticos tiazídicos es principalmente el túbulo contorneado distal renal. Se ha demostrado que en la corteza renal existe un receptor con una afinidad elevada que es el lugar de unión principal para la acción del diurético tiazídico y la inhibición del transporte de NaCl en el túbulo contorneado distal. El mecanismo de acción de las tiazidas consiste en la inhibición del sistema de cotransporte Na+Cl", tal vez compitiendo por el lugar del ión cloruro, por lo que se afectan los mecanismos de reabsorción de los electrolitos: de manera directa aumentando la excreción de sodio y de cloruro en una magnitud aproximadamente igual, e indirectamente, por esta acción diurética, reduciendo el volumen plasmático y con aumentos consecuentes de la actividad de la renina plasmática, la secreción de aldosterona, la pérdida urinaria de potasio y una disminución del potasio sérico. El enlace renina-aldosterona está mediado por la angiotensina II, de manera que con la administración concomitante de valsartán, la reducción de potasio sérico es menos marcada que la observada con hidroclorotiazida sola.
Valsartán/hidroclorotiazida
Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, paralelo, con control activo ha demostrado una normalización de la presión arterial en pacientes no respondedores a hidroclorotiazida (definida como presión arterial diastólica en sedestación inferior a 90 mmHg, en el 42,6% de los pacientes tratados) con Valsartan hidroclorotiazida Alter80 mg/12, 5 mg.
Un segundo ensayo aleatorizado, doble ciego, con control activo, paralelo ha demostrado que la combinación a dosis fija de valsartán 160 mg con hidroclorotiazida 12,5 mg mejora el control de la presión arterial en una proporción mayor de pacientes que la monoterapia con valsartán 160 mg.
Actualmente se desconocen los efectos beneficiosos de valsartán en combinación con hidroclorotiazida sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Los estudios epidemiológicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Se están realizando estudios para investigar los efectos de valsartán y de valsartán combinado con hidroclorotiazida en morbilidad y mortalidad cardiovascular.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Valsartán
La absorción del valsartán después de la administración oral tiene lugar rápidamente, si bien la cantidad absorbida es muy variable. La biodisponibilidad absoluta media de valsartán es del 23%. La cinética de eliminación de valsartán es multiexponencial (t1/2 a<1h y t1/2 p aprox. 9 h).
Valsartán sigue una farmacocinética lineal en el rango de dosis estudiado. Tras administración repetida, la
cinética sigue siendo lineal y la acumulación después de administrar una dosis diaria es muy escasa. Las concentraciones plasmáticas observadas en personas de ambos sexos son similares.
Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas séricas (94-97%), principalmente a la albúmina. El volumen de distribución, en estado estacionario, es de aprox. 17 litros. El aclaramiento plasmático es relativamente bajo (aprox. de 2 l/hora) comparado con el flujo sanguíneo hepático (aprox. 30 l/hora). Valsartán se elimina principalmente como compuesto inalterado en la bilis y en la orina. Con una tasa de filtración glomerular normal (120 ml/min), el aclaramiento renal representa aprox. el 30% del aclaramiento plasmático total. Se ha identificado un metabolito hidroxi en plasma a concentraciones bajas (menos del 10% del AUC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo. Tras administración oral, el 83% se excreta en heces y el 13% en orina, principalmente como compuesto inalterado.
Si se administra valsartán con la comida, se reduce el área bajo la curva de la concentración plasmática (AUC) de valsartán en un 48%, aunque, a partir de la 8a hora post-dosis, las concentraciones plasmáticas de valsartán en los grupos que recibieron la medicación en ayunas y con alimento son similares. Sin embargo, este descenso del AUC no se acompaña de una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico.
Hidroclorotiazida
La absorción de la hidroclorotiazida es rápida (tmax de aprox. 2 horas) después de una dosis oral, presentando las formulaciones en suspensión y en comprimidos características de absorción similares. La cinética de distribución y de eliminación ha sido generalmente descrita mediante una función biexponencial, con una vida media terminal de 6 a 15 horas.
El aumento de la AUC media es lineal y proporcional a la dosis dentro del rango terapéutico. La cinética de la hidroclorotiazida no se modifica por la administración repetida y la acumulación es mínima cuando se administra una vez al día. El volumen aparente de distribución es de 4-8 l/kg. La hidroclorotiazida circulante se une a proteínas séricas (40-70%), principalmente a la albúmina sérica. La hidroclorotiazida también se acumula en los eritrocitos en aproximadamente 1,8 veces el nivel plasmático.
Después de la administración oral, la biodisponibilidad absoluta de la hidroclorotiazida es del 60 al 80%, excretándose más del 95% de la dosis en la orina de forma inalterada.
Se ha observado que la administración concomitante con comida puede tanto aumentar como disminuir la disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida en comparación con el ayuno. Estos efectos son leves y carecen de importancia clínica.
Valsartán/hidroclorotiazida
La disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida disminuye en aproximadamente un 30% al administrarse de manera conjunta con valsartán. La cinética de valsartán no se modifica de manera marcada con la administración concomitante de hidroclorotiazida. Esta interacción no afecta el uso combinado de valsartán e hidroclorotiazida, ya que los ensayos clínicos controlados han demostrado un evidente efecto antihipertensivo, superior al que se obtiene con cada principio activo solo o con la administración de placebo.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
Algunas personas de edad avanzada muestran una exposición sistémica a valsartán algo más elevada que los sujetos jóvenes; sin embargo, esta diferencia no ha mostrado tener ninguna relevancia clínica.
Los limitados resultados de que se dispone sugieren que el aclaramiento sistémico de la hidroclorotiazida disminuye tanto en personas de edad avanzada sanas como hipertensas, cuando se compara con voluntarios sanos jóvenes.
Insuficiencia renal
La dosis recomendada de Valsartan hidroclorotiazida Alter160 mg/12,5 mg no hace necesario ajustar la
dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 30 a 70 ml/min.
No se dispone de información sobre la administración de Valsartan hidroclorotiazida Alter160 mg/12,5 mg en pacientes que sufran una insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) y en pacientes sometidos a diálisis. Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas plasmáticas y no puede eliminarse por diálisis, mientras que la hidroclorotiazida sí.
El aclaramiento renal de la hidroclorotiazida consiste en una filtración pasiva y una secreción activa en el túbulo renal. Por ello, es previsible que para un compuesto cuyo aclaramiento se efectúa casi exclusivamente por vía renal, la función renal posea un marcado efecto sobre la cinética de la hidroclorotiazida (ver sección 4.3.).
Insuficiencia hepática
En un ensayo farmacocinético en pacientes con disfunción hepática leve (n=6) y moderada (n=5), la exposición a valsartán ha demostrado un aumento de aproximadamente el doble en los valores de AUC y Cmáx comparada con sujetos sanos. Por tanto, Valsartan hidroclorotiazida Alter160 mg/12,5 mg no debe utilizarse en estos pacientes (ver sección 4.2). No se dispone de datos sobre el uso de valsartán en pacientes con disfunción hepática grave (ver sección 4.3).
La enfermedad hepática no afecta significativamente la farmacocinética de la hidroclorotiazida.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Se investigó la toxicidad potencial de la combinación de valsartán e hidroclorotiazida tras la administración oral en ratas y monos titís en estudios de hasta seis meses de duración y no surgieron hallazgos que excluyeran su uso a dosis terapéuticas en el hombre.
Los cambios producidos por la combinación en los estudios de toxicidad crónica parecen causados probablemente por valsartán. El órgano diana toxicológico era el riñón, siendo la reacción más marcada en monos titís que en ratas. La combinación dio lugar a una lesión renal (nefropatía con basofilia tubular, aumentos de la urea plasmática, la creatinina plasmática y el potasio sérico, aumentos del volumen de orina y de electrolitos urinarios desde 30 mg/kg/día de valsartán + 9 mg/kg/día de hidroclorotiazida en ratas y 10 + 3 mg/kg/día en monos titís), probablemente debido a una hemodinamia renal alterada.
Dosis elevadas de la combinación de valsartán e hidroclorotiazida causaron disminuciones en los índices eritrocitarios (recuento de eritrocitos, hemoglobina, hematocrito, a partir de 100 + 31 mg/kg/día en ratas y 30 + 9 mg/kg/día en monos titís).
En monos titís, se observó un deterioro de la mucosa gástrica (a partir de 30 + 9 mg/kg/día). La combinación también dio lugar a hiperplasia de las arteriolas aferentes renales (a 600 + 188 mg/kg/día en ratas y a partir de 30 + 9 mg/kg/día en monos titís).
Los efectos mencionados parecen ser debidos a los efectos farmacológicos de las dosis elevadas de valsartán (bloqueo de la angiotensina II-inhibición inducida de la liberación de renina, con estimulación de las células productoras de renina), pero también se presentan con los inhibidores de la ECA. Parece que estos hallazgos carecen de relevancia para el uso de dosis terapéuticas de valsartán en el hombre.
La combinación de valsartán e hidroclorotiazida no se estudió en cuanto a mutagenicidad, rotura cromosómica o carcinogénesis, puesto que no existe evidencia de interacción entre las dos sustancias. No obstante, estas pruebas se realizaron de forma separada con valsartán e hidroclorotiazida y no mostraron evidencia de mutagenicidad, rotura cromosómica ni carcinogénesis.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
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6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Celulosa microcristalina
Polividona
Crospovidona
Sílice coloidal anhidra
Estearato de magnesio
Recubrimiento:
Hipromelosa Dióxido de titanio (E171)
Triacetato de glicerol (E-422)
Óxido de hierro rojo (E172)
Óxido de hierro amarillo (E172
6.2 Incompatibilidades
No procede
6.3 Periodo de validez
3 años
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30°C.
Conservar en su envase original.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blíster con una lámina de PVC/PVDC/PE transparente y otra lámina de Al. 28 comprimidos recubiertos con película.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Laboratorios Alter S.A.
C/ Mateo Inurria 30 28036 Madrid España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
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9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Julio 2009
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