FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Valsartán/Hidroclorotiazida Actavis 160 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 160 mg de valsarán y 25 mg de hidroclorotiazida.

Excipientes con efecto conocido:

Cada comprimido recubierto con película de Valsartán/Hidroclorotiazida Actavis 160 mg/25 mg contiene 59,44 mg de lactosa monohidrato y 0,50 mg de lecitina (como lecitina de soja).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos con película, ovalados, biconvexos, de color naranja, con la marca “V” en una cara y “H” en la otra, y con un tamaño de 15 x 6 mm.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión arterial esencial en adultos.

La combinación de dosis fija Valsartán/Hidroclorotiazida Actavis está indicada en pacientes cuya presión arterial no está controlada adecuadamente con valsartán o hidroclorotiazida en monoterapia.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

La dosis recomendada de Valsartán/Hidroclorotiazida 80 mg/12,5 mg es de un comprimido recubierto con película una vez al día. Es recomendable el ajuste individual de la dosis de los monocomponentes. En cada caso, debe realizarse el ajuste individual de los monocomponentes hasta la siguiente dosis, para reducir el riesgo de hipotensión y de otras reacciones adversas.

Cuando sea clínicamente adecuado, puede considerarse un cambio directo de la monoterapia a la combinación fija en aquellos pacientes cuya presión arterial no está controlada adecuadamente con valsartán o hidroclorotiazida en monoterapia, siempre y cuando se siga la secuencia recomendada para ajustar la dosis individual de los monocomponentes.

La respuesta clínica a Valsartán/Hidroclorotiazida debe evaluarse tras el inicio del tratamiento, y si la presión arterial permanece sin controlar, puede aumentarse la dosis mediante el incremento de alguno de los componentes hasta una dosis máxima de 320 mg/25 mg de Valsartán/Hidroclorotiazida Actavis.

El efecto antihipertensivo está sustancialmente presente en 2 semanas.

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En la mayoría de los pacientes, los efectos máximos se observan en 4 semanas. No obstante, en algunos pacientes, pueden necesitarse 4-8 semanas de tratamiento. Esto debe tenerse en cuenta durante el ajuste de la dosis.

Forma de administración

Valsartán/Hidroclorotiazida Actavis puede tomarse con o sin alimentos y debe administrarse con agua.

Poblaciones especiales Insuficiencia renal

No se requiere ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (tasa de filtración glomerular (TFG) > 30 ml/min). Debido al componente hidrodorotiazida,

Valsartán/Hidroclorotiazida Actavis está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min) y anuria (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2). El uso concomitante de valsartán con aliskireno está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver sección 4.3).

Diabetes mellitus

El uso concomitante de valsartán con aliskireno está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus (ver sección 4.3).

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis de valsartán no debe superar los 80 mg (ver sección 4.4). No se requiere un ajuste de la dosis de hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Debido al componente valsartán, Valsartán/Hidroclorotiazida Actavis está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave o con cirrosis y colestasis biliar (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ningún ajuste posológico en pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica

No se recomienda la administración de Valsartán/Hidroclorotiazida Actavis a menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad a valsartán, hidroclorotiazida, a otros medicamentos derivados de sulfonamidas, aceite de soja, aceite de cacahuete o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-    Segundo y tercer trimestres de embarazo (secciones 4.4 y 4.6)

-    Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis.

-    Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), anuria.

-    Hipopotasemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.

-    El uso concomitante de antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII) -incluyendo valsartán- o de inhibidores de la ECA con aliskireno está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones 4.4 y 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Cambios en los electrolitos plasmáticos

Valsartán

No se recomienda el uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.). Debe realizarse oportunamente la monitorización de los niveles de potasio.

Hidroclorotiazida

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Se han notificado casos de hipopotasemia durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida.

Se recomienda monitorizar con frecuencia los niveles plasmáticos de potasio.

El tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, se ha asociado con hiponatremia y alcalosis hipoclorémica. Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, aumentan la excreción urinaria de magnesio, pudiéndose producir hipomagnesemia. La excreción de calcio disminuye con los diuréticos tiazídicos, lo que puede dar lugar a hipercalcemia.

Se debe llevar a cabo una determinación periódica de las concentraciones plasmáticas de electrolitos a intervalos apropiados en aquellos pacientes sometidos a tratamiento con diuréticos.

Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen

En pacientes que reciben diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, debe observarse si aparecen signos clínicos de desequilibrio de líquidos o de electrolitos.

Los pacientes con depleción grave de sodio y/o de volumen, y en aquellos que toman dosis altas de diuréticos, puede aparecer, en casos raros, hipotensión sintomática, tras el inicio del tratamiento con Valsartán/Hidroclorotiazida Actavis. Antes de iniciar el tratamiento con Valsartán/Hidroclorotiazida Actavis, debe corregirse la depleción de sodio y/o volumen.

Pacientes con insuficiencia cardiaca crónica grave u otras situaciones clínicas con estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona

En pacientes cuya función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave), el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina se ha asociado con oliguria y/o azoemia progresiva, y en casos raros, con insuficiencia renal aguda y/o muerte. La evaluación de pacientes con insuficiencia cardiaca o infarto de miocardio siempre debe incluir una valoración de la función renal.

No se ha establecido el uso de Valsartán/Hidroclorotiazida Actavis en pacientes con insuficiencia cardiaca grave.

Por tanto, no puede excluirse que debido a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la administración de Valsartán/Hidroclorotiazida Actavis también pueda asociarse a la alteración de la función renal. Valsartán/Hidroclorotiazida Actavis no debe utilizarse en estos pacientes.

Estenosis de la arteria renal

Valsartán/Hidroclorotiazida Actavis no debe utilizarse para tratar la hipertensión en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o con estenosis de la arteria en pacientes con un único riñón, puesto que en estos pacientes pueden aumentar los niveles de urea en sangre y la creatinina plasmática.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben tratarse con Valsartán/Hidroclorotiazida Actavis ya que su sistema renina-angiotensina-aldosterona no está activado.

Estenosis valvular aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva

Al igual que ocurre con todos los vasodilatadores, se recomienda precaución especial en pacientes con estenosis aórtica o mitral o con miocardiopatía hipertrófica obstructiva (MCHO).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal con una TFG > 30 ml/min (ver sección 4.2).Se recomienda la monitorización periódica de los niveles de potasio plasmático, creatinina y ácido úrico cuando se utiliza Valsartán/Hidroclorotiazida Actavis en pacientes con insuficiencia renal.

El uso concomitante de ARAII -incluyendo valsartán- o de inhibidores de la ECA con aliskireno está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones 4.3 y 4.5).

Trasplante renal

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Actualmente no existe experiencia sobre la seguridad del uso de Valsartán/Hidroclorotiazida en pacientes que hayan sufrido recientemente un trasplante renal.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis Valsartán/Hidroclorotiazida Actavis debe utilizarse con precaución (ver secciones 4.2 y 5.2). Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con deterioro de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pequeñas alteraciones de los fluidos y del balance electrolítico pueden precipitar un coma hepático.

Antecedentes de angioedema

En pacientes tratados con valsartán se ha notificado angioedema, incluyendo hinchazón de la laringe y glotis, que causa una obstrucción de las vías respiratorias y/o hinchazón de la cara, labios, faringe y/o lengua. Algunos de estos pacientes experimentaron previamente angioedema con otros medicamentos, incluyendo inhibidores de la ECA. La administración de Valsartán/Hidroclorotiazida Actavis debe interrumpirse inmediatamente en pacientes que desarrollen angioedema y no debe volver a administrarse en estos pacientes (ver sección 4.8).

Lupus eritematoso sistémico

Se ha notificado que los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico.

Otras alteraciones metabólicas

Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden alterar la tolerancia a la glucosa y elevar las concentraciones séricas de colesterol, triglicéridos y ácido úrico. En pacientes diabéticos pueden ser necesarios ajustes de las dosis de insulina o de los agentes hipoglucemiantes orales.

Las tiazidas pueden reducir la excreción del calcio en orina y causar una ligera e intermitente elevación de la concentración del calcio en suero en ausencia de alteraciones conocidas en el metabolismo del calcio. Una marcada hipercalcemia puede ser indicativa de un hiperparatiroidismo subyacente. El tratamiento con tiazidas debe interrumpirse antes de efectuar las pruebas de la función paratiroidea.

Fotosensibilidad

Con los diuréticos tiazídicos se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad (ver sección 4.8). Si durante el tratamiento aparecen reacciones de fotosensibilidad, se recomienda interrumpir el tratamiento. Si la readministración del diurético se considera necesaria, se recomienda proteger las zonas expuestas al sol o a los rayos UVA.

Embarazo

No debe iniciarse ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

General

Deberá tenerse precaución en pacientes con hipersensibilidad previa a otros antagonistas del receptor de la angiotensina II. Las reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida son más probables en pacientes con alergia y asma.

Glaucoma agudo de ángulo cerrado

La hidroclorotiazida es una sulfonamida que se ha asociado con una reacción idiosincrásica que produce miopía aguda transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen la aparición aguda de una disminución de la agudeza visual o un dolor ocular y, normalmente, sucede durante un período de tiempo que oscila entre unas horas y una semana tras el inicio de la administración del fármaco. El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede dar lugar a una pérdida permanente de la visión.

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El tratamiento primario consiste en la interrupción inmediata de la hidroclorotiazida. Si no se logra controlar la presión intraocular puede ser necesario considerar tratamientos médicos o quirúrgicos inmediatos. Entre los factores de riesgo de aparición de un glaucoma agudo de ángulo cerrado se pueden incluir los antecedentes de alergia a sulfonamidas o a penicilina.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Se ha notificado hipotensión, síncope, ictus, hiperpotasemia y cambios en la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en individuos susceptibles, especialmente al combinar medicamentos que afectan a este sistema. Por ello, no se recomienda el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona mediante la combinación de aliskireno con un inhibidor de la ECA o un antagonista de los receptores de la angiotensina II (ARAII).

El uso concomitante de aliskireno y Valsartán/Hidroclorotiazida Actavis está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones 4.3).

El uso de Valsartán/Hidroclorotiazida Actavis puede producir un resultado positivo en los controles antidopaje.

Intolerancia a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp, malabsorción de glucosa o galactosa Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Lecitina

Este medicamento contiene aceite de soja. No debe utilizarse en caso de alergia al cacahuete o a la soja.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones relacionadas con valsartán e hidroclorotiazida

Uso concomitante no recomendado Litio

Se han notificado aumentos reversibles de las concentraciones plasmáticas de litio y toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida. Dado que las tiazidas reducen el aclaramiento renal de litio, el riesgo de toxicidad por litio puede presumiblemente aumentar aún más con Valsartán/Hidroclorotiazida Actavis. Si la combinación resulta necesaria, se recomienda una monitorización exhaustiva de los niveles plasmáticos de litio.

Uso concomitante que requiere _precaución Otros agentes antihipertensivos

Valsartán/Hidroclorotiazida puede aumentar los efectos de otros agentes con propiedades antihipertensivas (p. ej., guanetidina, metildopa, vasodilatadores, inhibidores de la ECA, ARAII, betabloqueantes, bloqueantes de los canales del calcio e inhibidores directos de la renina).

Aminas presoras (p. ej., noradrenalina, adrenalina)

Posible disminución de la respuesta a las aminas presoras. Se desconoce la relevancia clínica de este efecto y no es suficiente para descartar su uso.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (>3 g/día) y AINE no selectivos

Los AINE pueden atenuar el efecto antihipertensivo de los antagonistas de la angiotensina II y de la hidroclorotiazida cuando se administran simultáneamente. Además, el uso concomitante de Valsartán/Hidroclorotiazida Actavis y AINE puede dar lugar a un deterioro de la función renal y a un aumento de los niveles séricos de potasio. Por ello, se recomienda monitorizar la función renal al inicio del tratamiento, así como una adecuada hidratación del paciente.

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Interacciones relacionadas con valsartán

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) con ARAII, inhibidores de la ECA o aliskireno

Se requiere precaución durante la administración concomitante de ARAII, incluyendo valsartán, con otros agentes que bloquean el SRAA, tales como inhibidores de la ECA o aliskireno (ver sección 4.4).

El uso concomitante de antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII) - incluyendo valsartán - o de inhibidores de la ECA con aliskireno está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones 4.3).

Uso concomitante no recomendado

Diuréticos ahorradores de potasio suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio y otras sustancias que puedan aumentar los niveles de potasio

Si se considera necesario el uso de un medicamento que afecte a los niveles de potasio en combinación con valsartán, se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de potasio.

Transportadores

Los datos in vitro indican que valsartán es un sustrato del transportador de recaptación hepático OATP1B1/OATP1B3 y del transportador de eflujo hepático MRP2. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. La administración concomitante de inhibidores del transportador de recaptación (p. ej. rifampicina, ciclosporina) o del transportador de eflujo (p. ej. ritonavir) pueden aumentar la exposición sistémica a valsartán. Se debe tener precaución al iniciar o finalizar el tratamiento con estos fármacos.

No interacción

En estudios de interacción farmacológica con valsartán, no se han hallado interacciones clínicamente significativas con valsartán ni con ninguna de las siguientes sustancias: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino, glibenclamida. Digoxina e indometacina pueden interaccionar con el componente hidroclorotiazida de Valsartán/Hidroclorotiazida Actavis (ver interacciones relacionadas con hidroclorotiazida).

Interacciones relacionadas con hidroclorotiazida

Uso concomitante que requiere precaución Medicamentos que afectan a los niveles séricos de potasio

El efecto hipopotasémico de la hidroclorotiazida puede aumentar con la administración concomitante de diuréticos caliuréticos, corticosteroides, laxantes, ACTH, amfotericina, carbenoxolona, penicilina G, ácido acetilsalicílico y sus derivados.

Se recomienda controlar los niveles plasmáticos de potasio si estos medicamentos han de prescribirse con la combinación de hidroclorotiazida-valsartán (ver sección 4.4).

Medicamentos que pueden inducir torsades de pointes

-    Antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida)

-    Antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida)

-    Algunos antipsicóticos (por ejemplo, tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulpirida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol)

-    Otros (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difemanilo, eritromicina IV, halofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacino, terfenadina, vincamina IV)

Debido al riesgo de hipopotasemia, hidroclorotiazida debe administrarse con precaución cuando se asocie con medicamentos que pueden inducir torsades de pointes.

Medicamentos que afectan a los niveles séricos de sodio

El efecto hiponatrémico de los diuréticos puede verse intensificado por la administración concomitante de medicamentos tales como antidepresivos, antipsicóticos, antiepilépticos, etc. Se recomienda precaución con la administración prolongada de estos medicamentos.

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Glucósidos digitálicos

La hipopotasemia o la hipomagnesemia inducidas por tiazidas pueden presentarse como efectos indeseados, favoreciendo la aparición de arritmias cardíacas inducidas por digitálicos (ver sección 4.4).

Sales de calcio y vitamina D

La administración de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, con vitamina D o con sales de calcio puede potenciar el aumento de los niveles séricos de calcio. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos con sales de calcio puede producir hipercalcemia en pacientes predispuestos a sufrir hipercalcemia (p. ej. hiperparatiroidismo, tumores o enfermedades mediadas por la vitamina D) al incrementar la reabsorción tubular del calcio.

Agentes antidiabéticos (agentes orales e insulina)

Las tiazidas pueden alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario un ajuste de la dosis del medicamento antidiabético.

Metformina debe utilizarse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica inducida por una posible insuficiencia renal funcional ligada a hidroclorotiazida.

Betabloqueantes y diazóxido

El uso concomitante de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, con betabloqueantes puede aumentar el riesgo de hiperglucemia. Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden aumentar el efecto hiperglucémico del diazóxido.

Medicamentos utilizados en el tratamiento de la gota (probenecid, sulfinpirazona y alopurinol)

Puede ser necesario un ajuste de la dosis de los medicamentos uricosúricos, ya que la hidroclorotiazida puede elevar el nivel del ácido úrico sérico. Puede ser necesario aumentar la dosis de probenecid o de sulfinpirazona. La administración concomitante con diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad a alopurinol.

Medicamentos anticolinérgicos y otros medicamentos que afectan a la motilidad gástrica La biodisponibilidad de los diuréticos del tipo de las tiazidas puede aumentar con los agentes anticolinérgicos (p. ej., atropina, biperideno), aparentemente, debido a la disminución de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciado del estómago. Por el contrario, se prevé que los fármacos procinéticos como la cisaprida puedan disminuir la biodisponibilidad de los diuréticos del tipo tiazidas.

Amantadina

Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden aumentar el riesgo de efectos adversos causados por amantadina.

Resinas de intercambio iónico

La absorción de los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, disminuye en presencia de colestiramina y colestipol. Esto puede dar lugar a un efecto sub-terapéutico de los diuréticos tiazídicos.

Sin embargo, espaciando las dosis de hidroclorotiazida y resinas, administrando la hidroclorotiazida como mínimo 4 horas antes o entre 4 y 6 horas después de la administración de resinas, potencialmente se podría minimizar esta interacción.

Agentes citotóxicos

Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden reducir la excreción renal de los agentes citotóxicos (p. ej., ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores.

Relajantes del músculo esquelético no despolarizantes (p. ej., tubocurarina)

Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, potencian la acción de los relajantes musculoesqueléticos, tales como los derivados del curare.

Ciclosporina

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El tratamiento concomitante con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y de complicaciones de tipo gotoso.

Alcohol, barbitúricos o narcóticos

La administración concomitante de diuréticos tiazídicos con sustancias que disminuyen también la presión arterial (p. ej. reduciendo la actividad del sistema nervioso simpático o con una actividad vasodilatadora directa) puede potenciar la hipotensión postural.

Metildopa

Se han notificado casos aislados de anemia hemolítica en pacientes que recibieron un tratamiento concomitante con metildopa e hidroclorotiazida.

Carbamazepina

Los pacientes a los que se administra hidroclorotiazida concomitantemente con carbamazepina, pueden desarrollar hiponatremia. Por lo tanto, estos pacientes deben ser advertidos respecto a la posibilidad de reacciones hiponatrémicas, y, por consiguiente, deben ser monitorizados.

Contrastes yodados

En caso de deshidratación inducida por diuréticos, existe un aumento del riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente con dosis altas de productos yodados. Los pacientes deben ser rehidratados antes de la administración.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

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No se recomienda el uso de Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el primer trimestre de embarazo (ver sección 4.4). El uso de ARAII está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres de embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

La evidencia epidemiológica sobre relación el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; no obstante, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de Inhibidores de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para esta clase de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo con que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición ARA II durante el segundo y tercer trimestres de embarazo induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hipopotasemia). (Ver también sección 5.3)

Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre de embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

Los lactantes cuyas madres hayan sido tratados con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver también secciones 4.3 y 4.4).

Hidroclorotiazida

Hay limitada experiencia sobre el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente, durante el primer trimestre. Los estudios en animales no son suficientes. Hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Sobre la base del mecanismo de acción farmacológico de hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestres puede comprometer la perfusión placentaria del feto y originar efectos fetales y neonatales, como ictericia, alteraciones del balance electrolítico y trombocitopenia.

Lactancia

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No existe información acerca del uso de valsartán durante la lactancia. Hidroclorotiazida se excreta en la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Valsartán/Hidroclorotiazida Actavis durante la lactancia. Son preferibles otros tratamientos alternativos con perfiles de seguridad establecidos, especialmente cuando se amamanta a un recién nacido o prematuro.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos de Valsartán/Hidroclorotiazida Actavis sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Al conducir o utilizar máquinas, debe tenerse en cuenta que ocasionalmente puede aparecer mareo o fatiga.

4.8    Reacciones adversas

A continuación se enumeran las reacciones adversas clasificadas por sistemas de órganos, notificadas más frecuentemente en los ensayos clínicos o en los hallazgos de laboratorio con valsartán más hidroclorotiazida frente a placebo, o procedentes de informes de casos individuales postcomercialización. Durante el tratamiento con valsartán/hidroclorotiazida pueden aparecer reacciones adversas debidas a la administración de solamente uno de sus componentes, a pesar de que no se hayan observado en los ensayos clínicos.

Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia, con las más frecuentes primero, según la siguiente clasificación:

Muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1. Frecuencia de reacciones adversas con valsartán/hidroclorotiazida

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Poco frecuentes    Deshidratación

Trastornos del sistema nervioso

Muy raras Poco frecuentes Frecuencia no conocida

Trastornos oculares

Poco frecuentes

Trastornos del oído y del laberinto

Poco frecuentes

Trastornos vasculares

Poco frecuentes

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes    Tos

Frecuencia no conocida    Edema pulmonar de origen no cardiogénico

Trastornos gastrointestinales

Muy raras    Diarrea

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Poco frecuentes    Mialgia

Muy raras    Artralgia

Trastornos renales y urinarios

Frecuencia no conocida    Deterioro de la función renal

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Poco frecuentes

Exploraciones complementarias

Frecuencia no conocida

sangre, neutropenia

Información adicional sobre los componentes por separado

Las reacciones adversas previamente notificadas con la administración de uno de los componentes de forma individual también pueden ser reacciones adversas potenciales de valsartán/hidroclorotiazida, a pesar de que no se hayan observado en los ensayos clínicos o durante el periodo postcomercialización.

Tabla 2. Frecuencia de reacciones adversas con valsartán

Tabla 3. Frecuencia de reacciones adversas con hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida ha sido prescrita ampliamente durante muchos años, frecuentemente a dosis más altas de las administradas con valsartán/hidroclorotiazida. Las siguientes reacciones adversas se han notificado en pacientes tratados con diuréticos tiazídicos en monoterapia, incluyendo hidroclorotiazida:

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Distrés respiratorio incluyendo neumonitis y edema pulmonar

Pérdida de apetito, ligeras náuseas y vómitos Estreñimiento, molestias gastrointestinales, diarrea Pancreatitis

Colestasis intrahepática o ictericia

Disfunción renal, insuficiencia renal aguda

Urticaria y otras formas de erupción cutánea Fotosensibilización

Vasculitis necrotizante y necrólisis epidérmica tóxica, reacciones similares al lupus eritematoso cutáneo, reactivación de lupus eritematoso cutáneo

Frecuencia no conocida    Eritema multiforme

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuencia no conocida    Pirexia, astenia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuencia no conocida    Espasmos musculares

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Frecuentes    Impotencia

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaRAM.es.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis por valsartán puede dar lugar a una marcada hipotensión, que puede provocar un nivel bajo de conocimiento, colapso circulatorio y/o shock. Además, los siguientes signos y síntomas pueden presentarse debido a una sobredosis por el componente hidroclorotiazida: náuseas, somnolencia, hipovolemia, y alteraciones electrolíticas asociadas con arritmias cardiacas y espasmos musculares.

Tratamiento

Las medidas terapéuticas dependen del momento de la ingestión y del tipo y gravedad de los síntomas; siendo de suma importancia la estabilización del estado circulatorio.

Si se produce hipotensión, se colocará al paciente en posición supina y deben administrarse rápidamente suplementos de sal y de volumen.

Valsartán no puede eliminarse por hemodiálisis debido a su fuerte unión a proteínas plasmáticas, pero la hidroclorotiazida sí puede depurarse por diálisis.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de angiotensina II con diuréticos (valsartán e hidroclorotiazida).

Código ATC: C 09 DA03.

Valsartán/hidroclorotiazida

En un ensayo doble ciego, randomizado, con control activo, en pacientes no controlados adecuadamente con 12,5 mg de hidroclorotiazida, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 160/12,5 mg de valsartán/ hidroclorotiazida (12,4/7,5 mmHg) en comparación con 25 mg de hidroclorotiazida (5,6/2,1 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondieron (PA <140/90 mmHg o reducción de la PAS >20 mmHg o reducción de la PAD >10 mmHg) con 160/12,5 mg de valsartán/ hidroclorotiazida (50%) en comparación con 25 mg de hidroclorotiazida (25%).

En un ensayo doble ciego, randomizado, con control activo, en pacientes no controlados adecuadamente con 160 mg de valsartán, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 160/25 mg de valsartán/ hidroclorotiazida (14,6/11,9 mmHg) y 160/12,5 mg de valsartán/ hidroclorotiazida (12,4/10,4 mmHg) en comparación con 160 mg de valsartán (8,7/8,8 mmHg). La diferencia en las reducciones de la PA entre las dosis de 160/25 mg y 160/12,5 mg también alcanzó significancia estadística. Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondieron (PA diastólica <90 mmHg o reducción >10 mmHg) con 160/25 mg (68%) y 160/12,5 mg (62%) de valsartán/hidroclorotiazida en comparación con 160 mg de valsartán (49%).

En un ensayo doble ciego, randomizado, controlado con placebo, de diseño factorial que comparó varias dosis de combinaciones de valsartán/hidroclorotiazida con sus respectivos componentes, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) y 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) de valsartán/hidroclorotiazida en comparación a placebo (1,9/4,1 mmHg) y las respectivas monoterapias, p.ej., 12,5 mg de hidroclorotiazida (7,3/7,2 mmHg), 25 mg de hidroclorotiazida (12,7/9,3 mmHg) y 160 mg de valsartán (12,1/9,4 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondieron (PA diastólica <90 mmHg o reducción >10 mmHg) con 160/25 mg de valsartán/hidroclorotiazida (81%) y 160/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (76%) en comparación con placebo (29%) y las respectivas monoterapias, p.ej., 12,5 mg de hidroclorotiazida (41%), 25 mg de hidroclorotiazida (54%), y 160 mg de (59%).

En ensayos clínicos controlados con valsartán + hidroclorotiazida se produjeron disminuciones dosis dependientes de los niveles séricos de potasio. La reducción del potasio sérico tuvo lugar con más frecuencia en pacientes que recibieron 25 mg hidroclorotiazida que en aquellos que recibieron 12,5 mg de hidroclorotiazida. En los ensayos clínicos controlados con valsartán/ hidroclorotiazida el efecto reductor de hidroclorotiazida sobre los niveles de potasio fue atenuado por el efecto ahorrador de potasio de valsartán.

Actualmente se desconocen los efectos beneficiosos de valsartán en combinación con hidroclorotiazida sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

Los estudios epidemiológicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular.

Valsartán

Valsartán es un antagonista específico del receptor de angiotensina II (Ang II), activo vía oral. Actúa selectivamente sobre el receptor subtipo AT1, responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. Los niveles plasmáticos elevados de Ang II tras un bloqueo del receptor AT con valsartán pueden estimular al receptor AT2 que no está bloqueado, lo que parece compensar el efecto del receptor AT1. Valsartán no muestra ninguna actividad agonista parcial sobre el receptor AT y muestra una afinidad

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mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces mayor) por el receptor ATi que por el receptor AT₂.

Valsartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales ni canales iónicos que se sabe que son importantes en la regulación cardiovascular.

Valsartán no inhibe la ECA (también conocida como quininasa II) que transforma la Ang I en Ang II y degrada la bradiquinina. Dado que no hay un efecto sobre la ECA y no se potencia la bradiquinina ni la sustancia P, es poco probable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien con la tos. En los ensayos clínicos en que se comparó valsartán con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente inferior (P < 0,05) en pacientes tratados con valsartán que en los tratados con un inhibidor de la ECA (2,6% frente a 7,9% respectivamente). En un ensayo clínico, en pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, el 19,5% de los sujetos del ensayo que recibieron valsartán y el 19,0% de los que recibieron un diurético tiazídico experimentaron tos, en comparación con el 68,5% de los tratados con el inhibidor de la ECA (P < 0,05).

La administración de valsartán a enfermos hipertensos reduce la presión arterial sin modificar la frecuencia cardiaca. En la mayoría de pacientes, tras la administración de una dosis oral única, el inicio de la actividad antihipertensiva tiene lugar en las primeras 2 horas, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza en 4-6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas después de la dosis. Cuando se administran dosis repetidas, la reducción máxima de la presión arterial suele ocurrir entre la 2-4 semana con todas las dosis y se mantiene durante el tratamiento prolongado. Si se añade hidroclorotiazida, se observa una reducción adicional significativa de la presión arterial.

La interrupción brusca de valsartán/hidroclorotiazida no se ha asociado a fenómenos de hipertensión de rebote ni a otros acontecimientos clínicos adversos.

En pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2 y microalbuminuria, valsartán ha demostrado reducir la excreción urinaria de albúmina. El estudio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsarían) evaluó la reducción de la excreción urinaria de albúmina (EUA) con valsartán (80-160 mg/una vez al día) frente a amlodipino (5-10 mg/una vez al día), en 332 pacientes con diabetes de tipo 2 (edad media: 58 años; 265 hombres) con microalbuminuria (valsartán: 58 pg/min; amlodipino: 55,4 pg/min), presión arterial normal o elevada y función renal conservada (creatinina en sangre <120 pmol/l). A las 24 semanas, la EUA se redujo (p < 0,001) en un 42% (-24,2 pg/min; IC del 95%: -40,4 al -19,1) con valsartán y aproximadamente en un 3% (-1,7 pg/min; IC del 95%: -5,6 al 14,9) con amlodipino, a pesar de las tasas similares de reducción de la presión arterial en ambos grupos. El estudio Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) examinó además la eficacia de valsartán para reducir la EUA en 391 pacientes hipertensos (PA = 150/88 mmHg) con diabetes de tipo 2, albuminuria (media = 102 pg/min; 20-700 pg/min) y función renal conservada (creatinina sérica media = 80 pmol/l). Los pacientes fueron aleatorizados a una de las 3 posologías de valsartán (160,

320 y 640 mg/una vez al día) y tratados durante 30 semanas. El objeto del estudio era determinar la dosis óptima de valsartán para reducir la EUA en pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2. A las 30 semanas, el cambio porcentual de la EUA se redujo significativamente en un 36% desde la situación basal con valsartán 160 mg (IC del 95%: 22 al 47%), y en un 44% con valsartán 320 mg (IC del 95%: 31 al 54%). Se concluyó que 160-320 mg de valsartán producían reducciones clínicamente relevantes de la EUA en pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2.

Hidroclorotiazida

El lugar de acción de los diuréticos tiazídicos es principalmente el túbulo contorneado distal renal. Se ha demostrado que en la corteza renal existe un receptor con una afinidad elevada que es el lugar de unión principal para la acción del diurético tiazídico y la inhibición del transporte de NaCl en el túbulo contorneado distal. El mecanismo de acción de las tiazidas consiste en la inhibición del sistema de cotransporte Na⁺Cl", tal vez compitiendo por el lugar del Cl", por lo que se afectan los mecanismos de reabsorción de los electrolitos: de manera directa aumentando la excreción de sodio y de cloruro en una magnitud aproximadamente igual, e indirectamente, por esta acción diurética, reduciendo el volumen plasmático y con aumentos consecuentes de la actividad de la renina plasmática, la secreción de aldosterona, la pérdida urinaria de potasio y una disminución del potasio sérico. El enlace renina-aldosterona está mediado por la angiotensina II, de manera que con la administración concomitante de valsartán, la reducción de potasio sérico es menos marcada que la observada con la monoterapia con hidroclorotiazida.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Valsartán/hidroclorotiazida

La disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida disminuye en aproximadamente un 30% al administrarse concomitantemente con valsartán. La cinética de valsartán no se modifica de manera marcada con la administración concomitante de hidroclorotiazida. Esta interacción no afecta el uso combinado de valsartán e hidroclorotiazida, ya que los ensayos clínicos controlados han demostrado un evidente efecto antihipertensivo, superior al que se obtiene con cada principio activo solo o con la administración de placebo.

Valsartán

Absorción

Tras la administración oral de valsartán en monoterapia, las concentraciones plasmáticas máximas de valsartán se alcanzan en 2-4 horas. La biodisponibilidad absoluta media es del 23%. Los alimentos reducen la exposición (medida por el AUC) de valsartán en un 40% aproximadamente y la concentración plasmática máxima (C_máx) en un 50% aproximadamente, aunque a partir de 8 horas después de la administración, las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares en los grupos que recibieron la medicación en ayunas y con alimento. Sin embargo, este descenso del AUC no se acompaña de una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico y, por tanto, valsartán puede administrarse con o sin alimentos.

Distribución

El volumen de distribución de valsartán en estado estacionario tras su administración intravenosa es de unos 17 litros, lo cual indica que valsartán no se distribuye ampliamente a los tejidos. Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas séricas (94-97%), principalmente a la albúmina sérica.

Biotransformación

Valsartán no se biotransforma mucho, puesto que sólo se recupera aproximadamente el 20% de la dosis en forma de metabolitos. Se ha identificado un metabolito hidroxi en plasma a concentraciones bajas (menos del 10% del AUC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo.

Eliminación

La cinética de eliminación de valsartán es multiexponencial (t._/2a <1 h y t_/2B aproximadamente 9 h).

Valsartán se elimina principalmente en las heces (aproximadamente el 83% de la dosis) y en la orina (aproximadamente el 13% de la dosis), en su mayor parte como compuesto inalterado. Tras su administración intravenosa, el aclaramiento plasmático es de 2 l/h aproximadamente, y su aclaramiento renal es de 0,62 l/h (aproximadamente el 30% del aclaramiento total). La semivida de valsartán es de 6 horas.

Hidroclorotiazida

Absorción

La absorción de hidroclorotiazida es rápida (tm_4x de aprox. 2 horas) después de una dosis oral. El aumento del AUC media es lineal y proporcional a la dosis dentro del rango terapéutico. El efecto de la comida sobre la absorción de hidroclorotiazida, si existe, tiene una importancia clínica mínima.

Después de la administración oral, la biodisponibilidad absoluta de hidroclorotiazida es del 70%.

Distribución

El volumen aparente de distribución es de 4-8 l/kg.

La hidroclorotiazida circulante se une a proteínas séricas (40-70%), principalmente a la albúmina sérica. La hidroclorotiazida también se acumula en los eritrocitos en aproximadamente 1,8 veces el nivel plasmático.

Eliminación

La hidroclorotiazida se elimina predominantemente como fármaco inalterado. La hidroclorotiazida se elimina del plasma con una vida media de 6 a 15 horas en la fase de eliminación terminal. No hay cambios en la cinética de hidroclorotiazida a dosis repetidas, y la acumulación es mínima cuando se

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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia es oanoíaóe meto amentos y productos sáfenos

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administra una vez al día. Más del 95% de la dosis absorbida se excreta como compuesto inalterado con la orina. El aclaramiento renal consta de filtración pasiva y de secreción activa en el túbulo renal.

Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada

Algunas personas de edad avanzada muestran una exposición sistémica a valsartán algo más elevada que los sujetos jóvenes; sin embargo, esta diferencia no ha mostrado tener ninguna importancia clínica.

Los limitados resultados de que se dispone sugieren que el aclaramiento sistémico de hidroclorotiazida disminuye en personas de edad avanzada, tanto sanas como hipertensas, cuando se compara con voluntarios sanos jóvenes.

Insuficiencia renal

No se necesita un ajuste de las dosis recomendadas de Valsartán/Hidroclorotiazida Actavis en pacientes con una tasa de filtración glomerular (TFG) de 30-70 ml/min.

No se dispone de información respecto al uso de Valsartán/Hidroclorotiazida Actavis en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min) y en pacientes sometidos a diálisis. Valsartán se une fuertemente a las proteínas plasmáticas y, por lo tanto, no se elimina mediante diálisis; sin embargo, hidroclorotiazida puede eliminarse mediante diálisis.

En presencia de insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas máximas medias y los valores del AUC de hidroclorotiazida aumentan y la excreción urinaria se reduce. En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, se ha observado un aumento de 3 veces del AUC de hidroclorotiazida. En pacientes con insuficiencia renal grave se ha observado un aumento de 8 veces del AUC. La hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.3).

Insuficiencia hepática

En un ensayo farmacocinético en pacientes con alteración leve de la función hepática (n=6) o moderada (n=5), la exposición a valsartán fue el doble, aproximadamente, en comparación con los obtenidos en voluntarios sanos (ver secciones 4.2 y 4.4).

No se dispone de datos sobre el uso de valsartán en pacientes con disfunción hepática grave (ver sección 4.3). La enfermedad hepática no afecta de forma significativa la farmacocinética de hidroclorotiazida.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se investigó la toxicidad potencial de la combinación de valsartán e hidroclorotiazida tras la administración oral, en estudios en ratas y en monos titís de hasta seis meses de duración. No se encontraron hallazgos que pudieran excluir el uso de dosis terapéuticas en humanos.

En los estudios de toxicidad crónica, los cambios producidos por la combinación, son debidos con mayor probabilidad a valsartán. El órgano más afectado por la toxicidad fue el riñón, siendo más intensa la reacción en monos titís que en ratas. La combinación produjo daño en el riñón (nefropatía con basofilia tubular, aumento en la urea plasmática, en la creatinina plasmática y en el potasio plasmático, e incremento en el volumen de orina y en los electrolitos de la orina, de 30 mg/kg/d valsartán + 9 mg/kg/d hidroclorotiazida en ratas, y 10 + 3 mg/kg/d en monos titís) debido, probablemente, a la alteración hemodinámica renal. Estas dosis en ratas representan, respectivamente,

0,9 y 3,5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida, calculada en mg/m². En monos titís, estas dosis representan, respectivamente, 0,3 y 1,2 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida, calculada en mg/m².

(Los cálculos consideran una dosis oral de 320 mg/día de valsartán en combinación con 25 mg/día de hidroclorotiazida y un paciente de 60-kg).

Dosis altas de la combinación valsartán - hidroclorotiazida causaron disminuciones en los índices eritrocitarios (recuento de eritrocitos, hemoglobina, hematocrito, a partir de 100 + 31 mg/kg/día en ratas y 30 + 9 mg/kg/día en monos titís). Estas dosis en ratas representan, respectivamente, 3,0 y

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12 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida, calculada en mg/m². En monos titís, estas dosis representan, respectivamente, 0,9 y 3,5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida, calculada en mg/m².

(Los cálculos consideran una dosis oral de 320 mg/día de valsartán en combinación con 25 mg/día de hidroclorotiazida y un paciente de 60 kg).

En monos titís, se observó daño en la mucosa gástrica (a partir de 30 + 9 mg/kg/d). La combinación también dio lugar a hiperplasia de las arteriolas aferentes renales (con 600 + 188 mg/kg/d en ratas y a partir de 30 + 9 mg/kg/d en monos titís). Estas dosis en monos titís representan, respectivamente, 0,9 y 3,5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida, calculada en mg/m². Estas dosis en ratas representan, respectivamente, 18 y 73 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida, calculada en mg/m². (Los cálculos consideran una dosis oral de 320 mg/día de valsartán en combinación con 25 mg/día de hidroclorotiazida y un paciente de 60-kg).

Los efectos mencionados parecen ser debidos a los efectos farmacológicos de las dosis elevadas de valsartán (bloqueo de liberación de renina inducida por la inhibición de angiotensina-II, con estimulación de las células productoras de renina), y también se presentan con los inhibidores de la ECA. Parece que estos hallazgos carecen de relevancia para el uso de dosis terapéuticas de valsartán en el hombre.

No se ha estudiado la mutagenicidad, rotura cromosómica o carcinogénesis de la combinación valsartán/hidroclorotiazida, ya que no existe evidencia de interacción entre las dos sustancias. No obstante, estas pruebas se realizaron de forma separada con valsartán e hidroclorotiazida y no mostraron evidencia de mutagenicidad, rotura cromosómica ni carcinogénesis.

En ratas, unas dosis maternas tóxicas de valsartán (600 mg/kg/día) durante los últimos días de gestación y durante la lactancia provocaron menor supervivencia, menor aumento de peso y retraso en el desarrollo (desprendimiento del pabellón auditivo y apertura del canal auditivo) en la descendencia (ver sección 4.6). Estas dosis en ratas (600 mg/kg/día) son, aproximadamente, 18 veces la dosis máxima recomendada en el hombre, calculadas mg/m² (los cálculos suponen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60-kg). Hallazgos similares se observaron con valsartán/hidroclorotiazida en ratas y en conejos En estudios sobre el desarrollo embriofetal (segmento II) con valsartán/hidroclorotiazida en ratas y conejos, no hubo evidencia de teratogénesis; sin embargo, se observó fetotoxicidad asociada a toxicidad materna.

6.    DATOS FARMACEUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Celulosa microcristalina Lactosa monohidrato Croscarmelosa de sodio Povidona K 29-32 Talco

Estearato de magnesio Sílice coloidal anhidra

Recubrimiento Alcohol polivinílico Talco

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 3350

Lecitina (contiene aceite de soja) (E322) Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro amarillo (E172)

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Óxido de hierro negro (E 172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

Blíster: 30 meses.

Frasco: 3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Blíster: No conservar a temperatura superior a 30°C.

Frasco: Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster de PVC/PE/PVDC/Aluminio:

7, 14, 28, 30,56, 98 y 280 comprimidos.

Frascos de PE:

7, 14, 28, 30,56, 98 y 280 comprimidos

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Islandia

Teléfono: +354 5503300 Fax: + 354 5503301

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

70.671

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: Octubre de 2009 Renovación de la autorización: Abril de 2014

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio 2014