1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Valsartán Amneal 320 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película de Valsartán Amneal 320 mg comprimidos recubiertos con película EFG contiene 320 mg de valsartán.

Excipientes con efecto conocido: Cada comprimido recubierto con película contiene 192 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Comprimidos recubiertos biconvexos, con el borde biselado, ovalados y de color gris oscuro-violeta, con una “I” grabada en una cara y un “18” en la otra con una ranura separando el 1 y el 8.

El comprimido puede dividirse en dos mitades iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hipertensión

Tratamiento de la hipertensión esencial en adultos, y de la hipertensión en niños y adolescentes de 6 a 18 años de edad.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Hipertensión

La dosis de inicio recomendada de Valsartán es de 80 mg una vez al día. El efecto antihipertensivo está sustancialmente presente en 2 semanas, y se alcanzan efectos máximos en 4 semanas. En algunos pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente, la dosis puede incrementarse a 160 mg y a un máximo de 320 mg.

Valsartán puede administrarse también con otros agentes antihipertensivos. La adición de un diurético como hidroclorotiazida, disminuirá todavía más la presión arterial en estos pacientes.

Información adicional sobre poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada

No se necesita ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal

No se necesita ningún ajuste de la dosis en los pacientes con un aclaramiento de creatinina > 10 ml/min (ver secciones 4.4 y 5.2). Está contraindicado el uso concomitante de valsartán con aliskiren en pacientes con insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver sección 4.3).

Diabetes mellitus

Está contraindicado el uso concomitante de valsartán con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus (ver sección 4.3).

Insuficiencia hepática

Valsartán está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y en pacientes con colestasis (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2). En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis de valsartán no debe ser mayor de 80 mg.

Población pediátrica

Hipertensión pediátrica

Niños y adolescentes de 6 a 18 años de edad

La dosis inicial es 40 mg una vez al día para niños que pesen menos de 35 kg y 80 mg una vez al día para los que pesen 35 kg o más. La dosis debe ajustarse en función de la respuesta de la presión arterial. Para dosis máximas estudiadas en ensayos clínicos, ver la tabla inferior.

No se han estudiado dosis mayores que las enumeradas y por lo tanto no se recomiendan.

Dosis máxima estudiada en los ensayos clínicos 80 mg 160 mg

> 80 kg a < 160 kg    320 mg

Niños menores de 6 años de edad

Los datos disponibles se describen en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2. Sin embargo, no se ha establecido la seguridad y eficacia de valsartán en niños de 1 a 6 años.

Uso en pacientes pediátrico de 6 a 18 años con insuficiencia renal

No se ha establecido el uso en pacientes pediátricos con el aclaramiento de creatinina < 30 ml/min y en pacientes pediátricos sometidos a diálisis, por lo que no se recomienda Valsartán en estos pacientes. No se requiere ajuste de dosis para pacientes pediátricos con un aclaramiento de creatinina > 30 ml/min. La función renal y el potasio sérico deben ser monitorizados cuidadosamente (ver secciones 4.2 y 5.2).

Uso en pacientes pediátricos de 6 a 18 años de edad con disfunción hepática Como en los adultos, Valsartán está contraindicado en pacientes pediátricos con insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y en pacientes con colestasis (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2). La experiencia clínica con valsartán es limitada en pacientes pediátricos con insuficiencia hepática de leve a moderada. La dosis de valsartán no debe exceder de 80 mg en estos pacientes.

Insuficiencia cardíaca e infarto de miocardio reciente en pacientes pediátricos

No se recomienda Valsartán para tratar la insuficiencia cardíaca o el infarto de miocardio reciente en

niños y adolescentes menores de 18 años debido a la ausencia de datos de seguridad y eficacia.

Forma de administración

Valsartán puede tomarse independientemente de las comidas y debe administrarse con agua.

4.3 Contraindicaciones

-Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

-Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis.

-Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

-Uso concomitante de los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARAS), incluyendo valsartán, o de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS) con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones 4.4 y 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hiperpotasemia

No se recomienda el uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros agentes que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.). Debe realizarse oportunamente la monitorización de los niveles de potasio.

Insuficiencia renal

Actualmente no existe experiencia sobre la seguridad de uso de Valsartán en pacientes con un aclaramiento de creatinina <10 ml/min ni en pacientes sometidos a diálisis, por lo que Valsartán debe utilizarse con precaución en estos pacientes. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes adultos con un aclaramiento de creatinina >10 ml/min (ver secciones 4.2 y 5.2).

Está contraindicado el uso concomitante de ARAS, incluyendo valsartán, o de IECAS con aliskiren en pacientes con insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones 4.3 y 4.5).

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada sin colestasis, Valsartán debe utilizarse con precaución (ver secciones 4.2 y 5.2).

Pacientes con depleción de sodio y/o volumen

Los pacientes con una depleción grave de sodio y/o volumen, como los que reciben dosis elevadas de diuréticos, pueden experimentar, en casos raros, una hipotensión sintomática después de comenzar el tratamiento con Valsartán. La depleción grave de sodio y/o de volumen deberá corregirse antes del tratamiento con Valsartán; por ejemplo reduciendo la dosis del diurético.

Estenosis de la arteria renal

No se ha establecido la seguridad de Valsartán en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis en pacientes con un único riñón.

La administración a corto plazo de Valsartán a doce pacientes con hipertensión renovascular secundaria a estenosis unilateral de la arteria renal no indujo cambios significativos en la hemodinámica renal, la creatinina sérica, ni en el nitrógeno ureico en sangre (BUN). Sin embargo, dado que otros agentes que alteran el sistema renina-angiotensina pueden incrementar la urea en sangre y la creatinina sérica, en los pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal, se recomienda monitorizar la función renal cuando se trata a estos pacientes con valsartán.

Trasplante renal

Actualmente no existe experiencia sobre la seguridad de uso de Valsartán en pacientes que hayan sufrido recientemente un trasplante renal.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben ser tratados con Valsartán ya que su sistema renina-angiotensina no está activado.

Estenosis valvular aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva

Como con todos los vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral, o con miocardiopatía hipertrófica obstructiva (MCHO).

Embarazo

No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Antecedentes de angioedema

En pacientes tratados con valsartán se ha notificado angioedema, incluyendo hinchazón de la laringe y glotis, que causa una obstrucción de las vías respiratorias y/o hinchazón de la cara, labios, faringe y/o lengua. Algunos de estos pacientes experimentaron previamente angioedema con otros fármacos incluyendo inhibidores de la ECA. La administración de valsartán debe interrumpirse

inmediatamente en pacientes que desarrollen angioedema y valsartán no debe volver a administrarse en estos pacientes (ver sección 4.8).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Se ha notificado hipotensión, síncope, infarto cerebral, hiperpotasemia y cambios en la función renal (incluida insuficiencia renal aguda) en individuos susceptibles, especialmente si se combinan medicamentos que afectan a este sistema.

Se requiere precaución cuando se administra conjuntamente con los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARAS), incluido valsartán, o con otros bloqueantes del sistema renina angiotensina (SRA) como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS) o aliskiren (ver secciones 4.3 y 4.5).

Está contraindicado el uso concomitante de los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARAS), incluyendo valsartán, o de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS) con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones 4.3 y 4.5).

Otras situaciones con estimulación del sistema renina-angiotensina

En pacientes cuya función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina (p.ej. pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave), el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina se ha asociado con oliguria y/o azoemia progresiva y en casos raros con insuficiencia renal aguda y/o muerte. Como valsartán es un antagonista de la angiotensina II, no puede excluirse que el uso de valsartán pueda asociarse con una alteración de la función renal.

Población _ pediátrica Insuficiencia renal

El uso en pacientes pediátricos con un aclaramiento de creatinina <30 ml/min y en pacientes pediátricos en diálisis no se ha estudiado, por lo que no se recomienda el uso de valsartán en estos pacientes. No se requiere ajuste de dosis para pacientes pediátricos con un aclaramiento de creatinina > 30 ml/min (ver secciones 4.2 y 5.2). Deben monitorizarse estrechamente la función renal y el potasio en suero. Esto aplica en particular cuando se administra valsartán en presencia de otras afecciones (fiebre, deshidratación) que sean susceptibles de empeorar la función renal. Está contraindicado el uso concomitante de los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARAS), incluyendo valsartán, o de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS) con aliskiren en pacientes con insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones 4.3 y 4.5).

Insuficiencia hepática

Al igual que en adultos, Valsartán está contraindicado en pacientes pediátricos con insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y en pacientes con colestasis (ver secciones 4.3 y 5.2). Existe experiencia clínica limitada con valsartán en pacientes pediátricos con insuficiencia hepática de leve a moderada. La dosis de valsartán no debe superar los 80 mg en estos pacientes.

Este medicamento contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Bloqueo dual del sistema renina-ansiotensina-aldosterona (SRAA) con ARAS, IECAS, o aliskiren:

Está contraindicado el uso concomitante de los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARAS), incluyendo valsartán, o de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS) con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones 4.3 y 4.4).

Uso concomitante no recomendado

Litio

Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de sus efectos tóxicos durante el uso concomitante de inhibidores de la ECA. Debido a la ausencia de experiencia en el uso concomitante de valsartán y litio, no se recomienda esta combinación. Si la combinación resulta necesaria, se recomienda una monitorización exhaustiva de los niveles séricos de litio.

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio y otras sustancias que puedan aumentar los niveles de potasio Si se considera necesario el uso de un medicamento que afecte a los niveles de potasio en combinación con valsartán, se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de potasio.

Precauciones necesarias con el uso concomitante

Medicamentos antinflamatorios no esteroides (AINEs), incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINEs no selectivos

Cuando se administran antagonistas de la angiotensina II concomitantemente con AINEs, puede atenuarse el efecto antihipertensivo. Asimismo, la administración concomitante de antagonistas de la angiotensina II y AINEs puede aumentar el riesgo de empeoramiento de la función renal y un aumento del potasio sérico. Por ello, se recomienda monitorizar la función renal al inicio del tratamiento, así como una adecuada hidratación del paciente.

Transportadores

Datos obtenidos in vitro indican que valsartán es un sustrato del transportador de la captación hepática OATP1B1/OATP1B3 y del transportador de salida hepática MRP2. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. La administración conjunta de inhibidores del transportador de la captación (por ejemplo, rifampicina, ciclosporina) o del transportador de salida (por ejemplo, ritonavir) pueden aumentar la exposición sistémica a valsartán. Se deberá poner especial atención cuando se inicie o finalice un tratamiento concomitante con estos medicamentos.

Otros

En estudios de interacción farmacológica con valsartán, no se han hallado interacciones clínicamente significativas con valsartán ni con ninguna de las siguientes sustancias: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino y glibenclamida.

Población pediátrica

En hipertensión en niños y adolescentes, en que las anomalías renales subyacentes son frecuentes, se recomienda precaución con el uso concomitante de valsartán y otras sustancias que inhiben el sistema renina angiotensina aldosterona que puede aumentar el potasio sérico. La función renal y el potasio sérico deben monitorizarse estrechamente.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se recomienda el uso de Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está contraindicado el uso de ARAII durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4)._

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de ARAII durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para esta clase de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia); ver también sección 5.3. "Datos preclínicos sobre seguridad".

Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia

Como no existe información acerca del uso de Valsartán durante la lactancia, no se recomienda la administración de Valsartán y son preferibles otros tratamientos alternativos con mejores perfiles de seguridad establecidos, especialmente cuando se amamanta a un recién nacido o prematuro.

Fertilidad

Valsartán no tuvo efectos adversos en la capacidad reproductiva de ratas machos y hembras a dosis orales de hasta 200 mg/kg/día. Esta dosis es 6 veces la dosis máxima recomendada en humanos en una base de mg/m² (los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg)

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir. Al conducir o utilizar máquinas, debe tenerse en cuenta que ocasionalmente puede aparecer mareo o fatiga.

4.8    Reacciones adversas

En ensayos clínicos controlados en pacientes adultos con hipertensión, la incidencia total de reacciones adversas (RAs) fue comparable a la del placebo y acorde con la farmacología de valsartán. La incidencia de RA no pareció estar relacionada con la dosis ni con la duración del tratamiento y tampoco mostró asociación alguna con el sexo, la edad o la raza.

Las RAs notificadas en los ensayos clínicos, experiencia post-comercialización y datos de laboratorio se enumeran a continuación, clasificadas por órganos y sistemas.

Las reacciones adversas se han clasificado en función de la frecuencia, con las más frecuentes primero, según la siguiente convención: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), incluyendo casos aislados. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Para todas las RAs notificadas en la experiencia post-comercialización y en los datos de laboratorio, no es posible aplicar ninguna frecuencia, y por tanto, se mencionan con una "frecuencia no conocida".

• Hipertensión

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuencia no conocida	Disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito, neutropenia, trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuencia no conocida	Hipersensibilidad incluyendo enfermedad del suero
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuencia no conocida	Aumento del potasio sérico, hiponatremia
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes	Vértigo
Trastornos vasculares
Frecuencia no conocida	Vasculitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes	Tos

Poco frecuentes	Hiperpotasemia
Frecuencia no conocida	Aumento del potasio sérico, hiponatremia
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes	Mareos, mareo postural
Poco frecuentes	Síncope, cefalea
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes	Vértigo
Trastornos cardíacos
Poco frecuentes	Insuficiencia cardíaca
Trastornos vasculares
Frecuentes	Hipotensión, hipotensión ortostática
Frecuencia no conocida	Vasculitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes	Tos
Trastornos gastrointestinales
Poco frecuentes	Náuseas, diarrea
Trastornos hepatobiliares
Frecuencia no conocida	Elevación de los valores de la función hepática
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuentes	Angioedema
Frecuencia no conocida	Erupción cutánea, prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuencia no conocida	Mialgia
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes	Insuficiencia y deterioro renal
Poco frecuentes	Insuficiencia renal aguda, elevación de la creatinina sérica
Frecuencia no conocida	Aumento del nitrógeno ureico en sangre
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes	Astenia, fatiga

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis por Valsartán puede dar lugar a una marcada hipotensión, que puede provocar un nivel bajo de conocimiento, colapso circulatorio y/o shock.

Tratamiento

Las medidas terapéuticas dependen del momento de la ingestión y del tipo y gravedad de los síntomas, siendo de suma importancia la estabilización del estado circulatorio.

Si se produce hipotensión, se colocará al paciente en posición supina y se instaurarán medidas de corrección del volumen sanguíneo.

No es probable que Valsartán se elimine mediante hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de angiotensina II, monofármacos, Código ATC: C09C A03

Valsartán es un antagonista de los receptores de la angiotensina II (Ang II) potente y específico con actividad por vía oral. Actúa selectivamente sobre el receptor subtipo AT₁, responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. Los niveles plasmáticos elevados de Ang II tras un bloqueo del receptor AT₁ con valsartán pueden estimular al receptor AT₂ que no está bloqueado, lo que parece compensar el efecto del receptor AT₁. Valsartán no muestra ninguna actividad agonista parcial sobre el receptor AT₁ y muestra una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces mayor) por el receptor AT₁ que por el receptor AT₂. Valsartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales ni canales iónicos conocidos por ser de importancia en la regulación cardiovascular.

Valsartán no inhibe la ECA (también conocida como quinasa II) que transforma la Ang I en Ang II y degrada la bradiquinina. Dado que no hay un efecto sobre la ECA y no se potencia la bradiquinina ni la sustancia P, es poco probable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien con la tos. En los ensayos clínicos en que se comparó valsartán con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente inferior (P < 0,05) en pacientes tratados con valsartán que en los tratados con un inhibidor de la ECA (2,6% frente a 7,9% respectivamente). En un ensayo clínico, en pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, el 19,5% de los sujetos del ensayo que recibieron valsartán y el 19,0% de los que recibieron un diurético tiazídico experimentaron tos, en comparación con el 68,5% de los tratados con el inhibidor de la ECA (P < 0,05).

Hipertensión

La administración de valsartán a enfermos hipertensos reduce la presión arterial sin modificar la frecuencia cardíaca.

Cuando se administra una dosis oral única, el inicio de la actividad antihipertensiva tiene lugar en las primeras 2 horas en la mayoría de los pacientes y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza en 4-6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas después de la dosis.

Cuando se administran dosis repetidas, el efecto antihipertensivo está sustancialmente presente en 2 semanas, y los efectos máximos se alcanzan en 4 semanas y se mantienen durante el tratamiento prolongado. Si se añade hidroclorotiazida, se observa una reducción adicional y significativa de la presión arterial.

La interrupción brusca de valsartán no se ha asociado a fenómenos de hipertensión de rebote ni a otros acontecimientos clínicos adversos.

En pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2 y microalbuminuria, valsartán ha demostrado reducir la excreción urinaria de albúmina. El estudio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsarían) evaluó la reducción de la excreción urinaria de albúmina (EUA) con valsartán (80-160 mg/una vez al día) frente a amlodipino (5-10 mg/una vez al día), en 332 pacientes con diabetes de tipo 2 (edad media: 58 años; 265 hombres) con microalbuminuria (valsartán: 58 pg/min; amlodipino: 55,4 pg/min), presión arterial normal o elevada y función renal conservada (creatinina en sangre < 120 pmol/l). A las 24 semanas, la EUA se redujo (p < 0,001) en un 42% (-24,2 pg/min; IC del 95%: -40,4 al -19,1) con valsartán y aproximadamente en un 3% (-1,7 pg/min; IC del 95%: -5,6 al 14,9) con amlodipino a pesar de las tasas similares de reducción de la presión arterial en ambos grupos.

El estudio Valsarían Reduction of Proteinuria examinó además la eficacia de valsartán para reducir la EUA en 391 pacientes hipertensos (PA = 150/88 mmHg) con diabetes de tipo 2, albuminuria (media = 102 pg/min; 20-700 pg/min) y función renal conservada (creatinina sérica media = 80 pmol/l).

Los pacientes fueron aleatorizados a una de las 3 posologías de valsartán (160, 320 y 640 mg/una vez al día) y tratados durante 30 semanas. El objeto del estudio era determinar la dosis óptima de valsartán para reducir la EUA en pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2. A las 30 semanas, el cambio porcentual de la EUA se redujo significativamente en un 36% desde la situación basal con valsartán 160 mg (IC del 95%: 22 al 47%), y en un 44% con valsartán 320 mg (IC del 95%: 31 al 54%). Se concluyó que 160-320 mg de valsartán producían reducciones clínicamente relevantes de la EUA en pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2.

Población pediátrica

Hipertensión

El efecto antihipertensivo de valsartán se ha evaluado en 4 estudios clínicos aleatorizados, doble-ciego en 561 pacientes pediátricos de 6 a 18 años de edad y en 165 pacientes pediátricos de 1 a 6 años de edad. Los trastornos renales y urinarios, y la obesidad, fueron las afecciones subyacentes más frecuentes que contribuyeron a la hipertensión en los niños que participaron en estos estudios.

Experiencia clínica en niños a _partir de los 6 años de edad

En un estudio clínico con 261 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 16 años de edad, los pacientes que pesaban < 35 kg recibieron 10, 40 u 80 mg de valsartán comprimidos al día (dosis baja, media y alta), y los pacientes que pesaban > 35 kg recibieron 20, 80 y 160 mg de valsartán comprimidos al día (dosis baja, media y alta). Al cabo de 2 semanas, valsartán redujo tanto la presión sistólica como la diastólica de forma dosis dependiente.

En conjunto, los tres niveles de dosis de valsartán (bajo, medio y alto) redujeron de forma significativa la presión sanguínea sistólica en 8, 10, 12 mm de Hg respecto de la línea basal, respectivamente. Los pacientes fueron aleatorizados nuevamente para continuar recibiendo la misma dosis de valsartán o bien se les cambió a placebo. En pacientes que continuaron recibiendo las dosis medias y altas de valsartán, la presión arterial sistólica más baja alcanzada fue -4 y -7 mm de Hg menor que la de pacientes que recibieron el tratamiento con placebo. En pacientes que recibieron la dosis baja de valsartán, la presión arterial sistólica más baja fue similar a la de los pacientes que recibieron el tratamiento con placebo. En conjunto, el efecto antihipertensivo dosis dependiente de valsartán fue coherente en los diferentes subgrupos demográficos.

En otro estudio clínico con 300 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 18 años de edad, los pacientes elegibles fueron aleatorizados para recibir comprimidos de valsartán o enalapril durante 12 semanas. Los niños que pesaban > 18 kg y < 35 kg, recibieron valsartán 80 mg o enalapril 10 mg; aquellos entre 35 kg y < 80 kg recibieron valsartán 160 mg o enalapril 20 mg; aquellos >80 kg recibieron valsartán 320 mg o enalapril 40 mg. Las disminuciones en la presión arterial sistólica fueron comparables en pacientes que recibieron valsartán (15 mm de Hg) y enalapril (14 mm de Hg) (valor p de no inferioridad < 0,0001). Se observaron resultados coherentes para la presión arterial diastólica con disminuciones de 9,1 mm de Hg con valsartán y enalapril, respectivamente.

Experiencia clínica en niños menores de 6 años de edad

Se realizaron dos estudios clínicos en pacientes de 1 a 6 años con 90 y 75 pacientes, respectivamente. En estos estudios no participó ningún niño menor de 1 año. En el primer estudio, la eficacia de valsartán se confirmó en comparación con el placebo pero no se pudo demostrar una dosis-respuesta. En el segundo estudio, se asociaron dosis más altas de valsartán con reducciones mayores de la presión arterial, pero la tendencia dosis-respuesta no alcanzó significancia estadística y la diferencia de tratamiento en comparación con placebo no fue significativa. Debido a estas inconsistencias, no se recomienda valsartán en este grupo de edad (ver sección 4.8)

La Agencia Europea del Medicamento ha eximido la obligación de presentar los resultados de los estudios con valsartán en todos los subconjuntos de la población pediátrica en insuficiencia cardíaca e insuficiencia cardíaca después de infarto de miocardio reciente. Ver sección 4.2 para información acerca del uso pediátrico.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

Tras la administración oral de valsartán en monoterapia, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de valsartán en 2-4 horas con los comprimidos y en 1-2 horas con la formulación en solución. La biodisponibilidad absoluta media es del 23% y 39% con los comprimidos y la formulación en solución, respectivamente. La comida reduce la exposición (medida por el AUC) de valsartán en un 40% aproximadamente y la concentración plasmática máxima (C_máx) en un 50%

aproximadamente, aunque a partir de 8 horas después de la administración, las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares en los grupos que recibieron la medicación en ayunas y con alimento. Sin embargo, este descenso del AUC no se acompaña de una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico, y por tanto valsartán puede administrarse con o sin alimentos.

Distribución:

El volumen de distribución de valsartán en estado estacionario tras su administración intravenosa es de unos 17 litros, lo cual indica que valsartán no se distribuye mucho a los tejidos. Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas séricas (94-97%), principalmente a la albúmina sérica.

Biotransformación:

Valsartán no se biotransforma mucho, puesto que solo se recupera aproximadamente el 20% de la dosis en forma de metabolitos. Se ha identificado un metabolito hidroxi en plasma a concentraciones bajas (menos del 10% del AUC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo.

Excreción:

La cinética de eliminación de valsartán es multiexponencial (t_/a < 1 h y t/^ aproximadamente 9 h). Valsartán se elimina principalmente por excreción biliar en las heces (aproximadamente el 83% de la dosis) y por vía renal en la orina (aproximadamente el 13% de la dosis), en su mayor parte como compuesto inalterado. Tras su administración intravenosa, el aclaramiento plasmático es de 2 l/h aproximadamente, y su aclaramiento renal es de 0,62 l/h (aproximadamente el 30% del aclaramiento total). La semivida de valsartán es de 6 horas.

En pacientes con insuficiencia cardíaca (sólo 40 mg, 80 mg y 160 mg):

El tiempo medio hasta la concentración máxima y la semivida de eliminación de valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca son similares a los observados en voluntarios sanos. Los valores de AUC y C_máx de valsartán son casi proporcionales al aumento de la dosis a lo largo del intervalo de dosificación clínica (40 a 160 mg dos veces al día). El factor promedio de acumulación es de aproximadamente 1,7. El aclaramiento aparente de valsartán tras su administración oral es de aproximadamente 4,5 l/h. La edad no afecta el aclaramiento aparente en los pacientes con insuficiencia cardíaca.

Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada

Algunas personas de edad avanzada muestran una exposición sistémica a valsartán algo más elevada que los sujetos jóvenes; sin embargo, esta diferencia no ha mostrado tener ninguna importancia clínica.

Insuficiencia renal

Como cabe esperar de un fármaco cuyo aclaramiento renal representa únicamente el 30% del aclaramiento plasmático total, no se observa correlación entre la función renal y la exposición sistémica valsartán. Por consiguiente, no se precisa ningún ajuste posológico en los enfermos con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina > 10 ml/min). Actualmente no existe experiencia acerca del uso seguro en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 10 ml/min ni en pacientes sometidos a diálisis, por lo que valsartán debe utilizarse con precaución en dichos pacientes (ver secciones 4.2 y 5.2).

Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas plasmáticas y no es probable que se elimine durante la diálisis.

Insuficiencia hepática

Aproximadamente el 70% de la dosis absorbida se elimina en la bilis, principalmente de forma inalterada. Valsartán no sufre ninguna biotransformación de interés. En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada se observó una duplicación de la exposición (AUC) en comparación con los sujetos sanos. No obstante, no se observó correlación alguna entre la concentración plasmática de Valsartán y el grado de alteración de la función hepática. Valsartán no ha sido estudiado en pacientes con disfunción hepática grave (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Población _ pediátrica

En un estudio de 26 pacientes hipertensos pediátricos (de 1 a 16 años) a los que se les dio una dosis única de una suspensión de valsartán (media: 0,9 a 2 mg/kg, con una dosis máxima de 80 mg), el aclaramiento (litros/h/kg) de valsartán fue comparable en el rango de edad de 1 a 16 años y similar al de los adultos que recibieron la misma formulación.

Insuficiencia renal

No se ha estudiado el uso en pacientes pediátricos con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min y en pacientes pediátricos en diálisis, por lo tanto no se recomienda valsartán en estos pacientes. No se requiere ajuste de dosis para los pacientes pediátricos con un aclaramiento de creatinina >30 ml/min. Deben monitorizarse estrechamente la función renal y el potasio sérico (ver secciones 4.2 y 1.4)

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos no clínicos basados en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetida, genotoxicidad, potencial carcinogénico no revelan ningún riesgo específico para el hombre.

En ratas, unas dosis maternas tóxicas (600 mg/kg/día) durante los últimos días de gestación y durante la lactancia provocaron menor supervivencia, menor aumento de peso y retraso en el desarrollo (desprendimiento del pabellón auditivo y apertura del canal auditivo) en la descendencia (ver sección 4.6). Estas dosis en ratas (600 mg/kg/día) son aproximadamente 18 veces la dosis máxima recomendada en el hombre sobre la base de mg/m² (los cálculos suponen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg).

En estudios no clínicos de seguridad, las dosis elevadas de valsartán (200 a 600 mg/kg de peso) causaron en ratas una disminución de los parámetros hematológicos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito) e indicios de cambios en la hemodinámica renal (ligero aumento de la urea plasmática e hiperplasia tubular renal y basofilia en los machos). Estas dosis en ratas (200 a 600 mg/kg/día) son aproximadamente 6 y 18 veces la dosis máxima recomendada en el hombre sobre la base de mg/m² (los cálculos suponen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg).

En titís, a dosis similares, los cambios fueron semejantes aunque más graves, particularmente en el riñón, donde evolucionaron a nefropatía con aumento de la urea y de la creatinina.

También se observó en ambas especies, una hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares. Se consideró que estos cambios eran debidos al efecto farmacológico de valsartán, que produce una hipotensión prolongada, especialmente en titís. A las dosis terapéuticas de valsartán en humanos, la hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna relevancia.

Población _ pediátrica

La administración oral diaria a ratas recién nacidas/jóvenes (desde el día 7 postnatal hasta el día 70 postnatal) con valsartán a dosis bajas de 1 mg/kg/día (alrededor de 10-35 % de la dosis máxima pediátrica recomendada) produjo daño renal persistente e irreversible. Estos efectos mencionados representan un efecto farmacológico esperado exagerado de los enzimas convertidores de la angiotensina y de los bloqueantes tipo 1 de la angiotensina II, estos efectos se observan si las ratas son tratadas durante los primeros 13 días de vida. Este período coincide con 36 semanas de gestación en humanos, que podrían ocasionalmente extenderse a 44 semanas después de la concepción en humanos. Las ratas en el estudio juvenil de valsartán, recibieron el medicamento hasta el día 70, y los efectos en la maduración renal (4-6 semanas postnatal) no pueden ser excluidos. La maduración de la función renal es un proceso en marcha durante el primer año de vida en humanos. En consecuencia, no puede excluirse que haya relevancia clínica en niños < 1 año de edad, mientras que los datos preclínicos no indican una amenaza para la seguridad de niños mayores de 1 año.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Celulosa microcristalina Lactosa monohidrato

Sílice coloidal anhidra Crospovidona (Tipo B)

Hipromelosa Lauril sulfato sódico Talco

Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido:

Hipromelosa Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 8000

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro negro (E172) (sólo para los comprimidos de 320 mg)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blister PVC transparente/Aclar/Aluminio.

28, 30, 56 o 98 comprimidos

Envase de HDPE con cierre PP 90 o 500 comprimidos

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Amneal Pharma Europe Limited 70 Sir John Rogerson''s Quay 2- Dublin Irlanda

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Diciembre 2011

10.    ECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre 2013