FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Valsartán Actavis 320 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido recubierto con película contiene 320 mg de valsartán.

Excipientes con efecto conocido:

Valsartán Actavis 320 mg comprimidos recubiertos con película: cada comprimido contiene 168,88 mg de lactosa monohidrato, 1,01 mg de lecitina (contiene aceite de soja) y 0,95 mg de amarillo anaranjado S (E-110).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Valsartán Actavis 320 mg comprimidos: comprimidos recubiertos con película, ovalados, biconvexos, de color marrón, de 19 x 8,2 mm, con una ranura en una de las caras y con la marca “V” en la otra.

El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Hipertensión

Tratamiento de la hipertensión esencial en adultos, y de la hipertensión en niños y adolescentes de 6 a 18 años de edad.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Hipertensión

La dosis inicial recomendada de Valsartán Actavis es de 80 mg una vez al día. El efecto antihipertensivo está sustancialmente presente en 2 semanas, y los efectos máximos se alcanzan en 4 semanas. En algunos pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente, la dosis puede incrementarse a 160 mg y a un máximo de 320 mg.

Valsartán Actavis puede administrarse también con otros agentes antihipertensivos. La adición de un diurético como hidroclorotiazida, disminuirá todavía más la presión arterial en estos pacientes.

Información adicional sobre poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se necesita un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

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Insuficiencia renal:

No se necesita ningún ajuste de la dosis en pacientes adultos con un aclaramiento de creatinina >10 ml/min (ver secciones 4.4 y 5.2). El uso concomitante de valsartán con aliskireno está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver sección 4.3).

Diabetes mellitus

El uso concomitante de valsartán con aliskireno está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus (ver sección 4.3).

Insuficiencia hepática

Valsartán está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y en pacientes con colestasis (ver secciones 4.3. 4.4 y 5.2). En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada sin colestasis, la dosis de valsarán no debe superar los 80 mg.

Población pediátrica

Hipertensión en pediatría

Niños y adolescentes de 6 a 18 años de edad

La dosis inicial es 40 mg una vez al día para niños que pesan menos de 35 kg y 80 mg una vez al día para los que pesan 35 kg o más. La dosis debe ajustarse en función de la respuesta obtenida sobre la presión arterial. En relación a las dosis máximas estudiadas en los ensayos clínicos, ver la tabla que se muestra a continuación.

Dosis superiores a las enumeradas en la tabla no se han estudiado y por tanto no se recomiendan.

Peso	Dosis máxima estudiada en los ensayos clínicos
>18 kg a <35 kg	80 mg
>35 kg a <80 kg	160 mg
>80 kg a <160 kg	320 mg

Niños menores de 6 años de edad

Los datos disponibles se describen en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2. Sin embargo, no se ha establecido el perfil de seguridad y eficacia de valsartán en niños de 1 a 6 años de edad.

Uso en pacientes pediátricos de 6 a 18 años con insuficiencia renal

No se ha estudiado el uso en pacientes pediátricos con un aclaramiento de creatinina <30 ml/min ni en pacientes pediátricos sometidos a diálisis, por tanto valsartán no está recomendado en estos pacientes. No se requiere un ajuste de dosis en pacientes pediátricos con un aclaramiento de creatinina >30 ml/min. Debe controlarse estrechamente la función renal y los niveles de potasio en suero (ver secciones 4.4 y 5.2).

Uso en pacientes pediátricos de 6 a 18 años con insuficiencia hepática

Al igual que en los adultos, valsartán está contraindicado en pacientes pediátricos con insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y en pacientes con colestasis (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2). Se dispone de una limitada experiencia clínica con valsartán en pacientes pediátricos con insuficiencia hepática de leve a moderada. En estos pacientes, la dosis de valsartán no debe exceder de 80 mg.

Insuficiencia cardiaca e infarto de miocardio reciente en pediatría

Valsartán no está recomendado para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca o el infarto de miocardio reciente en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Forma de administración

Este medicamento puede tomarse con independencia de las comidas y debe administrarse con agua.

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4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo, al aceite de soja, aceite de cacahuete o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-    Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis.

-    Segundo y tercer trimestres de embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

-    El uso concomitante de Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARAII), incluyendo valsartán, o inhibidores de la ECA con aliskireno está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones 4.4 y 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hiperpotasemia

No se recomienda el uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.). Debe realizarse oportunamente la monitorización de los niveles de potasio.

Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen

Los pacientes con depleción grave de sodio y/o volumen, como los que reciben dosis elevadas de diuréticos, pueden experimentar, en casos raros, hipotensión sintomática después de comenzar el tratamiento con valsartán. Debe corregirse la depleción de sodio y/o de volumen antes del inicio del tratamiento con Valsartán Actavis, por ejemplo, reduciendo la dosis del diurético.

Estenosis de la arteria renal

No se ha establecido la seguridad de Valsartán Actavis en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis en pacientes con un único riñón.

La administración de valsartán a corto plazo a 12 pacientes con hipertensión renovascular secundaria a estenosis unilateral de la arteria renal no indujo cambios significativos en la hemodinámica renal, en la creatinina plasmática ni en el nitrógeno ureico en sangre (BUN). Sin embargo, dado que otros agentes que alteran el sistema renina-angiotensina-aldosterona pueden incrementar la urea en sangre y la creatinina plasmática, en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal, se recomienda monitorizar la función renal cuando se trata a estos pacientes con valsartán.

Trasplante renal

Actualmente no existe experiencia sobre la seguridad del uso de Valsartán Actavis en pacientes que hayan sufrido recientemente un trasplante renal.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben ser tratados con Valsartán Actavis ya que su sistema renina-angiotensina no está activado.

Estenosis valvular aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva

Como con todos los vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral o con miocardiopatía hipertrófica obstructiva (MCHO).

Insuficiencia renal

Actualmente no existe experiencia sobre la seguridad de uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina <10 ml/min ni en pacientes sometidos a diálisis, por lo que valsarían debe utilizarse con precaución en estos pacientes. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes adultos con un aclaramiento de creatinina >10 ml/min (ver secciones 4.2 y 5.2). El uso concomitante de ARAII, incluyendo valsartán, o inhibidores de la ECA con aliskireno está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones 4.3 y 4.5).

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada sin colestasis, valsartán debe utilizarse con precaución (ver secciones 4.2 y 5.2).

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Embarazo

No debe iniciarse el tratamiento con Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo. A menos que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Otras afecciones con estimulación del sistema renina-angiotensina

En pacientes cuya función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina (p.ej., pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave), el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina se ha asociado con oliguria y/o azoemia progresiva y en casos raros con insuficiencia renal aguda y/o muerte. Como valsartán es un antagonista de la angiotensina II, no puede excluirse que el uso de valsartán pueda asociarse con una alteración de la función renal.

Antecedentes de angioedema

En pacientes tratados con valsartán se ha notificado angioedema, incluyendo hinchazón de la laringe y glotis, que causa una obstrucción de las vías respiratorias y/o hinchazón de la cara, labios, faringe y/o lengua. Algunos de estos pacientes experimentaron previamente angioedema con otros medicamentos, incluyendo inhibidores de la ECA. La administración de valsartán debe interrumpirse inmediatamente en pacientes que desarrollen angioedema y no se debe volver a administrar valsartán en estos pacientes.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Se han notificado casos de hipotensión, síncope, hiperpotasemia y cambios en la función renal (incluyendo fallo renal agudo) en individuos susceptibles, especialmente si se utilizan en combinación con otros medicamentos que afectan a este sistema.

Se recomienda precaución cuando se administren conjuntamente ARAII, incluyendo valsartán, con otros bloqueantes del SRAA, como inhibidores de la ECA o aliskireno (ver secciones 4.3 y 4.5).

El uso concomitante de Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARAII), incluyendo valsartán, o inhibidores de la ECA con aliskireno está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones 4.3 y 4.5).

Población pediátrica

Insuficiencia renal

No se ha estudiado el uso en pacientes pediátricos con un aclaramiento de creatinina <30 ml/min ni en pacientes pediátricos sometidos a diálisis, por tanto valsartán no está recomendado en estos pacientes. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes pediátricos con un aclaramiento de creatinina >30 ml/min (ver secciones 4.2 y 5.2). Durante el tratamiento con valsartán debe controlarse estrechamente la función renal y los niveles de potasio en suero. Esto se aplica particularmente cuando se administra valsartán en presencia de otras condiciones (fiebre, deshidratación) que pueden deteriorar la función renal. El uso concomitante de ARAII, incluyendo valsartán, o inhibidores de la ECA con aliskireno está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones 4.3 y 4.5).

Insuficiencia hepática

Al igual que en los adultos, este medicamento está contraindicado en pacientes pediátricos con insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y en pacientes con colestasis (ver secciones 4.3 y 5.2). Se dispone de una limitada experiencia clínica con valsartán en pacientes pediátricos con insuficiencia hepática de leve a moderada. En estos pacientes, la dosis de valsartán no debe exceder de 80 mg.

Intolerancia a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp, malabsorción de glucosa o galactosa Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Lecitina

Este medicamento contiene aceite de soja. No debe utilizarse en caso de alergia al cacahuete o a la soja.

Amarillo anaranjado S (E-110)

Este medicamento puede producir reacciones alérgicas porque contiene amarillo anaranjado S. Puede provocar asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) con ARAII, inhibidores de la ECA o aliskireno

El uso concomitante de Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARAII), incluyendo valsartán, o inhibidores de la ECA con aliskireno está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones 4.3 y 4.4).

Uso concomitante no recomendado

Litio

Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de sus efectos tóxicos durante el uso concomitante de inhibidores de la ECA. Debido a la ausencia de experiencia en el uso concomitante de valsartán y litio, no se recomienda esta combinación. Si la combinación resulta necesaria, se recomienda una monitorización exhaustiva de los niveles séricos de litio.

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio y otras sustancias que puedan aumentar los niveles de potasio

Si se considera necesario el uso de un medicamento que afecte a los niveles de potasio en combinación con valsartán, se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de potasio.

Precauciones necesarias con el uso concomitante

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (>3 g/día) y AINE no selectivos

Cuando se administran antagonistas de la angiotensina II concomitantemente con AINE, puede atenuarse el efecto antihipertensivo. Asimismo, la administración concomitante de antagonistas de la angiotensina II y AINE puede aumentar el riesgo de empeoramiento de la función renal y un aumento del potasio sérico. Por ello, se recomienda monitorizar la función renal al inicio del tratamiento, así como una adecuada hidratación del paciente.

Transportadores

Los datos in vitro indican que valsartán es un sustrato del transportador de recaptación hepático OATP1B1/OATP1B3 y del transportador de eflujo hepático MRP2. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. La administración concomitante de inhibidores del transportador de recaptación (p. ej. rifampicina, ciclosporina) o del transportador de eflujo (p. ej. ritonavir) pueden aumentar la exposición sistémica a valsartán. Se debe tener precaución al iniciar o finalizar el tratamiento con estos fármacos.

Otros

En estudios de interacción farmacológica con valsartán, no se han observado interacciones clínicamente significativas con valsartán ni con ninguna de las siguientes sustancias: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino y glibenclamida.

Población pediátrica

En hipertensión en niños y adolescentes, donde son frecuentes anormalidades renales subyacentes, se recomienda precaución con el uso concomitante de valsartán y otras sustancias que inhiben el sistema

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renina angiotensina aldosterona, que pueden aumentar los niveles de potasio en suero. Debe controlarse cuidadosamente la función renal y el potasio sérico.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo no puede excluirse un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de ARAII durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para esta clase de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARA II, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, debe interrumpirse el tratamiento con ARAII inmediatamente, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y tercer trimestres de embarazo induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver también sección 5.3).

Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre de embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII, deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver también secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia

Como no existe información acerca del uso de valsarían durante la lactancia, no se recomienda la administración de este medicamento, y son preferibles otros tratamientos alternativos con mejores perfiles de seguridad establecidos, especialmente cuando se amamanta a un recién nacido o prematuro.

Fertilidad

Valsartán no presentó efectos adversos sobre la capacidad reproductiva de ratas macho y hembra con dosis orales de hasta 200 mg/kg/día. Esta dosis es 6 veces la dosis máxima recomendada en humanos, calculada en mg/m² (los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Al conducir o a utilizar máquinas debe tenerse en cuenta que ocasionalmente puede aparecer mareo o fatiga.

4.8    Reacciones adversas

En ensayos clínicos controlados en pacientes adultos hipertensos la incidencia total de reacciones adversas (RAs) fue comparable con la de placebo y acorde con la farmacología de valsartán. La incidencia de RAs no pareció estar relacionada con la dosis o con la duración del tratamiento y tampoco mostró asociación alguna con el sexo, la edad o la raza.

Las RAs notificadas en los ensayos clínicos, experiencia post-comercialización y datos de laboratorio se enumeran a continuación, de acuerdo a la clasificación de órganos del sistema.

Las reacciones adversas se han clasificado en función de la frecuencia, con las más frecuentes primero, según la siguiente convención: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), incluyendo casos aislados. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Para todas las RAs notificadas en la experiencia post-comercialización y en los datos de laboratorio, no es posible aplicar ninguna frecuencia de RA, y por tanto, se mencionan con una “frecuencia no conocida”.

• Hipertensión

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuencia no conocida	Disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito. neutropenia, trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuencia no conocida	Hipersensibilidad, incluyendo enfermedad del suero
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuencia no conocida	Aumento del potasio sérico, hiponatremia
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes	Vértigo
Trastornos vasculares
Frecuencia no conocida	Vasculitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes	Tos
Trastornos gastrointestinales
Poco frecuentes	Dolor abdominal
Trastornos hepatobiliares
Frecuencia no conocida	Elevación de los valores de la función hepática, incluyendo aumento de la bilirrubina sérica
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuencia no conocida	Angioedema, erupción cutánea, prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuencia no conocida	Mialgia
Trastornos renales y urinarios
Frecuencia no conocida	Insuficiencia y deterioro renal, elevación de la creatinina sérica
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes	Fatiga

Población pediátrica

Hipertensión

El efecto antihipertensivo de valsartán se ha evaluado en dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, en 561 pacientes pediátricos de 6 a 18 años de edad. Exceptuando trastornos gastrointestinales aislados (como dolor abdominal, náuseas, vómitos) y mareos, no se han identificado diferencias relevantes respecto al tipo, frecuencia y gravedad de las reacciones adversas entre el perfil de

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seguridad de los pacientes pediátricos de 6 a 18 años de edad y el notificado con anterioridad para pacientes adultos.

La evaluación neurocognitiva y del desarrollo de los pacientes de 6 a 16 años de edad en general no mostró ningún impacto adverso clínicamente relevante tras el tratamiento de hasta un año con valsartán.

En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, en 90 niños de 1 a 6 años de edad, que fue seguido de una extensión abierta de un año, se observaron dos muertes y casos aislados de marcadas elevaciones de las transaminasas hepáticas. Estos casos se presentaron en una población con comorbilidades importantes. No se ha establecido una relación causal con valsartán. En un segundo estudio en el que se aleatorizaron 75 niños de 1 a 6 años de edad, no se produjeron elevaciones significativas de las transaminasas hepáticas o muertes, con el tratamiento con valsartán.

La hiperpotasemia se observó con más frecuencia en niños y adolescentes de 6 a 18 años de edad con enfermedad renal crónica subyacente.

El perfil de seguridad observado en ensayos clínicos controlados en pacientes adultos después de un infarto de miocardio y/o con insuficiencia cardíaca es diferente del perfil general de seguridad observado en pacientes hipertensos. Esto puede tener relación con la enfermedad subyacente de los pacientes. Las RAs que tuvieron lugar en pacientes adultos tras un infarto de miocardio y/o en pacientes con insuficiencia cardíaca se enumeran a continuación:

• Después de un infarto de miocardio y/o con insuficiencia cardíaca (estudiado sólo en pacientes adultos)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuencia no conocida	Trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuencia no conocida	Hipersensibilidad, incluyendo enfermedad del suero
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Poco frecuentes	Hiperpotasemia
Frecuencia no conocida	Aumento del potasio sérico, hiponatremia
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes	Mareos, mareo postural
Poco frecuentes	Síncope, Cefalea
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes	Vértigo
Trastornos cardíacos
Poco frecuentes	Insuficiencia cardiaca
Trastornos vasculares
Frecuentes	Hipotensión, hipotensión ortostática
Frecuencia no conocida	Vasculitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes	Tos
Trastornos gastrointestinales
Poco frecuentes	Náuseas, diarrea

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis por valsartán puede dar lugar a una marcada hipotensión, que puede provocar un nivel bajo de consciencia, colapso circulatorio y/o shock.

Tratamiento

Las medidas terapéuticas dependen del momento de la ingesta y del tipo y gravedad de los síntomas, siendo de suma importancia la estabilización del estado circulatorio.

Si se produce hipotensión, debe colocarse al paciente en posición supina e instaurarse medidas de corrección del volumen sanguíneo.

No es probable que valsartán se elimine mediante hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de la Angiotensina II, monofármacos. Código ATC: C09CA03.

Valsartán es un antagonista potente y específico de los receptores de angiotensina II (Ang II) con actividad por vía oral. Actúa de manera selectiva sobre el receptor subtipo AT₁, responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. Los niveles plasmáticos elevados de Ang II tras el bloqueo del receptor AT₁ con valsartán pueden estimular al receptor AT₂, que no está bloqueado, lo que parece compensar el efecto del receptor AT₁.

Valsartán no muestra ninguna actividad agonista parcial del receptor AT₁, y muestra una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces mayor) por el receptor AT₁ que por el receptor AT₂. Se desconoce si valsartán se une o bloquea otros receptores hormonales ni canales iónicos conocidos por ser de importancia en la regulación cardiovascular.

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Valsartán no inhibe la ECA, también conocida como quininasa II, que transforma la Ang I en Ang II y degrada la bradiquinina. Dado que no hay un efecto sobre la ECA y no se potencia la bradiquinina ni la sustancia P, es poco probable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien con la tos. En ensayos clínicos en los que se comparó valsartán con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente inferior (P<0,05) en pacientes tratados con valsartán que en pacientes tratados con un inhibidor de la ECA (2,6% frente a 7,9%, respectivamente). En un ensayo clínico en pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, el 19,5% de los sujetos del ensayo que recibieron valsartán y el 19,0% de los que recibieron un diurético tiazídico, experimentaron tos, frente al 68,5% de los tratados con un inhibidor de la ECA (P<0,05).

Hipertensión

La administración de Valsartán Actavis a pacientes hipertensos reduce la presión arterial sin modificar la frecuencia cardiaca.

Cuando se administra una dosis oral única, el inicio de la actividad antihipertensiva tiene lugar en las primeras 2 horas en la mayoría de los pacientes, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza a las 4-6 horas, tras la administración de una dosis única. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas tras la administración de la dosis. Cuando se administran dosis repetidas, el efecto antihipertensivo está sustancialmente presente en 2 semanas, y los efectos máximos se alcanzan en 4 semanas y se mantiene durante el tratamiento prolongado. Si se añade hidroclorotiazida, se consigue una reducción adicional y significativa de la presión arterial.

La interrupción brusca de Valsartán Actavis no se ha asociado a fenómenos de hipertensión de rebote ni a otros acontecimientos clínicos adversos.

En pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2 y microalbuminuria, valsartán ha demostrado reducir la excreción urinaria de albúmina. El estudio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsarían) evaluó la reducción de la excreción urinaria de albúmina (EUA) con valsartán (80-160 mg/una vez al día) frente a amlodipino (5-10 mg/una vez al día), en 332 pacientes con diabetes tipo 2 (edad media: 58 años; 265 hombres) con microalbuminuria (valsartán: 58 qg/min; amlodipino:

55.4    qg/min), presión arterial normal o elevada y función renal conservada (creatinina en sangre <120 qmol/I). A las 24 semanas, la EUA se redujo (p<0,001) en un 42% (-24,2 qg/min; IC del 95%: -

40.4    al -19,1) con valsartán, y aproximadamente, en un 3% (-1,7 qg/min; IC del 95%: -5,6 al 14,9) con amlodipino a pesar de las tasas similares de reducción de la presión arterial en ambos grupos.

El estudió Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) examinó además la eficacia de valsartán para reducir la EUA en 391 pacientes hipertensos (PA = 150/88 mmHg) con diabetes de tipo 2, albuminuria (media = 102 qg/min; 20-700 qg/min) y función renal conservada (creatinina sérica media = 80 qmol/1). Los pacientes fueron randomizados a una de las 3 posologías de valsartán (160,

320 y 640 mg/una vez al día) y tratados durante 30 semanas. El objeto del estudio era determinar la dosis óptima de valsartán para reducir la EUA en pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2. A las 30 semanas, el cambio porcentual de la EUA se redujo significativamente en un 36% desde la situación basal con valsartán 160 mg (IC del 95%: 22 al 47%), y en un 44% con valsartán 320 mg (IC del 95%: 31 al 54%). Se concluyó que 160-320 mg de valsartán producían reducciones clínicamente relevantes de la EUA en pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2.

Población pediátrica

Hipertensión

El efecto antihipertensivo de valsartán se ha evaluado en cuatro ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, en 561 pacientes pediátricos de 6 a 18 años de edad y en 165 pacientes pediátricos de 1 a 6 años de edad. Los trastornos renales y urinarios, y la obesidad fueron las condiciones médicas subyacentes más frecuentes que contribuyeron potencialmente a la hipertensión en los niños incluidos en estos ensayos.

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Experiencia clínica en niños de 6 años de edad o mayores

En un estudio clínico con 261 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 16 años de edad, los pacientes que pesaban <35 kg recibieron comprimidos de 10, 40 o 80 mg de valsartán una vez al día (dosis baja, media y alta), y los pacientes que pesaban >35 kg recibieron comprimidos de 20, 80, y 160 mg de valsartán una vez al día (dosis baja media y alta). Al final de las 2 semanas, valsartán redujo tanto la presión arterial sistólica como la diastólica de forma dosis-dependiente. En general, los tres niveles de dosis de valsartán (baja, media y alta) redujeron de forma significativa la presión arterial en 8, 10,

12 mm Hg desde el valor basal, respectivamente. Los pacientes volvieron a ser aleatorizados para continuar recibiendo la misma dosis de valsartán o para recibir placebo. En los pacientes que continuaron recibiendo la dosis media y alta de valsartán, la presión arterial sistólica fue -4 y -7 mm Hg más baja que en los pacientes que recibieron el tratamiento con placebo. En los pacientes que recibieron la dosis baja de valsartán, la presión arterial sistólica fue similar a la de los pacientes que recibieron el tratamiento con placebo. En general, el efecto antihipertensivo dosis-dependiente de valsartán fue consistente en todos los subgrupos demográficos.

En otro ensayo clínico con 300 pacientes hipertensos pediátricos de 6 a 18 años de edad, los pacientes incluidos fueron aleatorizados para recibir comprimidos de valsartán o enalapril durante 12 semanas.

Los niños que pesaban entre >18 kg y <35 kg recibieron 80 mg de valsartán o 10 mg de enalapril; aquellos que pesaban entre >35 kg y <80 kg recibieron 160 mg de valsartán o 20 mg de enalapril; y los que pesaban >80 kg recibieron 320 mg de valsartán o 40 mg de enalapril. Las reducciones en la presión arterial sistólica fueron comparables en los pacientes que recibieron valsartán (15 mmHg) y enalapril (14 mm Hg) (valor p de no inferioridad <0,0001). Se observaron resultados consistentes para la presión arterial diastólica con reducciones de 9,1 mmHg y 8,5 mmHg con valsartán y enalapril, respectivamente.

Experiencia clínica en niños menores de 6 años de edad

Se realizaron dos ensayos clínicos en pacientes de 1 a 6 años de edad con 90 y 75 pacientes, respectivamente. En estos estudios no se incluyeron niños menores de 1 año. En el primer estudio, la eficacia de valsartán se confirmó mediante la comparación con placebo pero no se pudo demostrar una respuesta dosis dependiente. En el segundo estudio, dosis más altas de valsartán se asociaron con mayores reducciones de la PA, pero la tendencia a una respuesta relacionada con la dosis no alcanzó significación estadística y la diferencia del tratamiento en comparación a placebo no fue significativa.

Debido a estas inconsistencias, no se recomienda administrar valsartán en este grupo de edad (ver sección 4.8).

La Agencia Europea de Medicamentos ha dispensado de la obligación de presentar los resultados de los estudios clínicos con valsartán en todos los subgrupos de la población pediátrica en insuficiencia cardiaca y en insuficiencia cardiaca tras un infarto de miocardio reciente. Ver sección 4.2 para información sobre el uso en pediatría.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

Tras la administración oral de valsartán en monoterapia, las concentraciones plasmáticas máximas de valsartán se alcanzan en 2-4 horas con los comprimidos y en 1-2 horas con la solución. La biodisponibilidad absoluta media es del 23% y del 39% con los comprimidos y la solución, respectivamente. Los alimentos reducen la exposición (medida por el AUC) de valsartán en un 40% aproximadamente y la concentración plasmática máxima (C_máx) en un 50% aproximadamente, aunque a partir de 8 horas después de la administración, las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares en los grupos que recibieron la medicación en ayunas y con alimento. Sin embargo, este descenso del AUC no se acompaña de una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico, y por tanto valsartán puede administrarse con o sin alimentos.

Distribución:

El volumen de distribución de valsartán en estado estacionario tras su administración intravenosa es de unos 17 litros, lo cual indica que valsartán no se distribuye mucho a los tejidos. Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas séricas (94-97%), principalmente a la albúmina sérica.

Biotransformación:

Valsartán no se metaboliza mucho, puesto que solo se recupera aproximadamente el 20% de la dosis en forma de metabolitos. Se ha identificado un metabolito hidroxi en plasma a concentraciones bajas (menos del 10% del AUC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo.

Excreción:

La cinética de eliminación de valsartán es multiexponencial (t_/a < 1 hora y t_/2p, aproximadamente,

9 horas). Valsartán se elimina principalmente por excreción biliar en las heces (aproximadamente el 83% de la dosis) y por vía renal en la orina (aproximadamente el 13% de la dosis), en su mayor parte como compuesto inalterado. Tras su administración intravenosa, el aclaramiento plasmático es de 2 1/h aproximadamente, y su aclaramiento renal es de 0,62 l/h (aproximadamente el 30% del aclaramiento total). La semivida de valsartán es de 6 horas.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Algunas personas de edad avanzada muestran una exposición sistémica a valsartán algo más elevada que en sujetos jóvenes, sin embargo, esta diferencia no ha mostrado tener ninguna importancia clínica.

Insuficiencia renal

Como cabe esperar de un medicamento cuyo aclaramiento renal representa únicamente el 30% del aclaramiento plasmático total, no se observó correlación entre la función renal y la exposición sistémica a valsartán. Por tanto, no se necesita ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina >10 ml/min). Actualmente no existe experiencia acerca del uso seguro en pacientes con un aclaramiento de creatinina <10 ml/min ni en pacientes sometidos a diálisis, por lo que valsartán debe utilizarse con precaución en dichos pacientes (ver secciones 4.2 y 4.4). Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas plasmáticas y no es probable que se elimine durante la diálisis.

Insuficiencia hepática

Aproximadamente el 70% de la dosis absorbida se elimina en la bilis, principalmente de forma inalterada. Valsartán no sufre ninguna biotransformación de interés. En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada se observó una duplicación de la exposición (AUC) en comparación con los sujetos sanos. No obstante, no se observó correlación alguna entre la concentración plasmática de valsartán y el grado de alteración de la función hepática. Valsartán no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Población pediátrica

En un ensayo clínico en 26 pacientes pediátricos hipertensos (edad de 1 a 16 años) que recibieron una dosis única de una suspensión de valsartán (media: 0,9 a 2 mg/kg, con una dosis máxima de 80 mg), el aclaramiento (litros/h/kg) de valsartán fue comparable en el rango de edad de 1 a 16 años y similar al de los adultos que recibieron la misma formulación.

Insuficiencia renal

No se ha estudiado el uso en pacientes pediátricos con un aclaramiento de creatinina <30 ml/min ni en pacientes pediátricos sometidos a diálisis, por tanto valsartán no está recomendado en estos pacientes. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes pediátricos con un aclaramiento de creatinina >30 ml/min. Debe controlarse estrechamente la función renal y los niveles de potasio en suero (ver secciones 4.2 y 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos basados en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico no revelan ningún riesgo específico para el hombre. En ratas, la administración de dosis tóxicas para la madre (600 mg/kg/día) durante los últimos días de gestación y durante la lactancia provocaron menor supervivencia, menor aumento de peso y

retraso en el desarrollo (desprendimiento del pabellón auditivo y apertura del canal auditivo) en la descendencia (ver sección 4.6). Estas dosis en ratas (600 mg/kg/día) son aproximadamente 18 veces la dosis máxima recomendada en el hombre, calculadas en mg/m² (los cálculos consideran una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg).

En estudios preclínicos de seguridad, dosis altas de valsartán (200 a 600 mg/kg de peso) causaron en ratas una disminución de los parámetros hematológicos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito) e indicios de cambios en la hemodinámica renal (ligero aumento de la urea plasmática e hiperplasia tubular renal y basofilia en machos). Estas dosis en ratas (200 a 600 mg/kg/día) son aproximadamente 6 y 18 veces la dosis máxima recomendada en el hombre, calculadas en mg/m² (los cálculos consideran una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg).

En titís, a dosis similares, los cambios fueron semejantes, aunque más graves, sobre todo en el riñón, donde evolucionaron a neuropatía con aumentos de urea y creatinina.

También se observó en ambas especies, una hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares. Se consideró que estos cambios se debían el efecto farmacológico de valsartán que origina hipotensión prolongada, especialmente, en titís. A las dosis terapéuticas de valsartán en humanos, la hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna relevancia.

Población pediátrica

La dosificación diaria por vía oral en ratas neonatas/jóvenes (del día postnatal 7 al día postnatal 70) con valsartán a dosis bajas de 1 mg/kg/día (alrededor del 10-35% de la dosis máxima recomendada en pediatría de 4 mg/kg/día sobre la base de la exposición sistémica) produjo daño renal irreversible. Estos efectos antes mencionados representan un efecto farmacológico exagerado y esperado de los inhibidores de la ECA y los antagonistas del receptor AT-1 de la angiotensina II (ARA II); dichos efectos se observaron si las ratas eran tratadas durante los primeros 13 días de vida.

Este periodo coincide con las 36 semanas de la gestación en humanos, que ocasionalmente podrían extenderse hasta las 44 semanas tras la concepción en humanos. Las ratas del estudio de valsartán en animales jóvenes se dosificaron hasta el día 70, y no pueden excluirse efectos en la maduración renal (4-6 semana postnatal). La maduración de la función renal en humanos es un proceso que tiene lugar durante el primer año de vida. Por consiguiente, no puede excluirse la relevancia clínica en niños <1 año de edad, aunque los datos preclínicos no indican un problema de seguridad en niños mayores de 1 año.

6.    DATOS FARMACEUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina Croscarmelosa de sodio Povidona K29-K32 Talco

Estearato de magnesio Sílice coloidal anhidra

Recubrimiento:

Alcohol polivinílico Macrogol 3350 Talco

Lecitina (contiene aceite de soja) (E322) Dióxido de titanio (E171)

Amarillo anaranjado S (E110)

Óxido de hierro negro (E172).

fifi»?

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

Comprimidos acondicionados en blísteres de PVC/PE/PVDC-Aluminio: 4 años.

Comprimidos acondicionados en frascos de polietileno: 5 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Blísteres de PVC/PE/PVDC-Aluminio: No conservar a temperatura superior a 30°C.

Frascos de polietileno: No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster de PVC/PE/PVDC-Al

Tamaño de los envases: 7, 14, 28, 30, 56 y 98 comprimidos recubiertos con película.

Frascos de polietileno (PE) con tapa de apertura fácil de polietileno o con tapón de rosca de polipropileno.

Tamaño de los envases: 100 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjórdur Islandia

Teléfono: +354 5503300 Fax: + 354 5503301

8.    NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

76.041

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: Junio 2012

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

12/2013