1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Valaciclovir Sandoz 500 mg comprimidos recubiertos con película. Valaciclovir Sandoz 1000 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Valaciclovir Sandoz 500 mg: cada comprimido contiene 556,275 mg de valaciclovir hidrocloruro equivalente a 500 mg de valaciclovir.

Valaciclovir Sandoz 1000 mg: cada comprimido contiene 1112,55 mg de valaciclovir hidrocloruro equivalente a 1000 mg de valaciclovir.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Valaciclovir Sandoz 500 mg: comprimidos blancos a casi blancos en forma de cápsula, planos por las dos caras.

Valaciclovir Sandoz 1000 mg: comprimidos blancos a casi blancos en forma de cápsula, planos por las dos caras.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Valaciclovir está indicado para el tratamiento del Herpes Zóster.

Valaciclovir está indicado para el tratamiento de las infecciones genitales por Herpes Simple.

Valaciclovir está indicado para la prevención de las infecciones genitales recurrentes por herpes simple.

Valaciclovir está indicado para la profilaxis y tratamiento de infecciones debidas a citomegalovirus (CMV), tras un trasplante renal o cardíaco.

4.2    Posología y forma de administración

Tratamiento del Herpes Zóster:

1000 mg tres veces al día durante siete días.

El tratamiento del herpes zóster debe iniciarse tan pronto como sea posible y no más tarde de tres días después del primer signo del brote.

Tratamiento del herpes simple genital:

500 mg dos veces al día. Para los episodios recurrentes, el tratamiento debe continuar durante cinco días. Para los episodios iniciales, que pueden ser más graves, el tratamiento podrá extenderse a 10 días.

El tratamiento de la infección por herpes simple genital recurrente debe iniciarse dentro de las 24 horas tras su aparición.

Prevención de la infección por herpes simple:

Correo electronicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

En los pacientes inmunocompetentes, la dosis diaria total es de 500 mg. Para los pacientes que tienen recurrencias muy frecuentes (10 o más brotes al año) puede ser mejor tomar 250 mg dos veces al día.

En los pacientes inmunodeprimidos, la dosis es de 500 mg dos veces al día.

Profilaxis y enfermedad debida a infección por citomegalovirus:

Adultos y adolescentes (a partir de 12 años):

La dosis es de 2 g cuatro veces al día y se deberá iniciar tan pronto como sea posible después del trasplante. Esta dosis deberá reducirse en función del aclaramiento de creatinina (ver a continuación “Dosis en la insuficiencia renal”).

La duración habitual del tratamiento será de 90 días pero, en caso necesario, puede aumentarse en los pacientes de alto riesgo.

Pacientes con insuficiencia renal:

Tratamiento del herpes zóster y tratamiento y supresión del herpes simple: debe reducirse la dosis de valaciclovir en los pacientes con un deterioro significativo de la función renal tal y como se muestra en la siguiente tabla:

Indicación terapéutica	Aclaramiento creatinina ml/min	de Dosis
Herpes Zóster	15-30	1000 mg dos veces al día
	< 15	1000 mg una vez al día
Herpes simple (tratamiento)	< 15	500 mg una vez al día
Herpes simple (prevención)
- Pacientes inmunocompetentes	< 15	250 mg una vez al día
- Pacientes inmunodeprimidos	< 15	500 mg una vez al día

En pacientes sometidos a hemodiálisis, debe utilizarse la dosis recomendada para pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 15 ml/min, aunque la dosis deberá ser administrada después de que se haya realizado la hemodiálisis.

Profilaxis CMV: en los pacientes con una alteración de la función renal, la dosis de valaciclovir debe reducirse según se indica en la siguiente tabla:

Aclaramiento de creatinina ml/min	Dosis
> 75	2 g cuatro veces al día
50 - < 75	1,5 g cuatro veces al día
25 - < 50	1,5 g tres veces al día
10 - < 25	1,5 g dos veces al día
< 10 ó diálisis	1,5 g una vez al día

En pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis de valaciclovir deberá ser administrada después de que se haya realizado la hemodiálisis.

Debe controlarse con frecuencia el aclaramiento de creatinina, en especial durante los períodos en los que la función renal cambia rápidamente, es decir, inmediatamente tras el trasplante o la implantación. La dosis debe ajustarse en consecuencia.

Pacientes con insuficiencia hepática:

Estudios con una unidosis de 1 g muestran que no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con una cirrosis leve o moderada (función hepática sintética mantenida). Los datos farmacocinéticos en pacientes con cirrosis avanzada (es decir, función hepática sintética alterada y evidencia de derivación portal-sistémica) no indican la necesidad de un ajuste de dosis. No obstante, la experiencia clínica es limitada. Respecto a dosis más altas, recomendadas para la profilaxis de CMV, ver la sección 4.4.

Niños:

No se dispone de datos del uso en niños.

Ancianos:

No es necesario ajustar la dosis a menos que la función renal esté significativamente alterada (ver “Dosis en la insuficiencia renal”). Debe mantenerse una hidratación adecuada.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al valaciclovir, aciclovir o a alguno de los excipientes.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Estado de hidratación: Deberá tenerse especial cuidado para asegurar la ingesta adecuada de líquidos en pacientes con riesgo de deshidratación, especialmente los ancianos.

Insuficiencia renal: Aciclovir se elimina a través del aclaramiento renal y, por tanto, deberá reducirse la dosis en los pacientes con alteración de la función renal (ver sección 4.2). A menudo los pacientes ancianos tienen la función renal alterada y, por tanto, debe considerarse la necesidad de reducir la dosis en estos pacientes. Los pacientes ancianos y los pacientes con la función renal alterada tienen mayor riesgo de desarrollar efectos adversos neurológicos, por lo que estos pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente para la detección de estos signos. En los casos observados, los efectos adversos fueron en general reversibles tras la interrupción del tratamiento (ver sección 4.8).

Deterioro de la función hepática y trasplante de hígado (dosis altas): no se dispone de datos sobre el uso de altas dosis de valaciclovir (8 g diarios) en pacientes con enfermedades hepáticas. Por tanto, debe tenerse precaución al administrar altas dosis a estos pacientes. No hay ensayos clínicos en pacientes con trasplantes hepáticos.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han identificado interacciones medicamentosas significativas.

Aciclovir se elimina, en su mayor parte, sin modificar en la orina a través de una secreción tubular activa. Todo medicamento administrado a la vez que compita con este mecanismo para la eliminación, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de aciclovir tras la administración de valaciclovir. Siguiendo a la administración de 1 g de valaciclovir, cimetidina y probenecid aumentan el AUC de aciclovir a través de este mecanismo y reducen el aclaramiento renal de aciclovir. Sin embargo, no es necesario un ajuste de la dosis a este nivel de dosis de 1 g debido al amplio índice terapéutico de aciclovir.

Es preciso tener precaución en los pacientes que reciben altas dosis (8 g al día) para la profilaxis frente a CMV en cuanto a la administración concomitante de medicamentos que compitan con el aciclovir en la eliminación.

Se han observado aumentos en las AUC en plasma de aciclovir y del metabolito inactivo del micofenolato de mofetilo, un agente inmunosupresor utilizado en los pacientes trasplantados, cuando los medicamentos se administran de forma concomitante.

Es preciso precaución, con un control de las alteraciones en la función renal (ver sección 4.2), si se administran altas dosis de valaciclovir (8 g al día) junto con medicamentos que puedan afectar a otros aspectos de la fisiología renal (p.ej. ciclosporina, tacrolimus).

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo:

Se dispone de datos limitados sobre el uso de valaciclovir durante el embarazo. Valaciclovir solo debe ser utilizado con las dosis recomendadas y sólo si el potencial beneficio del tratamiento sobrepasa los riesgos potenciales.

Respecto al tratamiento con aciclovir puede aportarse la siguiente información adicional: el tratamiento sistémico con aciclovir a dosis orales de hasta 1000 mg al día en aproximadamente 550 mujeres embarazadas durante el primer trimestre de embarazo, no aumentó la incidencia de defectos en los nacimientos en comparación con la incidencia en la población general. Los defectos observados en los nacimientos no mostraron un patrón único o consistente que sugiriera una causa común.

El valor diario del AUC diario de aciclovir tras la administración de 1000 mg y 8000 mg de valaciclovir es aproximadamente de 2 a 9 veces respectivamente mayor que el esperado con una dosis oral de aciclovir de 1000 mg al día.

Lactancia:

Aciclovir, el principal metabolito del valaciclovir, se excreta en la leche materna. Tras la administración oral de 500 mg de valaciclovir, las concentraciones máximas de aciclovir (Cmax) en la leche materna oscilaron desde 0,5 a 2,3 (media 1,4) veces los valores correspondientes a las concentraciones séricas maternas de aciclovir. La relación entre la AUC de aciclovir en la leche materna y en suero materno osciló desde 1,4 a 2,6 (mediana 2,2). La concentración media de aciclovir en la leche materna fue de 2,24 pg/ml (9,95 pM). Con una dosificación materna de 500 mg de valaciclovir dos veces al día, este nivel podría exponer al lactante a una dosis diaria oral de aciclovir de aproximadamente 0,61 mg/kg/día. La semivida de eliminación del aciclovir de la leche materna fue similar a la del plasma.

No se ha detectado valaciclovir sin modificar en el suero de la madre, la leche materna ni en la orina del niño.

Deberá tenerse cuidado si se administra valaciclovir a mujeres en período de lactancia. Sin embargo, aciclovir se utiliza para el tratamiento del herpes simple neonatal a dosis intravenosas de 30 mg/kg/día.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No existen datos acerca del efecto de valaciclovir sobre la capacidad de conducir y manejar maquinarias. Se debe valorar, en este sentido, el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia:

Muy frecuentes (> 1/10); Frecuentes (> 1/100, < 1/10); Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100); Raras (> 1/10.000, < 1/1.000); Muy raras (< 1/10.000), Desconocidas (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy raros: Leucopenia/Neutropenia y trombocitopenia.

La leucopenia/neutropenia se ha comunicado principalmente en pacientes inmunodeprimidos.

Trastornos del sistema inmunológico Muy raros: Anafilaxis.

Trastornos psiquiátricos y del sistema nervioso Frecuentes: Cefalea.

Raros: Mareo, confusión, alucinaciones, disminución del conocimiento.

Muy raros: Agitación, temblor, ataxia, disartria, síntomas psicóticos, convulsiones, encefalopatía, coma.

Las reacciones adversas anteriores son reversibles y normalmente se han observado en pacientes con disfunción renal u otros factores de predisposición. Las reacciones neurológicas ocurren con más frecuencia en pacientes con órganos trasplantados que reciben altas dosis (8 g al día) de valaciclovir para la profilaxis frente a CMV, al efectuar la comparación con los pacientes administrados con dosis más bajas.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes: Disnea.

Trastornos gastrointestinales Frecuentes: Náuseas.

Raros: Molestias abdominales, vómitos, diarrea.

Trastornos hepatobiliares

Muy raros: Aumentos reversibles en las pruebas de la función hepática.

Ocasionalmente descritos como hepatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes: Erupciones cutáneas incluyendo fotosensibilidad.

Raros: Prurito.

Muy raros: Urticaria, angioedema.

Trastornos renales y urinarios Raros: Alteración renal.

Muy raros: Fracaso renal agudo.

Otros: En pacientes gravemente inmunocomprometidos, existen informes de insuficiencia renal, anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia (a veces en combinación), particularmente en aquellos con VIH avanzado, recibiendo dosis altas (8 g diarios) de valaciclovir durante períodos prolongados de tiempo en los ensayos clínicos. Estos hallazgos se han observado en pacientes no tratados con valaciclovir que presentan las mismas condiciones subyacentes o concurrentes.

4.9. Sobredosis

Síntomas: Se han observado los siguientes síntomas en pacientes que han tomado una sobredosis de valaciclovir: fallo renal agudo y síntomas neurológicos que incluyen confusión, alucinaciones, agitación, deterioro de la consciencia y coma. También pueden darse náuseas y vómitos. Se recomienda precaución para evitar una sobredosis no intencionada. Varios casos de los comunicados, se dieron en pacientes con la función renal alterada y ancianos, los cuales tomaron repetidas sobredosificaciones como consecuencia de una falta de reducción de la dosis.

Tratamiento: A los pacientes se les deben observar de cerca los signos de toxicidad. La hemodiálisis aumenta significativamente la eliminación del aciclovir de la sangre, y puede, por tanto, considerarse como una opción de tratamiento en el caso de sobredosis sintomática.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico:

Nucleósidos y nucleótidos excluidos los inhibidores de la transcriptasa reversa.

Código ATC: J05AB11.

Valaciclovir, agente antiviral, es el éster L-valina de aciclovir. Aciclovir es un nucleósido análogo de purina (guanina).

Mecanismo de acción:

Valaciclovir se convierte de forma rápida y casi completamente en aciclovir y valina en el hombre por el enzima valaciclovir hidrolasa.

Aciclovir es un inhibidor específico de los virus herpes con actividad in vitro frente a los virus herpes simple (VHS) tipo 1 y tipo 2, virus varicela zóster (VVZ), citomegalovirus (CMV), virus Epstein-Barr (VEB) y virus herpes humano 6 (VHH-6). Aciclovir inhibe la síntesis del ADN viral una vez que ha sido fosforilado a la forma activa trifosfato.

La primera etapa de la fosforilación requiere la actividad de un enzima viral específico. En el caso del VHS, VVZ y VEB, este enzima es la timidina kinasa viral (TK), que se encuentra presente sólo en las células infectadas por el virus. La selectividad se mantiene en el CMV con la fosforilación, por lo menos parcialmente, siendo mediada por la fosfotransferasa producto del gen UL97. Esta necesidad de activación del aciclovir por un enzima viral específico explica su selectividad.

El proceso de fosforilación se completa (conversión de mono a trifosfato) por kinasas celulares. Aciclovir trifosfato inhibe competitivamente la ADN polimerasa viral y la incorporación de este nucleósido análogo da como resultado la terminación obligada de la cadena, interrumpiendo la síntesis del ADN viral y bloqueando de esta forma la replicación viral.

La profilaxis frente a CMV con valaciclovir reduce significativamente la enfermedad por VHS en los pacientes con trasplante renal.

La extensa monitorización de casos clínicos aislados de HSV y VZV de pacientes que recibían tratamiento o profilaxis con aciclovir, ha revelado que es extremadamente rara una reducción en la sensibilidad viral a aciclovir en individuos inmunocompetentes y solo se ha encontrado con escasa frecuencia en individuos gravemente inmunodeprimidos, como aquellos que han sido sometidos a transplantes de órganos sólidos o médula ósea, pacientes que recibían quimioterapia para procesos malignos y personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

La resistencia se debe normalmente a deficiencias fenotípicas de timidina kinasa lo que origina un virus con una profunda desventaja en el huésped natural. Se ha descrito con poca frecuencia una sensibilidad reducida a aciclovir como resultado de alteraciones, bien en la timidina kinasa del virus o bien en la ADN polimerasa. La virulencia de estas variantes se asemeja a la del virus tipo salvaje.

5.2. Propiedades farmacocinéticas Absorción:

La biodisponibilidad de aciclovir a partir de 1000 mg de valaciclovir es del 54% y no se ve reducida por el alimento. La media de las concentraciones máximas de aciclovir es de 10-37 pM (2,2-8,3 pg/ml) tras una dosis única de 250-2000 mg de valaciclovir a sujetos sanos con una función renal normal, y se produce a un tiempo medio de 1,00-2,00 horas después de la dosis.

Las concentraciones plasmáticas máximas de valaciclovir son sólo el 4% de los niveles de aciclovir, se producen a un tiempo medio de 30 a 100 minutos después de la dosis, y están en el límite o por debajo del límite de cuantificación 3 horas después de haberse administrado la dosis. Los perfiles farmacocinéticos de valaciclovir y aciclovir son semejantes después de la administración de dosis única y repetida.

Distribución:

La unión de valaciclovir a las proteínas plasmáticas es muy baja (15%).

Biotransformación:

Tras la administración oral, valaciclovir presenta una buena absorción y se convierte rápida y casi completamente en aciclovir y valina. En esta conversión media probablemente la valaciclovir hidrolasa, una enzima aislada del hígado humano.

Eliminación:

En los pacientes con una función renal normal, la semivida de eliminación plasmática de aciclovir después de una dosis única y múltiple de valaciclovir es de, aproximadamente, 3 horas. En los pacientes con una enfermedad renal terminal, la semivida de eliminación de aciclovir tras la administración de valaciclovir es de aproximadamente 14 horas. Menos del 1% de la dosis administrada de valaciclovir se recupera en la orina como la sustancia activa inalterada. Valaciclovir se elimina principalmente como aciclovir (más del 80% de la dosis recuperada) y el metabolito conocido de aciclovir, la 9-carboxi-metoximetil-guanina (CMMG), en la orina.

Características en pacientes:

La infección por herpes zóster y herpes simple no altera significativamente la farmacocinética de valaciclovir y aciclovir después de la administración oral de valaciclovir.

Los datos farmacocinéticos de valaciclovir y aciclovir administrados en la última etapa del embarazo indican que las AUC estacionarias diarias para aciclovir tras la administración de 1000 mg de valaciclovir son aproximadamente dos veces mayores al compararlas con una administración oral de 1200 mg de aciclovir al día.

En pacientes con infección por VIH, las características farmacocinéticas y de disposición de aciclovir tras la administración oral de dosis únicas o repetidas de 1000 mg ó 2000 mg de valaciclovir no se alteran en comparación con sujetos sanos.

En los pacientes trasplantados tratados con 2 g de valaciclovir 4 veces al día, las concentraciones máximas de aciclovir son similares o superiores a las de los voluntarios sanos con función renal y dosis comparables. Sin embargo, las AUC estimadas diarias son apreciablemente superiores.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Mutagenicidad:

Los resultados de las pruebas de mutagenicidad in vivo e in vitro indican que es poco probable que valaciclovir posea riesgo genético para el hombre.

Carcinogenicidad:

Valaciclovir no fue carcinogénico en bio-ensayos realizados en ratones y ratas.

Teratogenicidad:

Valaciclovir no fue teratogénico en conejos. Se han observado malformaciones óseas esporádicas en fetos de ratas tras la administración de dosis de 400 mg/kg/día.

Fertilidad:

Valaciclovir no afectó la fertilidad en las ratas machos o hembras a las que se les administró la dosis por vía oral.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo:

Crospovidona,

Celulosa microcristalina,

Povidona,

Estearato de magnesio.

Recubrimiento:

Hipromelosa ,

Dióxido de titanio (E-171),

Macrogol 400,

Polisorbato 80.

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

24 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30° C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Valaciclovir Sandoz 500 mg: Blister de Aluminio/PVC/PE/PVDC conteniendo 10, 30, 42 y 90 comprimidos recubiertos con película.

Valaciclovir Sandoz 1000 mg: Blister de Aluminio/PVC/PE/PVDC conteniendo 3, 10, 14, 21, 30, 42, 50, 90 y 100 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz Farmacéutica S.A.

Avda. Osa Mayor, 4 Aravaca (Madrid) 28023 España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Junio 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios