1. NOMBRE DEL PRODUCTO

VALACICLOVIR ALLEN® 1 g comprimidos con cubierta pelicular. VALACICLOVIR ALLEN® 500 mg comprimidos con cubierta pelicular.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene:

	Valaciclovir (D.O.E.) (hidrocloruro)
VALACICLOVIR ALLEN® 1 g	1 g
VALACICLOVIR ALLEN® 500 mg	500 mg

Lista de excipientes, ver epígrafe 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos con cubierta pelicular.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

VALACICLOVIR ALLEN^® está indicado para el tratamiento del Herpes Zóster.

VALACICLOVIR ALLEN^® está indicado para el tratamiento de las infecciones por Herpes Simple.

VALACICLOVIR ALLEN^® está indicado para la prevención (supresión) de las infecciones recurrentes por Herpes Simple.

4.2    Posología y forma de administración

Adultos

Para el tratamiento del Herpes Zóster, un comprimido de VALACICLOVIR ALLEN® 1 g tres veces al día, durante 7 días; o bien dos comprimidos de VALACICLOVIR ALLEN® 500 mg tres veces al día, durante 7 días.

Para el tratamiento del Herpes Simple, 500 mg de VALACICLOVIR ALLEN® dos veces al día. Para episodios iniciales, que pueden ser más graves, el tratamiento podrá extenderse a 10 días. Para episodios recurrentes, el tratamiento debe seguirse durante 5 días. Se recomienda comenzar el tratamiento durante el periodo prodromal o en cuanto aparezcan los primeros signos o síntomas.

Para la prevención (supresión) de infecciones por herpes simple, en pacientes inmunocompetentes, 500 mg de VALACICLOVIR ALLEN^® una vez al día. En pacientes inmunodeprimidos, la dosis es de 500 mg dos veces al día.

Para algunos pacientes con recurrencias muy frecuentes (como 10 o más por año), puede ser mejor tomar la dosis de 500 mg como dosis dividida (250 mg dos veces al día).

Niños

No se dispone de datos por el momento, en este grupo de pacientes.

Ancianos

No es necesario realizar un ajuste de dosis excepto en aquellos casos en que exista alteración significativa de la función renal. Debe mantenerse una hidratación adecuada.

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Función renal alterada

En pacientes con alteración significativa de la función renal, la dosis de VALACICLOVIR ALLEN® debe ajustarse como se indica a continuación:

Función renal (CRCL ml/min)	AJUSTE DE LA DOSIS DE VALACICLOVIR ALLEN®
	Herpes Zóster	Herpes Simple
		Tratamiento	Prevención
			Inmunocompetentes	Inmunodeprimidos
15 a 30	1 g dos veces al día	No requeridos	No requeridos	No requeridos
<15	1 g una vez al día	500 mg una vez al día	250 mg una vez al día	500 mg una vez al día

En pacientes sometidos a hemodiálisis, se debe utilizar la dosis de VALACICLOVIR ALLEN^® recomendada para pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 15 ml/min, aunque la dosis deberá ser administrada después de que se haya realizado la hemodiálisis.

Función hepática alterada

No se recomiendan ajustes de dosis en pacientes con cirrosis leve o moderada (función hepática sintética mantenida).

Los datos farmacocinéticos en pacientes con cirrosis avanzada, (función hepática sintética alterada y evidencia de codo portal-sistémico) no indican la necesidad de un ajuste de dosis; no obstante la experiencia clínica es limitada. No se recomiendan ajustes de dosis en pacientes con cirrosis leve o moderada (función hepática sintética mantenida).

4.3    CONTRAINDICACIONES

VALACICLOVIR ALLEN^® está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad a valaciclovir, aciclovir o a cualquier componente de las formulaciones de VALACICLOVIR ALLEN^®.

4.4    ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

Estado de hidratación

Deberá tenerse especial cuidado para asegurar la ingesta adecuada de líquidos en pacientes con riesgo de deshidratación, especialmente los ancianos.

Uso en caso de alteración renal

En pacientes con alteración renal significativa, se debe ajustar la dosis de valaciclovir (ver 4.2 Posología y forma de administración). Los pacientes con antecedentes de alteración renal también tienen mayor riesgo de desarrollar efectos adversos de tipo neurológico (ver 4.8. Reacciones adversas).

4.5    INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

No se han identificado interacciones significativas.

La cimetidina y el probenecid incrementan el área bajo la curva de concentración plasmática/tiempo de aciclovir reduciendo su aclaramiento renal. Sin embargo, no es necesario ajustar la dosis debido al amplio índice terapéutico del aciclovir. Otros fármacos que afecten la fisiología renal podrían afectar los niveles plasmáticos de aciclovir.

4.6    EMBARAZO Y LACTANCIA Teratogenicidad

Valaciclovir no fue teratógeno en ratas o conejos. Valaciclovir se metaboliza casi completamente a aciclovir.

La administración subcutánea de aciclovir en ensayos internacionalmente aceptados no produjo efectos teratógenos en conejos o ratas. En estudios adicionales en rata, se observaron anormalidades fetales a dosis subcutáneas que produjeron niveles plasmáticos de 100 pl/ml y toxicidad materna.

Fertilidad

Valaciclovir no afectó la fertilidad en ratas machos o hembras administrado por vía oral.

Embarazo

Se dispone de datos limitados sobre el uso de VALACICLOVIR ALLEN® durante el embarazo. VALACICLOVIR ALLEN^® sólo debe ser utilizado durante el embarazo si el potencial beneficio sobrepasa claramente el riesgo potencial.

Los hallazgos del registro de embarazos en mujeres expuestas a aciclovir (metabolito activo de valaciclovir), no indican un aumento en la incidencia de defectos en el nacimiento, en comparación con la incidencia en la población general, y no se observó que los defectos en el nacimiento siguieran un modelo de singularidad o uniformidad que indicase la existencia de una etiología común. Sin embargo, dada la limitación de estos registros y los escasos datos disponibles con valaciclovir, no pueden extraerse conclusiones fiables y definitivas sobre la seguridad de uso de valaciclovir durante el embarazo.

El valor diario de AUC (área bajo la curva de concentraciones plasmáticas-tiempo) después de administrar 1 g y 3 g de VALACICLOVIR ALLEN® sería de 2 a 4 veces mayor que la esperada con 1 g de valaciclovir al día por vía oral.

Lactancia

Aciclovir, el principal metabolito del valaciclovir se excreta en leche materna. Tras la administración oral de una dosis de 500 mg de valaciclovir, las concentraciones máximas de aciclovir (Cmax) fueron de 0,5 a

2,3 veces (mediana 1,4) los valores correspondientes a las concentraciones séricas maternas de aciclovir. La relación entre la AUC de aciclovir en leche materna y en suero materno osciló desde 1,4 a 2,6 (mediana 2,2). La concentración media de aciclovir en leche materna fue de 2,24 pg/ml (9,95pM). Con una dosificación materna de valaciclovir de 500 mg dos veces al día, este nivel expondría al lactante a una dosis diaria oral de aciclovir de alrededor de 0,61 mg/kg/día. La semivida de eliminación de aciclovir de la leche materna fue similar a la del plasma.

No se ha detectado valaciclovir sin modificar en el suero de la madre, la leche materna ni en la orina del lactante.

Deberá tenerse cuidado, si se administra VALACICLOVIR ALLEN^® a mujeres en periodo de lactancia. Sin embargo, VALACICLOVIR ALLEN^® se utiliza para el tratamiento del herpes simple neonatal a dosis intravenosas de 30 mg/kg/día.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No son necesarias precauciones especiales.

4.8 Reacciones adversas

A continuación se muestran las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas, y categorías de frecuencia.

La categoría de frecuencias utilizada es: Muy frecuentes    > 1/10

Frecuentes    >    1/100 y <    1/10

Poco frecuentes    > 1/1.000 y    < 1/100

Raras    >    1/10.000 y < 1/1000

Para clasificar las reacciones adversas en la categoría de frecuencias, se han utilizado los datos de ensayos clínicos cuando existía evidencia de asociación con valaciclovir (es decir, que hubiese una diferencia estadísticamente significativa entre la incidencia en pacientes que recibieron valaciclovir y placebo). Para el resto de las reacciones adversas, se han utilizado los datos de las notificaciones espontáneas posteriores a la comercialización como base para la distribución en la categoría de frecuencias.

Datos de los ensayos clínicos:

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes:    Cefalea

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:    Náuseas

Datos de las notificaciones espontáneas posteriores a la comercialización Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy raras:    Leucopenia, trombocitopenia

La leucopenia se ha comunicado principalmente en pacientes inmunodeprimidos

Trastornos del sistema inmunológico Muy raras:    Anafilaxis

Trastornos psiquiátricos y del sistema nervioso.

Raras:    Mareo, confusión,    alucinaciones, disminución del conocimiento

Muy raras:    Agitación, temblor, ataxia, disartria, síntomas psicóticos, convulsiones,

encefalopatía, coma.

• Las reacciones adversas anteriores son reversibles y normalmente se han observado en pacientes con disfunción renal y en pacientes con órganos transplantados que reciben dosis elevadas de VALTREX.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes:    disnea

Trastornos gastrointestinales

Raras:    molestias abdominales, vómitos, diarrea

Trastornos hepatobiliares

Muy raras:    Aumentos reversibles en las pruebas de la función hepática.

Ocasionalmente descritos como hepatitis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes:    Erupciones cutáneas incluyendo fotosensibilidad

Raras:    Prurito

Muy raras:    Urticaria, angioedema

Trastornos renales y urinarios

Raras:    Alteración renal

Muy raras:    Fracaso renal agudo.

Otros: En pacientes gravemente inmunocomprometidos: existen informes de insuficiencia renal, anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia (a veces en combinación) en pacientes gravemente inmunodeprimidos recibiendo dosis altas (8 g diarios) de valaciclovir durante períodos prolongados de tiempo en los ensayos clínicos. Estos hallazgos se han observado en pacientes no tratados con valaciclovir que presentan las mismas condiciones subyacentes o concurrentes.

4.9 Sobredosis

Se dispone de datos limitados de sobredosis con VALACICLOVIR ALLEN®. Sin embargo, pacientes que han ingerido sobredosis únicas de hasta 20 g de aciclovir, el cual solo se absorbe parcialmente en el tracto gastrointestinal, normalmente no presentan efectos tóxicos.

Se han asociado sobredosis repetidas accidentales de aciclovir por vía oral durante varios días con efectos gastrointestinales (como náuseas y vómitos) y efectos neurológicos (dolor de cabeza y confusión).

Sobredosis de aciclovir por vía intravenosa condujeron a elevaciones de la creatinina sérica y consecuente fallo renal. Se han descrito efectos neurológicos, incluyendo confusión, alucinaciones, agitación, convulsiones y coma, asociados con la sobredosificación por vía intravenosa.

A los pacientes se les deben observar de cerca los signos de toxicidad. La hemodiálisis aumenta significativamente la eliminación del aciclovir de la sangre, y puede, por tanto, considerarse como una opción de tratamiento en el caso de sobredosis sintomática.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: J05 A (Antivirales sistémicos).

Valaciclovir, agente antiviral, es el éster L-valina de aciclovir. Aciclovir es un nucleósido análogo de purina (guanina).

Mecanismo de acción

Valaciclovir se convierte de forma rápida y casi completamente en aciclovir y valina en el hombre por el enzima valaciclovir hidrolasa.

Aciclovir es un inhibidor específico de los virus herpes con actividad in vitro frente a los virus herpes simple (VHS) tipo 1 y tipo 2, y virus varicela zóster (VVZ), citomegalovirus (CMV), virus Epstein-Barr (VEB) y virus herpes humano 6 (VHH-6). Aciclovir inhibe la síntesis del ADN viral una vez que ha sido fosforilado a la forma activa trifosfato.

La primera etapa de la fosforilación requiere la actividad de un enzima viral específica. En el caso del VHS, VVZ y VEB, este enzima es la timidina kinasa viral (TK), que se encuentra presente sólo en las células infectadas por el virus. La selectividad se mantiene en el CMV con la fosforilación, por lo menos parcialmente, siendo mediada por la fosfotransferasa producto del gen UL97. Esta necesidad de activación del aciclovir por un enzima viral específico viral explica su selectividad.

El proceso de fosforilación se completa (conversión de mono a trifosfato) por kinasas celulares. Aciclovir trifosfato inhibe competitivamente la ADN polimerasa viral y la incorporación de este nucleósido análogo da como resultado la terminación obligada de la cadena, interrumpiendo la síntesis del ADN viral y bloqueando de esta forma la replicación viral.

Los ensayos clínicos realizados en el tratamiento del Herpes Zóster han demostrado que VALACICLOVIR ALLEN^® reduce la duración del dolor asociado a Zóster que incluye el dolor agudo y la neuralgia post-herpética y acorta el tiempo durante el cual se forman nuevas lesiones.

La extensa monitorización de muestras tomadas de pacientes que recibían tratamiento o profilaxis con aciclovir, ha revelado que es extremadamente rara una reducción en la sensibilidad viral a aciclovir en individuos inmunocompetentes y solo se ha encontrado con escasa frecuencia en individuos gravemente inmunodeprimidos, como aquellos que han sido sometidos a transplantes de órganos sólidos o médula ósea, pacientes que recibían quimioterapia para procesos malignos y personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

La resistencia es normalmente debida a deficiencias fenotípicas de timidina kinasa lo que origina un virus con una profunda desventaja en el huésped natural. Se ha descrito con poca frecuencia una sensibilidad

reducida a aciclovir como resultado de alteraciones, bien en la timidina kinasa del virus o bien en la ADN polimerasa. La virulencia de estas variantes se asemeja a la del virus tipo salvaje.

5.2    Propiedades farmacocinéticas Características generales

Después de la administración oral, valaciclovir presenta una buena absorción siendo rápida y casi completamente convertido a aciclovir y valina. Esta conversión es mediada probablemente por la valaciclovir hidrolasa, enzima aislada del hígado humano.

La biodisponibilidad de aciclovir a partir de 1 g de valaciclovir es del 54% y no se ve reducida por el alimento. La biodisponibilidad de aciclovir a partir de 500 mg de valaciclovir dos veces al día, es 2,6 veces la obtenida tras la administración de 200 mg cinco veces al día de aciclovir.

El AUC diario de aciclovir tras la administración de VALACICLOVIR ALLEN® 1 g tres veces al día es 2 veces mayor que la esperada con aciclovir oral 800 mg 5 veces al día.

La Cmax y el AUC diarios de aciclovir tras la administración de 500 mg de valaciclovir dos veces al día son más de 4 y 1,8 veces mayores respectivamente que las esperadas con aciclovir 200 mg cinco veces al día.

La media de las concentraciones máximas de aciclovir es de 10-25 pM (2,2-5,7 pg/ml) tras una dosis única de 250-1 g de valaciclovir, y se produce a un tiempo medio de 1,00-1,50 horas después de la dosis.

Las concentraciones plasmáticas máximas de valaciclovir son sólo el 4% de los niveles de aciclovir, se producen a un tiempo medio de 30 a 60 minutos después de la dosis y no son cuantificables a las 3 horas de administrada la dosis. Los perfiles farmacocinéticos de aciclovir y valaciclovir son semejantes después de la administración de dosis única y repetida. La unión de aciclovir a proteínas plasmáticas es muy baja (15%).

La semivida de eliminación plasmática de aciclovir después de una dosis única y múltiple de valaciclovir es de, aproximadamente, 3 horas. Menos del 1% de la dosis administrada de valaciclovir se recupera en orina. Valaciclovir se elimina principalmente como aciclovir y el metabolito conocido de aciclovir, la 9-carboxi-metoximetil-guanina (CMMG), se elimina en orina.

Características en pacientes

La infección por herpes zóster y herpes simple no altera significativamente la farmacocinética de valaciclovir y aciclovir después de la administración oral de VALACICLOVIR ALLEN®.

En pacientes con infección por VIH, las características farmacocinéticas y de disposición de aciclovir tras la administración oral de dosis únicas o repetidas de 1 g ó 2 g de valaciclovir no se alteran en comparación con sujetos sanos.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad Mutagenicidad

Los resultados de las pruebas de mutagenicidad in vivo e in vitro indican que es poco probable que valaciclovir posea riesgo genético para el hombre.

Carcinogenicidad:

Valaciclovir no fue carcinogénico en bio-ensayos realizados en ratones y ratas.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Crospovidona Celulosa microcristalina Povidona K90 Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio

Abrillantador:

Cera carnauba

Cubierta pelicular:

Hipromelosa Dióxido de titanio Macrogol 400 Polisorbato 80

Tinta de impresión FT203:

Propilenglicol Goma laca

Azul brillante FCF (E133)

Lactato de sodio Polidimetilsiloxano

6.2    Incompatibilidades

No presenta.

6.3    Periodo de validez

VALACICLOVIR ALLEN® 1 g................2 años.

VALACICLOVIR ALLEN® 500 mg...........3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

VALACICLOVIR ALLEN® 1 g: Blíster PVC/Aluminio. Envase con 21 comprimidos. VALACICLOVIR ALLEN® 500 mg: Blíster PVC/Aluminio. Envase con 42 comprimidos. VALACICLOVIR ALLEN® 500 mg: Blíster PVC/Aluminio. Envase con 10 comprimidos.

6.6    Instrucciones de uso y manipulación

No procede.

7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Allen Farmacéutica, S.A PTM-C/Severo Ochoa, 2 28760 Tres Cantos (Madrid)

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Número de Registro

8. FECHA DE APROBACIÓN/REVISIÓN DEL TEXTO

ENERO 2004 / SEPTIEMBRE 2005

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios