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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Vadromar 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido recubierto con película contiene 40 mg de valsartán.

Excipientes:

Sorbitol...................... 4,6 mg

Lactosa monohidrato...    0,5 mg

Sodio.................... 0,16 mg (0.01 mmol)

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Vadromar 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG: comprimidos recubiertos con película, cilíndricos, de color amarillo y con ranura en una de las caras.

El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Hipertensión

Tratamiento de la hipertensión en niños y adolescentes de 6 a 18 años de edad.

Infarto de miocardio reciente

El tratamiento de pacientes adultos clínicamente estables con insuficiencia cardiaca sintomática o asintomática disfunción sistólica ventricular izquierda después de un reciente (12 horas-10 días) infarto de miocardio (ver secciones 4.4 y 5.1).

La insuficiencia cardíaca

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca sintomática en pacientes adultos cuando la enzima conversora de la angiotensina (ECA) no pueden utilizarse, o como tratamiento añadido a los inhibidores de la ECA cuando no se pueden usar betabloqueantes (ver secciones 4.4 y 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Infarto de miocardio reciente

En pacientes clínicamente estables , el tratamiento puede iniciarse tan pronto como 12 horas después de un infarto de miocardio . Después de una dosis inicial de 20 mg dos veces al día , valsartán debe ajustarse a 40 mg, 80 mg y 160 mg dos veces al día durante las próximas semanas . La dosis inicial es proporcionada por el comprimido divisible de 40 mg .

La dosis máxima de elección es de 160 mg dos veces al día . En general , se recomienda que los pacientes a lograr un nivel de dosis de 80 mg dos veces al día por dos semanas después de iniciar el tratamiento y que la dosis máxima de elección , 160 mg dos veces al día , puede lograr de tres meses, según la tolerabilidad del paciente. Si ocurre hipotensión sintomática o disfunción renal, debe considerarse la posibilidad de una reducción de la dosis . Valsartán puede utilizarse en pacientes tratados con otras terapias post-infarto de miocardio , por ejemplo, trombolíticos, ácido acetilsalicílico , bloqueadores beta , estatinas y diuréticos. No se recomienda la combinación

¹    SANIDAD, POLITICA

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con inhibidores de la ECA ( ver secciones 4.4 y 5.1 ) .

La evaluación de los pacientes con infarto de miocardio siempre debe incluir la evaluación de la función renal.

La insuficiencia cardíaca

La dosis inicial recomendada de Vadromar es de 40 mg dos veces al día . La titulación hasta 80 mg y 160 mg dos veces al día se debe hacer a intervalos de al menos dos semanas a la dosis más alta , según la tolerancia del paciente. Debería considerarse la posibilidad de reducir la dosis de diuréticos concomitantes. La dosis máxima diaria administrada en los ensayos clínicos es de 320 mg en dosis divididas .

Valsartán puede administrarse junto con otros tratamientos para la insuficiencia del corazón. Sin embargo , no se recomienda la triple combinación de un inhibidor de la ECA , un betabloqueante y valsartán ( ver secciones 4.4 y 5.1 ) .

La evaluación de los pacientes con insuficiencia cardiaca siempre debe incluir la evaluación de la función renal.

Información adicional sobre poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada

No se necesita ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal

No se necesita ningún ajuste de la dosis en los pacientes con un aclaramiento de creatinina > 10 ml/min (ver secciones 4.4 y 5.2). El uso concomitante de Vadromar con aliskiren está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (Ver sección 4.3)

Diabetes Mellitus

El uso concomitante de Vadromar con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus (ver sección 4.3).

Insuficiencia hepática

Vadromar está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y en pacientes con colestasis (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada sin colestasis, la dosis de valsartán no debe superar los 80 mg.

Población pediátrica

Hipertensión en pediatría

Niños y adolescentes de 6 a 18 años de edad

La dosis inicial es 40 mg una vez al día para niños que pesan menos de 35 kg y 80 mg una vez al día para los que pesan 35 kg o más. La dosis debe ajustarse en función de la respuesta obtenida sobre la presión arterial. En relación a las dosis máximas estudiadas en los ensayos clínicos, ver la tabla que se muestra a continuación.

Dosis superiores a las enumeradas en la tabla no se han estudiado y por tanto no pueden recomendarse.

Peso	Dosis máxima estudiada en los ensayos clínicos
>18 kg a <35 kg	80 mg
>35 kg a <80 kg	160 mg
>80 kg a <160 kg	320 mg

Niños menores de 6 años de edad

Los datos disponibles se presentan en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2. Sin embargo no se ha establecido el perfil de seguridad y eficacia de valsartán en niños de 1 a 6 años de edad.

Uso en _pacientes _pediátricos de 6 a 18 años con insuficiencia renal

No se ha estudiado el uso en pacientes pediátricos con un aclaramiento de creatinina <30 ml/min ni en pacientes pediátricos sometidos a diálisis, por ello valsartán no está recomendado en estos pacientes. No se requiere un ajuste de dosis en pacientes pediátricos con un aclaramiento de creatinina >30 ml/min. Debe controlarse estrechamente la función renal y los niveles de potasio en suero (ver secciones 4.4 y 5.2).

Uso en pacientes pediátricos de 6 a 18 años con insuficiencia hepática

Al igual que en los adultos, Valsartán está contraindicado en pacientes pediátricos con insuficiencia hepática

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grave, cirrosis biliar y en pacientes con colestasis (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2). En pacientes pediátricos con insuficiencia hepática de leve a moderada, se dispone de una limitada experiencia clínica con valsartán. En estos pacientes, la dosis de valsartán no debe exceder de 80 mg.

Insuficiencia cardiaca e infarto de miocardio reciente en pediatría

Valsartán no está recomendado para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca o el infarto de miocardio reciente en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Método de administración

Vadromar puede tomarse con independencia de las comidas y debe administrarse con agua.

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes enumerados en la sección 6.1.

-    Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis.

-    Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

-    Uso concomitante de antagonistas de los receptores de angiotensina (ARAs) -incluido Vadromar- o de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECAs) con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver sección 4.4 y 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hiperpotasemia

No se recomienda el uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros agentes que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.). Debe realizarse oportunamente la monitorización de los niveles de potasio.

Pacientes con depleción de sodio y/o volumen

Los pacientes con una depleción grave de sodio y/o volumen, como los que reciben dosis elevadas de diuréticos, pueden experimentar, en casos raros, una hipotensión sintomática después de comenzar el tratamiento con Vadromar. La depleción de sodio y/o volumen deberá corregirse antes del tratamiento con Vadromar; por ejemplo reduciendo la dosis del diurético.

Estenosis de la arteria renal

No se ha establecido la seguridad de Vadromar en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis en pacientes con un único riñón.

La administración a corto plazo de Vadromar a doce pacientes con hipertensión renovascular secundaria a estenosis unilateral de la arteria renal no indujo cambios significativos en la hemodinámica renal, la creatinina sérica ni el nitrógeno ureico en sangre (BUN). Sin embargo, dado que otros agentes que alteran el sistema renina-angiotensina pueden incrementar la urea en sangre y la creatinina sérica en los pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal, se recomienda monitorizar la función renal cuando se trata a estos pacientes con valsartán.

Transplante renal

Actualmente no existe experiencia sobre la seguridad de uso de Vadromar en pacientes que hayan sufrido recientemente un transplante renal.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben ser tratados con Vadromar ya que su sistema renina-angiotensina no está activado.

Estenosis valvular aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva

Como con todos los vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral, o con miocardiopatía hipertrófica obstructiva (MCHO).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en los enfermos con un aclaramiento de creatinina > 10 ml/min. Actualmente no existe experiencia sobre la seguridad de uso de Vadromar en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 10 ml/min ni en pacientes sometidos a diálisis, por lo que valsartán debe utilizarse con precaución en estos pacientes

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(ver secciones 4.2 y 5.2).

El uso concomitante de ARAs - incluido Vadromar- o de IECAs con aliskiren está contraindicado en pacientes con insuficiencia reanl (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver sección 4.3 y 4.5).

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada sin colestasis, Vadromar debe utilizarse con precaución (ver secciones 4.2 y 5.2).

Embarazo

No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Infarto de miocardio reciente

La combinación de captopril y valsartán ha demostrado ningún beneficio clínico adicional , en cambio el riesgo de eventos adversos aumentado en comparación con el tratamiento con las respectivas terapias ( ver secciones 4.2 y 5.1 ) . Por lo tanto , no se recomienda la combinación de valsartán con un inhibidor de la ECA.

Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento en pacientes con infarto de miocardio . La evaluación de los pacientes con infarto de miocardio siempre debe incluir la evaluación de la función renal ( ver sección 4.2).

El uso de Vadromar en pacientes con infarto de miocardio suele dar lugar a una reducción de la presión arterial , pero la interrupción del tratamiento debido a una hipotensión sintomática continuada no suele ser necesario instrucciones de dosificación proporcionadas son seguidos ( ver sección 4.2) .

Insuficiencia Cardíaca

En los pacientes con insuficiencia cardiaca, la triple combinación de un inhibidor de la ECA , un betabloqueante y Vadromar no ha demostrado ningún beneficio clínico ( ver sección 5.1) . Esta combinación parece aumentar el riesgo de eventos adversos y por lo tanto no se recomienda. Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento en pacientes con insuficiencia cardíaca. La evaluación de los pacientes con insuficiencia cardiaca siempre debe incluir la evaluación de la función renal ( ver sección 4.2).

El uso de Vadromar en pacientes con insuficiencia cardiaca suele dar en alguna reducción en la presión arterial, pero la interrupción del tratamiento debido a una hipotensión sintomática continuada no suele ser necesario instrucciones de dosificación proporcionadas son seguidos ( ver sección 4.2) .

En pacientes cuya función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina (p.ej. pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave ) , el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina se ha asociado con oliguria y / o azoemia progresiva y en casos raros con insuficiencia renal aguda y / o la muerte. Como valsartán es un antagonista de la angiotensina II , no se puede excluir que el uso de Vadromar puede estar asociada con deterioro de la función renal .

Antecedentes de angioedema

Se han notificado casos en pacientes tratados con valsartán de angioedema, incluyendo hinchazón de la laringe y la glotis, causando una obstrucción de las vías respiratorias y/o hinchazón de la cara, labios, faringe y/o lengua. Algunos de estos pacientes previamente experimentaron previamente angioedema con otros fármacos incluyendo inhibidores de la ECA. La administración de Vadromar debe interrumpirse inmediatamente en pacientes que desarrollen angioedema, y Vadromar no debe volver a administrarse en estos pacientes (ver sección 4.8).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Se han notificado casos de hipotensión, síncope, ictus, hiperpotasemia y cambios en la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en individuos susceptibles, especialmente al combinar medicamentos que afectan a este sistema. Por ello, no se recomienda el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina- aldosterona mediante la combinación de aliskiren con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o un antagonista de los receptores de la angiotensina II (ARAII).

El uso de aliskiren en combinación con Vadromar está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver sección 4.3).

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Población pediátrica Insuficiencia renal

No se ha estudiado el uso en pacientes pediátricos con un aclaramiento de creatinina <30 ml/min ni en pacientes pediátricos sometidos a diálisis, por ello valsartán no está recomendado en estos pacientes. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes pediátricos con un aclaramiento de creatinina >30 ml/min (ver secciones 4.2 y 5.2). Durante el tratamiento con valsartán debe controlarse estrechamente la función renal y los niveles de potasio en suero. Esto particularmente aplica cuando valsartán se administra en presencia de otras condiciones (fiebre, deshidratación) que pueden deteriorar la función renal.

El uso concomitante de ARAs - incluido Vadromar- o de IECAs con aliskiren está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver sección 4.3 y 4.5).

Insuficiencia hepática

Al igual que en los adultos, valsartán está contraindicado en pacientes pediátricos con insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y en pacientes con colestasis (ver secciones 4.3 y 5.2). En pacientes pediátricos con insuficiencia hepática de leve a moderada, se dispone de una limitada experiencia clínica con Vadromar. En estos pacientes, la dosis de valsartán no debe exceder de 80 mg.

Advertencia sobre los excipientes:

Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o mala absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio por dosis; esto es, básicamente "libre de sodio".Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina (SRA) con ARAs, IECAs, o aliskiren

Se requiere precaución durante la administración concomitante de ARA, incluido Vadromar, con otros agentes bloqueantes del SRAA, como IECAs o aliskiren (ver secciones 4.3 y 4.5).

El uso concomitante de antagonistas de los receptores de angiotensina (ARAs), incluido Vadromar, o de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones 4.3 y 4.4).

Uso concomitante no recomendado.

Litio

Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de sus efectos tóxicos durante el uso concomitante de inhibidores de la ECA. Debido a la ausencia de experiencia en el uso concomitante de valsartán y litio, no se recomienda esta combinación. Si la combinación resulta necesaria, se recomienda una monitorización exhaustiva de los niveles séricos de litio.

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio y otras sustancias que puedan aumentar los niveles de potasio

Si se considera necesario el uso de un medicamento que afecte a los niveles de potasio en combinación con valsartán, se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de potasio.

Precauciones necesarias con el uso concomitante

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINEs no selectivo.

Cuando se administran antagonistas de la angiotensina II concomitantemente con AINEs, puede atenuarse el efecto antihipertensivo. Asimismo, la administración concomitante de antagonistas de la angiotensina II y AINEs puede aumentar el riesgo de empeoramiento de la función renal y un aumento del potasio sérico. Por ello, se recomienda monitorizar la función renal al inicio del tratamiento, así como una adecuada hidratación del paciente.

Transportadores

Datos de estudios in vitro indican que valsartán es un sustrato del transportador de recaptación hepático

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OATP1B1/OATP1B3 y del transportador del eflujo hepático MRP2. Se desconoce la relevancia clínica de hallazgo. La administración concomitante de inhibidores del transportador de recaptación (por ejemplo rifampicina, ciclosporina) o del transportador del eflujo (por ejemplo, ritonavir) pueder aumentar la exposición sistémica a valsartán. Se deberá tener especial cuidado al iniciar o finalizar el tratamiento concomitante con estos fármacos.

Otros

En estudios de interacción farmacológica con valsartán, no se han hallado interacciones clínicamente significativas con valsartán ni con ninguna de las siguientes sustancias: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino y glibenclamida.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de ARAII durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos.

Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo. Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia); (ver sección 5.3.).

Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia

Puesto que no existe información relativa a la utilización de este medicamento durante la lactancia, se recomienda no administrar Vadromar durante este periodo. Es preferible cambiar a un tratamiento cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente en recién nacidos o prematuros.

Fertilidad

Vadromar no presentó efectos adversos sobre la capacidad reproductiva de ratas macho y hembra con dosis orales de hasta 200 mg/kg/día. Esta dosis es 6 veces la dosis máxima recomendada en humanos sobre la base de mg/m² (los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg)

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir. Al conducir o utilizar máquinas, debe tenerse en cuenta que ocasionalmente puede aparecer mareo o fatiga.

4.8    Reacciones adversas

En ensayos clínicos controlados en pacientes adultos con hipertensión, la incidencia total de reacciones adversas (RAs) fue comparable a la del placebo y acorde con la farmacología de valsartán. La incidencia de RAs no pareció estar relacionada con la dosis ni con la duración del tratamiento y tampoco mostró asociación alguna con el sexo, la edad o la raza.

Las RAs notificadas en los ensayos clínicos, experiencia post-comercialización y datos de laboratorio se enumeran a

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Las reacciones adversas se han clasificado en función de la frecuencia, con las más frecuentes primero, según la siguiente convención:

Muy frecuentes (> 1/10); Frecuentes (>

1/100 a < 1/10);

Poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); Raras (>

1/10.000 a < 1/1.000),

Muy raras (< 1/10.000)

No conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Para todas las RAs notificadas en la experiencia post-comercialización y en los datos de laboratorio, no es posible aplicar ninguna frecuencia, y por tanto, se mencionan con una “frecuencia no conocida”.

■ Hipertensión

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuencia no conocida	Disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito, neutropenia, trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuencia no conocida	Hipersensibilidad incluyendo enfermedad del suero
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuencia no conocida	Aumento del potasio sérico, hiponatremia
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes	Vértigo
T rastornos vasculares
Frecuencia no conocida	Vasculitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes	Tos
Trastornos gastrointestinales
Poco frecuentes	Dolor abdominal
Trastornos hepatobiliares
Frecuencia no conocida	Elevación de los valores de la función hepática, incluyendo aumento de la bilirrubina sérica
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuencia no conocida	Angioedema, erupción cutánea, prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuencia no conocida	Mialgia
Trastornos renales y urinarios
Frecuencia no conocida	Insuficiencia y deterioro renal, elevación de la creatinina sérica
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes	Fatiga

Población _ pediátrica

Hipertensión

El efecto antihipertensivo de valsartán se ha evaluado en dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, en 561 pacientes pediátricos de 6 a 18 años de edad. Exceptuando trastornos gastrointestinales aislados (como dolor abdominal, náuseas, vómitos) y mareos, no se han identificado diferencias relevantes respecto al tipo, frecuencia y gravedad de las reacciones adversas entre el perfil de seguridad de los pacientes pediátricos de 6 a 18 años de edad y el notificado con anterioridad para pacientes adultos.

La evaluación neurocognitiva y del desarrollo de los pacientes de 6 a 16 años de edad en general no mostró ningún impacto adverso clínicamente relevante tras el tratamiento de hasta un año con Vadromar.

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En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, en 90 niños de 1 a 6 años de edad, que fue seguido de una extensión abierta de un año, se observaron dos muertes y casos aislados de marcadas elevaciones de las transaminasas hepáticas. Estos casos se presentaron en una población con comorbilidades importantes. No se ha establecido una relación causal con Vadromar. En un segundo estudio en el que se aleatorizaron 75 niños de 1 a 6 años de edad, no se produjeron elevaciones significativas de las transaminasas hepáticas o muertes, con el tratamiento con valsartán.

La hiperpotasemia se observó con más frecuencia en niños y adolescentes de 6 a 18 años de edad con enfermedad renal crónica subyacente.

El perfil de seguridad observado en estudios clínicos controlados en pacientes después de un infarto de miocardio y/o con insuficiencia cardiaca es diferente del perfil general de seguridad observado en pacientes hipertensos. Esto puede tener relación con la enfermedad subyacente de los pacientes. Las RAs que tuvieron lugar en pacientes tras un infarto de miocardio y/o con insuficiencia cardiaca se enumeran a continuación:

■ Después de un infarto de miocardio y/o con insuficiencia cardiaca

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuencia no conocida	Trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuencia no conocida	Hipersensibilidad incluyendo enfermedad del suero
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Poco frecuentes	Hiperpotasemia
Frecuencia no conocida	Aumento del potasio sérico, hiponatremia
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes	Mareos, mareo postural
Poco frecuentes	Síncope, Cefalea
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes	Vértigo
Trastornos cardíacos
Poco frecuentes	Insuficiencia cardiaca
T rastornos vasculares
Frecuentes	Hipotensión, hipotensión ortostática
Frecuencia no conocida	Vasculitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes	Tos
Trastornos gastrointestinales
Poco frecuentes	Náuseas, diarrea
Trastornos hepatobiliares
Frecuencia no conocida	Elevación de los valores de la función hepática
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuentes	Angioedema
Frecuencia no conocida	Erupción cutánea, prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuencia no conocida	Mialgia
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes	Insuficiencia y deterioro renal
Poco frecuentes	Insuficiencia renal aguda, elevación de la creatinina sérica
Frecuencia no conocida	Aumento del nitrógeno ureico en sangre
Trastornos generales y alteraciones en el lugar t	e administración
Poco frecuentes	Astenia, fatiga

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Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La sobredosis por Vadromar puede dar lugar a una marcada hipotensión, que bajo ciertas circunstancias puede provocar un nivel bajo de conocimiento, colapso circulatorio y/o shock.

Tratamiento

Las medidas terapéuticas dependen del momento de la toma del medicamento y del tipo y gravedad de los síntomas; siendo de suma importancia la estabilización del estado circulatorio.

Si se produce hipotensión, se colocará al paciente en posición supina y se instaurarán medidas de corrección del volumen sanguíneo.

No es probable que valsartán se elimine mediante hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de angiotensina II, monofármacos, código ATC: C09CA03.

Valsartán es un antagonista de los receptores de la angiotensina II (Ang II) potente y específico con actividad por vía oral. Actúa selectivamente sobre el receptor subtipo AT1, responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. Los niveles plasmáticos elevados de Ang II tras un bloqueo del receptor AT1 con valsartán puede estimular al receptor AT2 que no está bloqueado, lo que parece compensar el efecto del receptor AT1. Valsartán no muestra ninguna actividad agonista parcial sobre el receptor AT1 y muestra una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces mayor) por el receptor AT1 que por el receptor AT2. Valsartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales ni canales iónicos conocidos por ser de importancia en la regulación cardiovascular.

Valsartán no inhibe la ECA (también conocida como quininasa II) que transforma la Ang I en Ang II y degrada la bradiquinina. Dado que no hay un efecto sobre la ECA y no se potencia la bradiquinina ni la sustancia P, es poco probable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien con la tos. En los ensayos clínicos en que se comparó valsartán con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente inferior (P < 0,05) en pacientes tratados con valsartán que en los tratados con un inhibidor de la ECA (2,6% frente a 7,9% respectivamente). En un ensayo clínico, en pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, el 19,5% de los sujetos del ensayo que recibieron valsartán y el 19,0% de los que recibieron un diurético tiazídico experimentaron tos, en comparación con el 68,5% de los tratados con el inhibidor de la ECA (P < 0,05).

Infarto de miocardio reciente

El valsartán en un ensayo de infarto agudo de miocardio ( VALIANT ) fue un estudio controlado aleatorio, multinacional , doble ciego en 14.703 pacientes con infarto agudo de miocardio y los signos , síntomas o evidencia radiológica de insuficiencia cardíaca congestiva y / o evidencia de disfunción sistólica ventricular izquierda ( se manifiesta como una fracción de eyección < 40 % mediante ventriculografía con radionúclidos o < 35 % mediante ecocardiografía o angiografía de contraste ventricular ) . Los pacientes se asignaron al azar dentro de las 12 horas a 10 días después de la aparición de los síntomas de infarto de miocardio a valsartán , captopril , o la combinación de ambos. La duración media del tratamiento fue de dos años.

El criterio de valoración principal fue el tiempo para todas las causas de mortalidad.

Valsartán fue tan eficaz como captopril en la reducción de todas las causas de mortalidad después de un infarto de miocardio. Mortalidad por cualquier causa fue similar en los grupos de valsartán ( 19,9 % ), captopril ( 19,5 %) , y

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los grupos de valsartán + captopril ( 19,3 %). Combinación de valsartán y captopril no añadió beneficio frente a captopril solo. No hubo diferencia entre valsartán y captopril en todas las causas de mortalidad por edad, género, raza, terapias basales o enfermedad subyacente. Valsartán también fue eficaz en prolongar el tiempo para y reducir la mortalidad cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardiaca , infarto de miocardio recurrente , paro cardiaco resucitado , y el accidente cerebrovascular no fatal ( variable combinada secundaria).

El perfil de seguridad de valsartán fue consistente con la evolución clínica de los pacientes tratados en el entorno post-infarto de miocardio. En cuanto a la función renal, se observó la duplicación de la creatinina sérica en el 4,2% de los pacientes tratados con valsartán , el 4,8 % de los pacientes con valsartán + captopril tratados , y el 3,4% de los pacientes tratados con captopril . Las interrupciones debidas a varios tipos de disfunción renal en el 1,1 % de los pacientes tratados con valsartán , 1,3 % en pacientes con valsartán + captopril , y 0,8 % de los pacientes con captopril . Una evaluación de la función renal debe ser incluido en la evaluación de pacientes post- infarto de miocardio .

No hubo diferencia en la mortalidad por todas las causas , la mortalidad o morbilidad cardiovascular cuando se administraron los bloqueadores beta junto con la combinación de valsartán + captopril , valsartán solo , o captopril solo . Independientemente del tratamiento , la mortalidad fue menor en el grupo de pacientes tratados con un bloqueador beta , lo que sugiere que el beneficio bloqueador beta conocido en esta población se mantuvo en este ensayo.

La insuficiencia cardíaca

Val -HeFT fue un ensayo controlado aleatorio, multinacional clínico de valsartán en comparación con el placebo sobre la morbilidad y la mortalidad en 5010 NYHA clase II ( 62 %) , III ( 36%) y IV ( 2 % ) de los pacientes con insuficiencia cardíaca que reciben tratamiento habitual con FEVI < 40 % y el diámetro interno del ventrículo izquierdo diastólico ( DDIVI ) > 2.9 cm/m2 . Terapia de base incluyó inhibidores de la ACE (93%) , diuréticos (86%) , digoxina ( 67 %) y los bloqueadores beta ( 36 %). La duración media del seguimiento fue de casi dos años.

La dosis media diaria de name> comercial> en Val- HeFT fue de 254 mg . El estudio tuvo dos objetivos primarios : mortalidad por cualquier causa ( tiempo hasta la muerte ) y la mortalidad y morbilidad cardiaca insuficiencia compuesta ( tiempo al primer evento mórbida) se define como la muerte , la muerte súbita con reanimación , hospitalización por insuficiencia cardíaca, o la administración de inotrópicos o vasodilatadores intravenosos agentes durante cuatro horas o más sin hospitalización.

Todas las causas de mortalidad fue similar ( p = NS ) en los grupos de valsartán ( 19,7 %) y placebo ( 19,4 %). El beneficio primario fue un ( IC del 95 % : 17 a 37 % ) 27.5 % de reducción en el riesgo de tiempo hasta la primera hospitalización por insuficiencia cardiaca ( 13,9 % vs 18,5 %). Resultados parecían favorecer al placebo (mortalidad y morbilidad compuesta fue de 21.9 % en el grupo placebo frente a un 25,4 % en el grupo de valsartán) se observaron en aquellos pacientes que recibieron la triple combinación de un inhibidor de la ACE , un betabloqueante y valsartán .

En un subgrupo de pacientes que no recibieron un inhibidor de la ACE ( n = 366 ) , los beneficios de morbilidad fueron mayores . En este subgrupo mortalidad por cualquier causa se redujo de forma significativa con valsartán en comparación con el placebo en un 33 % ( IC del 95 % : -6 % a 58 %) ( 17,3 % vs 27,1 % valsartán con placebo ) y el compuesto de mortalidad y el riesgo de morbilidad se redujo significativamente en un 44 % ( 24,9 % vs 42,5 % valsartán placebo).

En pacientes que reciben inhibidores de la ACE sin un betabloqueante , mortalidad por cualquier causa fue similar ( p = NS ) en los grupos de valsartán ( 21,8 %) y placebo ( 22,5 %). El riesgo de mortalidad y morbilidad Composite se redujo significativamente en un 18,3 % ( IC del 95 % : 8% a 28 % ) con valsartán en comparación con placebo ( 31,0 % frente a 36,3 %).

En la población total Val -HeFT , los pacientes tratados con valsartán mostraron una mejoría significativa en la clase NYHA , y los signos y síntomas de insuficiencia cardiaca , incluyendo disnea, fatiga, edema y estertores en comparación con el placebo. Los pacientes tratados con valsartán tenían una mejor calidad de vida , como lo demuestra el cambio en la Vida de Minnesota con la Calidad de Insuficiencia Cardiaca de la puntuación de la Vida desde la línea base al final del estudio que el placebo. La fracción de eyección en los pacientes tratados con valsartán aumentó significativamente y LVIDD redujo significativamente desde el inicio al final del estudio en comparación con el placebo.

Población _ pediátrica

Hipertensión

El efecto antihipertensivo de valsartán se ha evaluado en cuatro ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, en 561 pacientes pediátricos de 6 a 18 años de edad y en 165 pacientes pediátricos de 1 a 6 años de edad. Los trastornos renales y urinarios, y la obesidad fueron las patologías subyacentes más frecuentes que potencialmente contribuyeron a la hipertensión en los niños incluidos en estos ensayos.

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Experiencia clínica en niños de 6 años de edad o mayores

En un estudio clínico con 261 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 16 años de edad, los pacientes que pesaban <35 kg recibieron 10, 40 o 80 mg de valsartán comprimidos una vez al día (dosis baja, media y alta), y los pacientes que pesaban >35 kg recibieron 20, 80, y 160 mg de valsartán comprimidos una vez al día (dosis baja media y alta). Al final de las 2 semanas, valsartán redujo tanto la presión arterial sistólica como la diastólica de forma dosis dependiente. En general, los tres niveles de dosis de valsartán (baja, media y alta) redujeron de forma significativa la presión arterial en 8, 10, 12 mm Hg desde el valor basal, respectivamente. Los pacientes volvieron a ser aleatorizados para continuar recibiendo la misma dosis de valsartán o para recibir placebo. En los pacientes que continuaron recibiendo la dosis media y alta de valsartán, la presión arterial sistólica fue -4 y -7 mm Hg más baja que en los pacientes que recibieron el tratamiento con placebo. En los pacientes que recibieron la dosis baja de valsartán, la presión arterial sistólica fue similar a la de los pacientes que recibieron el tratamiento con placebo. En general, el efecto antihipertensivo dosis dependiente de valsartán fue consistente en todos los subgrupos demográficos.

En otro ensayo clínico con 300 pacientes hipertensos pediátricos de 6 a 18 años de edad, los pacientes incluidos fueron aleatorizados para recibir comprimidos de valsartán o enalapril durante 12 semanas. Los niños que pesaban entre >18 kg y <35 kg recibieron 80 mg de valsartán o 10 mg de enalapril; aquellos que pesaban entre >35 kg y <80 kg recibieron 160 mg de valsartán o 20 mg de enalapril; y los que pesaban

>80 kg recibieron 320 mg de valsartán o 40 mg de enalapril. Las reducciones en la presión arterial sistólica fueron comparables en los pacientes que recibieron valsartán (15 mmHg) y enalapril (14 mm Hg) (valor p de no inferioridad <0,0001). Se observaron resultados consistentes para la presión arterial diastólica con reducciones de

9,1 mmHg y 8,5 mmHg con valsartán y enalapril, respectivamente.

Experiencia clínica en niños menores de 6 años de edad

Se realizaron dos ensayos clínicos en pacientes de 1 a 6 años de edad con 90 y 75 pacientes, respectivamente. En estos estudios no se incluyeron niños menores de 1 año. En el primer estudio, la eficacia de valsartán se confirmó mediante la comparación con placebo pero no se pudo demostrar una respuesta dosis dependiente. En el segundo estudio, dosis altas de valsartán se asociaron con mayores reducciones de la PA, pero la tendencia a una respuesta relacionada con la dosis no alcanzó significación estadística y la diferencia del tratamiento en comparación a placebo no fue significantiva. Debido a estas inconsistencias, no se recomienda administrar valsartán en este grupo de edad (ver sección 4.8).

La Agencia Europea de Medicamentos ha dispensado de la obligación de presentar los resultados de los estudios clínicos con valsartán en todos los subgrupos de la población pediátrica en la insuficiencia cardiaca y en la insuficiencia cardiaca tras un infarto de miocardio reciente. Ver sección 4.2 para información sobre el uso en pediatría.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

Tras la administración oral de valsartán en monoterapia, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de valsartán en 2-4 horas. La biodisponibilidad absoluta media es del 23%. La comida reduce la exposición (medida por el AUC) de valsartán en un 40% aproximadamente y la concentración plasmática máxima (Cmáx) en un 50% aproximadamente, aunque a partir de 8 horas después de la administración, las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares en los grupos que recibieron la medicación en ayunas y con alimento. Sin embargo, este descenso del AUC no se acompaña de una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico, y por tanto valsartán puede administrarse con o sin comida.

Distribución:

El volumen de distribución de valsartán en estado estacionario tras su administración intravenosa es de unos 17 litros, lo cual indica que valsartán no se distribuye mucho a los tejidos. Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas séricas (94-97%), principalmente a la albúmina sérica.

Biotransformación:

Valsartán no se biotransforma mucho, puesto que solo se recupera aproximadamente el 20% de la dosis en forma de metabolitos. Se ha identificado un metabolito hidroxi en plasma a concentraciones bajas (menos del 10% del AUC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo.

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Excreción:

La cinética de eliminación de valsartán es multiexponencial (t/a < 1 h y t/B aproximadamente 9 h). Valsartán se elimina principalmente por excreción biliar en las heces (aproximadamente el 83% de la dosis) y por vía renal en la orina (aproximadamente el 13% de la dosis), en su mayor parte como compuesto inalterado. Tras su administración intravenosa, el aclaramiento plasmático es de 2 l/h aproximadamente, y su aclaramiento renal es de 0,62 l/h (aproximadamente el 30% del aclaramiento total). La semivida de valsartán es de 6 horas.

En pacientes con insuficiencia cardiaca:

El tiempo promedio para la concentración máxima y la vida media de eliminación de valsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca son similares a la observada en voluntarios sanos. Los valores de AUC y Cmax de valsartán son casi proporcional con el aumento de la dosis en el rango de dosis clínica (40 a 160 mg dos veces al día). El factor medio de acumulación es de aproximadamente 1,7. El aclaramiento aparente de valsartán tras la administración oral es de aproximadamente 4,5 l / h. La edad no afecta el aclaramiento aparente en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada

Algunas personas de edad avanzada muestran una exposición sistémica a valsartán algo más elevada que los sujetos jóvenes; sin embargo, esta diferencia no ha mostrado tener ninguna importancia clínica.

Insuficiencia renal

Como cabe esperar de un fármaco cuyo aclaramiento renal representa únicamente el 30% del aclaramiento plasmático total, no se observa correlación entre la función renal y la exposición sistémica a valsartán. Por consiguiente, no se precisa ningún ajuste posológico en los enfermos con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina > 10 ml/min). Actualmente no existe experiencia acerca del uso seguro en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 10 ml/min ni en pacientes sometidos a diálisis, por lo que valsartán debe utilizarse con precaución en dichos pacientes (ver secciones 4.2 y 5.2). Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas plasmáticas y no es probable que se elimine durante la diálisis.

Insuficiencia hepática

Aproximadamente el 70% de la dosis absorbida se elimina en la bilis, principalmente de forma inalterada. Valsartán no sufre ninguna biotransformación de interés. En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada se observó una duplicación de la exposición (AUC) en comparación con los sujetos sanos. No obstante, no se observó correlación alguna entre la concentración plasmática de valsartán y el grado de alteración de la función hepática. Vadromar no ha sido estudiado en pacientes con disfunción hepática grave (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Población _ pediátrica

En un ensayo clínico en 26 pacientes pediátricos hipertensos (edad de 1 a 16 años) que recibieron una dosis única de una suspensión de valsartán (media: 0,9 a 2 mg/kg, con una dosis máxima de 80 mg), elaclaramiento (litros/h/kg) de valsartán fue comparable en el rango de edad de 1 a 16 años y similar al de los adultos que recibieron la misma formulación.

Insuficiencia renal

No se ha estudiado el uso en pacientes pediátricos con un aclaramiento de creatinina <30 ml/min ni en pacientes pediátricos sometidos a diálisis, por ello valsartán no está recomendado en estos pacientes. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes pediátricos con un aclaramiento de creatinina >30 ml/min. Debe controlarse estrechamente la función renal y los niveles de potasio en suero (ver secciones 4.2 y 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos no clínicos basados en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetida, genotoxicidad, potencial carcinogénico no revelan ningún riesgo específico para el hombre.

En ratas, unas dosis maternas tóxicas (600 mg/kg/día) durante los últimos días de gestación y durante la lactancia provocaron menor supervivencia, menor aumento de peso y retraso en el desarrollo (desprendimiento del pabellón auditivo y apertura del canal auditivo) en la descendencia (ver sección 4.6). Estas dosis en ratas (600 mg/kg/día) son aproximadamente 18 veces la dosis máxima recomendada en el hombre sobre la base de mg/m² (los cálculos

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suponen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg). En estudios no clínicos de seguridad, las dosis elevadas de valsartán (200 a 600 mg/kg de peso) causaron en ratas una disminución de los parámetros hematológicos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito) e indicios de cambios en la hemodinámica renal (ligero aumento de la urea plasmática e hiperplasia tubular renal y basofilia en los machos). Estas dosis en ratas (200 a 600 mg/kg/día) son aproximadamente 6 y 18 veces la dosis máxima recomendada en el hombre sobre la base de mg/m² (los cálculos suponen una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg).

En titís, a dosis similares, los cambios fueron semejantes aunque más graves, particularmente en el riñón, donde evolucionaron a nefropatía con aumento de la urea y de la creatinina.

También se observó en ambas especies, una hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares. Se consideró que estos cambios eran debidos al efecto farmacológico de valsartán, que produce una hipotensión prolongada, especialmente en titís. A las dosis terapéuticas de valsartán en humanos, la hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna relevancia.

Población _ pediátrica

La dosificación diaria por vía oral en ratas neonatas/jóvenes (del día postnatal 7 al día postnatal 70) con valsartán a dosis bajas de 1 mg/kg/día (alrededor del 10-35% de la dosis máxima recomendada en pediatría de 4 mg/kg/día sobre la base de la exposición sistémica) produjo daño renal irreversible. Estos efectos antes mencionados representan un efecto farmacológico exagerado y esperado de los inhibidores de la ECA y los antagonistas del receptor tipo 1 de la angiotensina II (ARA II), dichos efectos se observaron si las ratas eran tratadas durante los primeros 13 días de vida.

Este periodo coincide con las 36 semanas de la gestación en humanos, que ocasionalmente podrían extenderse hasta las 44 semanas tras la concepción en humanos. Las ratas del estudio de valsartán en animales jóvenes se dosificaron hasta el día 70, y no pueden excluirse efectos en la maduración renal

(4-6 semana postnatal). La maduración de la función renal en humanos es un proceso que tiene lugar durante el primer año de vida. Por consiguiente, no puede excluirse la relevancia clínica en niños <1 año de edad, aunque los datos preclínicos no indican un problema de seguridad en niños mayores de 1 año.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido Celulosa microcristalina (E 460)

Sílice coloidal anhidra (E 551)

Sorbitol (E-420)

Carbonato de magnesio (E504)

Almidón de maíz pregelatinizado Povidona K-25 (E 1201)

Estearilfumarato de sodio Laurilsulfato de sodio Crospovidona Tipo A (E 1202)

Recubrimiento pelicular Lactosa monohidrato Hipromelosa (E 464)

Dióxido de titanio (E 171)

Macrogol 4000

Vadromar 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG, adicionalmente: Óxido de hierro amarillo (E 172)

6.2    Incompatibilidades No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años

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Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C. Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster de aluminio/PVC/PE/PVDC (Triplex).

7, 14, 28, 56, 98 y 280 comprimidos recubiertos con película.

Puede que no estén comercializados todos los tamaños de envase.

6.6    Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Liconsa, S.A.

Gran Vía Carlos III, 98, 7°

08028 Barcelona, (ESPAÑA)

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

72907

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

03/2014

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