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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Trisequens® comprimidos recubiertos

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto contiene:

Trisequens®:

Comprimido azul: 2 mg de estradiol (en forma de estradiol hemihidrato).

Comprimido blanco: 2 mg de estradiol (en forma de estradiol hemihidrato) y 1 mg de acetato de noretisterona.

Comprimido rojo: 1 mg de estradiol (en forma de estradiol hemihidrato).

Excipiente: Lactosa monohidrato Para lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos Trisequens^®:

Comprimidos biconvexos recubiertos de 6 mm.

Comprimidos biconvexos recubiertos de Diámetro: 6 mm.

Comprimidos biconvexos recubiertos de 6 mm.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Terapia Hormonal Sustitutiva (THS) en mujeres con útero intacto para síntomas de deficiencia estrogénica y prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de futuras fracturas, que no toleran o en las que están contraindicadas otras alternativas terapéuticas autorizadas para la prevención de osteoporosis (ver sección 4.4).

La experiencia en el tratamiento de mujeres de más de 65 años es limitada.

4.2    Posología y forma de administración

Trsequens® es un preparado secuencial continuo para la terapia hormonal sustitutiva. El estrógeno se administra de forma continua. El progestágeno se toma durante 10 días en cada ciclo de 28 días, de forma secuencial.

Debe tomar un comprimido al día, aproximadamente a la misma hora, empezando el tratamiento con el estrógeno (comprimido recubierto azul) durante 12 días, seguido de 10 días de tratamiento con estrógeno/ progestágeno (comprimidos recubiertos blancos) y 6 días de tratamiento con estrógeno (comprimidos recubiertos rojos). En la fase de tratamiento con los comprimidos rojos, suele producirse una hemorragia similar a la de la menstruación.

Tras tomar el último comprimido rojo, el tratamiento continúa al día siguiente con el primer comprimido azul del nuevo envase. En mujeres con amenorrea que no reciben THS o en mujeres con hemorragia

irregular o mujeres que se han cambiado desde otras terapias THS continuas combinadas, el tratamiento con Trisequens se puede iniciar cualquier día. Si la paciente se ha cambiado desde otros regímenes THS secuenciales o todavía tiene ciclos menstruales, el tratamiento debe comenzar el 5° día del período.

Para el tratamiento de los síntomas postmenopáusicos se debe utilizar la mínima dosis eficaz. La THS debe mantenerse sólo si los beneficios son superiores a los riesgos.

Puede pasarse a un producto combinado con dosis mayores en los casos en que la respuesta sea insuficiente y no se consiga un alivio satisfactorio de los síntomas después de tres meses.

Si la paciente olvida tomar un comprimido, dicho comprimido debe ser desechado. El olvido de una dosis puede aumentar el riesgo de hemorragia intermitente y manchado.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible.

4.3    Contraindicaciones

-    Antecedentes, sospecha o cáncer de mama conocido;

-    Conocimiento, antecedentes o sospecha de tumores malignos estrógenos-dependientes (por ej. cáncer de endometrio);

-    Hemorragia vaginal no diagnosticada;

-    Hiperplasia de endometrio no tratada;

-    Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático o antecedentes del mismo (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar);

-    Alteración trombofílica conocida;

-    Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. angina, infarto de miocardio);

-    Trastornos trombofílicos conocidos (p. ej. deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina (ver apartado 4.4))

-    Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática sigan alteradas;

-    Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a alguno de los excipientes.

-    Porfiria

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS sólo debe de iniciarse cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe de realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS solamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Examen médico/seguimiento

Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS), debe realizarse una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo pelvis y mamas) debe tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso de la THS. Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y frecuencia estarán en función de las condiciones de cada mujer. Debe orientarse a las mujeres acerca de cuáles son los cambios que detecten en sus pechos de los que deben informar a su médico o enfermera (ver “Cáncer de Mama” más adelante). Las exploraciones utilizando las técnicas de imagen adecuadas, incluyendo mamografía, deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas y adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso.

Condiciones que requieren supervisión:

Si aparece cualquiera de estas situaciones o ha ocurrido previamente y/o se han agravado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo debe vigilarse estrechamente a la paciente. Debe

tenerse en cuenta que estas condiciones pueden recurrir o bien agravarse durante el tratamiento con Trisequens®, en particular

-    Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis

-    Factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación)

-    Factores de riesgo para tumores estrógeno-dependientes, p. ej cáncer de mama en familiares de primer grado

-    Hipertensión

-    Trastornos hepáticos (por ej. adenoma hepático)

-    Trastornos renales

-    Diabetes Mellitus con o sin afectación vascular

-    Colelitiasis

-    Migraña o cefalea (grave)

-    Lupus eritematosos sistémico (LES)

-    Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación)

-    Epilepsia

-    Asma

-    Otoesclerosis

Razones para una retirada inmediata del tratamiento

Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento si aparece cualquiera de las siguientes situaciones:

-    Ictericia o deterioro de la función hepática

-    Aumento significativo de la presión arterial

-    Nueva aparición de dolor de cabeza de tipo migrañoso

-    Embarazo

Hiperplasia y carcinoma de endometrio

En mujeres con un útero intacto, el riesgo de hiperplasia y carcinoma de endometrio aumenta cuando se administran estrógenos solos durante periodos de tiempo prolongados. El aumento observado del riesgo de cáncer de endometrio entre las usuarias de estrógenos solos varía de 2 a 12 veces en comparación con las no usuarias, dependiendo de la duración del tratamiento y la dosis de estrógeno (ver apartado 4.8). Después de detener el tratamiento, puede que el riesgo siga elevado durante algunos años. En algunos estudios, el riesgo permaneció elevado más de 10 años después de finalizar el tratamiento con estrógenos. La adición de progestágenos de forma cíclica durante un mínimo de 10 días por mes/ciclo de 28 días o la terapia continua combinada con estrógenos-progestágenos en mujeres no histerectomizadas evita el riesgo excesivo asociado a la THS con estrógenos solos.

Se puede producir hemorragia por disrupción y hemorragia intermenstrual durante el primer mes del tratamiento. Si la hemorragia por disrupción o la hemorragia intermenstrual no desaparecen tras los primeros meses del tratamiento, aparecen algún tiempo después de haber iniciado la terapia o se mantienen tras la interrupción del tratamiento, se investigará la razón mediante pruebas que deben incluir una biopsia de endometrio para excluir una neoplasia maligna endometrial.

Cáncer de mama

La evidencia global indica un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres que sigue THS combinada de estrógenos-progestágenos y posiblemente también THS sólo con estrógenos, dependiente de la duración de la THS.

El ensayo clínico randomizado controlado por placebo, Women’s Health Initiative (WHI), y otros estudios epidemiológicos han demostrado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que siguen THS combinada de estrógenos-progestágenos (ver apartado 4.8).

El exceso de riesgo se hace patente tras unos 3 años de uso, pero vuelve al valor basal tras algunos años (5 como máximo) después de la interrupción del tratamiento.

La THS, especialmente la combinación estrógeno-progestágeno, incrementa la densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de cáncer de mama.

Cáncer de ovario

El cáncer de ovario se produce con menos frecuencia que el cáncer de mama.

Las evidencias epidemiológicas de un gran meta-análisis sugieren un riesgo ligeramente mayor en mujeres en tratamiento con THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos, que se hace evidente a los 5 años de administración y disminuye con el tiempo después de interrumpir el tratamiento.

Algunos otros estudios, incluido el ensayo WHI, sugieren que el uso de THS combinadas puede asociarse a un riesgo similar o ligeramente inferior (ver sección 4.8).

Tromboembolismo venoso

La THS se asocia con un riesgo de 1,3 a 3 veces mayor de tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La aparición de tales acontecimientos es más probable durante el primer año de la THS (ver apartado 4.8).

Las pacientes con estados trombofílicos conocidos presentan un aumento del riesgo de TEV y la THS puede añadirse a este riesgo. Por la tanto, la THS está contraindicada para estas pacientes (ver apartado 4.3).

Los factores de riesgo del TEV generalmente reconocidos incluyen el uso de estrógenos, edad avanzada, cirugía mayor, inmovilización prolongada, obesidad (IMC > 30 kg/m2), embarazo/posparto, lupus eritematoso sistémico (LES) y cáncer. No existe consenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del TEV.

Como en todos los pacientes postoperados, se considerarán las medidas profilácticas para prevenir el TEV tras las intervenciones quirúrgicas. Si después de una intervención quirúrgica electiva se prevé una inmovilización prolongada, se recomienda interrumpir temporalmente la THS de 4 a 6 semanas antes. El tratamiento no debería reinstaurarse hasta que la mujer haya recuperado la movilidad completa.

A las mujeres sin antecedentes personales de TEV pero con un familiar de primer grado con antecedentes de trombosis a edad temprana, puede ofrecerse un cribado tras un cuidadoso asesoramiento psicológico respecto a sus limitaciones (sólo una parte de los defectos trombofílicos se identifican en un cribado).

Si se identifica un defecto trombofílico relacionado con trombosis en los miembros de la familia o si el defecto es "grave" (p. ej. deficiencia de antitrombina, proteína S o proteína C o una combinación de defectos), la THS está contraindicada.

Las mujeres que ya sigan tratamiento anticoagulante crónico requieren una valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos del uso de la THS.

El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben ser advertidas de que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen la aparición de un síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad arterial coronaria (CAD)

A partir de los ensayos controlados aleatorizados no existe ninguna evidencia de protección frente al infarto de miocardio en mujeres con o sin cardiopatía isquémica que hayan recibido una THS combinada de estrógenos-progestágenos o sólo estrógenos. El riesgo relativo de cardiopatía isquémica durante el uso de THS combinada con estrógenos-progestágenos está ligeramente aumentado. Puesto que el riesgo absoluto basal de la cardiopatía isquémica depende fundamentalmente de la edad, el número de casos adicionales de cardiopatía isquémica por el uso de estrógenos-progestágenos es muy bajo en mujeres sanas próximas a la menopausia, pero aumenta a edades más avanzadas.

Accidente cerebrovascular isquémico

La terapia con estrógenos solos y la combinada con estrógenos-progestágenos se asocian a un riesgo hasta 1,5 veces mayor de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo relativo no cambia con la edad o el tiempo desde la menopausia. Sin embargo, puesto que el riesgo basal de accidente cerebrovascular depende fundamentalmente de la edad, el riesgo global de accidente cerebrovascular en usuarias de THS aumenta con la edad (ver apartado 4.8).

Otras condiciones

Se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardíaca ya que los estrógenos pueden causar retención de líquidos. Los estrógenos pueden inducir o agravar los síntomas de angioedema, en particular en mujeres con angioedema hereditario.

Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente vigiladas durante el tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se han descrito raramente casos de elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro de pancreatitis con el tratamiento oral con estrógeno en pacientes con esta alteración.

En las pacientes que requieren la terapia de sustitución de hormona tiroidea debería controlarse la función tiroidea de forma regular mientras tomen THS para asegurar que los niveles de hormona tiroidea se mantienen en un rango aceptable.

Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar a niveles aumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteínas), los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 está disminuida, lo que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentraciones séricas de otras proteínas de unión pueden también verse modificadas, entre ellas la globulina de unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que dará lugar a una elevación de los niveles de corticosteroides y esteroides séricos, respectivamente. Las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa no se modifican. Otras proteínas plasmáticas como el sustrato

renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina o ceruloplasmina, pueden verse también incrementadas.

El uso de THS no mejora la función cognitiva. Existen algunas evidencias de un riesgo mayor de demencia probable en mujeres que empiezan a utilizar THS combinada o sólo con estrógenos de forma continua después de los 65 años.

Este medicamento contiene Lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el uso concomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadores de fármacos, específicamente los enzimas del citocromo P450, tales como meprobamato, fenilbutazona, anticonvulsivantes (por ejemplo, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), y antiinfecciosos (p.e.rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Ritonavir y nelfinavir, aunque conocidos como inhibidores potentes, presentan propiedades inductoras cuando se usan de forma concomitante con hormonas esteroides.

Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y progestágenos.

Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede traducirse en una reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de los sangrados uterinos.

Se ha observado una reducción de los niveles de estradiol con el uso simultáneo de antibióticos, p. ej., penicilinas y tetraciclinas.

Los fármacos inhibidores de la actividad de las enzimas microsomales hepáticas que metabolizan los fármacos, p. ej., el ketoconazol, pueden aumentar los niveles circulantes de los principios activos de Trisequens®.

Se ha demostrado que los anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol reducen significativamente las concentraciones plasmáticas de lamotrigina cuando se administran conjuntamente. Puede que exista una interacción similar entre la THS que contiene estradiol y la lamotrigina. Por lo tanto, el ajuste de la dosis de lamotrigina puede ser necesario para el control de las convulsiones.

La administración concomitante de ciclosporina puede aumentar los niveles de ciclosporina, creatinina y transaminasas en sangre debido a la reducción del metabolismo de ciclosporina en el hígado.

Algunos análisis de laboratorio pueden verse influenciados por la terapia con estrógenos, como los análisis de tolerancia a la glucosa o la función tiroidea.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

4.6.1    Embarazo

Trisequens® no está indicado durante el embarazo.

Si se produce el embarazo durante el tratamiento con Trisequens®, éste debe de interrumpirse inmediatamente.

Clínicamente, los datos indican efectos adversos de la noretisterona en el feto en un número limitado de embarazos expuestos. Se ha observado, a dosis más altas de las que se utilizan habitualmente en el CO y en el THS, masculinización de fetos del sexo femenino.

Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha en los que se refería una exposición fetal inadvertida a estrógenos no mostraron efectos teratogénicos o fetotóxicos.

4.6.2    Lactancia

Trisequens® no está indicado durante la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Trisequens® no tiene efectos conocidos sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas Experiencia clínica

Los efectos secundarios reportados con más frecuencia en los ensayos clínicos realizados con Trisequens® fueron hemorragias vaginales y dolor o molestias en las mamas, con una incidencia aproximada de un 10% a un 20% de las pacientes. Las hemorragias vaginales suelen ocurrir durante

los primeros meses del tratamiento. El dolor de mamas desaparece habitualmente tras unos meses de tratamiento. En la tabla siguiente se indican todos los efectos secundarios más frecuentes observados en los ensayos clínicos aleatorizados en las pacientes tratadas con Trisequens® o productos similares para la THS comparado con el grupo placebo, y que podrían estar relacionados con el tratamiento.

Clasificación por órgano o sistema	Muy frecuentes > 1/10	Frecuentes > 1/100 a < 1/10	Poco frecuentes > 1/1.000 a < 1/100	Raras > 1/10.000 a < 1/1.000
Infecciones e infestaciones		Candidiasis genital o vaginitis; véase también “Trastornos de las mamas y del sistema reproductor”
Trastornos del sistema inmunitario			Hipersensibilidad, véase también “Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Retención de líquidos, véase también “Trastornos generales y en el sitio de administración”
Trastornos psiquiátricos		Depresión o agravamiento de la depresión	Nerviosismo
Trastornos del sistema nervioso		Cefalea, migraña o agravamiento de la migraña
Trastornos vasculares			Tromboflebitis superficial	Embolia pulmonar Tromboflebitis profunda
Trastornos gastrointestinales		Náuseas Dolor abdominal, distensión abdominal o molestias abdominales	Flatulencia o hinchazón
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo			Alopecia, hirsutismo o acné Prurito. Urticaria
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Dolor de espalda Calambres en las piernas
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Dolor o molestias en las mamas Menstruación irregular o menorragia	Edema o aumento de mamas Agravamiento de fibromas uterinos o recurrencia de fibromas uterinos o aparición de	Hiperplasia endometrial Dismenorrea ver también dolor de espalda y dolor abdominal

Clasificación por órgano o sistema	Muy frecuentes > 1/10	Frecuentes > 1/100 a < 1/10	Poco frecuentes > 1/1.000 a < 1/100	Raras > 1/10.000 a < 1/1.000
		fibromas uterinos
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Edema periférico	Ineficacia de fármacos
Exploraciones complementarias		Aumento de peso

Experiencia poscomercialización:

Además de las reacciones adversas antes mencionadas, se indican a continuación las reacciones comunicadas de forma espontánea y que posiblemente, con una valoración general, están relacionadas con el tratamiento con Trisequens®. La tasa de notificación de estas reacciones adversas espontáneas al medicamento es muy rara (<1/10.000, no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles)). La experiencia poscomercialización está sujeta a una baja notificación, especialmente en lo referente a las reacciones adversas triviales o bien conocidas al medicamento. Las frecuencias presentadas se deberían interpretar bajo dicha perspectiva:

•    Neoplasias benignas y malignas (incluidos quistes y pólipos): cáncer de endometrio

•    Trastornos del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad generalizadas (p.ej. reacción/choque anafiláctico)

•    Trastornos psiquiátricos: insomnio, ansiedad, disminución de la libido, aumento de la libido.

•    Trastornos del sistema nervioso: mareos, accidentes cerebrovasculares

•    Trastornos oculares: alteraciones de la visión

•    Trastornos cardíacos: infarto de miocardio

•    Trastornos vasculares: agravamiento de la hipertensión

•    Trastornos gastrointestinales: dispepsia, vómitos

•    Trastornos hepatobiliares: enfermedad de la vesicular biliar, colelitiasis, agravamiento de la colelitiasis, recurrencia de la colelitiasis

•    Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo: seborrea, exantema, edema angioneurótico

•    Trastorno del sistema reproductor y de las mamas: hiperplasia endometrial, prurito vulvovaginal

•    Investigaciones: pérdida de peso, aumento de la presión arterial

Las siguientes reacciones adversas se han notificado con relación a otros tratamientos con estrógenos-progestágenos:

•    Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo: alopecia, cloasma, eritema multiforme, eritema nudoso, púrpura vascular.

•    Demencia probable por encima de los 65 años (ver apartado 4.4).

Riesgo de cáncer de mama

Se notifica un riesgo de diagnóstico de cáncer de mama hasta 2 veces mayor en mujeres que siguen un tratamiento combinado con estrógenos-progestágenos durante más de 5 años.

Cualquier riesgo mayor en usuarias del tratamiento sólo con estrógenos es sustancialmente menor que el de las usuarias de las combinaciones con estrógenos-progestágenos.

El nivel de riesgo depende de la duración del tratamiento (ver apartado 4.4).

A continuación se presentan los resultados del mayor ensayo aleatorizado controlado con placebo (estudio WHI) y el mayor estudio epidemiológico (MWS).

Million Women Study: riesgo adicional estimado de cáncer de mama tras 5 años de tratamiento

Rango de edad (años)	Casos adicionales por 1000 mujeres que no han tomado nunca THS durante un periodo de 5 años*	Tasa de riesgo e IC 95%**	Casos adicionales por 1000 usuarias de THS durante 5 años (IC 95%)
THS solo con estrógenos
50-65	9-12	1.2	1-2 (0-3)
Combinación estrógenos-progestágenos
50-65	9-12	1.7	6 (5-7)
* Tomado de las tasas de incidencia basales en países desarrollados. ** Tasa de riesgo global. La tasa de riesgo no es constante, sino que aumenta con el aumento de la duración del uso. Nota: Puesto que la incidencia basal del cáncer de mama es diferente según el país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente.

WHI US: riesgo adicional de cáncer de mama tras 5 años de tratamiento

Rango de edad (años)	Incidencia por 1000 mujeres del grupo placebo durante 5 años	Tasa de riesgo e IC 95%	Casos adicionales por 1000 usuarias de THS durante 5 años (IC del 95%)
Estrógeno C	E sólo
50-79	21	0.8 (0.7-1.0)	-4 (-6-0)*
Combinación estrógeno-progestágeno CEE+MPA**
50-79	14	1.2 (1.0-1.5)	4 (0-9)
* Estudio WHI en mujeres sin útero, que no mostró un riesgo mayor de cáncer de mama.
** Cuando el análisis se restringió a mujeres que no habían usado THS antes del estudio, no se observó
un aumento de riesgo aparente durante los primeros 5 años de tratamiento. Tras 5 años, el riesgo fue mayor que en las no usuarias.

Riesgo de cáncer de endometrio

El riesgo de cáncer de endometrio es de unas 5 mujeres por cada 1000 mujeres con útero que no usan THS.

En mujeres con útero, no se recomienda el uso de THS sólo con estrógeno, ya que aumenta el riesgo de cáncer de endometrio (ver apartado 4.4).

Dependiendo de la duración y la dosis de estrógenos solos, el aumento del riesgo de cáncer de endometrio en estudios epidemiológicos varió entre 5 y 55 casos adicionales diagnosticados por cada 1000 mujeres entre 50 y 65 años de edad.

La adición de progestágeno al tratamiento con estrógeno un mínimo de 12 días por ciclo puede evitar este riesgo mayor. En el Million Women Study, el uso durante 5 años de THS combinada (secuencial o continua) no aumentó el riesgo de cáncer de endometrio (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Riesgo de cáncer de ovario

El uso de THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos se ha asociado a un riesgo ligeramente superior de aparición de cáncer de ovario (ver sección 4.4).

Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos indicó mayor riesgo de aparición de cáncer de ovario en mujeres a tratamiento con THS en comparación con mujeres que nunca habían sido tratadas con THS (RR 1,43, IC 95% 1,31-1,56). En mujeres de edades comprendidas entre 50 y 54 años en tratamiento con THS durante 5 años, se produjo 1 caso adicional por 2000 pacientes. En mujeres de 50 a 54 años no tratadas con

THS, se observaron alrededor de 2 casos de cáncer de ovario por cada 2000 mujeres en un periodo de 5 años.

Riesgo de tromboembolismo venoso

La THS se asocia a un riesgo relativo de 1,3 a 3 veces mayor de tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La aparición de tales acontecimientos es más probable durante el primer año de la THS (ver apartado 4,4). A continuación se presentan los resultados de los estudios WHI.

Estudios WHI: riesgo adicional de TEV durante 5 años de uso Rango de edad (años)	Incidencia por 1000 mujeres del grupo placebo durante 5 años	Tasa de riesgo e IC del 95%	Casos adicionales por 1000 usuarias de THS
Estrógeno oral sólo*
50-59	7	1.2 (0.6-2.4)	1 (-3-10)
Combinación estrógenos-progestágenos orales
50-59	4	2.3 (1.2-4.3)	5 (1-13)
* Estudio en mujeres sin útero.

Riesgo de cardiopatía isquémica

El riesgo de cardiopatía isquémica es ligeramente mayor en las usuarias de THS combinada con estrógenos-progestágenos por encima de los 60 años (ver apartado 4.4).

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico. El uso del tratamiento sólo con estrógenos y el combinado con estrógenos-progestágenos está asociado con un riesgo relativo hasta 1,5 veces mayor de padecer accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no se ve aumentado durante el uso de la THS.

Este riesgo relativo no depende de la edad ni la duración de uso, pero el riesgo basal depende fundamentalmente de la edad. El riesgo global de accidente cerebrovascular en mujeres que utilizan THS aumenta con la edad (ver apartado 4.4).

Estudios WHI combinados: riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico* durante 5 años de uso

Rango de edad (años)	Incidencia por 1000 mujeres del grupo placebo durante 5 años	Tasa de riesgo e IC 95%	Casos adicionales por 1.000 usuarias de THS durante 5 años (IC del 95%)
50-59	8	1.3 (1.1-1.6)	3 (1-5)
* No se diferenció entre el accidente cereb		rovascular isquémico y el hemorrágico

4.9 Sobredosis

La sobredosis se puede manifestar en forma de náuseas y vómitos. El tratamiento debe ser sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: estrógenos asociados con progestágenos, código ATC G03F B05 Estrógeno y progestágeno, combinación secuencial para tratamiento continuo.

Estradiol: el principio activo, 17b-estradiol, es idéntico química y biológicamente al estradiol endógeno humano. Sustituye la pérdida de producción de estrógenos que acontece durante la menopausia y alivia

los síntomas de la menopausia. Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea consecuencia de la menopausia o la ovariectomía.

Acetato de noretisterona: los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, por lo cual aumentan la incidencia de hiperplasia de endometrio y el riesgo de carcinoma del endometrio.

De los estudios se desprende que la adición de progestágeno durante 10 o más días del ciclo de administración del estrógeno disminuye, aunque no elimina, el riesgo de hiperplasia de endometrio, comparado con el tratamiento con estrógeno sólo en mujeres no histerectomizadas.

El alivio de los síntomas menopausicos se alcanza durante las primeras semanas de tratamiento.

En el 93% de las mujeres se produjeron hemorragias periódicas de retirada con una duración media de 3-4 días.

La deficiencia de estrógenos en la menopausia se asocia a un aumento del metabolismo óseo y a una disminución de la masa ósea. Por ello, el tratamiento para prevenir la osteoporosis debe comenzar tan pronto como sea posible tras el inicio de la menopausia en mujeres con mayor riesgo de futuras fracturas osteoporóticas. El efecto de los estrógenos sobre la densidad mineral ósea es dosisdependiente. La protección conseguida parece ser eficaz durante todo el tiempo que se mantiene el tratamiento.

Los estudios basados en mediciones del contenido mineral óseo han demostrado que Trisequens es eficaz para prevenir la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas. Después de dos años de tratamiento, la densidad mineral ósea en la columna vertebral había aumentado un 5,14%, y en la cadera un 3,21%.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración oral de 17b-estradiol en forma micronizada, ocurre una rápida absorción a partir del tracto gastrointestinal. Sufre un amplio metabolismo de primer paso a través del hígado y otros órganos entéricos y alcanza una concentración máxima en plasma de aproximadamente 44 pg/ml (rango 30-53 pg/ml) a las 6 horas después de tomar 2 mg. La vida media del 17b-estradiol es de aproximadamente 18 horas. Circula unido a SHBG (37%) y a albúmina (61%), mientras que sólo el 1-2% aproximadamente está sin unir. El metabolismo del 17b-estradiol ocurre principalmente en el hígado e intestino, pero también en órganos diana, formando metabolitos menos activos o inactivos, incluyendo estrona, catecolestrógenos y diversos sulfatos y glucurónidos de estrógenos. Los estrógenos se excretan parcialmente con la bilis, donde se hidrolizan y reabsorben (circulación enterohepática) y se eliminan principalmente por orina en forma biológicamente inactiva.

Después de la administración oral, acetato de noretisterona se absorbe rápidamente y se transforma en noretisterona (NET). Sufre un metabolismo de primer paso en el hígado y otros órganos entéricos y alcanza una concentración máxima plasmática de aproximadamente 9 ng/ml (rango 6-11 ng/ml), al cabo de 1 hora después de tomar 1 mg.

La vida media de eliminación de NET es de aproximadamente 10 horas. NET se une a SHBG (36%) y a albúmina (61%). Los metabolitos más importantes son los isómeros de 5a-dihidro-NET y de tetrahidro-NET, los cuáles se excretan principalmente con la orina como sulfato o glucurónidos conjugados.

No se ha estudiado la farmacocinética en personas mayores

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

Los perfiles de toxicidad de estradiol y acetato de noretisterona son ampliamente conocidos.

No existen datos preclínicos de relevancia para el prescriptor adicionales a los ya incluidos en otros apartados de la Ficha Técnica.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Tanto los comprimidos azules, blancos como los rojos contienen:

Lactosa monohidrato Almidón de maíz Gelatina Talco

Estearato magnésico Recubrimiento:

Comprimidos recubiertos azules:

Hipromelosa, talco, dióxido de titanio (E171), indigo carmín (E132) y macrogol 400

Comprimidos recubiertos blancos:

Hipromelosa, triacetina y talco

Comprimidos rojos: hipromelosa, talco, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro rojo (E172) y propilenglicol.

6.2    Incompatibilidades

No procede

6.3    Periodo de validez

4 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C. No refrigerar. Mantener el envase en el embalaje exterior para proteger de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

1 x 28 comprimidos ó 3 x 28 comprimidos en envases disco-calendario.

El envase disco-calendario, que contiene 28 comprimidos, está constituido por 3 partes:

-    la base, de polipropileno coloreado opaco

-    la tapa, con forma de anillo, de poliestireno transparente

-    el disco central, de poliestireno coloreado opaco

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

No se requieren precauciones especiales

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ISDIN, S.A.

Provenqals, 33 08019 Barcelona

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

60.706

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