1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Triapin 2,5 mg/2,5 mg comprimidos de liberación prolongada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 2,5 mg de felodipino y 2,5 mg de ramipril. Cada comprimido contiene 52 mg de lactosa anhidra.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Los comprimidos de Triapin 2,5 mg/2,5 mg son redondos (diámetro aprox 9 mm), color melocotón,

H

biconvexos y grabados por una cara con — y con 2,5 marcado por la otra.

OD

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión arterial esencial. Triapin, combinación a dosis fija, está indicado en pacientes en los que no se controle adecuadamente la tensión arterial sólo con felodipino o sólo con ramipril.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Uso en adultos, incluidos pacientes de edad avanzada:

Un comprimido de Triapin 2,5 mg/2,5 mg una vez al día. La dosis máxima es de dos comprimidos de Triapin 2,5 mg/2,5 mg, una vez al día.

Poblaciones especiales

Uso en pacientes con la función hepática alterada:

Ver secciones 4.3 y 4.4.

Uso en pacientes con deterioro de la función renal o pacientes bajo tratamiento con diuréticos:

Ver secciones 4.3 y 4.4.

Puede recomendarse el ajuste individual de la dosis con los componentes y cuando se considere clínicamente apropiado, cambiar directamente de monoterapia a combinación fija.

Población pediátrica:

No está recomendado el uso de Triapin en niños debido a la ausencia de datos.

Forma de administración

Los comprimidos de Triapin 2,5 mg/2,5 mg deben tragarse enteros con la ayuda de una cantidad suficiente de líquido. Los comprimidos no deben ser divididos, triturados, ni masticados.

El comprimido puede administrarse sin comida o tras una comida ligera baja en grasas y en hidratos de carbono.

4.3    Contraindicaciones

No debe emplearse Triapin

-    en pacientes con hipersensibilidad a felodipino (u otras dihidropiridinas), a ramipril, a cualquier otro inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), o a cualquier excipiente de Triapin.

-    en pacientes con historia de angioedema.

-    en condiciones hemodinámicas inestables: shock cardiovascular, insuficiencia cardiaca no tratada, infarto agudo de miocardio, angina de pecho inestable, accidente vascular cerebral.

-    en pacientes con bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado.

-    en pacientes con función hepática gravemente alterada.

-    en pacientes con función renal gravemente alterada (aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/min) y en pacientes sometidos a diálisis.

-    durante el embarazo.

-    durante la lactancia.

4.4    Advertencias y precauciones de empleo

Angioedema

En caso de aparición de un angioedema durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, será preciso interrumpir el tratamiento de forma inmediata. El angioedema puede afectar a la lengua, la glotis o la laringe y, en ese caso, puede ser necesario tomar medidas de emergencia.

El angioedema de cara, extremidades, labios, lengua, glotis o laringe puede aparecer en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Deberá establecerse un tratamiento de emergencia que incluya, aunque no se limite necesariamente a, una solución de adrenalina subcutánea inmediata 1:1000 (0,3 a 0,5 ml) o una administración intravenosa lenta de adrenalina 1 mg/ml (observar las instrucciones para la dilución) con control del ECG y de la presión arterial. El paciente debe ser hospitalizado y mantenido en observación un mínimo de 12 a 24 horas y no debe ser dado de alta hasta la completa resolución de los síntomas.

Se ha descrito la aparición de angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Estos pacientes pueden presentar dolor abdominal (con o sin nauseas o vómitos); en algunos casos, no había antecedentes de angioedema facial y los niveles de esterasa C1 eran normales. El angioedema se diagnosticó mediante procedimientos que incluyeron ecografía o tomografía axial computerizada de abdomen, o bien mediante cirugía y los síntomas se resolvieron después de interrumpir el tratamiento con los inhibidores de la ECA. El angioedema intestinal debería estar incluido en el diagnóstico diferencial de pacientes tratados con inhibidores de la ECA que presenten dolor abdominal.

Se ha notificado una mayor incidencia de angioedema en pacientes de raza negra tratados con inhibidores de la ECA en comparación con pacientes de raza no negra.

Función renal

Debe controlarse la función renal, particularmente en las semanas iniciales del tratamiento con inhibidores de la ECA. Debe tenerse precaución en pacientes con activación del sistema renina-angiotensina.

Pacientes con deterioro de leve a moderado de la función renal (aclaramiento de creatinina 20-60 ml/min) y pacientes en tratamiento con diuréticos: para la posología ver los respectivos monofármacos.

Hiperkalemia

Se han observado elevaciones de los niveles séricos de potasio en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo ramipril. Los factores de riesgo para el desarrollo de hiperkalemia incluyen: insuficiencia renal, diabetes mellitus, uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, de suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio; así como la administración de otros medicamentos asociados a aumentos en el potasio sérico (por ej.: heparina). Si se considera conveniente el uso concomitante de los agentes anteriormente indicados, se recomienda controlar regularmente los niveles séricos de potasio.

Proteinuria

Puede aparecer particularmente en pacientes con deterioro de la función renal o con dosis relativamente altas de inhibidores de la ECA.

Hipertensión renovascular/estenosis arterial renal

Existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal cuando pacientes con hipertensión renovascular y estenosis arterial renal bilateral preexistente o estenosis arterial en casos de riñón único, son tratados con inhibidores de la ECA. Puede producirse una disminución de la función renal con solo cambios menores de la creatinina sérica incluso en pacientes con estenosis arterial renal unilateral.

No existe experiencia referente a la administración de Triapin en pacientes sometidos recientemente a trasplante renal.

Insuficiencia hepática

Raramente, los inhibidores de la ECA se han asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestática y progresa a una necrosis hepática fulminante y (a veces) a muerte. No se entiende el mecanismo de este síndrome. Los pacientes que reciben inhibidores de la ECA y que desarrollan ictericia o elevaciones marcadas de las enzimas hepáticas deben interrumpir el tratamiento del inhibidor de la ECA y recibir un seguimiento médico apropiado.

Pacientes con deterioro de leve a moderado de la función hepática Para la posología ver los respectivos monofármacos.

Cirugía/Anestesia

Puede aparecer hipotensión en pacientes bajo cirugía mayor o durante el tratamiento con agentes anestésicos que disminuyan la presión arterial. En el caso de aparecer hipotensión, se puede corregir por expansión de volumen.

Estenosis aórtica/cardiomiopatía hipertrófica

Los inhibidores de la ECA deben utilizarse con precaución en pacientes con dificultades hemodinámicamente importantes en el flujo de entrada o salida del ventrículo izquierdo (p.e. estenosis de la válvula aórtica o mitral, cardiomiopatía obstructiva). La fase inicial del tratamiento requiere una especial supervisión médica.

Hipotensión sintomática

En algunos pacientes puede observarse hipotensión sintomática tras la dosis inicial, principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca (con o sin insuficiencia renal) tratados con altas dosis de diuréticos del asa, en hiponatremia o en casos de función renal reducida. Por ello, Triapin debe ser administrado solamente a dichos pacientes tras una especial valoración y tras haber ajustado cuidadosamente las dosis de cada uno de los componentes individualmente. Solamente debe administrarse Triapin si el paciente presenta unas condiciones circulatorias estables (ver sección 4.3). En pacientes hipertensos sin insuficiencia cardíaca y renal, puede producirse hipotensión especialmente en pacientes con volumen sanguíneo reducido a causa del tratamiento con diuréticos, restricción salina, diarrea o vómitos.

Los pacientes para los que una reducción pronunciada no deseada de la tensión arterial suponga un riesgo particular (p.e. pacientes con insuficiencia coronaria o cerebrovascular) deben ser tratados con ramipril y felodipino mediante la combinación libre de los dos fármacos. Si se alcanza un control satisfactorio y estable de la tensión arterial con las dosis de ramipril y felodipino incluidas en Triapin, el paciente puede pasar a ser tratado con esta asociación. En algunos casos, felodipino puede causar hipotensión con taquicardia, que puede causar un agravamiento de la angina de pecho.

Neutropenia/Agranulocitosis

Triapin puede causar agranulocitosis y neutropenia. Estos efectos no deseados han sido también descritos con otros inhibidores de la ECA, raramente en pacientes que no presentan complicaciones aunque con mayor frecuencia en pacientes con cierto grado de deterioro renal, especialmente si va asociado a colagenosis vascular (p.e. lupus eritematoso sistémico, esclerodermia) y al tratamiento con agentes inmunosupresores. Se deberá considerar el control del recuento de leucocitos en aquellos pacientes que presenten colagenosis vascular, especialmente si la enfermedad está asociada a deterioro de la función renal. La neutropenia y la agranulocitosis son reversibles tras la interrupción del tratamiento con el inhibidor de la ECA. En caso de presentar síntomas como fiebre, hinchazón de los nódulos linfáticos y/o inflamación de garganta durante el tratamiento con Triapin, deberá consultarse con el médico y realizar inmediatamente un análisis de leucocitos.

Tos

Durante el tratamiento con los inhibidores de la ECA puede aparecer tos seca que desaparece al finalizar el tratamiento.

Tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA y antidiabéticos

El tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA y antidiabéticos (insulina y antidiabéticos orales puede conducir a un aumento del efecto hipoglucémico con riesgo de hipoglucemia. Este efecto puede ser más pronunciado al comienzo del tratamiento y en pacientes con la función renal deteriorada.

Felodipino se metaboliza por el CYP3A4. Por tanto, debe evitarse la combinación con medicamentos que son potentes inhibidores o inductores del CYP3A4. Por la misma razón, debe evitarse la toma conjunta con zumo de pomelo (ver sección 4.5).

Litio

No se recomienda la combinación de litio y los inhibidores de la ECA (ver sección 4.5).

Aféresis-LDL

Debe evitarse el uso concomitante de inhibidores de la ECA y tratamientos extracorpóreos que permitan un contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, ya que pueden conducir a reacciones anafilactoides graves. Estos tratamientos extracorpóreos incluyen diálisis o hemofiltración con ciertas membranas de flujo alto (ej. poliacrilonitrilo) y aféresis lipoprotéica de baja densidad con sulfato de dextrano.

Terapia de desensibilización

Incremento de la probabilidad y mayor gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides a veneno de insecto (e.j. abeja y avispa) como con otros inhibidores de la ECA.

Diferencias étnicas

Como con otros inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, ramipril es aparentemente menos eficaz en reducir la tensión arterial en personas de raza negra que en personas de raza no negra, posiblemente debido a una mayor prevalencia de estados con niveles bajos de renina en la población negra hipertensa.

Niños, pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/min y pacientes sometidos a diálisis No se dispone de experiencia. No debe administrarse Triapin a estos grupos de pacientes.

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Asociaciones no recomendadas

Sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio: cabe esperar un aumento de la concentración sérica de potasio. El tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (p.e. espironolactona, triamterene o amilorida) o con sales de potasio requiere un estricto control del potasio sérico.

Felodipino es un sustrato CYP3A4. Los medicamentos que inducen o inhiben el CYP3A4 tienen una gran influencia en las concentraciones plasmáticas de felodipino.

Medicamentos que incrementan el metabolismo de felodipino a través de la inducción del citocromo P450 3A4 incluídos carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y rifampicina así como la hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Durante la administración concomitante de felodipino con carbamazepina, fenitoína, fenobarbital el AUC se reduce un 93 % y la Cmax un 82 %. Con la hierba de San Juan se espera un efecto similar. Debe evitarse la combinación con inductores del CYP3A4.

Potentes inhibidores del citocromo P450 3A4 incluidos antifúngicos azólicos, antibióticos macrólidos, telitromicina e inhibidores de la VIH proteasa. Durante la administración concomitante de felodipino con itraconazol, la Cmax aumenta 8 veces y el AUC seis veces. Durante la administración concomitante de felodipino con eritromicina, la Cmax y el AUC aumentaron aproximadamente 2,5 veces. Debe evitarse la combinación con inhibidores potentes del CYP3A4.

El zumo de pomelo inhibe al citocromo P450 3A4. La administración concomitante de felodipino y zumo de pomelo aumenta la Cmax de felodipino y el AUC en aproximadamente dos veces. Debe evitarse la combinación.

Se recomienda precaución con el uso concomitante de

Litio

Los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio, causando toxicidad por litio. Por esta razón, deberán controlarse los niveles de litio.

Agentes antihipertensivos y otras sustancias con efecto reductor de la tensión arterial (p.e. nitratos, antipsicóticos, narcóticos, anestésicos)

Cabe esperar una potenciación del efecto antihipertensivo de Triapin.

Alopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que

pueden modificar el hemograma

Mayor probabilidad de reacciones hematológicas.

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)

Cabe esperar una atenuación del efecto de ramipril. Asimismo, la administración concomitante de inhibidores de la ECA y dichos medicamentos puede conllevar un mayor riesgo de empeoramiento de la función renal y un aumento del potasio sérico.

Vasopresores simpatomiméticos

Pueden reducir el efecto antihipertensivo de Triapin. Se recomienda un control particularmente estricto de la presión arterial.

Insulinas, metformina, sulfonilureas

El tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA y agentes antidiabéticos puede causar un efecto hipoglucemiante pronunciado, con riesgo de hipoglucemia. Este efecto es más marcado al principio del tratamiento.

Teofilina

La administración concomitante de felodipino y teofilina oral reduce la absorción de teofilina en, aproximadamente, un 20%. Ello posee, probablemente, una importancia clínica menor.

Tacrolimus

Felodipino puede provocar el aumento de la concentración de tacrolimus. Cuando se utilizan conjuntamente debe controlarse la concentración sérica de tacrolimus y si es necesario, ajustar la dosis de tacrolimus.

Heparina

Posible aumento de la concentración sérica de potasio.

Sal

Un aumento de la ingesta de sal con la dieta puede atenuar el efecto antihipertensivo de Triapin.

Alcohol

Aumenta la vasodilatación. El efecto antihipertensivo de Triapin puede aumentar.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Triapin está contraindicado (ver sección 4.3) durante el embarazo.

Los antagonistas del calcio pueden inhibir las contracciones del útero durante el parto. No existen evidencias concluyentes de prolongación del parto en embarazo a término. Puede producirse riesgo de hipoxia fetal si la madre presenta hipotensión y se reduce la perfusión del útero debido a la redistribución del flujo sanguíneo por vasodilatación periférica. En experimentos en animales, los antagonistas del calcio han causado efectos embriotóxicos y/o teratogénicos, manifestados especialmente como malformaciones esqueléticas distales en diversas especies.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con ramipril en humanos. Los inhibidores de la ECA atraviesan la barrera placentaria y pueden causar morbilidad y mortalidad fetal y neonatal cuando son administrados a mujeres embarazadas.

La exposición fetal a inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre ha estado asociada a hipotensión neonatal, insuficiencia renal, deformidades faciales o craneales y/o muerte. Se ha descrito también oligohidramnios en la madre, lo cual refleja la disminución de la función renal en el feto. Se han descrito contracturas de las extremidades, deformidades craneofaciales, desarrollo pulmonar hipoplástico y retraso en el crecimiento intrauterino en asociación con oligohidramnios. Se ha notificado también retraso en el crecimiento intrauterino, prematuridad, ductus arteriosus persistente y muerte fetal, pero no queda claro si está relacionado con el inhibidor de la ECA o con la enfermedad materna subyacente. Se desconoce si la exposición limitada durante el primer trimestre puede afectar de forma adversa al feto.

Lactancia

En animales, el ramipril es excretado en la leche. No se dispone de información referente a la excreción de ramipril en la leche materna humana. El felodipino se excreta en la leche materna humana.

Durante el tratamiento con Triapin no se debe proceder a la lactancia, ya que el medicamento se excreta por la leche materna (ver sección 4.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Algunos efectos indeseados (p.e. algunos síntomas debidos a la disminución de la tensión arterial como mareo) pueden ir acompañados de deterioro de la capacidad de concentración y reacción. Ello puede constituir un riesgo en situaciones en las que dichas capacidades son de especial importancia como p.e. conducir un vehículo o utilizar maquinaria.

4.8    Reacciones adversas

Las frecuencias utilizadas en las tablas a lo largo de esta sección son:

muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, 1<10), poco frecuentes (>1/1000, < 1/100), raras (>1/10.000, < 1/1000) y muy raras (<1/10.000),

Pueden producirse las siguientes reacciones adversas en relación con el tratamiento con felodipino

Frecuencias/ Órgano sistema	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras
Trastornos del sistema inmunológico				Reacciones de hipersensibilidad
Trastornos del metabolismo y de la nutrición				Hiperglucemia
Trastornos psiquiátricos			Impotencia/ disfunción sexual
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Mareo, parestesia	Síncope
Trastornos cardiacos		Taquicardia, palpitaciones
Trastornos vasculares	Rubor, edema periférico			Vasculitis leucocitoclástica
Trastornos gastrointestinales		Náusea, dolor abdominal	Vómitos	Hiperplasia gingival, gingivitis
Trastornos hepatobiliares				Incremento de enzimas hepáticas
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Rash, prurito	Urticaria	Reacciones de fotosensibilidad, angioedema
Trastornos musculoesquelétic os y del tejido conjuntivo			Artralgia, mialgia
Trastornos renales y urinarios				Polaquiuria
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Fatiga		Fiebre

Pueden producirse las siguientes reacciones adversas en relación con el tratamiento con ramipril

	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	Frecuencia no conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Eosinofilia	Disminución en el recuento de leucocitos (incluyendo neutropenia o agranulocitosis), disminución en el recuento de eritrocitos, disminución de los niveles de hemoglobina disminución en el recuento de plaquetas		Insuficiencia de la médula ósea, pancitopenia, anemia hemolítica
Trastornos del sistema inmunológico					Reacciones anafilácticas o anafilactoides, aumento de los anticuerpos antinucleares
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Aumento del potasio en sangre	Anorexia, pérdida del apetito			Disminución del sodio en sangre
Trastornos psiquiátricos		Humor depresivo, ansiedad, nerviosismo, inquietud, alteraciones del sueño incluyendo somnolencia	Confusión		Trastorno de la atención
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea, mareo	Vértigo, parestesia, ageusia, disgeusia	Temblor, trastornos del equilibrio		Isquemia cerebral incluyendo accidente cerebrovascular isquémico y ataque isquémico transitorio, funciones psicomotoras alteradas, sensación de quemazón, parosmia

	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	Frecuencia no conocida
Trastornos		Trastornos	Conjuntivitis

oculares		visuales incluido visión borrosa
Trastornos del oído y del laberinto			Trastornos de audición, tinnitus
Trastornos cardiacos		Isquemia miocárdica incluyendo angina de pecho o infarto de miocardio, taquicardia, arritmia, palpitaciones, edema periférico
Trastornos vasculares	Hipotensión, disminución de la presión sanguínea ortostática, síncope	Rubor	Estenosis vascular, hipoperfusión, vasculitis		Fenómeno de Raynaud
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Tos irritativa no productiva (que produce cosquilleo), bronquitis, sinusitis, disnea	Broncoespasmo incluyendo el empeoramiento del asma, congestión nasal
Trastornos gastrointestina les	Inflamación gastrointestinal , trastornos digestivos, malestar abdominal, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos	Pancreatitis (se han notificado casos con resultado mortal con inhibidores ECA muy excepcionalmen te), aumento de enzimas pancreáticas, angioedema del intestino delgado, dolor en la zona abdominal superior incluido gastritis, estreñimiento, sequedad de boca	Glositis		Estomatitis aftosa
Trastornos hepatobiliares		Incremento de las enzimas	Ictericia colestática, daño		Insuficiencia hepática aguda,

		hepáticas y/o bilirrubina conjugada	hepatocelular		hepatitis colestática o citolítica (de forma muy excepcional se ha dado un resultado mortal)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Rash en particular rash maculo-papular	Angioedema: muy excepcionalmen te la obstrucción de las vías aéreas resultante del angioedema puede tener un resultado mortal, prurito, hiperhidrosis	Dermatitis exfoliativa, urticaria, onicólisis	Reacción de fotosensibili dad	Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens -Johnson, eritema multiforme, pénfigo, agravamiento de la psoriasis, dermatitis psoriasiforme, exantema penfingoide o liquenoide o enantema, alopecia
Trastornos musculoesque-léticos y del tejido conectivo	Espasmos musculares, mialgia	Artralgia
Trastornos renales y urinarios		Alteración renal incluido fallo renal agudo, aumento de la producción de orina, empeoramiento de una proteinuria preexistente, aumento de la urea sanguínea, aumento de la creatinina sanguínea

	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	Frecuencia no conocida
Trastornos del aparato reproductor y		Impotencia eréctil transitoria,			Ginecomastia

de la mama		disminución de la líbido
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Dolor en el pecho, fatiga	Pirexia	Astenia

4.9 Sobredosis Síntomas

Una sobredosis puede causar vasodilatación periférica excesiva con marcada hipotensión, bradicardia, shock, trastornos electrolíticos e insuficiencia renal.

Tratamiento

Desintoxicación inicial mediante, p.e., lavado gástrico, administración de adsorbentes y/o sulfato sódico (si es posible en los primeros 30 minutos). En caso de hipotensión debe considerarse la administración de simpatomiméticos a₁-adrenérgicos y angiotensina II, además de la reposición del volumen y de sales. En caso de bradicardia o reacciones vagales importantes se tratarán mediante administración de atropina.

No se dispone de experiencia referente a la eficacia de la diuresis forzada, la alteración del pH urinario, la hemofiltración o la diálisis en la aceleración de la eliminación de ramiprilo o ramiprilato. Si, no obstante, se considera adecuada la diálisis o la hemofiltración, ver sección 4.4.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos antihipertensivos. Código ATC: C09 B B05

El antagonista del calcio felodipino y el inhibidor de la ECA ramipril reducen la presión arterial mediante vasodilatación periférica. Los antagonistas del calcio causan una dilatación arterial, mientras que los inhibidores de la ECA causan una dilatación arterial y venosa. La vasodilatación y, por tanto, la reducción de la tensión arterial pueden conducir a la activación del sistema nervioso simpático y del sistema renina-angiotensina. La inhibición de la ECA conduce a un descenso de la angiotensina II en plasma. El inicio del efecto antihipertensivo de una dosis única de Triapin es de 1-2 horas. El máximo efecto antihipertensivo ocurre a las 2-4 semanas y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. La reducción de la tensión arterial se mantiene durante el intervalo de dosis de 24 horas. No se dispone de datos relativos a la morbilidad y mortalidad.

Felodipino es un antagonista del calcio vascular selectivo, que reduce la presión arterial disminuyendo la resistencia vascular periférica mediante una acción de relajación directa sobre la musculatura lisa vascular. Debido a su selectividad por la musculatura lisa de las arteriolas, felodipino, en dosis terapéuticas, no tiene un efecto directo sobre la contractilidad o la conducción cardíacas. Felodipino reduce la resistencia vascular renal. No modifica la tasa de filtración glomerular normal. Puede aumentar la filtración glomerular en pacientes con deterioro de la función renal. Felodipino posee efecto natriurético/diurético moderado, no produciendo retención de fluidos.

Ramipril es un profármaco que se hidroliza dando el metabolito activo ramiprilato, un potente inhibidor de la ECA (enzima conversora de la angiotensina) de acción prolongada. En plasma y tejidos, la ECA cataliza la conversión de la angiotensina I formándose la angiotensina II, de acción vasoconstrictora, y también causando el desdoblamiento del vasodilatador bradiquinina. La vasodilatación inducida por el inhibidor de la ECA causa una reducción de la precarga y postcarga. Como la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato causa una reducción de la secreción de aldosterona. El ramipril causa una reducción de la resistencia arterial periférica sin cambios importantes del flujo plasmático renal o de la tasa de filtración glomerular. En pacientes hipertensos, ramipril causa una reducción de la tensión arterial supina y en bipedestación sin aumento compensatorio de la frecuencia cardiaca.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Características generales de los principios activos

Felodipino de liberación sostenida:

La biodisponibilidad es, aproximadamente, del 15% y no está influida por la ingesta concomitante de alimentos. La concentración plasmática máxima se alcanza al cabo de 3-5 horas. La unión a proteínas plasmáticas es superior al 99%. El volumen de distribución en la fase estacionaria es de 10 l/Kg. La vida media de felodipino en la fase de eliminación es, aproximadamente, de 25 horas y el estado estacionario se alcanza a los 5 días. No existe riesgo de acumulación en el tratamiento a largo plazo. La media del aclaramiento es de 1200 ml/min. El menor aclaramiento en pacientes de edad avanzada ocasiona mayores concentraciones plasmáticas de felodipino. No obstante, la edad explica solo parcialmente la variación interindividual de la concentración plasmática. Felodipino es metabolizado en el hígado y todos los metabolitos identificados carecen de propiedades vasodilatadoras. Alrededor del 70% de la dosis administrada es excretada en forma de metabolitos por la orina y alrededor del 10% con las heces. Menos del 0,5% de la dosis es excretada inalterada en orina. El deterioro de la función renal no influye sobre la concentración plasmática de felodipino.

Ramipril:

Los parámetros farmacocinéticos del ramiprilato se han calculado tras la administración intravenosa de ramipril. Ramipril es metabolizado en el hígado y, además del metabolito activo ramiprilato, se han identificado metabolitos farmacológicamente inactivos. La formación del ramiprilato activo puede verse reducida en pacientes con deterioro de la función hepática. Los metabolitos son excretados principalmente por vía renal. La biodisponibilidad del ramiprilato es, aproximadamente, del 28% tras la administración oral de ramipril. Tras la administración intravenosa de 2,5 mg de ramipril, aproximadamente, el 53% de la dosis se convierte a ramiprilato. La concentración sérica máxima de ramiprilato se alcanza a las 2-4 horas. La ingesta concomitante de alimentos no influye sobre la absorción y biodisponibilidad. La unión a proteínas del ramiprilato es, aproximadamente, del 55%. El volumen de distribución es, aproximadamente, de 500 litros. La vida media efectiva, tras la administración repetida diaria de 5 a 10 mg es de 13-17 horas. El estado estacionario se alcanza tras, aproximadamente, 4 días. El aclaramiento renal es de 70-100 ml/min y el aclaramiento total es, aproximadamente, 380 ml/min. El deterioro de la función renal retrasa la eliminación de ramiprilato y reduce la excreción por orina.

Características de la asociación

En Triapin, no se altera esencialmente la farmacocinética de ramipril, ramiprilato y felodipino en comparación con los monofármacos, es decir con los comprimidos de liberación sostenida de felodipino y los comprimidos de ramipril. Felodipino no influye sobre la inhibición de la ECA causada por el ramiprilato. Así, los comprimidos de la asociación a dosis fija se consideran bioequivalentes a la combinación libre de los dos fármacos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios de toxicidad a dosis repetidas realizados con la asociación en ratas y monos no han demostrado efectos sinérgicos.

Según estudios convencionales de genotoxicidad y carcinogenicidad, los datos no-clínicos de felodipino y ramipril no revelan un peligro especial para el hombre

Toxicidad de la reproducción

Felodipino: En estudios de fertilidad y reproducción general realizados en ratas, se observó un aumento de la duración del parto, causando parto dificultoso/aumento de muertes fetales y postnatales tempranas. Estudios de toxicidad de la reproducción en conejos pusieron de manifiesto un aumento reversible del tamaño de las glándulas mamarias de los adultos y anomalías digitales en los fetos, ambos dosis-dependientes.

Ramipril: Estudios en ratas, conejos y monos no revelaron propiedades teratogénicas. Dosis diarias durante el embarazo y la lactancia en ratas produjeron una dilatación de la pelvis renal irreversible en la descendencia.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de excipientes

Celulosa microcristalina Hiprolosa Hipromelosa Óxidos de hierro (E172)

Lactosa anhidra Macrogol 6000

Macrogolglicerol hidroxiestearato

Almidón de maíz

Parafina

Propil galato

Silicato alumínico sódico

Estearil fumarato sódico

Dióxido de titanio (E171)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

Triapin 2,5/2,5 mg: 2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30 °C.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

Blister PVC/PVDC: 10, 14, 15, 21, 28, 30, 50, 98 y 100 comprimidos.

Frasco de polietileno HD: 56, 250, y 280 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna en especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

sanofi-aventis, S.A.

C/Josep Pla, 2 08019 Barcelona España

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

62.761

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE AUTORIZACIÓN

Fecha de autorización: 27 octubre 1999 Fecha de revalidación: 19 septiembre 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agosto 2011