•    Inhibidores selectivos de la MAO-A

Por extrapolación de los inhibidores de la MAO no selectivos.

Riesgo de síndrome serotoninérgico: diarrea, taquicardia, sudoración, temblor, confusión e incluso coma.

•    Inhibidores selectivos de la MAO-B

Síntomas de excitación central similares a los del síndrome serotoninérgico: diarrea, taquicardia, sudoración, temblor, confusión e incluso coma.

En caso de tratamiento reciente con inhibidores de la MAO, se debe esperar un plazo de dos semanas antes de iniciar el tratamiento con tramadol.

No se recomienda el uso concomitante con:

•    Alcohol

El alcohol aumenta el efecto sedante de los analgésicos opioides.

El efecto sobre el estado de alerta puede hacer peligrosa la conducción de vehículos y el manejo de máquinas.

Debe evitarse el consumo de bebidas alcohólicas y medicamentos que contengan alcohol.

•    Carbamacepina y otros inductores enzimáticos

Riesgo de reducir la eficacia y la duración del efecto debido a la reducción de la concentración plasmática de tramadol.

•    Agonistas/Antagonistas opioides (buprenorfina, nalbufina, pentazocina)

Reducción del efecto analgésico por el bloqueo competitivo de los receptores, con riesgo de síndrome de abstinencia.

Uso concomitante que debe tenerse en cuenta:

•    Otros derivados opioides (como fármacos antitusivos y tratamientos de sustitución), barbitúricos y benzodiazepinas.

Aumento del riesgo de depresión respiratoria, que puede ser mortal en caso de sobredosis.

•    Otros depresores del sistema nervioso central, tales como otros derivados opioides (como fármacos antitusivos y tratamientos de sustitución), barbitúricos, benzodiazepinas, otros ansiolíticos, hipnóticos, antidepresivos sedantes, antihistamínicos sedantes, neurolépticos, fármacos antihipertensivos de acción central, talidomida y baclofeno.

Estos principios activos pueden incrementar la depresión central. El efecto sobre el estado de alerta puede hacer peligrosa la conducción de vehículos y el manejo de máquinas.

•    Al haberse observado un incremento del INR, se recomienda la evaluación periódica del tiempo de protrombina cuando se administra Tramadol/Paracetamol Mylan Pharmaceuticals junto con medicamentos similares a la warfarina.

•    Otros medicamentos que, según se sabe, inhiben el CYP3A4, como el ketoconazol y la eritromicina, pueden inhibir el metabolismo del tramadol (N-desmetilación) y, probablemente, el metabolismo del metabolito O-desmetilado activo. La importancia clínica de esta interacción aún no se ha estudiado.

•    Tramadol puede inducir convulsiones y aumentar el potencial de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (ISRSN), antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y otros medicamentos que reducen el umbral convulsivo(como bupropión, mirtazapina, tetrahidrocannabinol).

•    El uso terapéutico concomitante de tramadol y medicamentos serotoninérgicos, como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina(ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y

noradrenalina (ISRSN), inhibidores de la MAO (ver sección 4.3), antidepresivos tricíclicos y mirtazapina puede causar toxicidad serotoninérgica. Es probable que se trate del síndrome serotoninérgico si se observa alguno de los síntomas siguientes:

-    Clonus espontáneo.

-    Clonus ocular o inducible con agitación o diaforesis.

-    Temblor e hiperreflexia.

-    Hipertonía y temperatura corporal > 38 °C y clonus ocular o inducible.

La interrupción de medicamentos serotoninérgicos normalmente comporta una rápida mejoría. El tratamiento depende del tipo y de la gravedad de los síntomas.

La tasa de absorción del paracetamol puede verse incrementada por la metoclopramida o la domperidona. La absorción puede verse reducida por la colestiramina.

En un número limitado de estudios, el uso del antiemético antagonista de los receptores 5-HT3 ondansetrón en el periodo preoperatorio y posoperatorio aumentó la necesidad de hidrocloruro de tramadol en pacientes con dolor posoperatorio.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

4.6.1    Embarazo

Tramadol/Paracetamol Mylan Pharmaceuticals es una combinación fija de principios activos que incluye hidrocloruro de tramadol y no debe utilizarse durante el embarazo.

Datos relativos al paracetamol:

Una gran cantidad de datos sobremujeres embarazadas indican que no se producen ni malformaciones ni toxicidad fetal o neonatal. Se puede utilizar paracetamol durante el embarazo si es clínicamente necesario, sin embargo, se debe utilizar la dosis mínima efectiva durante el menor tiempo y frecuencia posible.

Datos relativos al hidrocloruro de tramadol:

El hidrocloruro de tramadol no debe utilizarse durante el embarazo, al no existir datos suficientes que permitan garantizar la seguridad del hidrocloruro de tramadol en las mujeres embarazadas. El hidrocloruro de tramadol administrado antes del parto o durante el parto no afecta a la contracción uterina. En neonatos puede producir alteraciones del ritmo respiratorio no relevantes desde el punto de vista clínico. El tratamiento a largo plazo durante el embarazo puede provocar síntomas de abstinencia en el neonato tras el nacimiento a consecuencia de la habituación.

4.6.2    Lactancia

Dado que Tramadol/Paracetamol Mylan Pharmaceuticals es una combinación fija de principios activos que incluye hidrocloruro de tramadol, no debe tomarse durante la lactancia.

Datos relativos al paracetamol:

El paracetamol se excreta en la leche materna, aunque no en cantidades significativas desde el punto de vista clínico. Las referencias publicadas no contraindican la lactancia en mujeres que están tomando medicamentos que contienen paracetamol únicamente.

Datos relativos al hidrocloruro de tramadol:

El hidrocloruro de tramadol y sus metabolitos se encuentran en pequeñas cantidades en la leche materna. El lactante puede ingerir en torno al 0,1% de la dosis tomada por la madre. No debe tomarse hidrocloruro de tramadol durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los analgésicos opioides pueden disminuir la capacidad mental y/o física necesaria para realizar tareas potencialmente peligrosas (p.ej. conducir un coche o utilizar máquinas), especialmente al inicio del tratamiento, tras un aumento de la dosis, tras un cambio de formulación y/o al administrarlo conjuntamente con otros medicamentos. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si sienten somnolencia, mareo o alteraciones visuales mientras toman Tramadol/Paracetamol Mylan Pharmaceuticals o hasta que se compruebe que la capacidad para realizar estas actividades no queda afectada.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes en los estudios clínicos realizados con la combinación de paracetamol/tramadol fueron náuseas, mareo y somnolencia, que se observaron en más del 10% de los pacientes.

Para clasificar la incidencia de las reacciones adversas se han utilizado los siguientes términos:

Muy frecuentes (> 1/10)

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

Raras (>1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Trastornos psiauiátricos
Frecuentes:	Confusión, alteraciones del estado de ánimo (ansiedad, nerviosismo, euforia), trastornos del sueño
Poco frecuentes:	Depresión, alucinaciones, pesadillas, amnesia
Raras:	Dependencia farmacológica
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes:	Mareo, somnolencia
Frecuentes:	Cefalea, temblor
Poco frecuentes:	Contracciones musculares involuntarias, parestesia
Raras:	Ataxia, convulsiones, síncope
Trastornos oculares
Raras:	Visión borrosa
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes:	Tinnitus
Trastornos cardíacos
Poco frecuentes:	Palpitaciones, taquicardia, arritmia
Trastornos vasculares
Poco frecuentes:	Hipertensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes:	Disnea
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes:	Náuseas
Frecuentes:	Vómitos, estreñimiento, boca seca, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia

LITTCA ALDAD ota efe

Poco frecuentes:	Disfagia, melena
Trastornos de la piel y de	tejido subcutáneo
Frecuentes:	Sudoración, prurito
Poco frecuentes:	Reacciones cutáneas (p. ej., erupción cutánea, urticaria)
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes:	Albuminuria, trastornos de la micción (disuria, retención urinaria)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes:	Escalofríos, sofocos, dolor torácico
Exploraciones complementarias
Poco frecuentes:	Niveles elevados de transaminasas hepáticas

Estudio posterior a la comercialización

Trastornos psiquiátricos

Muy raras:

Abuso

Las siguientes reacciones adversas no se han observado en los estudios clínicos, pero se sabe que están relacionadas con la administración de tramadol o paracetamol:

Tramadol

Trastornos de la sangre y	del sistema linfático
No conocida:	Los estudios posteriores a la comercialización de tramadol han mostrado casos raros de alteraciones en el efecto de warfarina, incluyendo el tiempo de prolongación de protrombina
Trastornos del sistema inmunológico
Raras:	Reacciones alérgicas con síntomas respiratorios (por ejemplo, disnea, broncoespasmo, respiración sibilante, edema angioneurótico) y reacción anafiláctica
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Raras:	Cambios en el apetito
No conocida:	Hipoglucemia
Trastornos psiquiátricos
Muy raras:	Los siguientes síntomas se han observado tras la interrupción repentina de tramadol: ataques de pánico, ansiedad grave, alucinaciones, hormigueo o entumecimiento, zumbido en los oídos y síntomas poco comunes del sistema nervioso central
No conocida:	Pueden aparecer otros síntomas de retirada, similares a los que aparecen con la interrupción de opiáceos: agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hipercinesia, temblor y síntomas gastrointestinales. Efectos adversos psíquicos pueden aparecer tras la administración de tramadol, con variaciones individuales en intensidad y naturaleza (dependiendo de la personalidad y duración del tratamiento). Estos pueden incluir: alteraciones del estado de ánimo (normalmente elación, ocasionalmente disforia), alteración en la actividad (normalmente supresión, ocasionalmente aumento) y alteración de la capacidad cognitiva y sensorial (por ejemplo, comportamiento respecto a las decisiones, trastornos de la percepción).

MINISTER10DE )E SANIDAD, POLITICA LITIGA SOCIAL E IGUALDAD IALDAD Agencia esparto» de cSacse^-medicamentos y ¡y Sfoouctos san-tanos taws

Trastornos cardiacos
No conocida:	Hipotensión postural, bradicardia,
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Raras:	Depresión respiratoria
No conocida:	Se ha informado de agudización del asma, pero no se ha establecido una relación de causa
Trastornos muscoesaueléticos y del tejido conjuntivo
Raras:	Debilidad motora

Paracetamol

Trastornos del sistema inmunológico
Raras:	Puede ocurrir hipersensibilidad, incluyendo erupciones en la piel
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
No conocida:	Se ha informado de alteraciones del recuento sanguíneo, incluyendo trombocitopenia y agranulocitosis, pero su causa no está necesariamente asociada con paracetamol. Varios informes sugieren que paracetamol puede causar hipoprotrombinemia cuando se administra con compuestos similares a la warfarina. En otros estudios no hubo cambios en el tiempo de protrombina
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy raras:	Se han notificado casos muy raros de reacciones cutáneas graves

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. Las reacciones adversas más frecuentes en los estudios clínicos realizados con la combinación de paracetamol/tramadol fueron náuseas, mareo y somnolencia, que se observaron en más del 10% de los pacientes.

Para clasificar la incidencia de las reacciones adversas se han utilizado los siguientes términos:

Muy frecuentes (> 1/10)

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

Raras (>1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Trastornos psiquiátricos
Frecuentes:	Confusión, alteraciones del estado de ánimo (ansiedad, nerviosismo, euforia), trastornos del sueño
Poco frecuentes:	Depresión, alucinaciones, pesadillas, amnesia
Raras:	Dependencia farmacológica
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes:	Mareo, somnolencia
Frecuentes:	Cefalea, temblor
Poco frecuentes:	Contracciones musculares involuntarias, parestesia

Raras:	Ataxia, convulsiones, síncope
Trastornos oculares
Raras:	Visión borrosa
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes:	Tinnitus
Trastornos cardíacos
Poco frecuentes:	Palpitaciones, taquicardia, arritmia
Trastornos vasculares
Poco frecuentes:	Hipertensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes:	Disnea
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes:	Náuseas
Frecuentes:	Vómitos, estreñimiento, boca seca, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia
Poco frecuentes:	Disfagia, melena
Trastornos de la piel y de	tejido subcutáneo
Frecuentes:	Sudoración, prurito
Poco frecuentes:	Reacciones cutáneas (p. ej., erupción cutánea, urticaria)
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes:	Albuminuria, trastornos de la micción (disuria, retención urinaria)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes:	Escalofríos, sofocos, dolor torácico
Exploraciones complementarias
Poco frecuentes:	Niveles elevados de transaminasas hepáticas

Estudio posterior a la comercialización

Trastornos psiquiátricos

Muy raras:

Abuso

Las siguientes reacciones adversas no se han observado en los estudios clínicos, pero se sabe que están relacionadas con la administración de tramadol o paracetamol:

Tramadol

Trastornos de la sangre y	del sistema linfático
No conocida:	Los estudios posteriores a la comercialización de tramadol han mostrado casos raros de alteraciones en el efecto de warfarina, incluyendo el tiempo de prolongación de protrombina
Trastornos del sistema inmunológico
Raras:	Reacciones alérgicas con síntomas respiratorios (por ejemplo, disnea, broncoespasmo, respiración sibilante, edema angioneurótico) y reacción anafiláctica

MINISTER10DE )E SANIDAD, POLITICA LITIGA SOCIAL E IGUALDAD IALDAD Agencia esparto» de cSacse^-medicamentos y ¡y Sfoouctos san-tanos taws

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Raras:	Cambios en el apetito
No conocida:	Hipoglucemia
Trastornos psiquiátricos
Muy raras:	Los siguientes síntomas se han observado tras la interrupción repentina de tramadol: ataques de pánico, ansiedad grave, alucinaciones, hormigueo o entumecimiento, zumbido en los oídos y síntomas poco comunes del sistema nervioso central
No conocida:	Pueden aparecer otros síntomas de retirada, similares a los que aparecen con la interrupción de opiáceos: agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hipercinesia, temblor y síntomas gastrointestinales. Efectos adversos psíquicos pueden aparecer tras la administración de tramadol, con variaciones individuales en intensidad y naturaleza (dependiendo de la personalidad y duración del tratamiento). Estos pueden incluir: alteraciones del estado de ánimo (normalmente elación, ocasionalmente disforia), alteración en la actividad (normalmente supresión, ocasionalmente aumento) y alteración de la capacidad cognitiva y sensorial (por ejemplo, comportamiento respecto a las decisiones, trastornos de la percepción).
Trastornos cardiacos
No conocida:	Hipotensión postural, bradicardia,
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Raras:	Depresión respiratoria
No conocida:	Se ha informado de agudización del asma, pero no se ha establecido una relación de causa
Trastornos muscoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Raras:	Debilidad motora

Paracetamol

Trastornos del sistema inmunológico
Raras:	Puede ocurrir hipersensibilidad, incluyendo erupciones en la piel
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
No conocida:	Se ha informado de alteraciones del recuento sanguíneo, incluyendo trombocitopenia y agranulocitosis, pero su causa no está necesariamente asociada con paracetamol. Varios informes sugieren que paracetamol puede causar hipoprotrombinemia cuando se administra con compuestos similares a la warfarina. En otros estudios no hubo cambios en el tiempo de protrombina
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy raras:	Se han notificado casos muy raros de reacciones cutáneas graves

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales

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sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

Tramadol/Paracetamol Mylan Pharmaceuticals es una combinación fija de principios activos. En caso de sobredosis, los síntomas pueden incluir los signos y síntomas de toxicidad del hidrocloruro de tramadol o del paracetamol o de ambos principios activos.

Síntomas de sobredosis de hidrocloruro de tramadol:

En principio, en la intoxicación con hidrocloruro de tramadol cabe esperar síntomas similares a los de otros analgésicos (opioides) de acción central. Estos incluyen, en particular, miosis, vómitos, colapso cardiovascular, trastornos del conocimiento, incluido coma, convulsiones y depresión respiratoria, que puede causar parada respiratoria.

Síntomas de sobredosis de paracetamol:

La sobredosis es especialmente preocupante, sobre todo en niños. Los síntomas en las primeras 24 horas son palidez, náuseas, vómitos, anorexia y dolor abdominal. Al cabo de 12 a48 horas desde la ingestión puede aparecer daño hepático. Pueden producirse alteraciones del metabolismo de la glucosa y acidosis metabólica. En la intoxicación grave, el fallo hepático puede derivar en encefalopatía, coma y muerte. Puede desarrollarse un fallo renal grave con necrosis tubular, incluso en ausencia de daño hepático grave. También se han notificado arritmias cardiacas y pancreatitis.

Las dosis de paracetamol entre 7,5 ga10 g o superiores, en adultos, pueden causar daño hepático. Se cree que las cantidades excesivas de un metabolito tóxico pueden unirse irreversiblemente al tejido hepático (al contrario de lo que suele ocurrir cuando se ingieren cantidades normales de paracetamol, que son destoxificadas de forma adecuada por el glutatión).

Tratamiento de urgencia:

-    trasladar inmediatamente a una unidad especializada;

-    mantener las funciones respiratoria y circulatoria;

-    antes de iniciar el tratamiento debe extraerse una muestra de sangre, lo antes posible tras la sobredosis, para determinar la concentración plasmática de paracetamol y hidrocloruro de tramadol y para realizar análisis hepáticos;

-    deben realizarse análisis hepáticos al inicio (de la sobredosis) y deben repetirse en intervalos de 24 horas. Suele observarse un incremento de las enzimas hepáticas (ASAT, ALAT) que se normaliza al cabo de una o dos semanas;

-    debe vaciarse el estómago induciendo el vómito por irritación (cuando el paciente está consciente) o lavado gástrico;

-    deben iniciarse medidas de soporte, como despejar las vías respiratorias y mantener la función cardiovascular; debe utilizarse naloxona para invertir la depresión respiratoria; los ataques deben controlarse con diazepam.

-    el hidrocloruro de tramadol se elimina de la sangre mínimamente por hemodiálisis o hemofiltración. Por tanto, no se recomienda el tratamiento de la intoxicación aguda por Tramadol/Paracetamol Mylan Pharmaceuticals con hemodiálisis o hemofiltración para la destoxificación.

Es esencial el tratamiento inmediato de la sobredosis de paracetamol. Incluso en ausencia de síntomas iniciales significativos, los pacientes deben ser enviados urgentemente a un hospital para recibir atención médica inmediata. Si un adulto o adolescente ha ingerido cerca de 7,5 g o más de paracetamol o si un niño ha ingerido > 150 mg/kg de paracetamol en las 4 horas anteriores, deberá efectuarse un lavado gástrico. La concentración de paracetamol en la sangre debe evaluarse 4 horas después de la sobredosis, con el fin de poder predecir el riesgo de daño hepático (a través del nomograma de sobredosis de paracetamol). Puede ser necesaria la administración de metionina oral o N-acetilcisteína (NAC) intravenosa, que puede tener un

efecto beneficioso en las 48 horas siguientes a la sobredosis. La administración de NAC intravenosa resulta más beneficiosa cuando se inicia en las 8 horas siguientes a la ingestión de la sobredosis. No obstante, la NAC debe seguir administrándose si el tiempo transcurrido desde la sobredosis es superior a 8 horas y debe continuarse para un tratamiento completo. El tratamiento con NAC debe iniciarse inmediatamente si se sospecha que se ha producido una sobredosis masiva. Debe disponerse de medidas de soporte generales.

Sea cual sea la cantidad de paracetamol ingerida, el antídoto del paracetamol, NAC, debe administrarse lo antes posible, por vía oral o intravenosa, si es posible en las 8 horas siguientes a la sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros opioides; Tramadol, combinaciones, código ATC: N02AX52 Analgésicos

El tramadol es un analgésico opioide que actúa sobre el sistema nervioso central. El tramadol es un agonista no selectivo puro de los receptores opioides p, 8 y k, con mayor afinidad con los receptores p. Otros mecanismos que contribuyen a su efecto analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina y la potenciación de la liberación de serotonina. El tramadol tiene un efecto antitusivo. A diferencia de la morfina, un amplio rango de dosis analgésicas de tramadol no tiene efecto depresivo respiratorio. Tampoco resulta afectada la motilidad gastrointestinal. Los efectos cardiovasculares suelen ser leves. Se considera que la potencia del tramadol es entre una décima y una sexta parte de la de la morfina.

El mecanismo exacto de las propiedades analgésicas del paracetamol se desconoce, y puede tener efectos centrales y periféricos.

Tramadol/Paracetamol Mylan Pharmaceuticals está clasificado por la OMS como un analgésico de Clase II y debe utilizarse en consecuencia según lo indicado por el médico.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

El tramadol se administra en forma racémica, y las formas [-] y [+] de tramadol y su metabolito M1 se detectan en la sangre. Aunque el tramadol se absorbe rápidamente tras su administración, su absorción es más lenta (y su semivida más larga) que la del paracetamol.

Después de una dosis oral única de un comprimido recubierto con película de Tramadol Paracetamol (37,5 mg + 325 mg), se alcanza una concentración plasmática máxima de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y 4,2 pg/ml (paracetamol), respectivamente, al cabo de 1,8 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y 0,9 h (paracetamol). La semivida media de eliminación fi_/2 es de 5,1/4,7 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y de 2,5 h (paracetamol).

En los estudios farmacocinéticos en voluntarios sanos, tras la administración oral única y repetida de Tramadol/Paracetamol Mylan Pharmaceuticals no se observaron variaciones significativas de los parámetros cinéticos obtenidos por cada uno de los ingredientes activos en comparación con los parámetros de los ingredientes activos utilizados solos.

Absorción:

El tramadol racémico se absorbe rápidamente y casi por completo tras su administración oral. La biodisponibilidad absoluta media de una dosis única de 100 mg se sitúa en torno al 75%. Tras la administración repetida, la biodisponibilidad aumenta hasta aproximadamente el 90%.

Tras la administración de Tramadol/Paracetamol Mylan Pharmaceuticals, la absorción oral del paracetamol es rápida y casi completa y tiene lugar principalmente en el intestino delgado. La concentración plasmática

máxima de paracetamol se alcanza al cabo de 1 hora y no resulta modificada por la administración concomitante de tramadol.

La administración oral de Tramadol/Paracetamol Mylan Pharmaceuticals con alimentos no tiene un efecto significativo en la concentración plasmática ni en el grado de absorción del tramadol ni del paracetamol; por consiguiente, Tramadol/Paracetamol Mylan Pharmaceuticals se puede administrar con o sin alimentos.

Distribución:

El tramadol presenta una alta afinidad con los tejidos (Vd,P = 203 ± 40 1). Su unión con las proteínas plasmáticas es de alrededor el 20%.

El paracetamol parece experimentar una amplia distribución por la mayoría de los tejidos del organismo, excepto el tejido adiposo. Su volumen aparente de distribución está en torno a 0,9 l/kg. Una pequeña parte (~20%) del paracetamol se une a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo:

El tramadol se metaboliza ampliamente tras su administración oral. Cerca del 30% de la dosis se excreta inalterada en la orina, mientras que el 60% de la dosis se excreta en forma de metabolitos.

El tramadol es metabolizado por O-desmetilación (catalizado por la enzima CYP2D6) en el metabolito M1, y a través de N-desmetilación (catalizado por CYP3A) en el metabolito M2. M1 es metabolizado nuevamente por N-desmetilación y por conjugación con ácido glucurónico. La semivida de eliminación plasmática de M1 es de 7 horas. El metabolito M1 tiene propiedades analgésicas y es más potente que el fármaco original. La concentración plasmática de M1 es varias veces inferior a la del tramadol y es improbable que el efecto clínico varíe con una dosis múltiple.

El paracetamol se metaboliza sobre todo en el hígado a través de dos vías hepáticas principales: glucuronidación y sulfatación. Esta última vía puede saturarse rápidamente en dosis superiores a las dosis terapéuticas. Una pequeña parte (menos del 4%) es metabolizada por el citocromo P450 en un compuesto intermedio activo (N-acetilbenzoquinoneimina) que, en condiciones de uso normales, es inactivado rápidamente por el glutatión reducido y es excretado en la orina tras su conjugación con cisteína y ácido mercaptúrico. Sin embargo, en caso de sobredosis masiva, aumenta la cantidad de este metabolito tóxico.

Excreción:

El tramadol y sus metabolitos son excretados principalmente por los riñones. La semivida de eliminación del paracetamol es de 2 a 3 horas en adultos, más breve en niños y ligeramente más larga en neonatos y pacientes cirróticos. El paracetamol es excretado principalmente por la formación dependiente de la dosis de derivados glucuroconjugados y sulfoconjugados. Menos del 9% del paracetamol se excreta inalterado en la orina. En caso de insuficiencia renal, se prolonga la semivida de ambos compuestos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se han llevado a cabo estudios preclínicos específicos con la combinación fija (tramadol y paracetamol) para evaluar sus efectos cancerígenos o mutagénicos o sus efectos en la fertilidad.

No se ha observado ningún efecto teratógeno que se pueda atribuir al tratamiento en la progenie de ratas tratadas oralmente con la combinación de Tramadol/Paracetamol.

Se ha demostrado que la combinación de Tramadol/Paracetamol es embriotóxica y fetotóxica en ratas en una dosis tóxica para la madre (50/434 mg/kg de tramadol/paracetamol), es decir, 8,3 veces la dosis terapéutica máxima en el ser humano. No se ha observado ningún efecto teratógeno en esta dosis. La toxicidad para el embrión y el feto dio lugar a una disminución del peso fetal y un aumento de las costillas supernumerarias. Las dosis inferiores, causantes de efectos tóxicos maternos menos graves (10/87 y 25/217 mg/kg de tramadol/paracetamol) no tuvieron efectos tóxicos en el embrión ni en el feto.

Los resultados de las pruebas de mutagenicidad estándar no pusieron de manifiesto ningún riesgo genotóxico potencial del tramadol en el ser humano.

Los resultados de los estudios de carcinogénesis no indican un riesgo potencial del tramadol en el ser humano.

Estudios en animales con dosis altas de tramadol han demostrado efectos en el desarrollo de los órganos, la osificación y la mortalidad neonatal asociados a la toxicidad materna. La fertilidad reproductiva y el desarrollo de las crías no resultaron afectados. El tramadol atraviesa la placenta. No se observó ningún efecto en la fertilidad tras la administración oral de tramadol en dosis hasta 50 mg/kg en ratas macho y hasta 75 mg/kg en ratas hembra.

En amplias investigaciones no se ha encontrado ningún dato relevante de riesgo genotóxico del paracetamol en dosis terapéuticas (no tóxicas).

Los estudios a largo plazo en ratas y ratones no revelaron ninguna evidencia de efectos de origen tumoral relevantes con dosis no hepatotóxicas de paracetamol.

Los estudios en animales y la amplia experiencia en el ser humano no han demostrado datos de toxicidad reproductiva.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Almidón de maíz pregelatinizado Almidón de maíz

Carboximetilalmidón sódico (tipo A) de patata (almidón de patata)

Celulosa microcristalina (Avicel PH 102)

Estearato de magnesio

Cubierta pelicular:

Hipromelosa (E-464), dióxido de titanio (E-171), triacetina, óxido de hierro amarillo (E-172)

6.2    Incompatibilidades No procede.

6.3    Periodo de validez

30 meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

2, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100.

Blísteres de PVC-PVdC/aluminio

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Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Mylan Pharmaceuticals, S.L.

C/ Plom, 2-4, 5^a planta 08038 - Barcelona España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

74844

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

25/julio/2012

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

03/2015

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/

¡y

taños

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