FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tramadol / Paracetamol Mylan 37,5 mg / 325 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 37,5 mg de hidrocloruro de tramadol y 325 mg de paracetamol.

Excipientes con efecto conocido: Cada comprimido recubierto con película contiene 2,651 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película, de color amarillo claro, oblongo, marcado con "P/T" en una cara y "M" en la otra.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tramadol / Paracetamol Mylan está indicado para el tratamiento sintomático del dolor de moderado a intenso. La utilización de Tramadol / Paracetamol Mylan deberá estar limitada a aquellos pacientes cuyo dolor de moderado a intenso requiera la combinación de tramadol y paracetamol (ver también sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Adultos y adolescentes (12 años y mayores)

La utilización de Tramadol / Paracetamol Mylan deberá estar limitada a aquellos pacientes cuyo dolor de moderado a intenso requiera la combinación de tramadol y paracetamol.

La dosis se debe ajustar a la intensidad del dolor y la sensibilidad de cada paciente. Por lo general, se debe escoger la menor dosis efectiva para la analgesia.

Se recomienda una dosis inicial de Tramadol / Paracetamol Mylan de dos comprimidos (equivalente a 75 mg de tramadol y 650 mg de paracetamol). Se pueden tomar dosis adicionales según sea necesario, sin exceder de 8 comprimidos (equivalente a 300 mg de tramadol y 2.600 mg de paracetamol) al día. El intervalo entre dosis no deberá ser menor de 6 horas.

Tramadol / Paracetamol Mylan no se debe administrar bajo ninguna circunstancia durante más tiempo del estrictamente necesario (ver también sección 4.4). Si se precisara una utilización repetida o un tratamiento a largo plazo con Tramadol / Paracetamol Mylan como resultado de la naturaleza y la gravedad de la

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enfermedad, se deberá realizar un seguimiento cuidadoso y regular (con interrupciones del tratamiento, si es posible), para evaluar si es necesario la continuación del tratamiento.

Pacientes de edad avanzada

Por lo general, no es necesario ajustar la dosis a los pacientes de hasta 75 años sin insuficiencia hepática o renal clínicamente manifiesta. En pacientes mayores de 75 años es posible que la eliminación se prolongue. Por tanto, en caso necesario se ampliará el intervalo de administración, según las necesidades del paciente.

Insuficiencia renal/diálisis e insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática y/o renal, la eliminación de tramadol está retardada. En estos pacientes, debe considerarse la posibilidad de prolongar el intervalo de administración de acuerdo con las necesidades del paciente.

No se recomienda el uso de Tramadol / Paracetamol Mylan en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <10 ml/min). Debido a la presencia de paracetamol, no se debe utilizar Tramadol / Paracetamol Mylan en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).

Población pediátrica

La seguridad y la eficacia de Tramadol / Paracetamol Mylan no se han establecido en niños menores de 12 años de edad. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en esta población de pacientes.

Forma de administración Vía oral.

Los comprimidos deben tragarse enteros, con una cantidad suficiente de líquido. No deben partirse ni masticarse.

4.3    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Intoxicación alcohólica aguda, fármacos hipnóticos, analgésicos de acción central, opioides o psicótropos.

•    Tratamiento concomitante, o en las dos últimas semanas, con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) (ver sección 4.5).

•    Insuficiencia hepática grave.

Epilepsia no controlada con tratamiento (ver sección 4.4).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias:

•    En adultos y adolescentes de 12 años y mayores no se debe exceder la dosis máxima de 8 comprimidos de tramadol/paracetamol. Para evitar sobredosis accidentales, se debe avisar a los pacientes de que no excedan la dosis recomendada y no utilicen al mismo tiempo ningún otro medicamento que contenga paracetamol (incluidos los medicamentos no sujetos a prescripción médica) o tramadol, sin la recomendación de un médico.

•    No se recomienda tramadol/paracetamol en caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min).

•    No se debe utilizar tramadol/paracetamol en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). Existe mayor riesgo de sobredosis con paracetamol en pacientes con insuficiencia hepática alcohólica no cirrótica. Se deberá valorar cuidadosamente la prolongación del intervalo de administración en los casos de insuficiencia hepática moderada.

•    No se recomienda tramadol/paracetamol en casos de insuficiencia respiratoria grave.

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•    Tramadol no es un tratamiento de sustitución adecuado para los pacientes dependientes de opioides. Aunque se trata de un agonista opioide, tramadol no puede evitar los síntomas de abstinencia por supresión del tratamiento con morfina.

•    Se han observado convulsiones en pacientes tratados con tramadol susceptibles de padecer ataques y/o tratados con fármacos que pueden disminuir el umbral de convulsión, en particular inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, analgésicos de acción central o anestésicos locales. Los pacientes epilépticos controlados con tratamiento o los pacientes predispuestos a padecer convulsiones solo deben ser tratados con tramadol/paracetamol cuando sea absolutamente necesario. Se han observado convulsiones en pacientes que recibían las dosis recomendadas de tramadol. Este riesgo puede verse aumentado cuando las dosis de tramadol exceden los límites superiores recomendados.

•    La utilización concomitante de los agonistas-antagonistas opioides (nalbufina, buprenorfina, pentazocina) no está recomendada (ver sección 4.5).

Precauciones:

•    Tramadol/paracetamol se debe usar con precaución en pacientes con dependencia de opioides, pacientes con traumatismo craneal, pacientes propensos a trastornos convulsivos, pacientes con trastornos del tracto biliar, pacientes en estado de shock, pacientes en estado de alteración de la conciencia de origen desconocido, pacientes con problemas que afecten al centro respiratorio o a la función respiratoria, o con presión intracraneal elevada.

•    La sobredosis de paracetamol puede causar toxicidad hepática en algunos pacientes.

•    A dosis terapéuticas, tramadol puede causar síntomas de abstinencia. Raramente se han notificado casos de dependencia y abuso (ver sección 4.8).

•    Pueden originarse reacciones de abstinencia similares a las que ocurren durante la abstinencia de opioides (ver sección 4.8).

•    En un estudio, se informó que la utilización de tramadol durante la anestesia general con enflurano y óxido nitroso mejoraba la recuperación intra-operatoria. Hasta que no se disponga de más información, se deberá evitar la utilización de tramadol durante las fases de anestesia superficiales.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Está contraindicado el uso concomitante con:

•    Inhibidores de la MAO no selectivos.

Riesgo de síndrome serotoninérgico: diarrea, taquicardia, sudoración, temblores, confusión e incluso coma.

•    Inhibidores de la MAO-A selectivos.

Extrapolación de los Inhibidores MAO no selectivos.

Riesgo de síndrome serotoninérgico: diarrea, taquicardia, sudoración, temblores, confusión e incluso coma.

•    Inhibidores de la MAO-B selectivos.

Síntomas de excitación central similares a los del síndrome serotoninérgico: diarrea, taquicardia, sudoración, temblores, confusión e incluso coma.

En caso de tratamiento reciente con inhibidores de la MAO, debe retrasarse dos semanas el inicio del tratamiento con tramadol.

No se recomienda el uso concomitante con:

•    Alcohol.

El alcohol aumenta el efecto sedante de los analgésicos opioides.

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El efecto en el estado de alerta puede hacer peligrosa la conducción de vehículos y la utilización de

maquinaria peligrosa.

Debe evitarse la ingesta de bebidas alcohólicas y de medicamentos que contengan alcohol.

•    Carbamacepina y otros inductores enzimáticos.

Existe riesgo de reducir la eficacia y disminuir la duración debido a la disminución de las concentraciones

plasmáticas de tramadol.

•    Agonistas-antagonistas opioides (buprenorfina, nalbufina, pentazocina).

Disminución del efecto analgésico mediante un bloqueo competitivo de los receptores, con riesgo de que se

produzca un síndrome de abstinencia.

Precauciones que hay que tener en cuenta en caso de uso concomitante:

•    Otros derivados de los opioides (incluyendo fármacos antitusígenos y tratamientos sustitutivos), benzodiacepinas y barbitúricos.

Aumento del riesgo de depresión respiratoria, que puede resultar mortal en caso de sobredosis.

•    Otros depresores del sistema nervioso central, tales como otros derivados de opioides (incluyendo fármacos antitusígenos y tratamientos sustitutivos), fenobarbital, benzodiacepinas, otros ansiolíticos, antidepresivos sedantes, antihistamínicos sedantes, antipsicóticos, antihipertensivos de acción central, talidomida y baclofeno.

Estos fármacos pueden provocar un aumento de la depresión central. La disminución del estado de alerta puede hacer peligrosa la conducción de vehículos y la utilización de maquinaria.

•    Como apropiado médicamente, se debe realizar una evaluación periódica del tiempo de protrombina cuando de administre tramadol/paracetamol junto con antagonistas de la vitamina K, ya que se han notificado aumentos del INR.

•    Otros fármacos inhibidores del CYP3A4, como ketoconazol y eritromicina, pueden inhibir el metabolismo de tramadol (N-desmetilación) y, probablemente, también el metabolismo del metabolito O-desmetilado activo. La importancia clínica de tales interacciones no ha sido estudiada.

•    Tramadol puede inducir convulsiones e incrementar el potencial para causar convulsiones de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN), antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y otros fármacos que reducen el umbral convulsivo (como bupropión, mirtazapina, tetrahidrocannabinol).

•    El uso concomitante de tramadol con fármacos serotoninérgicos como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN), triptanos, inhibidores de la MAO (ver sección 4.3), antidepresivos tricíclicos y mirtazapina puede causar un síndrome serotoninérgico. La presencia de un síndrome serotoninérgico es probable cuando se observa alguno de los siguientes:

o Clono espontáneo.

o Clono ocular o inducible con agitación o diaforesis.

o Temblores e hiperreflexia.

o Hipertonía y temperatura corporal > 38 °C y clono ocular o inducible.

La retirada de los fármacos serotoninérgicos generalmente provoca una rápida mejoría. El

tratamiento depende de la naturaleza y la intensidad de los síntomas.

o La velocidad de absorción de paracetamol puede verse aumentada por metoclopramida o domperidona. La absorción puede ser reducida por colestiramina.

•    En un número limitado de estudios, el uso pre- o postoperatorio del antiemético antagonista 5-HT3 ondansetrón aumentó el requerimiento de tramadol en pacientes con dolor postoperatorio.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Debido a que tramadol/paracetamol es una combinación fija de principios activos que incluye tramadol, no debe ser utilizado durante el embarazo.

Datos relativos a paracetamol:

Los resultados de los estudios epidemiológicos en mujeres embarazadas no han demostrado que paracetamol tenga efectos perjudiciales a dosis recomendadas.

Datos relativos a tramadol:

Tramadol no debe ser utilizado durante el embarazo ya que no se dispone de una evidencia adecuada para evaluar la seguridad de tramadol en mujeres embarazadas. Tramadol administrado antes o durante el parto no afecta a la contracción uterina. En recién nacidos puede inducir cambios en la frecuencia respiratoria que normalmente no son clínicamente relevantes. El tratamiento a largo plazo durante el embarazo puede dar lugar a la aparición de síndrome de abstinencia en recién nacidos tras el parto, como consecuencia de la habituación.

Lactancia:

Debido a que tramadol/paracetamol es una combinación fija de principios activos que incluye tramadol, no debe ser utilizado durante la lactancia.

Datos relativos a paracetamol:

Paracetamol es excretado en la leche materna pero no en una cantidad clínicamente significativa. En los datos disponibles publicados, la lactancia no está contraindicada en mujeres que toman medicamentos que contienen paracetamol como único principio activo.

Datos relativos a tramadol:

Se han encontrado tramadol y sus metabolitos en pequeñas cantidades en la leche materna. Un lactante puede ingerir aproximadamente 0,1 % de la dosis ingerida por la madre. Tramadol no se debe tomar durante la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los analgésicos opioides pueden disminuir la capacidad mental y/o física necesaria para realizar tareas potencialmente peligrosas (p.ej. conducir un coche o utilizar máquinas),especialmente al inicio del tratamiento, tras un aumento de la dosis, tras un cambio de formulación y/o al administrarlo conjuntamente con otros medicamentos. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si sienten somnolencia, mareo o alteraciones visuales mientras toman paracetamol/tramadol, o hasta que se compruebe que la capacidad para realizar estas actividades no queda afectada.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante los estudios clínicos realizados con la combinación de paracetamol/tramadol fueron náuseas, mareo y somnolencia, observados en más del 10 % de los pacientes.

Para clasificar la incidencia de reacciones adversas se ha utilizado la siguiente terminología:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100 a < 1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000 a < 1/100)

Raras (>1/10.000 a < 1/1.000)

Muy raras (<1/10.000).

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

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Frecuentes:	Confusión, alteraciones del estado de ánimo (ansiedad, nerviosismo, euforia), trastornos del sueño.
Poco frecuentes:	Depresión, alucinaciones, pesadillas, amnesia.
Raros:	Dependencia farmacológica.
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes:	Mareo, somnolencia.
Frecuentes:	Cefalea, temblores.
Poco frecuentes:	Contracciones musculares involuntarias, parestesia.
Raros:	Ataxia, convulsiones.
Trastornos oculares
Raros:	Visión borrosa.
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes:	Tinnitus.
Trastornos cardíacos
Poco frecuentes:	Palpitaciones, taquicardia, arritmia.
Trastornos vasculares
Poco frecuentes:	Hipertensión.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes:	Disnea.
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes:	Náuseas.
Frecuentes:	Vómitos, estreñimiento, sequedad de boca, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia.
Poco frecuentes:	Disfagia, melena.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes:	Sudoración, prurito.
Poco frecuentes:	Reacciones cutáneas (ej., rash, urticaria).
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes:	Albuminuria, trastornos de la micción (disuria y retención urinaria).
Trastornos generales y alteraciones en	el lugar de administración
Poco frecuentes:	Escalofríos, sofocos, dolor torácico.
Exploraciones complementarias
Poco frecuentes:	Aumento de las transaminasas hepáticas.
Vigilancia post-comercialización:
Trastornos psiquiátricos
Muy raros:	Abuso.

Aunque las siguientes reacciones adversas no se han observado en ensayos clínicos, se sabe que están relacionadas con la administración de tramadol o paracetamol:

Tramadol_

Trastornos de la sangre y del sistema linfático_

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Frecuencia no conocida:	La vigilancia post-comercialización de tramadol ha puesto de manifiesto casos raros de alteraciones en el efecto de warfarina, incluyendo una prolongación del tiempo de protrombina.
Trastornos del sistema inmunológico
Raros:	Reacciones alérgicas con síntomas respiratorios (p. ej., disnea, broncoespasmo, sibilancias, edema angioneurótico) y reacción anafiláctica.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Raros:	Cambios en el apetito.
Frecuencia no conocida:	Hipoglicemia.
Trastornos psiquiátricos
Muy raros:	Se han observado los siguientes síntomas tras la retirada brusca de tramadol: ataques de pánico, ansiedad grave, alucinaciones, parestesia, tinnitus y síntomas inusuales del sistema nervioso central.
Frecuencia no conocida:	Pueden darse otros síntomas de abstinencia parecidos a los que ocurren con la retirada de opioides: agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hipercinesia, temblores y síntomas gastrointestinales. Las reacciones adversas de carácter psiquiátrico pueden ocurrir tras la administración de tramadol, con variaciones individuales en intensidad y naturaleza (en función de la personalidad y la duración del tratamiento). Dichas reacciones pueden incluir: cambios de humor (generalmente euforia, a veces disforia), cambios en la actividad (generalmente reducción, a veces incremento) y alteraciones de la capacidad cognitiva y sensorial (p. ej., en la toma de decisiones o alteraciones de la percepción).
Trastornos cardíacos
Frecuencia no conocida:	Hipotensión postural, bradicardia, desmayo (colapso).
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Raros:	Depresión respiratoria.
Frecuencia no conocida:	Se ha notificado un empeoramiento del asma, aunque no se ha establecido una relación causal con el medicamento.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Raros:	Debilidad motora.

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Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

Tramadol / Paracetamol Mylan es una combinación fija de principios activos. En caso de sobredosis, se pueden observar los signos y síntomas de toxicidad de tramadol, de paracetamol o de ambos principios activos.

Síntomas de sobredosis de tramadol:

En principio, en la intoxicación con tramadol, los síntomas son similares a los de otros analgésicos de acción central (opioides). Estos incluyen, en particular, miosis, vómitos, colapso cardiovascular, alteración de la consciencia incluyendo coma, convulsiones y depresión respiratoria que puede causar parada respiratoria.

Síntomas de sobredosis de paracetamol:

Una sobredosis es especialmente preocupante en niños pequeños. Los síntomas de sobredosis con paracetamol en las primeras 24 horas son palidez, náuseas, vómitos, anorexia y dolor abdominal. El daño hepático puede comenzar a ser evidente entre las 12 y 48 horas tras la ingestión. Pueden producirse anormalidades en el metabolismo de la glucosa y acidosis metabólica. En intoxicaciones graves, el fallo hepático puede progresar a encefalopatía, coma y muerte. Puede desarrollarse fallo renal agudo con necrosis tubular, incluso en ausencia de daño hepático grave. Se han observado también arritmias cardíacas y pancreatitis.

Se puede producir daño hepático en adultos que han tomado de 7,5 a 10 g o más de paracetamol. Se cree que cantidades excesivas de un metabolito tóxico (habitualmente detoxificado correctamente por el glutatión cuando se toman dosis normales de paracetamol), se une de forma irreversible al tejido hepático.

Tratamiento de emergencia:

•    Trasladar inmediatamente a una unidad especializada.

•    Mantener las funciones respiratoria y circulatoria.

•    Antes de iniciar el tratamiento, se debe tomar una muestra de sangre lo antes posible tras la sobredosis, para medir la concentración plasmática de paracetamol y tramadol, y para realizar pruebas de función hepática.

•    Se deben realizar pruebas hepáticas al comienzo (de la sobredosis) y repetir cada 24 horas. Normalmente se observa un aumento de las enzimas hepáticas (ASAT, ALAT), que se normaliza al cabo de una o dos semanas.

•    Vaciar el estómago causando el vómito mediante irritación (cuando el paciente está consciente) o lavado gástrico.

•    Deben iniciarse medidas de soporte tales como el mantenimiento de la permeabilidad de la vía aérea y el mantenimiento de la función cardiovascular; se debe utilizar naloxona para revertir la depresión respiratoria; los ataques pueden controlarse con diazepam.

•    Tramadol se elimina mínimamente de la sangre por hemodiálisis o hemofiltración. Por lo tanto, no es adecuado el tratamiento único por hemodiálisis o hemofiltración en caso de intoxicación aguda con tramadol/paracetamol.

El tratamiento inmediato es primordial para tratar las sobredosis por paracetamol. Aún en ausencia de síntomas tempranos significativos, los pacientes deben ser enviados al hospital con urgencia para que reciban atención médica inmediata. Cualquier adulto o adolescente que haya ingerido aproximadamente

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7,5 g o más de paracetamol en las 4 horas anteriores, o cualquier niño que haya ingerido > 150 mg/kg de paracetamol en las 4 horas anteriores, deberán ser sometidos a un lavado gástrico. Las concentraciones de paracetamol en sangre deben ser medidas a partir de las 4 horas tras la ingestión con el fin de evaluar el riesgo de desarrollo de daño hepático (a través de un nomograma de sobredosis por paracetamol). Puede ser necesaria la administración de metionina oral o N-acetilcisteína (NAC) intravenosa, ya que pueden tener un efecto beneficioso hasta 48 horas después de la sobredosis. La administración de NAC intravenosa es de máximo beneficio si se inicia en las 8 horas tras la ingestión de la sobredosis. Sin embargo, NAC debe administrarse también, si el tiempo tras la sobredosis es mayor de 8 horas, y continuar hasta completar el tratamiento. Cuando se sospecha de sobredosis masiva, el tratamiento con NAC se debe iniciar inmediatamente. Debe disponerse de medidas de soporte generales.

El antídoto para paracetamol, NAC, debe ser administrado lo antes posible ya sea por vía oral o intravenosa lo antes posible, independientemente de la cantidad notificada de paracetamol ingerido, si es posible, en las 8 horas tras la sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros opioides; Tramadol, combinaciones , código ATC: N02AX52 . Mecanismo de acción

Tramadol es un analgésico opioide que actúa sobre el sistema nervioso central. Tramadol es un agonista puro no selectivo de los receptores opioides p, d y ? con una mayor afinidad por los receptores p. Otros mecanismos que contribuyen a su efecto analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina y el aumento de la liberación de serotonina. Tramadol produce un efecto antitusígeno. A diferencia de la morfina, en un amplio rango de dosis analgésicas de tramadol no se produce un efecto depresor respiratorio. Del mismo modo, la motilidad gastrointestinal no se modifica. Los efectos cardiovasculares son en general leves. Se considera que la potencia de tramadol es de un décimo a un sexto la de la morfina.

El mecanismo exacto de las propiedades analgésicas de paracetamol se desconoce y puede implicar efectos centrales y periféricos.

Tramadol / Paracetamol se posiciona como un analgésico de Clase II en la escala analgésica de la OMS y debe ser utilizado en consecuencia siguiendo las indicaciones del médico.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Tramadol se administra en forma racémica y las formas [-] y [+] de tramadol y su metabolito M1 se detectan en la sangre. Aunque se absorbe rápidamente tras su administración, su absorción es más lenta (y la semivida más larga) que la de paracetamol.

Tras una dosis oral única de tramadol/paracetamol (37,5 mg + 325 mg), se alcanzan concentraciones máximas plasmáticas de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y 4,2 pg/ml (paracetamol) al cabo de 1,8 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y 0,9 h (paracetamol). Las semividas de eliminación t1/2 medias son de 5,1/4,7 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y 2,5 h (paracetamol).

Durante los estudios farmacocinéticos realizados en voluntarios sanos tras la administración oral única y repetida de tramadol/paracetamol, no se observaron cambios clínicamente significativos en los parámetros cinéticos de ninguno de los dos principios activos en comparación con los parámetros de los principios activos cuando estos se usan solos.

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Absorción:

Tramadol racémico es absorbido con rapidez y casi completamente tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta media de una dosis única de 100 mg es de aproximadamente el 75 %. Tras la administración repetida, la biodisponibilidad aumenta y alcanza aproximadamente el 90 %.

Tras la administración de tramadol/paracetamol, la absorción oral de paracetamol es rápida y casi completa y tiene lugar fundamentalmente en el intestino delgado. Las concentraciones plasmáticas máximas de paracetamol se alcanzan en 1 hora y no se ven modificadas por la administración concomitante de tramadol.

La administración oral de tramadol/paracetamol con alimentos no tiene un efecto significativo sobre la concentración plasmática máxima ni sobre el grado de absorción de tramadol ni paracetamol; por lo tanto, tramadol/paracetamol puede administrarse con independencia de las comidas.

Biotransformación:

Tramadol tiene una alta afinidad tisular (Vd,p = 203 ± 40 l). La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente un 20 %.

Paracetamol parece distribuirse ampliamente por casi todos los tejidos excepto en el tejido adiposo. Su volumen aparente de distribución es de aproximadamente 0,9 l/kg. Una porción relativamente pequeña (~ 20 %) de paracetamol se une a proteínas plasmáticas.

Metabolismo:

Tramadol se metaboliza extensamente tras la administración oral. Alrededor del 30 % de la dosis se excreta intacta en la orina, mientras que el 60 % se excreta en forma de metabolitos.

Tramadol se metaboliza a través de O-desmetilación (catalizada por la enzima CYP2D6) a metabolito M1, y a través de N-desmetilación (catalizada por la CYP3A) a metabolito M2. M1 se metaboliza además por N-desmetilación y por conjugación con ácido glucurónico. La semivida de eliminación plasmática de M1 es de 7 horas. El metabolito M1 tiene propiedades analgésicas y es más potente que el profármaco.

Las concentraciones plasmáticas de M1 son varias veces inferiores a las de tramadol, y es improbable que la contribución al efecto clínico cambie con administración múltiple.

Paracetamol se metaboliza fundamentalmente en el hígado a través de dos vías hepáticas fundamentales: la glucuronidación y la sulfatación. La última vía se puede ver saturada rápidamente a dosis superiores a las terapéuticas. Una pequeña fracción (inferior al 4 %) es metabolizada por el citocromo P450 a un producto intermedio activo (N-acetil-benzoquinoneimina), que, en condiciones normales de uso, es detoxificado rápidamente por el glutatión reducido y excretado en la orina tras la conjugación con cisteína y ácido mercaptúrico. Sin embargo, en caso de sobredosis masiva, la cantidad de este metabolito se ve aumentada.

Eliminación:

Tramadol y sus metabolitos son eliminados principalmente por los riñones. La semivida de eliminación de paracetamol es de aproximadamente 2 a 3 horas en adultos,. es menor en los niños y ligeramente mayor en neonatos y pacientes cirróticos. Paracetamol se elimina principalmente mediante formación dosis dependiente de derivados glucuronoconjugados y sulfoconjugados. Menos del 9 % de paracetamol se excreta inalterado en la orina. En caso de insuficiencia renal, se prolonga la semivida de ambos compuestos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se ha llevado a cabo ningún estudio preclínico con la combinación fija (tramadol y paracetamol) para evaluar sus efectos carcinogénicos o mutagénicos o sus efectos sobre la fertilidad.

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No se ha observado ningún efecto teratogénico que pueda ser atribuido al tratamiento en las proles de las ratas tratadas oralmente con la combinación tramadol/paracetamol.

La combinación tramadol/paracetamol ha demostrado ser embriotóxica y fetotóxica en la rata en dosis tóxicas para la madre (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), es decir, 8,3 veces la dosis terapéutica máxima en el hombre. No se ha observado efecto teratogénico alguno con esta dosis. La toxicidad para el embrión y el feto se manifiesta por una disminución del peso fetal y un aumento de costillas supernumerarias. Dosis más bajas, causantes de efectos menos intensos de toxicidad materna (10/87 y 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol), no produjeron efectos tóxicos ni en el embrión ni en el feto.

Los resultados de las pruebas estándar de mutagenicidad no revelaron ningún riesgo genotóxico potencial asociado al uso de tramadol en el hombre.

Los resultados de las pruebas de carcinogenicidad no sugieren que tramadol suponga un riesgo potencial para el hombre.

Estudios en animales a dosis muy altas con tramadol revelaron efectos en el desarrollo de los órganos, osificación y mortalidad neonatal, asociado con toxicidad materna. No se vio afectado el funcionamiento, ni el desarrollo de la capacidad reproductiva de la descendencia. Tramadol atraviesa la placenta. No se ha observado ningún efecto sobre la fertilidad tras la administración oral de tramadol en dosis de hasta 50 mg/kg en la rata macho y 75 mg/kg en la rata hembra.

Numerosas investigaciones mostraron que no existe evidencia de riesgo relevante de genotoxicidad de paracetamol a dosis terapéuticas (es decir, atóxicas).

Estudios a largo plazo en ratas y ratones no revelaron ninguna evidencia de efectos carcinogénicos relevantes a dosis no hepatotóxicas de paracetamol.

Estudios en animales y numerosas experiencias en humanos no evidenciaron, hasta la fecha, toxicidad reproductiva.

6 . DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Almidón de maíz pregelatinizado Povidona (K29/32) (E1201) Crospovidona (E1202)

Ácido esteárico

Sílice coloidal anhidra (E551)

Estearato de magnesio (E572)

Recubrimiento pelicular: Hipromelosa 6cP (E464)

Lactosa monohidrato Dióxido de titanio (E171) Macrogol 300 T riacetina (E1518)

Óxido de hierro amarillo (E172) Macrogol 4000 Hipromelosa 15cP (E464) Hipromelosa 3cP (E464) Hipromelosa 50cP (E464)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez 3 años.

Frascos: Usar en los 100 días siguientes a la apertura.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Para las condiciones de conservación del medicamento una vez abierto, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Frascos de HDPE con cierres de polipropileno (PP) a prueba de niños con revestimiento de sellado por inducción que contienen 100 comprimidos recubiertos con película.

Frascos de HDPE con tapones de rosca de polipropileno (PP) con revestimiento de sellado por inducción que contienen 500 comprimidos recubiertos con película (envase de dispensación).

El frasco de HDPE puede introducirse en un estuche de cartón o proporcionarse sin él, según las necesidades del mercado.

Blísters transparentes incoloros de PVC-PVdC/lámina de aluminio suministrados en estuches de cartón que contienen 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 100 ,200 comprimidos recubiertos con película.

Blísters perforados unidosis, transparentes incoloros, de PVC-PVdC/lámina de aluminio, en estuches de cartón que contienen 20 y 60 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación Precauciones especiales de eliminación

Ninguna precaución especial para su eliminación.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Mylan Pharmaceuticals, S.L.

C/ Plom, 2-4, 5^a planta 08038 - Barcelona.

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Número de registro: 77877.

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Marzo 2014.

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