FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Topiramato Aphar 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG Topiramato Aphar 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG Topiramato Aphar 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG Topiramato Aphar 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 25 mg, 50 mg, 100 mg ó 200 mg de topiramato. Excipiente (s):

Comprimidos recubiertos con película de 25 mg:

Cada comprimido contiene 0,4 mg de lactosa (como lactosa monohidrato)

Comprimidos recubiertos con película de 50 mg:

Cada comprimido contiene 0,4 mg de lactosa (como lactosa monohidrato)

Comprimidos recubiertos con película de 100 mg:

Cada comprimido contiene 0,05 mg de Amarillo anaranjado (E110).

Comprimidos recubiertos con película de 200 mg:

Cada comprimido contiene 3,2 mg de lactosa (como lactosa monohidrato)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Topiramato Aphar 25 mg se presenta en forma de comprimidos recubiertos con película biconvexos, redondos y de color blanco.

Topiramato Aphar 50 mg se presenta en forma de comprimidos recubiertos con película biconvexos, redondos y de color amarillo.

Topiramato Aphar 100 mg se presenta en forma de comprimidos recubiertos con película biconvexos, alargados y de color naranja.

Topiramato Aphar 200 mg se presenta en forma de comprimidos recubiertos con película biconvexos, alargados y de color rosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Correo electrúnicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Adultos y adolescentes de 12 años y mayores: Monoterapia de pacientes epilépticos con crisis epilépticas de comienzo parcial y/o crisis tónico-clónicas generalizadas.

Adultos y adolescentes de 12 años y mayores: terapia adyuvante para pacientes epilépticos con crisis epilépticas de comienzo parcial y/o crisis tónico-clónicas generalizadas.

Adultos: Tratamiento de segunda línea para la profilaxis de la migraña.

4.2 Posología y Forma de Administración

Se recomienda que la dosis se ajuste gradualmente a la dosis terapéutica con el fin de evitar efectos no deseados dependientes de la dosis.

La estimación de los niveles plasmáticos no es necesaria para la optimización de la terapia con Topiramato.

Para dosis no autorizadas/factibles de este medicamento, están disponibles otras concentraciones de este medicamento.

Método de administración:

Los comprimidos no se deben dividir/romper.

Topiramato se puede tomar con o sin alimentos y con suficiente cantidad de líquido.

Monoterapia para adultos y adolescentes de 12 años y mayores:

El ajuste de las dosis debería comenzar con 25 mg por la noche durante una semana. Luego la dosis debe aumentarse en incrementos de 25 o 50 mg/ día a intervalos de 1 ó 2 semanas, administrados en dos tomas. Si el paciente es incapaz de tolerar el régimen de tratamiento, se pueden usar incrementos más pequeños o intervalos más largos. La dosis y la velocidad de ajuste deben guiarse por el resultado clínico.

La dosis inicial recomendada de topiramato en monoterapia en adultos es de 100 mg/día y la dosis diaria máxima recomendada es de 400 mg.

Cuando los medicamentos antiepilépticos concomitantes se retiren para lograr la monoterapia con topiramato, se deben tener en cuenta los posibles efectos sobre el control de las crisis. Si la seguridad del paciente no requiere una rápida interrupción de la terapia de los demás medicamentos epilépticos concomitantes, se recomienda una suspensión gradual de la terapia concomitante en un tercio cada dos semanas.

Cuando la enzima que induce medicamentos es retirada, los niveles de topiramato se incrementarán. Por indicación clínica puede requerirse una disminución de la dosis de topiramato.

Las dosis recomendadas se aplican a todos los adultos, incluidos los ancianos, en ausencia de enfermedad renal subyacente (ver sección 4.4).

Terapia adyuvante para la epilepsia en adultos y adolescentes de 12 años y mayores:

El ajuste de la dosis debería comenzar con 25 mg a 50 mg de topiramato por la noche durante una semana. Luego la dosis debe aumentarse en incrementos de 25 ó 50 mg/día a intervalos de 1 ó 2 semanas, administrados en dos tomas.

El ajuste de la dosis debe guiarse por el resultado clínico.

La dosis mínima efectiva en estudios clínicos como tratamiento adyuvante fue de 200 mg al día. Por lo tanto, se consideró como la dosis mínima eficaz. La dosis diaria habitual es de 200 mg a 400 mg en dos

tomas. Para algunos pacientes se logra un buen control de las crisis mediante una dosis diaria. Algunos pacientes pueden requerir la dosis diaria máxima de 800 mg.

Profilaxis de la migraña en adultos:

El tratamiento debería comenzar con 25 mg por la noche durante una semana. La dosis debe aumentarse en incrementos de 25 mg/día administrados a intervalos de 1 semana. Si el paciente es incapaz de tolerar el régimen de tratamiento, se pueden usar intervalos más largos o ajustar las dosis.

La dosis diaria total recomendada de topiramato como tratamiento para la profilaxis de la migraña es de 100 mg/día administrada en dos tomas. Dosis más altas no han reflejado un mayor beneficio. Algunos pacientes pueden experimentar resultados beneficiosos con una dosis total diaria de 50 mg/día. La dosis y la velocidad de ajuste deben guiarse por el resultado clínico.

Uso en niños:

Existe información muy limitada acerca del uso del medicamento en niños menores de 12 años.

Pacientes con insuficiencia hepática y/o insuficiencia renal:

Para los pacientes con disfunción renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-69 ml/mín.) y grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/mín.) se recomienda empezar con la mitad de la dosis diaria habitual y ajustar la dosis a un ritmo más lento del habitual. Al igual que con todos los pacientes, el programa de ajuste de dosis debe estar controlado conforme al resultado clínico teniendo en cuenta que los pacientes con alteración renal pueden requerir más tiempo para alcanzar el estado estacionario después de cada cambio de dosis. Pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, tardaran de 10 a 15 días en llegar a concentraciones constantes en comparación con los 4 a 8 días en pacientes con función renal normal.

En pacientes con problemas hepáticos, topiramato debe administrarse con cautela, ya que el aclaramiento de topiramato puede disminuir.

Los pacientes sometidos a hemodiálisis:

Dado que el topiramato se elimina del plasma mediante hemodiálisis, los días de hemodiálisis debe administrarse una dosis suplementaria de topiramato igual a aproximadamente la mitad de la dosis diaria. La dosis suplementaria debe administrarse en tomas al comienzo y fin del procedimiento de hemodiálisis. La dosis suplementaria puede variar basándose en las características de la forma de diálisis y el equipo utilizados. Al igual que en otros pacientes el ajuste de la dosis se produce de acuerdo con la evolución clínica (por ejemplo, el control de las crisis, evitar efectos no deseados).

Retirada:

Los fármacos antiepilépticos, incluyendo el topiramato, deben retirarse gradualmente para minimizar la posibilidad de un aumento en la frecuencia de las crisis. En ensayos clínicos, las dosis se redujeron en 50100 mg/día a intervalos semanales.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes.

Tratamiento para la profilaxis de la migraña: Este medicamento está contraindicado en el embarazo y en mujeres en edad fértil si no está usando un método anticonceptivo efectivo. En el embarazo, la aparición de convulsiones constituye un riesgo considerable para la madre y el niño. Los beneficios de topiramato para la prevención de convulsiones, siempre que se administre para la indicación adecuada, supera el riesgo de malformaciones. Los beneficios en la prevención de ataques de migraña, sin embargo, no superan este riesgo. En consecuencia, topiramato está contraindicado para la profilaxis de la migraña en el embarazo y en mujeres con potencial de tener hijos si no utilizan un método anticonceptivo efectivo (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Insuficiencia renal

La principal vía de eliminación de topiramato y sus metabolitos es a través del riñón. Debe tenerse en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. Puede producirse acumulación debido a una eliminación insuficiente y puede llevar más tiempo del habitual lograr el estado de equilibrio. El ajuste de la dosis debe ocurrir a un menor ritmo del normal (ver sección 4.2).

Hidratación

Es importante una hidratación adecuada durante el uso de topiramato. La hidratación puede reducir el riesgo de nefrolitiasis (véase más adelante). El tratamiento con topiramato puede disminuir la sudoración, sobre todo en pacientes pediátricos. Las actividades como el ejercicio o la exposición a temperaturas cálidas durante el uso de topiramato puede aumentar el riesgo de calor relacionados con eventos adversos (ver sección 4.8).

Nefrolitiasis

Hay un mayor riesgo de formación de cálculos renales asociados a signos y síntomas tales como cólico renal, dolor renal o dolor en el costado, especialmente en pacientes con una predisposición a la nefrolitiasis.

Los factores de riesgo para nefrolitiasis incluyen la formación previa de un cálculo, un historial familiar de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo puede prever de manera fiable la formación de cálculos durante el tratamiento con topiramato. Topiramato, en su uso concomitante con otros agentes que predisponen a nefrolitiasis (acetazolamida, triamteren, vitamina C> 2 g/día), puede aumentar el riesgo de nefrolitiasis. Durante el uso de topiramato, deben evitarse agentes concomitantes y dietas cetogénicas ya que pueden crear un entorno fisiológico que aumente el riesgo de formación de piedras renales.

Disminución de la función hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, topiramato debe administrarse con cautela, ya que el aclaramiento de topiramato puede disminuir.

Miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado

Se ha comunicado en pacientes que están recibiendo topiramato un síndrome consistente en miopía aguda asociada con glaucoma secundario de ángulo cerrado (véase también la sección 4.8). El tratamiento incluye la interrupción de topiramato lo más rápidamente posible, a juicio del médico, y tomar las medidas adecuadas para reducir la presión intraocular.

Acidosis metabólica

La acidosis metabólica hiperclorémica (es decir, disminución de bicarbonato sérico por debajo del rango normal de referencia en ausencia de alcalosis respiratoria) se asocia con el tratamiento con topiramato. Esta disminución en el bicarbonato sérico se debe al efecto inhibidor del topiramato en la anhidrasa carbónica renal. En general, la disminución de bicarbonato se produce en el inicio del tratamiento, aunque puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Este tipo de disminuciones ocurren a menudo pero generalmente son de leves a moderadas (media de disminución del 4 mmol/l en dosis de 100 mg/día o superior en los adultos y aproximadamente 6 mg/kg/día en pacientes pediátricos). Los pacientes raramente han experimentado disminuciones a valores por debajo de 10 mmol/l. Las condiciones o terapias que predisponen a la acidosis (tales como enfermedad renal, trastornos respiratorios graves, estado de mal epiléptico, diarrea, cirugía, dieta cetogénica, o determinados medicamentos) pueden sumarse a la disminución de bicarbonato por los efectos del topiramato.

La acidosis metabólica crónica aumenta el riesgo de formación de cálculos renales.

La acidosis metabólica crónica en pacientes pediátricos puede provocar osteomalacia (raquitismo) y puede reducir las tasas de crecimiento. El efecto del topiramato en el crecimiento y los huesos y las secuelas relacionadas no se ha investigado sistemáticamente en pediatría o en las poblaciones de adultos.

Se recomienda evaluar los niveles de bicarbonato sérico durante la terapia con topiramato, especialmente en pacientes con condiciones o terapias que predisponen a la acidosis metabólica. En caso de que la acidosis metabólica se desarrolle y persista, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis o suspender el topiramato (mediante la reducción de dosis).

Alteraciones del humor /Depresión

Bajo tratamiento con topiramato se observa que aumenta la incidencia de alteraciones de ánimo y depresiones (ver sección 4.8). Los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de depresión y se les debe indicar un tratamiento adecuado si fuera necesario.

Un análisis de los ensayos aleatorios controlados con placebo y con fármacos antiepilépticos han mostrado un pequeño aumento en el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. No se conoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo para topiramato.

Por lo tanto, los pacientes deben ser controlados en cuanto a pensamientos y comportamientos suicidas y se debe considerar un tratamiento apropiado. Los pacientes (y cuidadores de los pacientes) deben estar advertidos para buscar consejo médico en el caso de que aparezcan pensamientos y comportamientos suicidas.

Profilaxis de la migraña en adultos

Los pacientes con tratamiento a largo plazo con topiramato para la profilaxis de la migraña deben ser periódicamente pesados y se debe realizar un seguimiento continuo de pérdida de peso. Si se produce una pérdida de peso clínicamente significativa, debe considerarse la suspensión de la medicación.

Pérdida de peso

En pacientes con pérdida de peso durante el tratamiento se debe considerar una nutrición suplementaria.

Los niños tratados con topiramato deben ser pesados regularmente y comparar los resultados con gráficos estándar.

Lactosa

Topiramato Aphar 25 mg, 50 mg y 200 mg comprimidos recubiertos con película contienen lactosa monohidrato. Los pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencias de lactosa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Amarillo anaranjado (E110)

Topiramato Aphar 100 mg comprimidos recubiertos con película contiene amarillo anaranjado (E110). Amarillo anaranjado (E110) puede provocar reacciones alérgicas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efectos del topiramato sobre otros antiepilépticos.

La administración concomitante de topiramato con otros antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina) no tienen ningún efecto clínico significativo sobre sus concentraciones

plasmáticas en el estado estacionario. En algunos pacientes, el tratamiento con topiramato y la fenitoína puede dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína. Por lo tanto, las concentraciones plasmáticas de fenitoína deben ser controladas en pacientes con síntomas de toxicidad por la fenitoína.

Efectos de otros fármacos antiepilépticos sobre el topiramato

En tratamiento simultáneo con fenitoína o carbamazepina la concentración plasmática de topiramato disminuye, probablemente debido al metabolismo inducido. La adición o retirada de fenitoína o carbamazepina durante el tratamiento con topiramato puede requerir un ajuste de la dosis de este último.

Esto debe hacerse ajustando la dosis al efecto clínico.

La adición o supresión de ácido valproico o lamotrigina no produce cambios clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas de topiramato. Raramente se han descrito casos de encefalopatía con o sin hiperammonemia en pacientes tratados con topiramato, al igual que tomando valproato u otros medicamentos antiepilépticos.

Otras interacciones con medicamentos

Digoxina: En un estudio de dosis única, el área bajo la curva de digoxina en plasma (AUC) disminuyó un 12% debido a la administración concomitante de topiramato. Cuando los pacientes son tratados simultáneamente con digoxina y topiramato, la digoxina en suero debe ser monitorizada cuidadosamente.

La digoxina en suero también debe vigilarse cuidadosamente después de la interrupción del topiramato.

Anticonceptivos:

En los estudios farmacocinéticos realizados en voluntarios sanos, la monoterapia con topiramato a dosis entre 50 y 200 mg/día no modifica el área bajo la curva (AUC) de ninguno de los componentes de un anticonceptivo oral de combinación que contiene 1 mg de noretisterona (NET) y 35 mcg de etinilestradiol (EE). Sin embargo, en otro estudio, la exposición a etinilestradiol disminuyó significativamente con topiramato en dosis de 200, 400 y 800 mg/día (18%, 21% y 30% respectivamente) cuando se administra como tratamiento adyuvante en pacientes que toman ácido valproico, mientras que la exposición de noretisterona no se vio afectada. La importancia clínica de los cambios observados no se conoce. El riesgo de una disminución de la eficacia anticonceptiva y el aumento de la hemorragia debe tenerse en cuenta en pacientes que toman anticonceptivos que contienen estrógenos con topiramato.

Los pacientes que están tomando anticonceptivos orales que contienen estrógenos deben ser advertidos de informar cualquier cambio en su patrón de sangrado menstrual para su tratamiento médico.

Hidroclorotiazida (HCTZ): HCTZ aumenta la concentración de topiramato aproximadamente el 30%. La relevancia clínica de este cambio es desconocida, pero la adición de HCTZ al tratamiento con topiramato puede requerir un ajuste en la dosis de topiramato. La farmacocinética de HCTZ no esta significativamente influenciada por la administración concomitante de topiramato. Los resultados del laboratorio clínico indican una disminución del potasio sérico después de la administración de topiramato o HCTZ, que fue mayor cuando topiramato e HCTZ se administraron en combinación.

Metformina: Un estudio de interacción farmacocinética realizado en voluntarios sanos evaluó la farmacocinética en el estado estacionario en plasma de 500 mg de metformina dos veces al día y topiramato 100 mg dos veces al día cuando la metformina es administrada sola, y cuando la metformina y topiramato se administraron simultáneamente. Los resultados de este estudio indican que la Cmax media y el área bajo la curva media (AUC_0-i_2h) de metformina aumentaron en un 18% y 25%, respectivamente, mientras que la CL/F media se redujo un 20% cuando la metformina se administra conjuntamente con topiramato. La importancia clínica del efecto del topiramato sobre la farmacocinética de metformina no está clara. El aclaramiento plasmático oral de topiramato parece reducirse cuando se administra con metformina. El grado de cambio en el aclaramiento se desconoce. La importancia clínica del efecto de la metformina sobre la farmacocinética de topiramato no está clara. Cuando se añade o se retira el

topiramato en pacientes en terapia de metformina, se debe prestar especial atención a la monitorización rutinaria para el control adecuado del estado su enfermedad diabética.

Interacciones con el alcohol: El uso concomitante con alcohol puede aumentar los efectos sobre el sistema nervioso central. Se recomienda no utilizar el topiramato en combinación con alcohol u otros depresores del SNC.

Pioglitazona: No se ve afectada significativamente la farmacocinética en estado de equilibrio por la administración concomitante de pioglitazona y topiramato. Topiramato provoca una disminución del 15% en la concentración de pioglitazona y en la concentración de los hidroxi- y ceto-metabolitos activos (aunque menos potentes) de pioglitazona en un 16 y 60%, respectivamente. La importancia clínica de estos hallazgos no se conoce. Cuando se añade topiramato al tratamiento con pioglitazona o la pioglitazona se añade o se retira del tratamiento con topiramato, se debe prestar especial atención a la monitorización rutinaria de los pacientes para un control adecuado del estado su enfermedad diabética.

Estudios farmacocinéticos adicionales sobre interacciones medicamentosas: Topiramato no cambia la concentración de la amitriptilina. Sin embargo, topiramato aumenta la concentración del metabolito activo amitriptilina, nortriptilina, en un 20%. La relevancia clínica de este hecho no se conoce.

Topiramato no cambia la concentración de haloperidol. Sin embargo, topiramato aumenta la concentración del metabolito reducido activo de haloperidol en un 31%. La relevancia clínica de este hecho no se conoce.

No hay interacciones farmacocinéticas entre el topiramato y propranolol, dihidroergotamina o pizotifen. Topiramato no afecta la farmacocinética de sumatriptán (oral o subcutánea).

Posibles interacciones no estudiadas:

Topiramato inhibe la enzima CYP 2C19 y puede influir en otras sustancias activas que se metabolizan a través de esta enzima, como el diazepam, imipramin, moclobemida, proguanil, omeprazol. Sin embargo, esto no ha sido estudiado.

La ingesta simultánea de inhibidores de la anhidrasa carbónica (por ejemplo, sultiame, zonisamida) y topiramato no se ha examinado en estudios clínicos. La combinación de estos fármacos puede aumentar los efectos secundarios debido a la inhibición de la anhidrasa carbónica.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

Se ha observado un aumento de la frecuencia de malformaciones (malformaciones de la extremidad distal y cráneo-facial, insuficiencia cardiaca) con posterioridad al uso de ciertos fármacos antiepilépticos durante el primer trimestre del embarazo.

El tratamiento combinado parece aumentar el riesgo de malformación y, por tanto, es importante que se practique la monoterapia siempre que sea posible.

Topiramato ha demostrado tener efectos teratogénicos en las especies estudiadas (ratones, ratas y conejos). En ratas, topiramato cruza la barrera placentaria.

El especialista debe aconsejar a las mujeres susceptibles de quedar embarazadas o que están en edad fértil. Se recomienda que las mujeres con posibilidad de tener hijos utilicen anticonceptivos adecuados. Cuando una mujer tenga previsto quedarse embarazada debe revisarse la necesidad de tratamiento antiepiléptico.

Epilepsia

No hay estudios con topiramato en mujeres embarazadas. Sin embargo, el topiramato debería utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial supera el riesgo potencial.

En la experiencia post-comercialización, se han registrado casos de hipospadias en bebés varones expuestos en útero a topiramato, ya sea como monoterapia o como complemento a otros fármacos antiepilépticos. No se ha establecido si existe una relación de causalidad por el uso de topiramato.

Sin embargo, si la profilaxis de las crisis es alterada o interrumpida, puede conllevar un riesgo considerable para la madre así como para el feto, lo que probablemente es más grave que el riesgo de malformación. Durante el embarazo, el fármaco antiepiléptico debe prescribirse teniendo en cuenta lo anteriormente citado.

Profilaxis de la migraña

Tratamiento para la profilaxis de la migraña: topiramato está contraindicado en el embarazo y en mujeres en edad fértil si no usan un método anticonceptivo efectivo (ver sección 4.3).

Lactancia

Topiramato se excreta en la leche humana. Las observaciones sugieren una relación plasma:leche de 1:1. Por lo tanto, la importancia de la lactancia debe ser considerada, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Topiramato tiene una gran influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Topiramato actúa sobre el sistema nervioso central y puede producir somnolencia, mareos y otros síntomas asociados. Estos efectos adversos pueden ser potencialmente peligrosos en pacientes que deban conducir un vehículo o manejar maquinaria, sobre todo hasta el momento en que se establezca la sensibilidad el paciente al medicamento.

4.8    Reacciones adversas.

El perfil de reacciones adversas de topiramato se basa en datos de estudios clínicos con 1800 pacientes.

Muy frecuente > 1/10

Frecuente > 1/100 a < 1/10

Poco frecuente > 1/1000 a <1/100

Raro > 1/10 000 a <1/1000

Sistema de clasificación de órganos	Muy frecuente	Frecuente	Poco frecuente	Raro
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Anemia, epistaxis, púrpura, leucopenia, trombocitopenia		Neutropenia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Pérdida de peso	Acidosis metabólica

En los pacientes tratados con topiramato como terapia adicional, se han descrito episodios tromboembólicos, aproximadamente en 1 de cada 100 pacientes-año. De éstos, la mayoría fueron tratados durante más de medio año y presentaban más de un factor de riesgo. No se ha establecido una relación causal con el tratamiento.

Dado que topiramato se administra conjuntamente con otros agentes antiepilépticos, es difícil determinar qué agentes, en su caso, se asocian con efectos adversos.

Cualitativamente, los tipos de efectos adversos observados en ensayos con monoterapia fueron generalmente similares a los observados durante los ensayos con terapia coadyuvante. Con la excepción de parestesia y fatiga, estos acontecimientos adversos se presentaron de manera similar o inferior a las tasas de incidencia en los ensayos con monoterapia. En ensayos clínicos doble ciego, los acontecimientos adversos que ocurren con una incidencia superior o igual al 10% en pacientes adultos tratados con topiramato son: parestesia, dolor de cabeza, fatiga, mareos, somnolencia, disminución de peso, náuseas y anorexia.

De su uso comercial, en raras ocasiones se han recibido informes de aumento de las enzimas hepáticas, acidosis metabólica y casos aislados de hepatitis y fallo hepático, así como también convulsión después de la retirada de topiramato (incluso en pacientes sin antecedentes de epilepsia) en los pacientes tratados con topiramato. Datos de ensayos clínicos indican que el topiramato se ha asociado con una disminución media de 4 mmol/l en el nivel de bicarbonato sérico (véase también la sección 4.4). En raras ocasiones se ha descrito oligohidrosis junto con síntomas de fiebre y enrojecimiento debido al uso de topiramato. La mayoría de estos informes han sido en niños. Se han descrito, de forma poco frecuente, casos relacionados con el suicidio (ver sección 4.4).

Se han recibido informes aislados de piel bullosa y reacciones mucolíticas (incluyendo eritema multiforme, pénfigo, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica). La mayoría de estos informes se han producido en pacientes que toman también otros medicamentos asociados con piel bullosa y reacciones mucolíticas.

En raras ocasiones, ha habido informes de miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado en pacientes tratados con topiramato (véase también la sección 4.4). Los síntomas incluyen la aparición aguda de disminución de la agudeza visual y/o dolor ocular, normalmente dentro del primer mes de inicio del tratamiento con topiramato. Se han visto afectados pacientes pediátricos, así como adultos.

De su uso post-comercialización, en muy raras ocasiones se han recibido informes de ceguera transitoria. Sin embargo, no se ha establecido una relación ocasional con el tratamiento.

En ensayos clínicos doble ciego para la migraña, la incidencia de efectos secundarios relacionados con la dosis fue en general más baja que en los ensayos para la epilepsia, debido a que en los ensayos de la migraña se utilizaron dosis más bajas.

4.9 Sobredosis

Signos y síntomas

Se han comunicado sobredosis con topiramato. Los síntomas y signos incluyeron somnolencia, alteraciones del habla, visión borrosa, diplopía, mente afectada, letargo, alteraciones de coordinación, estupor, hipotensión, dolor abdominal, agitación, vértigo, depresión y convulsiones. Las consecuencias clínicas no fueron graves en la mayoría de los casos, pero se han comunicado fallecimientos tras sobredosis con varios medicamentos, entre ellos el topiramato.

La sobredosis de topiramato puede dar lugar a acidosis metabólica grave (ver sección 4.4). Un paciente que ingiere una dosis estimada entre 96 y 110 g de topiramato fue ingresado en el hospital con coma que le duró de 20-24 h, seguida de una recuperación total después de 3 a 4 días.

Tratamiento

El tratamiento debe ser propiamente de apoyo. El principio activo no absorbido debe ser eliminado del tracto gastro-intestinal mediante lavado gástrico o carbón activado, si se considera que es necesario desde el punto de vista clínico. La hemodiálisis ha demostrado ser un medio eficaz de eliminación de topiramato del cuerpo. El paciente debe estar bien hidratado.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades Farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: Otros antiepilépticos Código ATC: N03AX11

Topiramato está clasificado como un monosacárido sulfamato-sustituido. Su actividad antiepiléptica puede deberse a tres propiedades farmacológicas.

Topiramato disminuye la frecuencia con que se generan los potenciales de acción cuando las neuronas están sujetas a despolarización sostenida indicativa de un bloqueo estado-dependiente de los canales de sodio voltaje-sensitivos.

Topiramato aumenta la actividad de GABA en algunos tipos de receptores GABA.

Topiramato antagoniza débilmente, la actividad excitatoria del subtipo kainato/AMPA del receptor de glutamato pero aparentemente no tiene efecto en la actividad de N-metil-D-aspartato (NMDA) en receptores subtipo NMDA.

Además, topiramato inhibe algunas isoenzimas de anhidrasa carbónica. Este efecto no se cree que sea un componente importante de la actividad antiepiléptica del topiramato.

La eficacia del topiramato en la profilaxis de la migraña se evaluó en dos ensayos, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego controlados con placebo en grupos paralelos. Los resultados de los ensayos que evaluaron las dosis de topiramato de 50 (N = 233), 100 (n = 244) y 200 mg/día (N = 228) encontraron una reducción del porcentaje medio en el criterio de valoración de eficacia primario, relación media mensual del periodo de migraña, del 35%, 51% y 49% respectivamente, comparado con el 21% para el grupo placebo (N = 229). Las dosis de 100 y 200 mg/día de topiramato fueron estadísticamente superiores al placebo, mientras que las diferencias para el grupo dosificado con 50 mg/día en comparación con el placebo no fueron estadísticamente significativas. El 27% de los pacientes a los que se administró topiramato 100 mg/día alcanzaron al menos un 75% de reducción en la frecuencia de la migraña (11% placebo), mientras que el 52% logró por lo menos una reducción del 50% (23% placebo).

En un tercer estudio, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego en grupos paralelos, se demostró que la frecuencia mensual de los periodos de migraña (criterio de valoración primario) disminuyó en un -0,8 períodos/mes en comparación con el mismo período con un placebo. La reducción con topiramato 100 mg/día fue -1,6 períodos/mes, y con topiramato 200 mg/día fue -1,1/mes. Estas diferencias no fueron estadísticamente significativas.

En un estudio complementario posterior, durante el análisis de la eficacia primaria no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre la dosis objetivo de topiramato 200 mg y el placebo (cambio en la tasa de episodios de migraña mensual frente a la tasa de referencia).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Topiramato se absorbe rápidamente. Tras una toma oral de 400 mg, se alcanza la Cmax en 2 horas aproximadamente. Topiramato tiene una farmacocinética lineal con un incremento de la concentración plasmática proporcional a la dosis dentro del rango de dosis analizado entre 200-800 mg/día.

No hay datos de la administración intravenosa. En base a la recuperación de radioactividad en orina, el grado medio de absorción de una dosis de 100 mg de ¹⁴C-topiramato fue al menos el 81%. Basado en datos de orina, la biodisponibilidad puede estimarse aproximadamente en un 50%. No hay un efecto clínicamente significativo de los alimentos en topiramato. La variabilidad en la cinética es del 25-35%. La concentración plasmática máxima (Cmax) observada en voluntarios sanos después de repetidas dosis de 100 mg dos veces al día es de aproximadamente 7 microgramos/ml.

Distribución

El volumen medio de distribución aparente se ha medido como 0.55-0.8 l/kg. Hay un efecto de género en el volumen de distribución, donde el volumen de distribución en las mujeres es aproximadamente un 50% que para los hombres. Topiramato se une a los eritrocitos, pero la unión es más probable saturado a 3-10 pg/ml. La unión a proteínas plasmáticas es en una relación del 13-17%. No se dispone de información relativa a la distribución de CSF.

Metabolismo

Topiramato es parcialmente metabolizado (aproximadamente 20%) en voluntarios sanos. Tras la administración simultanea de antiepilépticos con conocido efecto inductor enzimático, el metabolismo puede aumentar hasta un 50%. Seis metabolitos han sido aislados, caracterizados e identificados en plasma, orina y heces humanas.

Eliminación

El aclaramiento renal es de aproximadamente 18 ml/min. Esto es mucho menos de lo esperado, lo cual indica una reabsorción tubular de topiramato. En general, el aclaramiento plasmático es aproximadamente de 20 a 30 ml/min después de la administración oral. La más importante vía de eliminación de topiramato y sus metabolitos es a través de los riñones.

Tras la administración de dosis repetidas de 50 mg y 100 mg de topiramato dos veces al día, el promedio de vida media fue de aproximadamente 21 horas. Los pacientes con función renal normal pueden tardar 4 - 8 días en llegar a concentraciones plasmáticas constantes, mientras que los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave pueden necesitar 10 - 15 días de tratamiento. El plasma y el aclaramiento renal de topiramato se reducen en los pacientes con insuficiencia renal.

Grupos de pacientes especiales

Insuficiencia renal

En comparación con función renal normal (aclaramiento de creatinina > 70 mg/min), el aclaramiento de topiramato fue 42% menor en los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-69 ml/min) y un 54% menor en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). En algunos pacientes con insuficiencia renal grave, la reducción en el aclaramiento puede ser mayor. En general, en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave se recomienda la mitad de la dosis diaria habitual.

Insuficiencia hepática

El aclaramiento plasmático de topiramato se reduce un 20-30% en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave.

Farmacocinética en pacientes pediátricos de hasta 12 años

La farmacocinética de topiramato en niños, así como en adultos que reciben terapia complementaria, es lineal, con aclaramiento independiente de la dosis y con concentraciones plasmáticas estacionarias que aumentan en proporción a la dosis. Los niños, sin embargo, tienen una mayor aclaramiento y una menor vida media de eliminación. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas de topiramato para la misma dosis mg/kg puede ser menor en niños en comparación con los adultos. Al igual que en los adultos, la inducción de enzimas hepáticas antiepilépticos disminuyen la concentración plasmática en el estado de equilibrio.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad general, se ha identificado la toxicidad inducida por topiramato con órganos diana letales como estómago, riñón, vejiga urinaria, y la sangre (anemia). La toxicidad fue evidente en la exposición sistémica de animales que estaban por debajo de lo esperado en pacientes que recibieron la terapia recomendada. La relevancia clínica de estos hallazgos no se conoce, pero no puede excluirse.

Los estudios de toxicidad reproductiva mostraron que el topiramato es teratogénico en las especies estudiadas (ratones, ratas y conejos), a niveles de exposición sistémica por debajo de lo esperado en pacientes que recibieron la terapia recomendada. El riesgo para humanos es desconocido, pero no puede excluirse.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo:

Celulosa microcristalina Manitol

Almidón glicolato sódico (tipo A)

Almidón pregelatinizado L.M

Crospovidona

Povidona

Estearato magnésico Cera carnauba

Recubrimiento comprimidos recubiertos con película de 25 mg:

Hipromelosa (E464)

Lactosa monohidrato Macrogol 4000 Dióxido de titanio (E171)

Recubrimiento comprimidos recubiertos con película de 50 mg:

Hipromelosa (E464)

Lactosa monohidrato Macrogol 4000 Talco

Propilenglicol Dióxido de titanio (E171)

Quinolina amarilla (E104)

Recubrimiento comprimidos recubiertos con película de 100 mg:

Hipromelosa (E464)

Propilenglicol Dióxido de titanio (E171)

Amarillo anaranjado (E110)

Recubrimiento comprimidos recubiertos con película de 200 mg Hipromelosa (E464)

Lactosa monohidrato Macrogol 4000 Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro amarillo (E172).

6.2    Incompatibilidades

No aplica.

6.3    Periodo de validez

Envase multidosis HDPE:    3 años

Blister PVC/PE/PVDC/Al:    3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Envase multidosis HDPE:    No requiere condiciones especiales de conservación

Blister PVC/PE/PVDC/Al:    100 mg: No conservar a temperatura superior a 30°C.

25 mg, 50 mg y 200 mg: No requiere condiciones especiales de conservación

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

Envase multidosis HDPE con bolsa desecante:

Cada envase contiene 60 comprimidos.

Blister PVC/PE/PVDC/Al:

Cada envase contiene 60 comprimidos.

Puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

6.6    Instrucciones de uso y manipulación.

No procede.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Reddy Pharma Iberia, S.A.

C/ Chile, 10, Oficina 203 28290 Las Matas (Madrid)

8.    NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Abril 2010

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios