Toctino 30 Mg Capsulas Blandas
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Toctino 30 mg cápsulas blandas
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada cápsula blanda contiene 30 mg de alitretinoina.
Excipientes con efecto conocido:
Aceite de soja. Cada cápsula de 30 mg contiene 282,40 mg de aceite de soja.
Sorbitol. Cada cápsula de 30 mg contiene 25,66 mg de sorbitol.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula blanda.
Cápsulas rojo amarronado, ovaladas, de aproximadamente 13 mm de longitud y 8 mm de ancho, impresas con “A3”.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Toctino está indicado en adultos con eccema crónico grave de las manos que no responde al tratamiento con corticosteroides tópicos potentes.
Los pacientes cuyo eccema tenga características predominantemente hiperqueratolíticas, tienen más probabilidad de responder al tratamiento que aquellos en los que el eccema se presenta como eccema dishidrótico (ver sección 5.1).
4.2 Posología y forma de administración
Toctino solo debe ser prescrito por dermatólogos, o médicos con experiencia en el uso de retinoides sistémicos, que comprendan plenamente los riesgos de la terapia con retinoides sistémicos y los requisitos de monitorización. Cuando se prescriba Toctino a mujeres en edad fértil, las recetas se deben limitar a 30 días de tratamiento, y para continuar el tratamiento, se necesitará una nueva receta. Lo ideal es que las pruebas de embarazo, la prescripción de la receta y la dispensación de Toctino tengan lugar en el mismo día. La dispensación de Toctino debe hacerse en un plazo máximo de 7 días desde su prescripción.
La dosis recomendada de Toctino es de 10 mg o 30 mg una vez al día.
La dosis de inicio recomendada para Toctino es de 30 mg una vez al día. Se puede considerar una reducción de la dosis a 10 mg una vez al día en pacientes con reacciones adversas intolerables con la dosis de 30 mg. En los estudios de dosis con dosis diarias de 10 mg y 30 mg, ambas dosis consiguieron eliminar la enfermedad. La dosis de 30 mg ofreció una respuesta más rápida y una tasa de respuesta mayor. La dosis diaria de 10 mg se asoció a menos reacciones adversas (ver sección 5.1).
Duración del tratamiento
Se puede administrar un ciclo de tratamiento de Toctino durante 12 a 24 semanas, dependiendo de la respuesta. Se recomienda la interrupción del tratamiento en pacientes que han conseguido manos libres o casi libres de lesiones antes de 24 semanas (ver sección 5.1). También se debe considerar la interrupción del tratamiento en pacientes en los que la gravedad de la enfermedad persiste después de las 12 semanas iniciales de tratamiento continuo.
Repetición del tratamiento
En caso de recidiva, los pacientes pueden beneficiarse de ciclos adicionales de tratamiento con Toctino (ver sección 5.1).
Forma de administración
Las cápsulas deben tomarse con una comida principal, una vez al día, preferiblemente a la misma hora cada día (ver sección 5.2).
Toctino no debe prescribirse si el eccema del paciente puede controlarse de forma adecuada con medidas estándar, incluyendo protección de la piel, evitando la presencia de alérgenos y agentes irritantes y mediante el tratamiento con corticosteroides tópicos potentes.
Población pediátrica
No se recomienda el uso de Toctino en niños menores de 18 años.
Insuficiencia renal
Toctino está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave o terminal (ver sección 4.3).
Debido a la insuficiencia de datos, no se recomienda el uso de Toctino en pacientes con insuficiencia renal moderada (ver sección 5.2).
No es necesario el ajuste de dosis o de su frecuencia en pacientes con insuficiencia renal leve (ver sección 5.2).
Insuficiencia hepática
Toctino está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.3).
Pacientes de edad avanzada
No es necesario el ajuste de dosis o de su frecuencia en pacientes mayores de 65 años (ver sección 5.2).
4.3 Contraindicaciones
El embarazo está totalmente contraindicado cuando se está en tratamiento con Toctino (ver sección 4.6).
Toctino está contraindicado en mujeres en edad fértil, a no ser que se cumplan todas las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo (ver sección 4.4).
Este medicamento contiene aceite de soja y sorbitol. No debe utilizarse en caso de alergia al cacahuete o a la soja o si presenta intolerancia hereditaria a la fructosa.
Toctino está contraindicado durante la lactancia materna.
Toctino está también contraindicado en pacientes:
• Con insuficiencia hepática
• Con insuficiencia renal grave
• Con hipercolesterolemia no controlada
• Con hipertrigliceridemia no controlada
• Con hipotiroidismo no controlado
• Con hipervitaminosis A
• Con hipersensibilidad a alitretinoína, a otros retinoides o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1, especialmente en caso de alergia al cacahuete o la soja
• Que reciben un tratamiento concomitante con tetraciclinas (ver sección 4.5).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Programa de Prevención del Embarazo
Este medicamento es TERATOGÉNICO.
Toctino está contraindicado en mujeres en edad fértil, a no ser que se cumplan todas las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo, y que son:
• La mujer comprende el riesgo teratogénico.
• Entiende la necesidad de hacer un seguimiento riguroso, con una frecuencia mensual.
• Entiende y acepta la necesidad de usar anticonceptivos eficaces, sin interrupción, 1 mes antes de empezar el tratamiento, a lo largo del tratamiento y 1 mes después de terminar el tratamiento. Se debe usar al menos una medida anticonceptiva complementaria y preferiblemente dos, incluyendo un método de barrera.
• Incluso si la mujer tiene amenorrea, tiene que seguir todos los consejos sobre la anticoncepción
eficaz.
• La mujer debe ser capaz de cumplir con las medidas anticonceptivas eficaces.
• Está informada y comprende las posibles consecuencias de quedarse embarazada y la necesidad de consultar rápidamente si hay riesgo de embarazo.
• Entiende la necesidad y acepta someterse a pruebas de embarazo antes del tratamiento, durante el
mismo y 5 semanas después de que termine.
• La mujer reconoce que ha entendido los peligros y las precauciones necesarias relacionadas con el uso de Toctino.
Estas condiciones también aplican a mujeres que no tengan actividad sexual en la actualidad, a menos que el médico considere que existen razones convincentes que indiquen que no hay riesgo de embarazo.
El médico tiene que asegurarse de que:
• La paciente cumpla con las condiciones de la prevención del embarazo mencionadas anteriormente, lo que incluye la confirmación de que el nivel de comprensión de la paciente es adecuado.
• La paciente haya entendido las condiciones mencionadas anteriormente.
• La paciente haya usado al menos uno y preferiblemente dos métodos anticonceptivos eficaces, incluyendo un método de barrera durante al menos 1 mes antes de empezar el tratamiento y siga usando anticonceptivos eficaces a lo largo del periodo de tratamiento y durante al menos 1 mes después de suspenderlo.
• Se hayan obtenido resultados negativos en las pruebas de embarazo antes del tratamiento, durante el mismo y 5 semanas después de terminarlo. Se deben documentar las fechas y los resultados de las pruebas de embarazo.
Anticoncepción
Hay que proporcionar información exhaustiva sobre la prevención del embarazo a las pacientes y éstas deben ser derivadas al personal sanitario adecuado para que reciban asesoramiento sobre los anticonceptivos si no están usando medidas anticonceptivas eficaces.
Como requerimiento mínimo, las pacientes en edad fértil tienen que usar al menos un método anticonceptivo eficaz. Preferiblemente la paciente debería usar dos formas complementarias de anticoncepción, incluyendo un método de barrera. Los anticonceptivos deben continuar usándose durante al menos 1 mes después de interrumpir el tratamiento con Toctino, incluso en las pacientes con amenorrea.
Pruebas de embarazo
Conforme a la práctica local, se recomienda realizar pruebas de embarazo bajo supervisión médica, con una sensibilidad mínima de 25 mUI/ml, en los 3 primeros días del ciclo menstrual, de la siguiente manera:
Un mes antes de empezar la terapia
Para descartar la posibilidad de embarazo antes de empezar a usar anticonceptivos, se recomienda realizar una prueba de embarazo inicial bajo supervisión médica y documentar la fecha y el resultado. En las pacientes que no tienen menstruaciones regulares, el momento para realizar esta prueba de embarazo debe reflejar la actividad sexual de la paciente y debe llevarse a cabo aproximadamente 3 semanas después de la última relación sexual sin protección. El médico debe educar a la paciente sobre anticoncepción.
Al inicio de la terapia
También se debe realizar una prueba de embarazo supervisada médicamente durante la consulta en la que se receta Toctino, o en los 3 días anteriores a la visita al médico, y se debe retrasar hasta que la paciente haya estado utilizando anticonceptivos eficaces durante al menos 1 mes. La prueba tiene que garantizar que la paciente no está embarazada cuando inicia el tratamiento con Toctino.
Visitas de seguimiento
Las visitas de seguimiento se deben concertar en intervalos de 28 días. La necesidad de repetir las pruebas de embarazo bajo supervisión médica cada mes debe determinarse teniendo en cuenta, entre otras cosas, la actividad sexual de la paciente y su historial menstrual reciente (menstruaciones anormales, faltas o amenorrea). Cuando esté indicado, se deben realizar pruebas de embarazo de seguimiento el día de la visita para poder recibir la receta o en los 3 días anteriores a la visita al médico prescriptor.
Final del tratamiento
Cinco semanas después de interrumpir el tratamiento, las mujeres se deben someter a una última prueba para descartar el embarazo.
Restricciones de prescripción y dispensación
La prescripción de alitretinoína en mujeres en edad fértil se debe limitar a 30 días de tratamiento y la continuación del tratamiento requiere de una nueva prescripción. Lo ideal sería realizar la prueba de embarazo, la prescripción y la dispensación de alitretinoína todo en el mismo día. La dispensación de alitretinoína deberá realizarse en un plazo máximo de 7 días después de la prescripción.
Pacientes varones
Se han detectado pequeñas cantidades de alitretinoína (por encima de niveles endógenos) en el semen de algunos voluntarios sanos que recibieron 40 mg de alitretinoína pero no se espera acumulación del medicamento en el semen. Asumiendo la completa absorción vaginal de estas cantidades, tendría un efecto insignificante sobre los niveles plasmáticos endógenos de la pareja femenina o del feto y, por tanto, no parece plantear ningún riesgo para el feto si la pareja está embarazada. En base a los hallazgos no clínicos, la fertilidad masculina puede verse comprometida por el tratamiento con Toctino (ver sección 5.3).
Hay que recordar a los pacientes varones que no deben compartir su medicación con nadie, particularmente mujeres.
<&>.
■1*1
Precauciones adicionales
Hay que indicar a los pacientes que no den nunca este medicamento a otra persona y que devuelvan todas las cápsulas sin utilizar a su farmacéutico al final de tratamiento.
Los pacientes no deben donar sangre durante la terapia y durante 1 mes después de interrumpir el uso de Toctino debido al posible riesgo para el feto si la receptora de la transfusión está embarazada.
Material educativo
Para ayudar a los médicos, a los farmacéuticos y a los pacientes a que eviten la exposición fetal a alitretinoína, el titular de la autorización de comercialización proporcionará material educativo para hacer hincapié en las advertencias sobre la teratogenicidad de Toctino, ofrecer consejo acerca de la anticoncepción antes de iniciar la terapia y orientar sobre la necesidad de realizar pruebas de embarazo. El médico debe dar a todos los pacientes, hombres y mujeres, información completa sobre el riesgo teratogénico y medidas estrictas de prevención del embarazo como las que se especifican en el Programa de Prevención del Embarazo.
Trastornos psiquiátricos
Se han notificado depresión, agravamiento de la depresión, ansiedad, conducta agresiva, alteraciones del humor, síntomas psicóticos y, en muy raras ocasiones, ideas suicidas, intentos de suicidio y suicidios en pacientes tratados con retinoides sistémicos, incluyendo la alitretinoína (ver sección 4.8). Por lo tanto, antes de empezar a tomar Toctino y en cada visita durante el tratamiento, se debe preguntar a los pacientes acerca de cualquier trastorno psiquiátrico, depresión o trastorno del estado de ánimo. Los pacientes deben interrumpir el tratamiento con Toctino si desarrollan depresión, trastornos del estado de ánimo, psicosis o agresividad. Los pacientes deben ser supervisados hasta que se resuelvan los nuevos síntomas. El conocimiento por la familia o amigos puede ser útil para detectar el deterioro de la salud mental. Pese a ello, la interrupción del tratamiento con Toctino puede ser insuficiente para aliviar los síntomas, por lo que puede ser necesaria una evaluación psiquiátrica adicional.
Luz UV
La terapia con retinoides potencia los efectos de la luz UV. Por lo tanto, los pacientes deben evitar una exposición excesiva a la luz solar y el uso de lámparas solares sin supervisión. Cuando sea necesario, debe utilizarse un protector solar con un factor de protección alto, al menos SPF 15.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
A los pacientes que experimenten sequedad en la piel y labios se les debe aconsejar la utilización de una crema o pomada hidratante para la piel y un bálsamo labial.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
El tratamiento con otros retinoides sistémicos se ha asociado a cambios óseos, que incluyen cierre epifisario prematuro, hiperostosis y calcificación de tendones y ligamentos.
Se han observado casos de mialgia, artralgia y aumento de los valores de creatinina fosfoquinasa sérica en pacientes tratados con alitretinoína.
Trastornos oculares
El tratamiento con alitretinoína se ha asociado a sequedad ocular. Los síntomas se resuelven generalmente después de interrumpir la terapia. La sequedad ocular puede mejorar aplicando una pomada ocular
lubricante o una terapia sustitutiva de las lágrimas. Puede producirse intolerancia a las lentes de contacto que puede obligar al paciente a usar gafas durante el tratamiento.
El tratamiento con retinoides sistémicos se ha asociado con opacidad corneal y queratitis. Se ha observado una reducción de la visión nocturna en pacientes tratados con alitretinoína. Estos efectos normalmente se resuelven tras la interrupción del tratamiento.
Los pacientes que experimenten dificultades visuales deberán derivarse a un oftalmólogo. Puede ser necesario suspender el tratamiento con alitretinoína.
Hipertensión intracraneal benigna
El tratamiento con retinoides sistémicos, incluida alitretinoína, se ha asociado a la aparición de hipertensión intracraneal benigna, en algunos casos con uso concomitante de tetraciclinas (ver sección 4.3 y sección 4.5). Los signos y síntomas de la hipertensión intracraneal benigna incluyen cefalea, náuseas y vómitos, alteraciones visuales y papiledema. Los pacientes que presenten signos de hipertensión intracraneal benigna deben interrumpir de inmediato el uso de alitretinoína.
Metabolismo de los lípidos
Alitretinoína se ha asociado a un aumento de los niveles plasmáticos de colesterol y triglicéridos. Se deben vigilar los niveles de colesterol y triglicéridos séricos (valores en ayunas).
Se debe interrumpir el tratamiento con alitretinoína si la hipertrigliceridemia no se puede controlar a un nivel aceptable.
Pancreatitis
Se debe interrumpir el tratamiento con Toctino si aparecen síntomas de pancreatitis (ver sección 4.8).
Los niveles de triglicéridos superiores a 800 mg/dl (9 mmol/l) a veces se asocian a pancreatitis aguda, que puede ser mortal.
Función tiroidea
Se han observado cambios en las pruebas de la función tiroidea en pacientes que toman alitretinoína, manifestados a menudo como una disminución reversible en los niveles de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) y de T4 [tiroxina libre].
Trastornos hepatobiliares
El tratamiento con otros retinoides sistémicos se ha relacionado con aumentos transitorios y reversibles de las transaminasas hepáticas. En caso de elevación persistente y clínicamente relevante de los niveles de las transaminasas, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o interrumpir el tratamiento.
Trastornos gastrointestinales
Los retinoides sistémicos, incluida alitretinoína, se han asociado a enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (incluida enfermedad de Crohn) en pacientes sin antecedentes de trastornos intestinales. Si se observa diarrea grave, se debe considerar el diagnóstico de EII y se debe interrumpir el tratamiento con alitretinoína inmediatamente.
Reacciones alérgicas
Se han comunicado raramente reacciones anafilácticas en retinoides sistémicos, en algunos casos tras exposición tópica previa a retinoides. Se han notificado con poca frecuencia reacciones alérgicas cutáneas. Se han comunicado casos graves de vasculitis alérgica, a menudo púrpura (cardenales y manchas rojas) en
las extremidades e implicación extracutánea. Las reacciones alérgicas graves exigen la interrupción del tratamiento y monitorización continua.
Pacientes de alto riesgo
En pacientes con diabetes, obesidad, factores de riesgo cardiovascular o trastornos del metabolismo lipídico en tratamiento con alitretinoína, puede ser necesario realizar controles más frecuentes de los valores séricos de lípidos y/o glucosa en sangre.
Sorbitol
Las cápsulas de Toctino contienen sorbitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacciones farmacocinéticas
Alitretinoína se metaboliza por el citocromo P450 (CYP) 2C9, CYP2C8, CYP3A4 y sufre isomerización.
Medicación concomitante que puede afectar a la farmacocinética de alitretinoína
La coadministración con inhibidores de CYP3A4, como ketoconazol, aumenta los niveles plasmáticos de alitretinoína y, por tanto, se debe considerar una reducción de la dosis a 10 mg. No se han estudiado los efectos de otros inhibidores de CYP3A4.
Se debe considerar una reducción de la dosis a 10 mg cuando se administra alitretinoína junto a inhibidores potentes de CYP2C9 (p. ej. fluconazol, miconazol y oxandrolona) o a inhibidores potentes de CYP2C8 (p. ej. gemfibrozilo).
Simvastatina no influyó en la farmacocinética de alitretinoína.
No se han observado interacciones farmacocinéticas en la coadministración de alitretinoína con ciclosporina.
Efecto de alitretinoína en la farmacocinética de medicación concomitante
Alitretinoína puede incrementar la exposición de sustratos de CYP2C8; por lo que no se recomienda la administración junto a amiodarona (sustrato de CYP2C8 de semivida larga y estrecho índice terapéutico). Se debe tener precaución si se administra alitretinoína junto a otra medicación que sea sustrato de CYP2C8 (p. ej. paclitaxel, rosiglitazona y repaglinida).
Se observó una disminución de <25% en los niveles plasmáticos de simvastatina y simvastatina ácida cuando se administró junto a alitretinoína. No se han estudiado los efectos sobre otros medicamentos similares.
Alitretinoína no influyó en la farmacocinética de ketoconazol o ciclosporina.
Interacciones farmacodinámicas
Los pacientes no deben tomar vitamina A u otros retinoides como medicamentos concomitantes debido al riesgo de hipervitaminosis A.
Se han descrito casos de hipertensión intracraneal benigna (pseudotumor cerebri) con el uso concomitante de retinoides y tetraciclinas. Por lo tanto, se debe evitar el tratamiento concomitante con tetraciclinas (ver sección 4.3 y sección 4.4).
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo
El embarazo está absolutamente contraindicado cuando se está en tratamiento con Toctino (ver sección 4.3). Si a pesar de las medidas preventivas se produce el embarazo durante el tratamiento con Toctino o en el mes siguiente a la interrupción del tratamiento, hay un gran riesgo de que se produzcan malformaciones muy graves y serias en el feto.
Alitretinoina es un retinoide y, en consecuencia, es un potente teratógeno. Las malformaciones fetales relacionadas con la exposición a los retinoides incluyen anomalías del sistema nervioso central (hidrocefalia, malformación/anomalía cerebelosa, microcefalia), dismorfia facial, hendidura palatina, anomalías del oído externo (ausencia de oído externo, canales auditivos externos pequeños o inexistentes), anomalías oculares (microftalmía), anomalías cardiovasculares (malformaciones conotruncales, tales como tetralogía de Fallot, transposición de grandes vasos y defectos del tabique), alteraciones de la glándula del timo y alteraciones de las glándulas paratiroideas. También hay una mayor incidencia de aborto espontáneo.
Si una mujer en tratamiento con Toctino se queda embarazada, es preciso interrumpir el tratamiento y derivar a la paciente a un médico especializado o con experiencia en teratología para que la evalúe y la asesore.
Lactancia
Alitretinoína es muy lipofílica, por lo que es muy probable que pase a la leche materna. Dado el riesgo posible para el niño expuesto al medicamento, el uso de alitretinoína está contraindicado en madres en periodo de lactancia.
Fertilidad
Se han detectado pequeñas cantidades de alitretinoína (por encima de niveles endógenos) en el semen de algunos voluntarios sanos que recibieron 40 mg de alitretinoína pero no se espera acumulación del medicamento en el semen. Asumiendo la completa absorción vaginal de estas cantidades, tendría un efecto insignificante sobre los niveles plasmáticos endógenos de la pareja femenina o del feto y, por tanto, no parece plantear ningún riesgo para el feto si la pareja está embarazada. En base a los hallazgos no clínicos, la fertilidad masculina puede verse comprometida por el tratamiento con Toctino (ver la sección 5.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Se ha notificado visión nocturna reducida en los pacientes tratados con alitretinoína y otros retinoides. Se debe advertir a los pacientes sobre este posible problema y que tengan precaución al conducir o manejar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
La seguridad y eficacia de Toctino en pacientes con eccema crónico de las manos (ECM) grave, que no responde al tratamiento con corticosteroides tópicos potentes, ha sido evaluada en dos estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (ver sección 5.1).
Las reacciones adversas relativas al medicamento (RAM) que se han observado con mayor frecuencia durante el tratamiento con alitretinoína son: cefalea (30 mg: 23,9%; 10 mg: 10,8%), eritema (30 mg: 5,5%; 10 mg: 1,7%), náuseas (30 mg: 5,1%; 10 mg: 2,4%), sofocos (30 mg: 5,9%; 10 mg: 1,6%), y cambios en los valores del laboratorio consistentes en aumento de los niveles de triglicéridos (30 mg: 35,4%; 10 mg:
17,0%), aumento del colesterol (30 mg: 27,8%; 10 mg: 16,7%), reducción de los niveles de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) (30 mg: 8,4%; 10 mg: 6,0%) y reducción de los niveles de T4 libre (30 mg: 10,5%; 10 mg: 2,9%). Estas RAM reversibles son dosis dependientes y, por lo tanto, pueden mejorar con una reducción de la dosis.
|
Muy frecuente (> 1/10) |
Frecuente (> 1/100, < 1/10) |
Poco frecuente (> 1/1.000 , < 1/100) |
Rara (> 1/10.000, < 1/1.000) |
Frecuencia no conocida | |
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Anemia, aumento de la capacidad de fijación del hierro, disminución de los monocitos, aumento de los trombocitos | ||||
|
Trastornos del sistema inmunológico |
Reacciones anafilácticas, hipersensibilidad | ||||
|
Trastornos endocrinos |
Disminución de TSH, disminución de T4 libre | ||||
|
Trastornos psiquiátricos |
Depresión |
Alteraciones del estado de ánimo, ideas suicidas | |||
|
Trastornos del sistema nervioso |
Cefalea |
Mareos |
Hipertensión intracraneal benigna | ||
|
Trastornos oculares |
Conjuntivitis, sequedad ocular, irritación ocular |
Visión borrosa, cataratas |
Disminución de la visión nocturna | ||
|
Trastornos del oído y del laberinto |
Acúfenos | ||||
|
Trastornos vasculares |
Sofocos, hipertensión |
Vasculitis | |||
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Epistaxis | ||||
|
Trastornos gastrointestinales |
Náuseas, boca seca, vómitos |
Dispepsia |
Enfermedad inflamatoria intestinal | ||
|
Trastornos hepatobiliares |
Aumento de las transaminasas1-1 |
|
Muy frecuente (> 1/10) |
Frecuente (> 1/100, < 1/10) |
Poco frecuente (> 1/1.000 , < 1/100) |
Rara (> 1/10.000, < 1/1.000) |
Frecuencia no conocida | |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Sequedad de la piel, sequedad de los labios, queilitis, eccema1-1, dermatitis1) , eritema, alopecia |
Prurito, exantema, exfoliación cutánea, eccema asteatótico | |||
|
Trastornos musculoesquelé-ticos y del tejido conjuntivo |
Artralgia1-1, mialgia1 |
Exostosis, (hiperostosis), espondilitis anquilosante | |||
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Cansancio |
Edema periférico | |||
|
Exploraciones complementarias |
Hipertrigli-ceridemia, reducción de las lipoproteínas de alta densidad, hipercolester olemia |
Aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre |
1 La incidencia global de reacciones adversas no fue mayor que la observada en el grupo de placebo correspondiente.
Se han producido efectos psiquiátricos, en particular depresión, y alteraciones del estado de ánimo e ideas suicidas asociados a los retinoides, incluida la alitretinoína. En los estudios clínicos, en los que se excluyeron los pacientes con antecedentes o trastornos psiquiátricos activos, se ha monitorizado a los pacientes por si sufrían depresión usando la puntuación CES-D (Centro de Estudios Epidemiológicos-Depresión). El tratamiento con alitretinoína no se asoció a cambios en la puntuación CES-D.
Las siguientes reacciones adversas no se observaron en los ensayos clínicos con alitretinoína, pero se observaron con otros retinoides: diabetes mellitus, daltonismo (defectos en la visión de los colores) e intolerancia a las lentes de contacto (ver sección 4.4).
Los cambios en la mineralización ósea y las calcificaciones extraóseas se han asociado al tratamiento con retinoides sistémicos. En los estudios clínicos con alitretinoína, los cambios degenerativos de la columna vertebral y las calcificaciones ligamentosas fueron hallazgos frecuentes en los pacientes con eccema crónico de las manos antes del tratamiento (basal), con progresión menor en un número reducido de pacientes durante el tratamiento. Estas observaciones fueron coherentes con los cambios degenerativos dependientes de la edad. Las evoluciones de la densidad ósea (DXA) no indicaron un efecto dependiente de la dosis en la mineralización ósea.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.
4.9 Sobredosis
Alitretinoína es un derivado de la vitamina A. Alitretinoína se ha administrado en estudios clínicos oncológicos en dosis más de 10 veces superiores a la dosis terapéutica administrada para el eccema crónico de las manos. Los efectos adversos observados fueron coherentes con la toxicidad retinoide e incluyeron cefalea grave, diarrea, rubor facial e hipertrigliceridemia. Estos efectos fueron reversibles.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: alitretinoína, código ATC: D11AH04 Mecanismo de acción
La acción farmacológica de los retinoides puede explicarse por sus efectos en la proliferación celular, diferenciación celular, apoptosis, angiogénesis, queratinización, secreción de sebo e inmunomodulación. A diferencia de otros retinoides, que son agonistas específicos de los receptores RAR o RXR, alitretinoína se une a los miembros de ambas familias de receptores. Se desconoce el mecanismo de acción de alitretinoína en el eccema crónico de las manos. Se ha demostrado que alitretinoína tiene efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios que son relevantes para la inflamación cutánea. Alitretinoína suprime la producción de quimiocinas involucradas en el reclutamiento de leucocitos en los lugares de la inflamación cutánea, reduce la expansión de los linfocitos T y células presentadoras de antígenos e inhibe el efecto sobre la diferenciación celular. Los ligandos CXCR3 y las quimiocinas CCL20, expresados en lesiones cutáneas eccematosas, son regulados descendentemente por alitretinoína en los queratinocitos estimulados por citocinas y las células endoteliales dérmicas. Además, alitretinoína suprime la expansión de los subgrupos de leucocitos activados por citocinas y las células presentadoras de antígenos.
Se ha observado que en los seres humanos, alitretinoína afecta a la secreción de sebo solo mínimamente. Eficacia clínica
La seguridad y eficacia de Toctino en pacientes con eccema crónico de las manos (ECM) grave, que no responde al tratamiento con corticosteroides tópicos potentes, han sido evaluadas en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo de fase 3.
La variable principal en estos estudios fue la proporción de pacientes que lograba las puntuaciones de la Valoración Global del Médico (PGA) de manos libres o casi libres de lesiones al final de la terapia (ver Tabla 1). La duración del tratamiento fue de entre 12 y 24 semanas.
El estudio BAP00089 (BACH) se llevó a cabo en Europa y Canadá e incluyó a 1.032 pacientes con ECM grave que no respondieron o tuvieron una respuesta transitoria (mejoría inicial y empeoramiento de la enfermedad a pesar del tratamiento continuo) o tenían intolerancia a los corticosteroides tópicos potentes. Se incluyeron todos los fenotipos de ECM; aproximadamente el 30% de los pacientes presentaban únicamente el fenotipo hiperqueratósico, sin embargo, la mayoría de los pacientes presentaban múltiples fenotipos. En esencia, todos los pacientes tenían signos de inflamación cutánea, que comprendían eritema
y/o vesículas. El tratamiento con alitretinoina dio lugar a un porcentaje significativamente mayor de pacientes con manos libres o casi libres de lesiones en comparación con placebo. La respuesta fue dosis dependiente (ver Tabla 1).
Las variables secundarias incluyeron la proporción de pacientes con respuesta parcial (pacientes que lograron al menos reducir la gravedad de la enfermedad a enfermedad leve), el tiempo de respuesta transcurrido (hasta obtener manos libres o casi libres de lesiones), la reducción en la puntuación total de los síntomas de la lesión modificada (mTLSS), la valoración global del paciente (PaGA) de la gravedad de la enfermedad y la reducción en la extensión de la enfermedad (ver Tabla 1).
El segundo estudio, BAP001346 (HANDEL) se llevó a cabo en EEUU e incluyó 596 pacientes con ECM grave que no respondieron o tuvieron una respuesta transitoria (mejoría inicial y empeoramiento de la enfermedad a pesar del tratamiento continuado) o tenían intolerancia a los corticosteroides tópicos potentes. Se consideraron pacientes que no respondían si presentaban ECM grave tras al menos 2 semanas de tratamiento con un corticosteroide muy potente durante un periodo de 16 semanas. Se incluyeron todos los fenotipos ECM.
Las variables secundarias incluidas estimaron la mediana del tiempo de respuesta (tiempo desde el inicio del tratamiento del estudio aleatorizado a la primera valoración PGA de manos libres o casi libres de lesiones), la reducción en la puntuación total de los síntomas de la lesión modificada (mTLSS), la valoración global del paciente (PaGA) de la gravedad de la enfermedad y la reducción en la extensión de la enfermedad al final del tratamiento (ver Tabla 1).
Tabla 1 Resultados: Parámetros principal y secundarios de la eficacia
|
BAP00089 (BACH) |
BAP01346 (HANDEL) | ||||
|
Variable principal |
10 mg |
30 mg |
Placebo |
30 mg |
Placebo |
|
Población con intención de tratar (ITT) |
n = 418 |
n = 409 |
n = 205 |
n = 298 |
n = 298 |
|
PGA al final del tratamiento n (%) | |||||
|
Respuesta Total |
115 (27,5%) |
195 (47,7%) |
34 (16,6%) |
118 (39,6%) |
44 (14,8%) |
|
Manos limpias |
39 (9,3%) |
90 (22,0%) |
6 (2,9%) |
58 (19,5%) |
14 (4,7%) |
|
Manos casi limpias |
76 (18,2%) |
105 (25,7%) |
28 (13,7%) |
60 (20,1%) |
30 (10,1%) |
|
Comparación con placeboa |
P = 0,004 |
P <0,001 |
NA |
P <0,001 |
NA |
|
Variables secundarias | |||||
|
PaGA al final del tratamiento n (%) | |||||
|
Manos limpias o casi limpias |
101 (24,2%) |
163 (39,9%) |
31 (15,1%) |
117 (39,3%) |
41 (13,8%) |
|
Comparación con placeboa |
P = 0,013 |
P <0,001 |
NA |
P <0,001 |
NA |
|
Cambio porcentual mTLSS desde la línea basal hasta el final del tratamiento | |||||
|
Media (STD) |
-50,79 (36,13) |
-60,80 (38,58) |
-37,30 (37,65) |
-53,99 (40,16) |
-29,86 (37,83) |
|
Mediana |
-56,25 |
-75,0 |
-38,68 |
-67,70 |
-24,40 |
|
Min - Max |
-100 - 66,7 |
-100 - 175 |
-100 - 72,7 |
-100 - 60 |
-100 - 63,6 |
|
Comparación con placebob |
P <0,001 |
P <0,001 |
NA |
P <0,001 |
NA |
|
Cambio porcentual de la extensión de la enfermedad desde la línea basal hasta el final del tratamiento | |||||
|
Media (STD) |
-40,01 (49,57) |
-54,15 (46,89) |
-31,93 (45,56) |
-46,56 (53,75) |
-24,20 (48,21) |
|
Mediana |
-50,0 |
-75,0 |
-33,33 |
-62,50 |
-18,20 |
|
Min - Max |
-100 - 200 |
-100 - 140 |
-100 - 130 |
-100 - 166,7 |
-100 - 140 |
|
Comparación con placebob |
P = 0,016 |
P <0,001 |
NA |
P <0,001 |
NA |
|
Mediana de tiempo de respuesta de pacientes que responden al final del tratamiento | |||||
|
Mediana (Días) |
115,0 |
85,0 |
141 |
65,0 |
117,0 |
|
Comparación con placeboc |
P = 0,01 |
P <0,001 |
NA |
P <0,001 |
NA |
|
Tasa de respuesta parcial (manos limpias, manos casi limpias o enfermedad leve) | |||||
|
N (%) |
207 (49,5%) |
254 (62,1%) |
74 (36,1%) |
NA |
NA |
a: De la continuidad del “modelo de pares” de pruebas chi-cuadrado corregidas versus placebo basado en la proporción de pacientes que responden.
b: De la prueba no-paramétrica Kruskal Wallis versus placebo basado en el cambio medio desde la línea basal. c: De la prueba Log Rank versus placebo basado en la mediana del tiempo de respuesta.
Duración del tratamiento
Estudios de fase 3 dosis respuesta de análisis longitudinal (BAP00089, BAP001346 y BAP00091 -Cohorte A) mostraron que una vez los sujetos presentaban las manos limpias o casi limpias, no había relación entre la duración del tratamiento y la probabilidad de recaída. Además, se recomienda la interrupción del tratamiento en pacientes que han alcanzado manos limpias o casi limpias antes de 24 semanas (ver sección 4.2). En los estudios clínicos pivotales el 67% de los sujetos que respondieron al tratamiento con alitretinoína no volvieron a presentar enfermedad grave en 24 semanas tras finalizar el tratamiento, por lo que no habrían candidatos para la repetición del tratamiento en ese periodo de tiempo.
Repetición del tratamiento
En un estudio de repetición del tratamiento (BAP00091 - Cohorte A) se investigó la eficacia y seguridad de un segundo ciclo de tratamiento en pacientes que previamente respondieron al tratamiento en el estudio BAP00089, pero recayeron. Los pacientes fueron aleatorizados a la misma dosis que recibieron en su tratamiento inicial (10 o 30 mg) o placebo en un ratio de 2:1 (n=70 alitretinoína, n=47 placebo). Los resultados sugieren que los pacientes que previamente respondieron al tratamiento con alitretinoína se pueden beneficiar de la repetición del tratamiento.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Alitretinoína es un compuesto de baja solubilidad y baja permeabilidad con una biodisponibilidad baja y variable. Alitretinoína no se absorbe de forma consistente desde el tracto grastrointestinal en ayunas. La exposición sistémica mejora sustancialmente (>2 veces) cuando se administra con comida rica en grasas.
Los datos in vitro del sistema gastrointestinal sugieren que la cantidad de alitretinoína disponible para absorción difiere con la ingesta de grasa (cuando se administra con aproximadamente un 25% de comida grasa, la cantidad disponible para absorción es menor que cuando se administra con ~40% o ~60% de comida grasa). Por lo tanto, alitretinoína se debe administrar con una comida principal una vez al día, preferiblemente a la misma hora cada día para maximizar la exposición.
Tras la administración de 30 mg de alitretinoína una vez al día junto a una comida que contiene aproximadamente el 40% en grasa, la mediana de la Tmáx es 4 horas, la media de la Cmáx es 177 ng/ml y el AUC(0-T) es 405 ng*h/ml.
Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) y la exposición (AUC) de alitretinoína se incrementan conforme aumentan las dosis únicas en el rango de 5 a 150 mg. Los valores de AUC de alitretinoína aumentan de forma proporcional a la dosis para las dosis diarias de 10 mg a 30 mg. La Cmáx de alitretinoína puede aumentar menos que de forma proporcional con el aumento de dosis.
Distribución
Alitretinoína se fija un 99,1% a proteínas plasmáticas. El volumen de distribución de alitretinoína se estima superior al volumen extracelular (>14 l) pero menor al de agua corporal total.
Metabolismo
Alitretinoína se metaboliza por las isoenzimas CYP2C9, CYP2C8 y CYP3A4 a la forma 4-oxo-alitretinoína. Los dos compuestos sufren isomerización a tretinoína (o isotretinoína) y sus metabolitos 4-oxo. Después de la administración oral de alitretinoína, el principal metabolito activo observado es 4-oxo-alitretinoína con un AUC que representa >70% del AUC del medicamento de origen. El isómero de alitretinoína (tretinoína, isotretinoína) y el 4-oxo-alitretinoína (4-oxo-tretinoína y 4-oxo-isotretinoína) son menores, representando <12% de la exposición del medicamento de origen. 4-oxo-alitretinoína posteriormente se glucuroniza y elimina por la orina. No hay cambios tiempo-dependientes consistentes (ni inducción ni acumulación) en la farmacocinética de alitretinoína o sus metabolitos medidos.
Eliminación
Alitretinoína es un retinoide endógeno. Las concentraciones de alitretinoína vuelven a los niveles endógenos en los 2 a 3 días tras la suspensión del tratamiento.
La excreción de una dosis de alitretinoína radiomarcada se completó con una recuperación de la dosis de aproximadamente un 94% en 14 días. El material radiomarcado se eliminó principalmente en la orina como metabolitos (63% con <1% de medicamento de origen inalterado), una fracción más pequeña (aproximadamente un 30%, con un 1% de medicamento de origen inalterado) en las heces. El compuesto de la excreción más abundante es el glucurónido de 4-oxo-alitretinoína en cantidades de hasta un 6,5% de la dosis en la orina.
La semivida de eliminación tuvo un promedio de 9 horas para alitretinoína y 10 horas para 4-oxo-alitretinoína.
Farmacocinética en poblaciones especiales
La farmacocinética de alitretinoína y sus metabolitos medidos se evaluó en poblaciones especiales (obesidad, género, edad e insuficiencia renal) en un estudio de 32 sujetos con ECM de moderada a grave que recibieron alitretinoína durante 12 a 24 semanas. Estos análisis mostraron:
Obesidad
El peso corporal o el índice de masa corporal (IMC) elevados no produce cambios clínicamente significativos en la exposición a alitretinoína o 4-oxo-alitretinoína.
Género
No hay diferencias clínicamente significativas relacionadas con el género en el AUC o la Cmáx de alitretinoína o 4-oxo-alitretinoína.
Edad avanzada
Aunque los datos farmacocinéticos en sujetos de edad avanzada son limitados (n=6 mayores de 60 años y n=3 mayores de 65 años), no parece haber relación entre el incremento de edad y el AUC dosis-normalizado o la Cmáx de alitretinoína o 4-oxo-alitretinoína.
Un modelo dosis-respuesta longitudinal de estudios clínicos de eficacia muestra que sujetos de edad avanzada (n=126) tienen una respuesta más temprana y más pronunciada al tratamiento y tienen menos probabilidades de recaer pero más probabilidades de presentar niveles elevados de triglicéridos tras las 12 a 16 semanas de tratamiento.
Insuficiencia renal
Aunque no hay datos farmacocinéticos disponibles en sujetos con insuficiencia renal moderada, la farmacocinética de alitretinoína no se ve afectada por insuficiencia renal leve, con un AUC medio de 342 (rango: 237-450) y 312 (195-576) ng*h/ml en aquellos con un aclaramiento de creatinina estimado de 6090 ml/min (n=8) o > 90 ml/min (n=23) respectivamente, normalizado a una dosis de 30 mg de alitretinoína. La Cmáx y el AUC(0-T) de 4-oxo-alitretinoína pueden ser ligeramente más elevados en sujetos con insuficiencia renal, aunque el efecto es pequeño (< 20%).
No hay datos disponibles en sujetos con insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min) o enfermedad renal en estado terminal.
Insuficiencia hepática
Un estudio farmacocinético llevado a cabo en 8 sujetos con cirrosis hepática y Child-Pugh Clase A (leve, n=6) o B (moderado, n=2) y en 8 sujetos compatibles en género, edad, altura y peso, muestra que no hay diferencias clínicamente relevantes en la Cmáx (mediana ± desviación estándar [SD]: 101 ± 40 ng/ml, respectivamente) o el AUC (mediana ± SD: 248 ± 116 ng/ml vs 314 ± 86 ng/ml, respectivamente) de alitretinoína entre pacientes con insuficiencia renal y sujetos sanos. La Cmáx (mediana ± SD: 30 ± 20 ng/ml vs 56 ± 25 ng/ml, respectivamente) y el AUC (mediana ± SD: 162 ± 82 ng/ml vs 219 ± 49 ng/ml, respectivamente) de 4-oxo-alitretinoína fueron menores en pacientes con insuficiencia hepática.
No hay datos disponibles en sujetos con insuficiencia hepática grave y datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada.
La cinética de alitretinoína no se ha estudiado en pacientes menores de 18 años.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Toxicidad aguda
Al igual que con otros retinoides, la toxicidad aguda de alitretinoína fue baja en ratones y ratas. La DL50 después de la administración intraperitoneal fue de > 4.000 mg/kg después de 24 horas y de 1.400 mg/kg después de 10 días. La DL50 aproximada después de la administración oral en ratas fue de 3.000 mg/kg.
Toxicidad crónica
Se analizó alitretinoina en estudios a largo plazo de hasta 9 meses en perros y 6 meses en ratas. Los signos de toxicidad guardaron relación con la dosis y ocurrieron en exposiciones similares a la exposición humana terapéutica basada en el análisis del AUC. Los efectos fueron característicos de los retinoides (coherentes con hipervitaminosis A) y generalmente, fueron reversibles espontáneamente.
Teratogenicidad
Como otros retinoides, se ha demostrado que alitretinoína es teratógenica in vitro e in vivo.
Debido al potencial teratógenico de alitretinoína, las mujeres en edad fértil deben seguir medidas estrictas de prevención del embarazo durante la terapia con alitretinoína y 1 mes después (ver sección 4.3, la sección
4.4 y la sección 4.6).
Fertilidad
Se analizó alitretinoína en un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas. No se observaron efectos en los parámetros reproductivos de machos o hembras a las dosis más altas analizadas, las cuales alcanzaron concentraciones plasmáticas similares a las observadas en humanos.
Al igual que con otros retinoides, se observaron efectos reversibles sobre los órganos reproductores masculinos en los experimentos en animales en forma de espermatogénesis alterada y lesiones degenerativas de los testículos. El margen de seguridad en perros con respecto al nivel sin efecto de toxicidad para los órganos reproductores masculinos fue entre 1-6 para una dosis en humanos de 30 mg.
Mutagenicidad
Se ha demostrado que alitretinoína no es mutagénica en las pruebas in vitro e in vivo.
Carcinogenicidad
Alitretinoína se probó en estudios de carcinogenicidad de 2 años de duración en ratas y ratones. Se observó la toxicidad específica de los retinoides relacionada con la dosis con las dosis más altas, pero no se observó potencial carcinogénico.
Fototoxicidad
Se ha determinado que alitretinoína es fototóxica in vitro e in vivo.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Contenido de la cápsula:
Aceite de soja, refinado
Aceite de soja parcialmente hidrogenado
Triglicéridos de cadena media
Cera amarilla de abeja
DL-alfa-tocoferol
Cubierta de la cápsula 10 mg:
Gelatina
Glicerol
Sorbitol líquido (sin cristalizar)
Agua purificada
Óxido de hierro rojo (E172)
]£
Óxido de hierro negro (E172)
Cubierta de la cápsula 30 mg:
Gelatina
Glicerol
Sorbitol líquido (sin cristalizar)
Agua purificada
Óxido de hierro rojo (E172)
Óxido de hierro amarillo (E172)
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30°C. Conservar en el envase original. Conservar el blíster en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blíster de PVC/PE/PVDC/aluminio o COC (copolímero de cicloolefina)/aluminio.
Tamaños de envases de 30 cápsulas blandas.
6.6 Precauciones especiales de eliminación <y otras manipulaciones>
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Stiefel Farma, S.A.
P.T.M. C/ Severo Ochoa, 2 28760 Tres Cantos (Madrid)
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Toctino 30 mg cápsulas blandas: 70.844
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 21/abril/2009 Fecha de la última renovación: 23/agosto/2013
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/
MINISTER10DE )E SAN IDAD, POLITICA LITIGA SOCIAL E IGUALDAD IALDAD Agencia esparto» de cSacse-medicamentos y ¡y proouctcs san-íanos [finos
18 de 18