FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ticlopidina ratiopharm 250 mg comprimidos recubiertos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto contiene 250 mg de Ticlopidina en forma de clorhidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos recubiertos.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

-    Profilaxis secundaria en accidente cerebrovascular recurrente como accidente isquémico transitorio, déficit neurológico isquémico reversible, ictus menor o infarto cerebral completo, cuando haya intolerancia y/o el ácido acetilsalicílico no sea adecuado.

-    Prevención de los accidentes tromboembólicos, en especial coronarios, en pacientes portadores de una arteriopatía crónica obliterante de los miembros inferiores en estadio de claudicación intermitente.

-    Prevención y corrección de los trastornos plaquetarios inducidos por circuitos extracorpóreos:

-    Cirugía con circulación extracorpórea.

-    Hemodiálisis crónica.

-    Prevención de la progresión del número de microaneurismas en diabéticos insulino-dependientes con retinopatía inicial.

-    Prevención de oclusiones tras procedimientos quirúrgicos coronarios:

-    en cirugía aortocoronaria

-    en angioplastia coronaria transluminal percutánea con colocación de prótesis endovascular (STENT).

Dados los posibles efectos secundarios, especialmente hematológicos, y el carácter crónico del tratamiento se valorará cuidadosamente el balance beneficio/riesgo para cada paciente (ver apartado precauciones).

4.2.    Posología y forma de administración

Vía oral Adultos:

Dosis habitual: 2 comprimidos diarios. Se recomienda tomar 1 comprimido durante la comida y 1 durante la cena.

Utilización en ancianos:

Correo electrúnicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Los principales estudios clínicos se han llevado a cabo en una población de pacientes con una media de edad de 64 años. La farmacocinética de Ticlopidina se modifica en el sujeto anciano; sin embargo, la actividad farmacológica y terapéutica a dosis de 500 mg/día es independiente de la edad.

Niños:

No está recomendado el uso en niños.

Utilización en STENT:

Ticlopidina debe utilizarse a dosis de 500 mg/día, durante un periodo, en general, de 1 mes y en asociación con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100 - 250 mg/día).

4.3.    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a Ticlopidina o a alguno de los excipientes.

Ticlopidina ratiopharm 250 mg está contraindicada en:

-    diátesis hemorrágica

-    lesiones orgánicas susceptibles de sangrar (úlcera gastroduodenal en período activo o accidente vascular cerebral hemorrágico en fase aguda).

-    hemopatías que producen un alargamiento del tiempo de sangría.

-    antecedentes de leucopenia, trombopenia y agranulocitosis.

En general, se desaconseja la asociación de Ticlopidina con anticoagulantes y con antiagregantes plaquetarios como el ácido acetilsalicílico y los antiinflamatorios no esteroideos (ver sección 4.5). Sin embargo, en caso de implantación tipo STENT, Ticlopidina debe asociarse con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100 - 250 mg/día).

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo Advertencias

Se han descrito efectos indeseables hematológicos y hemorrágicos cuya evolución puede ser grave y en ocasiones mortal (ver sección 4.8).

En los casos en los que la evolución es grave suelen observarse las siguientes circunstancias:

•    monitorización inadecuada, retraso en el diagnóstico y en la aplicación de las medidas terapéuticas apropiadas al efecto indeseable observado,

•    asociación con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios como ácido acetilsalicílico y AINES. Sin embargo, en caso de implantación tipo STENT, Ticlopidina debe asociarse con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100 - 250 mg/día).

Precauciones

Controles hematológicos:

Es necesario realizar recuento y fórmula sanguíneos (incluyendo plaquetas) al inicio del tratamiento y después cada dos semanas durante los 3 primeros meses de tratamiento con Ticlopidina y a los 15 días de la retirada de Ticlopidina , si ésta tiene lugar en el curso de los tres primeros meses.

En caso de observar una neutropenia (< 1.500 neutrófilos/mm3) o una trombopenia (< 100.000 plaquetas /mm3) se debe suspender el tratamiento y controlar la evolución de los parámetros alterados hasta su normalización.

Control clínico:

Los pacientes deben ser seguidos atentamente con el fin de detectar la eventual aparición de efectos indeseables en particular durante los 3 primeros meses de tratamiento.

Los pacientes deben estar informados de los signos y síntomas que pueden revelar:

Signos de neutropenia (fiebre, amigdalitis o ulceración bucal), signos de trombopenia y/o alteraciones de la hemostasia (sangrados inhabituales o prolongados, equimosis, púrpura o melenas) o signos de ictericia (orinas colúricas, heces acólicas).

Todo paciente debe conocer que la aparición de uno o varios de estos síntomas comporta la retirada del tratamiento y una consulta médica inmediata.

Un perfil clínico y biológico decidirá eventualmente la reinstauración del tratamiento.

En caso de sospecha de púrpura trombótica trombocitopénica se recomienda consultar con un especialista.

Hemostasia:

Ticlopidina se utilizará con prudencia en pacientes susceptibles de sangrar.

Aunque se recomienda no asociarlo a heparinas, anticoagulantes orales y antiagregantes plaquetarios (ver sección 4.3 y 4.4), en los casos excepcionales en que se realice dicha asociación se mantendrá una estrecha vigilancia clínica y biológica que incluirá el tiempo de sangría.

En caso de intervención quirúrgica no urgente se suspenderá el tratamiento con Ticlopidina al menos 10 días antes de la intervención, en la medida de lo posible. Si se trata de una intervención quirúrgica urgente se puede limitar el riesgo hemorrágico y el alargamiento del tiempo de sangría mediante la administración de los siguientes productos que pueden usarse solos o asociados:

•    metilprednisolona 0,5 a 1 mg/kg por vía e. v. (repetible)

•    desmopresina 0,2 a 0,4 pg/kg.

•    concentrados de plaquetas frescas.

Ticlopidina se metaboliza intensamente en el hígado por lo que se recomienda prudencia en pacientes con insuficiencia hepática y suspender el tratamiento en caso de que aparezca hepatitis o ictericia.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

AINES

Aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetaria conjugada con el efecto agresivo de los AINES sobre la mucosa gástroduodenal). Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico (incluyendo el tiempo de sangría).

Antiagregantes plaquetarios

Aumento del riesgo hemorrágico (sinergía de la actividad antiagregante plaquetaria).

Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría). En caso de implantación tipo STENT, Ticlopidina debe asociarse con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100 - 250 mg/día).

Anticoagulantes orales

Aumento del riesgo hemorrágico (asociación del efecto anticoagulante y del efecto antiagregante plaquetario).

Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría).

Heparinas

Aumento del riesgo hemorrágico (asociación del efecto anticoagulante y del efecto antiagregante plaquetario).

Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría).

Salicilatos (por extrapolación a partir del ácido acetilsalicílico) vía general

Aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetaria conjugada con el efecto agresivo de los salicilatos sobre la mucosa gastroduodenal).

Si la asociación no puede ser evitada, realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría).

Teofilina

Elevación de la teofilinemia con riesgo de sobredosificación (disminución del aclaramiento plasmático de teofilina).

Realizar control clínico y eventualmente de la teofilinemia.

Si es necesario, se adaptará la posología de teofilina durante el tratamiento con Ticlopidina ratiopharm 250 mg y tras su suspensión.

Digoxina

La administración concomitante de Ticlopidina y digoxina comporta una ligera disminución (alrededor del 15 %) de las tasas plasmáticas de digoxina. No se suelen producir modificaciones de la eficacia terapéutica de digoxina.

Fenobarbital

En el voluntario sano, los efectos antiagregantes plaquetarios de Ticlopidina no se modifican por la administración crónica de fenobarbital.

Fenitoína

Estudios “in vitro” han demostrado que Ticlopidina no desplaza a la fenitoína de sus lugares de fijación proteica. Sin embargo esta interacción no ha sido estudiada “in vivo” con Ticlopidina y sus metabolitos. En caso de asociación de fenitoína y Ticlopidina se impone una vigilancia clínica con eventual control de las concentraciones plasmáticas de fenitoína.

En el curso de los estudios clínicos, Ticlopidina se ha utilizado conjuntamente con beta-bloqueantes, calcio-antagonistas y diuréticos, sin interacciones indeseables clínicamente significativas.

Estudios “in vitro” han mostrado que Ticlopidina se une a las proteínas plasmáticas de forma reversible (98 %) pero no interacciona con la unión de las proteínas plasmáticas al propanolol, medicamento básico unido también en gran proporción a proteínas.

En raras ocasiones se ha descrito la disminución de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina. Por ello, en caso de administración conjunta de Ticlopidina y ciclosporina se aconseja monitorizar las concentraciones plasmáticas de dicho fármaco.

4.6. Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de Ticlopidina en mujeres embarazas y en el período de lactancia.

Por otro lado, estudios en rata han mostrado que Ticlopidina se excreta por la lecha materna.

Por tanto Ticlopidina no debería utilizarse durante el embarazo y en el periodo de lactancia excepto si fuese claramente necesario.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No procede.

4.8.    Reacciones adversas

Se has notificado las siguientes reacciones adversas según la siguiente frecuencia Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100a <1/10)

Poco Frecuentes (>1/1000 a <1/100)

Raras (>1/10000 a <1/1000)

Frecuencia desconocida

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes

En dos grandes estudios en los que 2.048 pacientes con patología cerebro-vascular fueron tratados con Ticlopidina, se realizó un control riguroso de la fórmula sanguínea, hallando una incidencia de neutropenias del 2,4% de las cuales el 0,8% fueros neutropenias severas (<450 neutrófilos/mm³).

Los datos obtenidos en los ensayos clínicos y la gran mayoría de casos notificados en farmacovigilancia muestran que las neutropenias severas o las agranulocitosis aparecen durante los 3 primeros meses de tratamiento con Ticlopidina, y no siempre se han acompañado de signos de infección o de otros síntomas clínicos (necesidad de realizar controles hematológicos). La médula ósea mostró en estos casos, en general, una disminución de los precursores mieloides.

En el curso del tratamiento con Ticlopidina pueden presentarse manifestaciones hemorrágicas. Se han notificado hemorragias pre- y postoperatorias (ver sección 4.4).

Poco frecuentes Casos de aplasia medular

En el curso del tratamiento con Ticlopidina, se han descrito neutropenias y, raramente, pancitopenias, así como trombopenias aisladas o excepcionalmente asociadas a una anemia hemolítica.

Raras

Se han observado casos de púrpura trombótica trombocitopénica.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Diarreas y náuseas. La mayoría de los casos de diarrea son moderados y transitorios y se presentan en el curso de los 3 primeros meses de tratamiento.

En general, estas manifestaciones desaparecen entre 1 y 2 semanas sin necesidad de suspender el tratamiento con Ticlopidina Se han observado casos excepcionales de diarrea severa con colitis. Si el efecto es severo y persistente es conveniente su interrupción.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes

El tratamiento con Ticlopidina se ha asociado a la aparición de erupciones cutáneas (urticariformes o máculopapulares, frecuentemente con prurito). En general, las erupciones aparecen durante los 3 primeros meses de tratamiento y en promedio al cabo de 11 días. Si se interrumpe el tratamiento, los síntomas desaparecen en algunos días. Estas erupciones pueden ser generalizadas.

Raras

Erupción en la piel grave y síndrome de Stevens-Johnson Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes

Se han descrito, casos de hepatitis y de ictericia colestásica en el curso de los primeros meses de tratamiento. En general, su evolución ha sido favorable tras la suspensión del tratamiento.

El tratamiento con Ticlopidina se acompaña, en casos excepcionales, de elevaciones aisladas o asociadas, de las fosfatasas alcalinas, transaminasas y bilirrubina en el curso de los primeros meses de tratamiento.

Se ha descrito una elevación de las tasas de colesterol y triglicéridos séricos en tratamientos crónicos con Ticlopidina. Las tasas de HDL-C, LDL-C, VLDL-C y de triglicéridos, pueden aumentar entre un 8 y un 10 % después de 1 a 4 meses de tratamiento, sin progresión posterior y manteniendo el tratamiento. Las relaciones entre las subfracciones lipoproteicas (especialmente la relación HDL/LDL) no se modifican. Los ensayos clínicos han mostrado que el efecto no depende de la edad, sexo, consumo de alcohol o diabetes y carece de consecuencias en relación con el riesgo cardiovascular.

Trastornos del sistema inmunológico

Raras

Se han descrito casos de reacciones inmunológicas con diferentes manifestaciones como por ejemplo: edema de Quincke, vasculitis, síndrome lúpico, nefropatía por hipersensibilidad.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

Mareos, dolores de cabeza u otros dolores, astenia (debilidad) o anorexia (falta de apetito)

Poco frecuentes:

Indisposición, acúfenos ( sensación de campanilleo, tintineo), palpitaciones, nerviosismo, insomnio, sudoración, alteración de la sensibilidad, cambios en el sentido del gusto y sentimientos depresivos.

Muy raras

Casos aislados de parestesia.

4.9. Sobredosis

A partir de estudios en animales, se ha comprobado que la sobredosificación puede provocar una intolerancia gastrointestinal severa. En caso de intoxicación, se recomienda provocar el vómito, proceder a un lavado gástrico y aplicar medidas generales de mantenimiento.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1.    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapeúticos: inhibidores de la agregación plaquetaria excluyendo heparinas.

Código ATC:B01AC05

Ticlopidina es un antiagregante plaquetario que produce, proporcionalmente a la dosis administrada, una inhibición de la agregación plaquetaria y de la liberación de algunos factores plaquetarios, así como una prolongación del tiempo de sangrado. Esta actividad se manifiesta “in vivo”, no observándose “in vitro”, sin embargo, no se ha evidenciado ningún metabolito activo circulante.

Ticlopidina se opone a la agregación plaquetaria inhibiendo la unión ADP-pendiente del fibrinógeno a la membrana plaquetaria; no se trata de una inhibición de la ciclooxigenasa como en el caso del ácido acetilsalicílico. No parece evidente que el AMP-cíclico juegue un papel en su mecanismo de acción.

El tiempo de sangrado medido mediante el método de Ivy, con un manguito a una presión de 40 mm de Hg se prolonga en más de dos veces con relación a los valores iniciales. La prolongación del tiempo de sangrado sin manguito es menos pronunciada.

Una vez suspendido el tratamiento, el tiempo de sangrado y los demás tests de agregación plaquetaria se normalizan al cabo de una semana en la mayoría de los pacientes.

Con la administración de 250 mg dos veces al día, el efecto antiagregante plaquetario se observa a los 2 días de iniciar el tratamiento, alcanzándose el efecto antiagregante máximo a los 5 - 8 días.

A dosis terapéuticas, Ticlopidina inhibe en un 50 - 70 % la agregación plaquetaria inducida por ADP (2,5 mmol/l). Dosis inferiores se acompañan de la disminución correspondiente del efecto antiagregante.

En un ensayo clínico (Estudio CATS) realizado en EE.UU. y Canadá comparando Ticlopidina y placebo se incluyeron más de 1.000 pacientes que habían sufrido un ictus establecido (ictus aterotrombótico o lacunar), siendo controlados 2 años como promedio. Ticlopidina redujo el riesgo de la recurrencia del ictus y de la incidencia de infarto de miocardio o muerte vascular en un 30 % (p = 0,006). El beneficio se observó en ambos sexos.

En otro ensayo clínico (Estudio TASS) realizado en los mismos países comparando Ticlopidina y ácido acetilsalicílico se incluyeron más de 3.000 pacientes que habían sufrido un accidente isquémico cerebral transitorio o un ictus menor. A los tres años, los resultados muestran que Ticlopidina en relación al ácido acetilsalicílico reduce significativamente el riesgo de ictus o mortalidad global en un 12 % (p= 0,048). Este beneficio adicional de Ticlopidina fue especialmente elevado al primer año, donde la reducción del riesgo fue del 41 %.

Asimismo, Ticlopidina redujo el riesgo de ictus mortal y no mortal en un 21 % a los 3 años (p = 0,024). Durante el primer año, en el que el riesgo de ictus es mayor, la reducción del riesgo de ictus (mortal y no mortal) comparado con ácido acetilsalicílico fue del 46 %. Estos resultados se observaron en ambos sexos.

5.2.    Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración oral de una dosis única estándar de Ticlopidina, la absorción tiene lugar rápidamente y el pico plasmático se alcanza alrededor de 2 horas después de la toma. La absorción es practicamente completa. La biodisponibilidad de Ticlopidina es óptima si se realiza la toma tras una comida.

Las concentraciones plasmáticas en equilibrio se obtienen al cabo de 7 - 10 días de tratamiento a razón de 250 mg dos veces al día. La vida media de eliminación cuando se alcanza el estado de equilibrio es de alrededor de 30 - 50 horas. Sin embargo, la inhibición de la agregación plaquetaria no está en correlación con las concentraciones plasmáticas del medicamento.

Ticlopidina experimenta una importante metabolización a nivel hepático. Tras la administración oral de producto radioactivo, se encuentra un 50 - 60 % de la radioactividad en orina y el resto en heces.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Celulosa microcristalina, almidón, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de magnesio dióxido de titanio, povidona, sílice coloidal anhidra, polietilenglicol 6000.

6.2.    Incompatibilidades

No procede

6.3.    Período de validez

3 años.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

Conservar en el embalaje exterior para protegerlo de la humedad.

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

Blister PVC/aluminio, envase con 20 y 50 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6.    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ratiopharm España, S.A.

Avda. de Burgos, 16 D,

28036 Madrid (España)

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

62.642

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

21 de julio de 1999

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO.

Marzo 2010

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios