Ticlodone 250 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula
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FICHA TECNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Ticlodone 250 mg comprimidos recubiertos con película.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido de Ticlodone contiene 250 mg de clorhidrato de ticlopidina (equivalentes a 219,6 mg de ticlopidina).
Excipiente(s) con efecto conocido: cada comprimido contiene 39 mg de almidón de maíz.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Los comprimidos son blancos, redondos, biconvexos y lisos.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
• Profilaxis secundaria en accidente cerebrovascular recurrente como accidente isquémico transitorio, déficit neurológico isquémico reversible, ictus menor o infarto cerebral completo, cuando haya intolerancia y/o el ácido acetilsalicílico no sea adecuado.
• Prevención de los accidentes tromboembólicos, en especial coronarios, en pacientes portadores de una arteriopatía crónica obliterante de los miembros inferiores en estadío de claudicación intermitente.
• Prevención y corrección de los trastornos plaquetarios inducidos por circuitos extracorpóreos:
- cirugía con circulación extracorpórea
- hemodiálisis crónica.
• Prevención de la progresión del número de microaneurismas en diabéticos insulino-dependientes con retinopatía inicial.
• Prevención de oclusiones tras procedimientos quirúrgicos coronarios:
- en cirugía de derivación aortoconaria
- en angioplastia coronaria transluminal percutánea con colocación de prótesis endovascular (STENT).
Dados los posibles efectos secundarios, especialmente hematológicos, y el carácter crónico del tratamiento se valorará cuidadosamente el balance beneficio/riesgo para cada paciente (ver sección 4.4).
4.2. Posología y forma de administración
Posología
Adultos:
Dosis habitual: 2 comprimidos diarios.
Población pediátrica:
Ticlodone no está indicado en esta población.
Pacientes de edad avanzada:
Los principales estudios clínicos se han llevado a cabo en una población de pacientes con una media de edad de 64 años. La farmacocinética de ticlopidina se modifica en el sujeto anciano; sin embargo, la actividad farmacológica y terapéutica a dosis de 500 mg/día es independiente de la edad.
Utilización en STENT:
Ticlopidina debe utilizarse a dosis de 500 mg/día, durante un periodo, en general, de 1 mes y en asociación con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-250 mg/día).
Forma de administración
Vía oral. Los comprimidos deben administrarse junto con las comidas. Se recomienda tomar 1 comprimido durante la comida y 1 durante la cena.
4.3. Contraindicaciones
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1
• Diátesis hemorrágica.
• Lesiones orgánicas susceptibles de sangrar (úlcera gastroduodenal en periodo activo o accidente vascular cerebral hemorrágico en fase aguda).
• Hemopatías que producen un alargamiento del tiempo de sangría.
• Antecedentes de leucopenia, trombopenia y agranulocitosis.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Advertencias
Se han descrito efectos indeseables hematológicos (neutropenia/agranulocitosis y púrpura trombótica trombocitopénica) y hemorrágicos cuya evolución puede ser grave y en ocasiones mortal (ver sección 4.8).
En los casos en los que la evolución es grave suelen observarse las siguientes circunstancias:
• Monitorización inadecuada, retraso en el diagnóstico y en la aplicación de las medidas terapéuticas apropiadas al efecto indeseable observado.
• Asociación con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios como ácido acetilsalicílico y AINEs. Sin embargo, en caso de implantación tipo STENT, ticlopidina debe asociarse con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-250 mg/día).
ES PRECISO RESPETAR ESTRICTAMENTE LAS INDICACIONES, LAS PRECAUCIONES Y LAS CONTRAINDICACIONES DE TICLODONE.
Precauciones
Controles hematológicos:
Es necesario realizar recuento y fórmula sanguíneos (incluyendo plaquetas) al inicio del tratamiento y después cada dos semanas durante los 3 primeros meses de tratamiento con Ticlodone y a los 15 días de la retirada de Ticlodone, si ésta tiene lugar en el curso de los tres primeros meses.
En algunos casos es necesario realizar controles más frecuentemente, o después de los primeros 3 meses de tratamiento: pacientes en los que se sospeche de reacciones hematológicas incipientes, como signos clínicos (por ejemplo, signos o síntomas que sugieran infección) o valores de laboratorio (por ejemplo, recuento de neutrófilos menor del 70% del recuento basal, descenso en el hematocrito o del recuento de plaquetas).
En caso de observar una neutropenia (< 1.500 neutrófilos/mm ) o una trombopenia (<100.000 plaquetas/mm3) se debe suspender el tratamiento y se controlará la evolución de los parámetros alterados hasta su normalización.
Control clínico:
Los pacientes deben ser seguidos atentamente con el fin de detectar la eventual aparición de efectos indeseables en particular durante los 3 primeros meses de tratamiento.
Los pacientes deben estar informados de los signos y síntomas que pueden revelar:
- Signos de neutropenia (fiebre, amigdalitis o ulceración bucal), signos de trombopenia y/o alteraciones de la hemostasia (sangrados inhabituales o prolongados, equimosis, púrpura o melenas) y hepatitis (incluyendo ictericia, orinas colúricas, heces acólicas). Todo paciente debe conocer que la aparición de uno o varios de estos síntomas comporta la retirada del tratamiento y una consulta médica inmediata.
Un perfil clínico y biológico decidirá eventualmente la reinstauración del tratamiento.
El diagnóstico clínico de púrpura trombótica trombocitopénica se caracteriza por la presencia de trombocitopenia, anemia hemolítica, síntomas neurológicos, disfunción renal y fiebre. El inicio puede suceder de forma repentina y a los pocos días del inicio del tratamiento. El período de las primeras 8 semanas después de haber iniciado el tratamiento fue durante el cual se notificaron más casos. Debido al riesgo de desenlace mortal, en el caso de sospecha de la PTT, se recomienda interrumpir el tratamiento y consultar a un especialista. Se ha estimado la incidencia de PTT en un caso por cada 2.000-4.000 pacientes expuestos.
Se ha notificado que el tratamiento con plasmaféresis mejora el pronóstico.
Hemostasia:
Ticlodone se utilizará con prudencia en pacientes susceptibles de sangrar.
Aunque se recomienda no asociarlo a heparinas, anticoagulantes orales y antiagregantes plaquetarios (ver sección 4.4. y sección 4.5.), en los casos excepcionales en que se realice dicha asociación se mantendrá una estrecha vigilancia clínica y biológica que incluirá el tiempo de sangría.
En caso de intervención quirúrgica no urgente se suspenderá el tratamiento con ticlopidina al menos 10 días antes de la intervención, en la medida de lo posible. Si se trata de una intervención quirúrgica urgente se puede limitar el riesgo hemorrágico y el alargamiento del tiempo de sangría mediante la administración de los siguientes productos que pueden usarse solos o asociados:
• Metilprednisolona 0,5 a 1 mg/kg por vía endovenosa (repetible).
• Desmopresina 0,2 a 0,4 microgramos/kg.
• Concentrados de plaquetas frescas.
Ticlodone se metaboliza intensamente en el hígado, por lo que se recomienda prudencia en pacientes con insuficiencia hepática y en caso de que aparezca hepatitis o ictericia se deberá suspender el tratamiento y realizar pruebas de la función hepática.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
AINEs (vía general):
Aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetaria conjugada con el efecto agresivo de los AINEs sobre la mucosa gastroduodenal). Si la asociación no puede evitarse, se deberá realizar un control clínico y biológico (incluyendo el tiempo de sangría).
Antiagregantes plaquetarios:
Aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetaria). Si la asociación no puede evitarse, se deberá de realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría). En caso de implantación tipo STENT, ticlopidina debe asociarse con ácido acetilsalicílico a dosis bajas (100-250 mg/día).
Anticoagulantes orales:
Aumento del riesgo hemorrágico (asociación del efecto anticoagulante y del efecto
antiagregante plaquetario). Si la asociación no puede evitarse, se deberá realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría).
Heparinas
Aumento del riesgo hemorrágico (asociación del efecto anticoagulante y del efecto
antiagregante plaquetario). Si la asociación no puede evitarse, se deberá realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría).
Salicilatos (por extrapolación a partir del ácido acetilsalicílico) vía general
Aumento del riesgo hemorrágico (sinergia de la actividad antiagregante plaquetaria conjugada con el efecto agresivo de los salicilatos sobre la mucosa gastroduodenal).
Si la asociación no puede evitarse, se deberá realizar control clínico y biológico estricto (incluyendo el tiempo de sangría).
En caso de implantación de STENT ver sección 4.2 y sección 4.4.
Teofilina
Elevación de los niveles plasmáticos de teofilina con riesgo de sobredosificación debido a una disminución del aclaramiento plasmático de teofilina. Deberá realizarse un control clínico y de los niveles plasmáticos de teofilina. Si es necesario, deberá modificarse la posología de teofilina durante el tratamiento con Ticlodone y tras su suspensión.
Digoxina
La administración concomitante de Ticlodone y digoxina comporta una ligera disminución (alrededor del 15%) de las tasas plasmáticas de digoxina. No se suelen producir modificaciones de la eficacia terapéutica de digoxina.
Fenobarbital
En el voluntario sano, los efectos antiagregantes plaquetarios de Ticlodone no se modifican por la administración crónica de fenobarbital.
Fenitoína
La ticlopidina inhibe el citocromo CYP2C19 que metaboliza a la fenitoína, resultando una elevación de sus concentraciones plasmáticas. Se han notificado síntomas como ataxia, vértigo, somnolencia, en pacientes con ambos tratamientos, lo que precisa un control de los niveles plasmáticos de fenitoína y una posible reducción de la dosificación de este antiepiléptico.
En el curso de los estudios clínicos, Ticlodone se ha utilizado conjuntamente con beta-bloqueantes, calcio-antagonistas y diuréticos, sin interacciones indeseables clínicamente significativas.
Estudios "in vitro" han mostrado que ticlopidina se une a las proteínas plasmáticas de forma reversible (98%) pero no interacciona con la unión de las proteínas plasmáticas al propranolol, medicamento básico unido también en gran proporción a proteínas.
En raras ocasiones se ha descrito una disminución de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina. Por ello, en caso de administración conjunta de Ticlodone y ciclosporina se aconseja monitorizar las concentraciones plasmáticas de ciclosporina.
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No se ha establecido la seguridad de Ticlodone en la administración a mujeres embarazadas.
La inocuidad de la administración de Ticlodone en el embarazo no ha sido establecida.
Ticlodone no debe administrarse a mujeres embarazadas a no ser que sea absolutamente necesario.
Lactancia
Estudios en ratas han mostrado que Ticlodone se excreta por la leche materna. No se ha establecido la seguridad de Ticlodone en la administración a mujeres lactantes. La inocuidad de la administración de Ticlodone en mujeres en periodo de lactancia no ha sido establecida.
Ticlodone no debe utilizarse durante el periodo de lactancia a menos que sea absolutamente necesario.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Ticlodone sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
4.8. Reacciones adversas
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100, <1/10); poco frecuentes (>1/1.000,
<1/100); raras (>1/10.000, <1/1.000) y muy raras (<1/10.000).
• Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
En dos grandes estudios en los que 2.048 pacientes con accidente isquémico transitorio/ictus fueron tratados con Ticlodone (ensayos clínicos controlados multicéntricos CATS y TASS), se realizó un control riguroso de la fórmula sanguínea (del hemograma), y se observaron las siguientes reacciones adversas:
Frecuentes: Neutropenia, incluyendo neutropenia grave. La mayor parte de las neutropenias graves o las agranulocitosis aparecen durante los 3 primeros meses de tratamiento con ticlopidina (por lo que es necesario la realización de controles hematológicos). En estos casos, en general, la médula ósea presentó una disminución de los precursores mieloides.
Se han comunicado raramente casos de aplasia medular o pancitopenia.
Poco frecuentes: trombocitopenias aisladas o excepcionalmente acompañada de anemia hemolítica.
Se han notificado casos raros de púrpura trombocitopénica trombótica (ver sección 4.4.).
• Trastornos vasculares
- Complicaciones hemorrágicas, principalmente hematomas o equimosis y epistaxis.
- Hemorragias peri- y postoperatorias (ver sección 4.4.).
• Trastornos gastrointestinales:
- La diarrea es la reacción adversa comunicada más frecuentemente seguida en frecuencia por náuseas. Generalmente los casos de diarrea son moderados y transitorios y se presentan en el curso de los 3 primeros meses de tratamiento.
En general, estas manifestaciones desaparecen entre 1 y 2 semanas sin necesidad de suspender el tratamiento. Se han observado casos excepcionales de diarrea severa con colitis (incluyendo colitis linfocítica). Si el efecto es grave y persistente es conveniente interrumpir el tratamiento.
• Trastornos del tejido de la piel y del tejido subcutáneo:
- Erupciones cutáneas particularmente urticariformes o máculopapulares, a menudo acompañadas de prurito. En general, las erupciones aparecen durante los 3 primeros meses de tratamiento y en promedio al cabo de 11 días. Si se interrumpe el tratamiento, los síntomas desaparecen en algunos días. Estas erupciones pueden ser generalizadas.
- Se han comunicado muy raramente casos de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de Lyell.
• Trastornos hepatobiliares:
- El tratamiento con ticlopidina se acompaña de un aumento de enzimas hepáticos. En ambos grupos (ticlopidina y placebo), se ha observado un incremento (aislado o no) de fosfatasas alcalinas y transaminasas (se duplica el límite normal superior). El tratamiento con ticlopidina también se ha acompañado de una elevación menor de la bilirrubina.
- Se han comunicado raramente casos de hepatitis (citolítica y/o colestática) durante los primeros meses de tratamiento, en general, de evolución favorable tras la suspensión del tratamiento. No obstante, se han comunicado, muy raramente, casos con desenlace mortal.
Se han reportado casos de hepatitis fulminante
• Trastornos del sistema inmunológico
- Se han comunicado muy raramente casos de reacciones inmunológicas con distintas manifestaciones, por ejemplo, reacciones alérgicas, anafilaxis, edema de Quincke, artralgia, vasculitis, síndrome lúpico, nefropatía por hipersensibilidad, neuropatía alérgica, eosinofilia.
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Se han comunicado muy raramente casos de fiebre aislada.
• Exploraciones complementarias:
- Colesterol:
Se ha descrito una elevación de la concentración de colesterol y triglicéridos séricos en tratamientos crónicos con Ticlodone. La concentración de HDL-C, LDL-C, VLDL-C y de triglicéridos, pueden aumentar entre un 8 y un 10% después de 1 a 4 meses de tratamiento, sin observarse mayores aumentos por el tratamiento prolongado. El cociente entre las subfracciones lipoprotéicas (especialmente el cociente HDL/LDL) no se modifica. Los ensayos clínicos han mostrado que el efecto no depende de la edad, sexo, consumo de alcohol o diabetes y carece de consecuencias en relación al riesgo cardiovascular.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, www.notificaRAM.es
4.9. Sobredosis
En base a sus propiedades farmacodinámicas, se ha comprobado que la sobredosis puede provocar un riesgo de hemorragia. En caso de intoxicación, se recomienda proceder a un lavado gástrico y aplicar medidas generales de mantenimiento.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la agregación plaquetaria, código ATC: B01AC Mecanismo de acción
Ticlodone es un antiagregante plaquetario que produce, proporcionalmente a la dosis administrada, una inhibición de la agregación plaquetaria y de la liberación de algunos factores plaquetarios, así como una prolongación del tiempo de sangría. Esta actividad se manifiesta "in vivo", no observándose "in vitro", sin embargo, no se ha evidenciado ningún metabolito activo circulante.
Ticlopidina se opone a la agregación plaquetaria inhibiendo la unión ADP-dependiente del fibrinógeno a la membrana plaquetaria; no se trata de una inhibición de la ciclooxigenasa como en el caso del ácido acetilsalicílico. No parece evidente que el AMP-cíclico juegue un papel en su mecanismo de acción.
Efectos farmacodinámicos
El tiempo de sangría medido mediante el método de Ivy, con un manguito a una presión de 40 mm de Hg se prolonga en más de dos veces en relación a los valores iniciales. La prolongación del tiempo de sangría sin manguito es menos pronunciada.
Una vez suspendido el tratamiento, el tiempo de sangría y los demás tests de agregación plaquetaria se normalizan al cabo de una semana en la mayoría de los pacientes.
Con la administración de 250 mg dos veces al día, el efecto antiagregante plaquetario se observa a los 2 días de iniciar el tratamiento, alcanzándose el efecto antiagregante máximo a los 5-8 días.
A dosis terapéuticas, Ticlodone inhibe en un 50-70% la agregación plaquetaria inducida por ADP (2,5 mmol/l). Dosis inferiores se acompañan de la disminución correspondiente del efecto antiagregante.
Eficacia clínica y seguridad
En un ensayo clínico (Estudio CATS) realizado en EE.UU. y Canadá comparando ticlopidina y placebo se incluyeron más de 1.000 pacientes que habían sufrido un ictus establecido (ictus aterotrombótico o lacunar), siendo controlados 2 años como promedio. Ticlopidina redujo el riesgo de la recurrencia del ictus y de la incidencia de infarto de miocardio o muerte vascular en un 30% (p=0,006). El beneficio se observó en ambos sexos.
En otro ensayo clínico (Estudio TASS) realizado en los mismos países comparando ticlopidina y ácido acetilsalicílico se incluyeron más de 3.000 pacientes que habían sufrido un accidente isquémico cerebral transitorio o un ictus menor. A los tres años, los resultados muestran que ticlopidina en relación al ácido acetilsalicílico reduce significativamente el riesgo de ictus o mortalidad global en un 12% (p=0,048). Este beneficio adicional de ticlopidina fue especialmente elevado al primer año, donde la reducción del riesgo fue del 41%.
Asimismo, ticlopidina redujo el riesgo de ictus mortal y no mortal en un 21% a los 3 años (p=0,024). Durante el primer año, en el que el riesgo de ictus es mayor, la reducción del riesgo de ictus (mortal y no mortal) comparado con ácido acetilsalicílico fue del 46%. Estos resultados se observaron en ambos sexos.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Tras la administración oral de una dosis única estándar de ticlopidina, la absorción tiene lugar rápidamente y el pico plasmático se alcanza alrededor de 2 horas después de la toma. La absorción es prácticamente completa. La biodisponibilidad de ticlopidina es óptima si se realiza la toma tras una comida.
Distribución
Las concentraciones plasmáticas en equilibrio se obtienen al cabo de 7-10 días de tratamiento a razón de 250 mg dos veces al día.
Biotransformación
Ticlopidina experimenta una importante metabolización a nivel hepático. Tras la administración oral de producto radioactivo, se encuentra un 50-60% de la radioactividad en orina y el resto en heces.
Eliminación
La vida media de eliminación cuando se alcanza el estado de equilibrio es de alrededor de 3050 horas. Sin embargo, la inhibición de la agregación plaquetaria no está en correlación con las concentraciones plasmáticas del medicamento.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
En este apartado, no presentamos información preclínica adicional, ya que ticlopidina es un principio activo bien conocido.
6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes Núcleo:
Celulosa microcristalina, almidón de maíz, polividona, ácido cítrico, estearato de magnesio y ácido esteárico.
Recubrimiento:
Agente filmógeno y colorante (Opadry blanco) que contiene hipromelosa, dióxido de titanio y macrogol.
6.2. Incompatibilidades
No procede.
6.3. Período de validez
3 años.
6.4. Precauciones especiales de conservación
Ticlodone debe almacenarse a temperatura ambiente (<25°C) y protegido de la humedad.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
Envases de 20 y 50 comprimidos acondicionados en blister PVC-PVDC/Aluminio.
6.6. Precauciones especiales de eliminación
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
ALMIRALL, S.A.
General Mitre, 151 08022 Barcelona
8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Ticlodone 250 mg comprimidos recubiertos con película: 55.429
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 12/12/1980 Fecha de la última renovación: 30/04/2009
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Enero de 2010
Mod. F.T.06.2 (14/06/13)