RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tibolona Teva 2,5 mg comprimidos EFG

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene como principio activo tibolona 2,5 mg.

Excipientes: Lactosa monohidrato y lactosa seca pulverizada.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos.

Los comprimidos son blancos o blanquecinos, redondos y planos con bordes biselados, codificados “TIB” sobre una cara y “2.5” en el reverso.

DATOS CLÍNICOS

Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de los síntomas derivados de la deficiencia en estrógenos en mujeres posmenopáusicas, después de más de un año de menopausia.

La experiencia en mujeres tratadas de más de 65 años es limitada.

Posología y forma de administración

Adultos y ancianos

La dosis es de un comprimido al día sin interrupción. No es necesario un ajuste de la dosis en ancianos. Los comprimidos de tibolona deben tragarse sin masticar, con un poco de agua u otra bebida, preferiblemente a la misma hora del día. Como inicio y continuación del tratamiento en mujeres con síntomas posmenopausicos, debería utilizarse la dosis efectiva más baja durante el menor tiempo (véase sección 4.4).

No se debe tomar progesterona adicional durante el tratamiento con tibolona.

Inicio del tratamiento con tibolona

-    Las pacientes con menopausia natural deberán iniciar el tratamiento con tibolona transcurridos al menos 12 meses después de su último sangrado vaginal natural.

-    Las pacientes con menopausia quirúrgica pueden iniciar el tratamiento con tibolona inmediatamente.

Cambio a partir de un preparado combinado secuencial o continuo de Terapia Hormonal de Sustitución

Si se cambia a partir de una preparación de THS de tipo secuencial, el tratamiento con tibolona debería iniciarse el día siguiente después de haber completado el tratamiento anterior.

Si se cambia a partir de un preparado de THS combinada en régimen continuo, el tratamiento puede iniciarse en cualquier momento.

Cualquier sangrado vaginal irregular/anormal, ya sea durante el tratamiento con THS o fuera de él, para el que no existe una causa obvia, debería ser investigado antes de iniciar el tratamiento con tibolona (véase sección 4.3).

Correo electronicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Olvido de comprimidos

En caso de una dosis no tomada, ésta debe tomarse tan pronto como se recuerde a menos que hayan pasado más de 12 horas de la hora habitual. En este último caso, debe omitirse la dosis olvidada y tomar la dosis siguiente a la hora normal. El olvido de una dosis puede incrementar la probabilidad del adelanto de sangrados o manchados.

Niños

No procede.

Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes del producto.

•    Embarazo y lactancia.

•    Cáncer de mama o antecedentes o sospecha de ello.

•    Tumores estrógeno-dependientes malignos o sospecha de ello (ej.: cáncer de endometrio).

•    Tromboembolismo venoso actual o idiopático previo (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar).

•    Cualquier antecedente de enfermedad tromboembólica arterial (ej. angina, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio)

•    Sangrado vaginal sin diagnosticar.

•    Hiperplasia de endometrio no tratada.

•    Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática no retornen a valores normales.

•    Porfiria.

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas postmenopáusicos, el tratamiento con THS debería iniciarse solo para síntomas que afecten negativamente a la calidad de vida. En todos los casos, debe realizarse una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios al menos de forma anual y continuarse el tratamiento con THS solo cuando los beneficios superen a los riesgos. En mujeres con útero intacto, debería evaluarse cuidadosamente los riesgos de cáncer de mama y endometrial (véase más adelante y sección 4.8) en cada mujer con objeto de ver los factores de riesgo individuales y teniendo en cuenta la frecuencia y características de ambos cánceres, en términos de respuesta al tratamiento, morbilidad y mortalidad.

Examen médico/seguimiento

Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento con tibolona, debe realizarse una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo mamas y pelvis) debe de tener en cuenta esto y las contraindicaciones y advertencias de uso. Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y frecuencia estarán en función de las condiciones de cada mujer. Debe orientarse a las mujeres acerca de que cambios en las mamas deben comunicar a su médico o enfermera (véase “Cáncer de mama” a continuación).

Las exploraciones, incluyendo mamografía, deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso.

Condiciones que necesitan supervisión

Si aparece cualquiera de estas situaciones, han ocurrido previamente y/o se han agravado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo, debe vigilarse estrechamente a la paciente. Debe tenerse en cuenta que estas condiciones pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con tibolona, en particular:

-    Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis

-    Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (véase a continuación)

-    Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, ej. cáncer de mama en familiares de primer grado

-    Hipertensión

-    Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático)

-    Diabetes mellitus con o sin afectación vascular

-    Colelitiasis

-    Migraña o cefalea (grave)

-    Lupus eritematoso sistémico

-    Antecedentes de hiperplasia de endometrio (véase a continuación)

-    Epilepsia

-    Asma

-    Otosclerosis

Razones para la retirada inmediata del tratamiento:

Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento si aparece alguna de las contraindicaciones o en cualquiera de las siguientes situaciones:

-    Ictericia o deterioro de la función hepática.

-    Aumento significativo de la presión arterial.

-    Aparición de dolor de cabeza de tipo migrañoso.

-    Embarazo y lactancia.

-    Cualquier otra situación descrita en la sección 4.3 Hiperplasia endometrial y cáncer

-    Se desconoce actualmente la seguridad endometrial de tibolona.

-    En 2 estudios observacionales de amplio alcance de población llevados a cabo en Reino Unido, The Million Women Study (MWS) y un estudio de la General Practice Research Database (GPRD) se ha encontrado un aumento del riesgo de cáncer de endometrio en mujeres que han tomado tibolona comparado con la terapia combinada de THS y nuevos usuarios (véase sección 4.8). El riesgo aumentó con el incremento en la duración.

-    El riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma se incrementa cuando se administran estrógenos solos durante un periodo prolongado de tiempo. La adición de un progestágeno a la THS con solo estrógenos durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas reduce sustancialmente este riesgo (véase sección 4.8).

-    Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y manchado irregular (véase sección 5.1). Se debe aconsejar a las mujeres que notifiquen cualquier hemorragia o manchado irregular que persista después de 6 meses de tratamiento, si aparece pasado ese tiempo o continúa una vez el tratamiento ha sido interrumpido. La mujer debería ser remitida para exploración ginecológica la cual es probable que incluya una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.

Cáncer de mama

-    Un ensayo clínico controlado, randomizado y con placebo, el Women ’s Health Initiative Study (WHI), y estudios epidemiológicos, incluyendo el estudio observacional no randomizado, Million Women Study (MWS), muestran un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando para la THS estrógenos o asociaciones estrógeno-progestágeno o tibolona durante varios años (véase sección 4.8).

Para todos los THS, este aumento del riesgo aparece a los pocos años de tratamiento y aumenta conforme

a la duración del mismo, retomando a valores basales a los pocos años después de interrumpir el tratamiento (como mucho 5).

-    En el estudio MWS, el riesgo relativo de diagnóstico de cáncer de mama con los estrógenos conjugados equinos (CEE) o estradiol (E2) fue superior si se añadía un progestágeno, ya fuera de forma secuencial o continua e independientemente del tipo de progestágeno. No se han encontrado evidencias de diferencia en los riesgos entre las diferentes vías de administración. El riesgo de cáncer de mama asociado con tibolona era más bajo que el riesgo asociado con estrógenos más progestágenos combinados con THS, pero mayor que el riesgo asociado con una terapia de solo estrógenos.

-    En el estudio WHI, la terapia combinada en régimen continuo con estrógenos conjugados equinos y acetato de medroxiprogesterona (ECE + AMP) se asoció con la aparición de cánceres de mama ligeramente mayores de tamaño y que tuvieron más frecuentemente metástasis en nódulos linfáticos, cuando se comparaban con placebo.

Tromboembolismo venoso

-    La Terapia Hormonal de Sustitución se asocia con un mayor riesgo relativo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un estudio controlado randomizado y estudios epidemiológicos han mostrado un riesgo 2-3 veces superior en mujeres que utilizan THS respecto a las que no. En mujeres que no utilizan THS, se estima que el número de casos de TEV que aparecen en un periodo de 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8 por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el número de casos adicionales de TEV en un periodo de 5 años será de 2-6 (mejor estimación =4) por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 5-15 (mejor estimación =9) por cada 1000 mujeres de 60-69 años. La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS. Se desconoce si la tibolona conlleva el mismo nivel de riesgo.

-    Entre los factores de riesgo de TEV caben mencionar antecedentes personales o familiares, obesidad severa (índice de masa corporal > 30 kg/m²) y lupus eritematoso sistémico (LES). No existe consenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del TEV.

-    Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo de TEV. La THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posible predisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrente. En estas pacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos de la THS.

-    El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización prolongada, y tras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención quirúrgica, y al igual que a todas las pacientes en el postoperatorio, se prestará especial atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. Si es posible, es conveniente la interrupción temporal del tratamiento con THS de 4 a 6 semanas antes de intervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada, como puede ser la cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugía ortopédica de miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga de nuevo movilidad completa.

-    El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben ser advertidas de que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen la aparición de un síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico potencial (ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad cardiovascular

-    A partir de ensayos clínicos controlados randomizados no se dispone de evidencia de beneficio cardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS, Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) mostraron un posible aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio posterior. Para otros productos de THS sólo hay disponibles hasta el momento datos limitados de ensayos controlados randomizados que evalúen los efectos sobre la morbilidad o mortalidad cardiovascular. Por lo tanto, no está claro si estos hallazgos se pueden extender a otros productos de Terapia Hormonal de Sustitución o tibolona.

Accidente cerebrovascular

-    En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado secundario, un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular isquémico en mujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizan THS, se estima que el número de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un periodo de 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales será de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años. Se desconoce si este incremento del riesgo se extiende además a otros productos de Terapia Hormonal de Sustitución o tibolona.

-    Resultados preeliminares de un estudio controlado, placebo, doble ciego, randomizado (estudio LIFT, N=4538) sobre la eficacia de una dosis baja (1,25 mg) de tibolona (N=2267) en mujeres ancianas (media = 68 años) para el tratamiento de la osteoporosis, ha mostrado un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular en comparación con placebo después de una media de 2,75 años de seguimiento. La incidencia de accidente cerebrovascular observado en los brazos de placebo y tibolona fue de 1,8 y 4,1 por cada 1000 mujeres/año, respectivamente, una diferencia de aproximadamente 11,5 casos extra por cada 1000 mujeres en un periodo de 5 años, correspondiendo a un riesgo relativo de 2,3 (p=0,02).

Cáncer de ovario

El tratamiento a largo plazo con productos de THS (al menos de 5 a 10 años) que contienen solo estrógenos, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso a largo plazo de THS combinada o tibolona supone un riesgo diferente al del tratamiento solo con estrógenos.

Otras condiciones

•    Se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardiaca ya que los estrógenos pueden causar retención de líquidos.

•    Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deberán ser estrechamente vigiladas durante el tratamiento con terapia de sustitución de estrógenos o THS, dado que en esta condición se han descrito raramente elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro de pancreatitis con terapia a base de estrógenos.

•    El tratamiento con estrógenos aumenta los niveles de TBG (globulina de unión al tiroides) provocando un aumento de la hormona tiroidea total circulante, medida como yodo de unión a proteínas (PBI), niveles de T₄ (por columna o mediante radioinmunoensayo) o niveles de T₃ (por radioinmunoensayo).

La absorción de T3 por la resina se encuentra disminuída, reflejando una elevación de la TBG. Las concentraciones de T₃ y T₄ libres se encuentran inalteradas. Otras proteínas de unión pueden elevarse en suero, esto es, globulinas de unión a corticoides (CBG), globulinas de unión a hormonas sexuales (SHBG) que conducen a un incremento de los corticoesteroides y esteroides sexuales circulantes, respectivamente. Las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa permanecen

inalteradas. Otras proteínas plasmáticas pueden verse aumentadas (sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina)

•    Tibolona no está indicado para uso como anticonceptivo.

•    No hay una evidencia concluyente de la mejora de la función cognitiva. Existe alguna evidencia a partir del ensayo WHI que indica que el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y medroxiprogesterona acetato produce un incremento del riesgo de demencia probable en mujeres que inician el tratamiento después de los 65 años. Se desconoce si estos resultados pueden ser aplicables a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otros productos de THS o tibolona.

•    Las pacientes con problemas de intolerancia rara hereditaria a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa, no deberían tomar este medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La información referida a interacciones entre tibolona y otros fármacos es limitada. No se ha estudiado el efecto de la inhibición o inducción del metabolismo de la tibolona. Los efectos de la interacción son difíciles de predecir debido al perfil complejo con los diferentes metabolitos que contribuyen a los diferentes efectos farmacológicos. Sin embargo, se deberían considerar las siguientes interacciones potenciales de forma teórica:

Las enzimas inductoras de componentes tales como barbitúricos, carbamazepina, hidantoínas y rifampicina pueden potenciar el metabolismo de la tibolona y por tanto, afectar su efecto terapéutico.

Los preparados a base de plantas que contienen Hierba de San Juan (Hypericum Perforatum) pueden inducir el metabolismo de estrógenos y progestágenos. Clínicamente, un aumento del metabolismo de estrógenos y progestágenos puede conducir a una disminución del efecto y cambios en el perfil de sangrado uterino.

Como la tibolona puede potenciar la actividad fibrinolítica de la sangre (niveles más bajos de fibrinógeno, valores más altos de antitrombina III, plasminógeno y actividad fibrinolítica), puede aumentarse el efecto de los anticoagulantes como la warfarina. Por tanto, el uso simultáneo de warfarina y tibolona debería ser monitorizado, de manera especial al inicio o cuando se interrumpe el tratamiento concomitante con tibolona, y la dosis de warfarina debería ser convenientemente ajustada.

Un estudio in vivo mostró que la tibolona afectaba de forma moderada a la farmacocinética del midazolam, sustrato de CYP3A4, y basado en esto, se espera que ocurran otras interacciones con otros sustratos de CYP3A4.

Datos in vitro indican que la tibolona y sus metabolitos pueden inhibir a la isoenzima 2C9 del citocromo P450. Se aconseja por tanto precaución si la tibolona se combina con otros fármacos metabolizados vía CYP2C9, especialmente aquellos con un rango terapéutico estrecho, ej: warfarina, fenitoína y tolbutamida.

Embarazo y lactancia

La tibolona está contraindicada durante el embarazo y la lactancia. Si se produce el embarazo durante la medicación con tibolona, el tratamiento debería ser interrumpido inmediatamente. La tibolona carece de datos clínicos de exposición durante el embarazo. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad reproductiva (véase sección 5.3). El riesgo potencial para el ser humano se desconoce.

La tibolona no está indicada durante la lactancia.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se conoce que la tibolona tenga ningún efecto en el estado de alerta y la capacidad de concentración.

Reacciones adversas

Ensayos clínicos

Esta sección describe las reacciones adversas recogidas en 16 estudios controlados con placebo, en 1463 mujeres que recibieron dosis terapéuticas de tibolona y 855 que recibieron placebo. La duración del tratamiento en estos estudios oscilaba de 2-24 meses. Las siguientes reacciones adversas ocurrieron de forma estadísticamente más significativa durante el tratamiento con tibolona que con placebo.

Las frecuencias se definen como: frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1000 a <1/100).

Tabla 1: Reacciones adversas de tibolona

Clasificación de órganos del sistema	Frecuente ( > 1/100,<1/10)	Poco frecuente (> 1/1000 a < 1/100)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Aumento de peso
Trastornos del sistema nervioso		Amnesia
Trastornos gastrointestinales	Dolor abdominal
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Hipertricosis
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Sangrado o manchado vaginal Leucorrea Dolor en la mama Prurito genital Moniliasis genital Vaginitis

Durante el uso postcomercialización se ha observado las reacciones adversas mencionadas anteriormente y algunas otras como mareo, sarpullido, prurito, dermatitis seborreica, dolor de cabeza, migraña, alteraciones visuales (incluyendo visión borrosa), irritación gástrica e intestinal, depresión, edemas, efectos en el sistema musculoesqueletico como por ejemplo, dolor en las articulaciones o dolor muscular y cambio en las funciones hepáticas. En los ensayos clínicos se demostró que los mencionados en último lugar no ocurrían de manera estadística con más frecuencia en el grupo de tratamiento con tibolona que en el de placebo.

Cáncer de mama

El riesgo total de cáncer de mama aumenta con el número de años que se utiliza la THS en pacientes actuales o recientes con THS de acuerdo con las evidencias de un gran número de estudios epidemiológicos y un ensayo de placebo controlado, randomizado. el Women’s Health Iniatiative (WHI).

En THS con solamente estrógenos, los riesgos relativos estimados (RR) procedentes del reanálisis de datos originales de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales >80% de THS eran solo estrógenos) y del estudio epidemiológico Million Women Study (MWS), son similares a 1.35 (IC 95%: 1.21-1.49) y 1.30 (IC 95%: 1.21-1.40), respectivamente.

En THS combinada de estrógenos más progestágenos, varios estudios epidemiológicos han mostrado un incremento mayor del riesgo total de cáncer de mama que con estrógenos solamente.

El MWS mostró que en comparación con las no usuarias, el uso de varios tipos de THS combinada estrógeno-progestágeno se asocia a un mayor riesgo de cáncer de mama (RR=2,00, IC 95%: 1,88-2,12) que el uso de estrógenos solos (RR=1,30, 95% IC: 1,21-1,40) o tibolona (RR=1,45; IC 95% 1,25-1,68).

El ensayo WHI reportó un riesgo estimado de 1.24 (IC 95%: 1.01-1.54) tras 5.6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos (CEE+MPA) en todos los usuarios en comparación con placebo.

Los riesgos absolutos calculados a partir del MWS y del WHI se presentan debajo:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en países desarrollados, que:

-    En mujeres de 50 a 64 años que no utilizan THS, se espera que se diagnostiquen 32 casos de cáncer de mama por cada 1.000 mujeres.

-    De 1000 usuarios actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales durante este período será:

Para usuarias de THS de solo estrógenos:

•    0-3 (mejor estimación = 1.5) para un uso de 5 años

•    3-7 (mejor estimación = 5) para un uso de 10 años

Para usuarias de THS combinada de estrógenos más progestágenos:

•    5-7 (mejor estimación = 6) para un uso de 5 años

•    18-20 (mejor estimación = 19) para un uso de 10 años

El ensayo WHI estimó 8 casos adicionales de cáncer invasivo de mama por cada 10.000 mujeres de entre 50-79 años, tras 5.6 años de seguimiento, debidos a la terapia combinada de THS con estrógenos y progestágenos (CEE + MPA).

De acuerdo a los cálculos del ensayo clínico, se estima que:

De cada 1000 mujeres en el grupo placebo,

•    se diagnosticarán sobre 16 casos de cáncer de mama invasivo en 5 años

De cada 1000 mujeres que utilizaron THS combinada de estrógenos más progestágenos (CEE+MPA), el número de casos adicionales sería,

•    0-9 (mejor estimación = 4) para 5 años de uso

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que utilizan THS es ampliamente similar en mujeres que inician THS independientemente de la edad a la que se inicia el uso (entre 45-65 años) (véase sección 4.4).

Cáncer de endometrio

Ha habido casos de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio en pacientes tratados con tibolona. El MWS ha estimado un incremento del riesgo de cáncer de endometrio en mujeres que han utilizado tibolona en comparación las que nunca han utilizado THS (RR aproximado = 1.8, IC 95%: 1.4-2.3). El riesgo se incrementó con el aumento en la duración de uso.

El estudio GRPD estimó un incremento en el riesgo de cáncer de endometrio en mujeres que emplearon tibolona en comparación con aquellas que utilizaron THS secuencial combinada (RR aproximado = 1.5, IC 95%: 1.0-2.3).

Otras reacciones adversas notificadas en asociación con el tratamiento de estrógenos-progestágenos son:

-    Neoplasias estrógeno-dependientes benignas y malignas;

-    Tromboembolismo venoso, ej. trombosis venosa profunda en piernas o pelvis y embolismo pulmonar, más frecuente entre las que usan terapia hormonal de sustitución que entre las que no (para información adicional véase secciones 4.3 y 4.4;

-    Infarto de miocardio y accidente cerebrovascular;

-    Enfermedad de la vesícula biliar;

-    Trastornos subcutáneos y de la piel: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular;

-    Demencia probable (véase apartado 4.4)

Accidente cerebrovascular

El estudio LIFT ha estimado un aumento de 2-3 veces del riesgo de sufrir un accidente cerebrovasvular en una mujer (edad media 68 años) utilizando 1,25 mg de tibolona en comparación con el grupo placebo (RR 2,3, p=0,02). El riesgo absoluto aumentado es de 2,3 accidentes cerebrovasculares por cada 1000 mujeres tratadas al año. Ver sección 4.4.

Sobredosis

La toxicidad aguda de tibolona en animales es muy baja. Por tanto, no es de esperar que se produzcan síntomas tóxicos, incluso cuando se toman de una vez varios comprimidos. En casos de sobredosis aguda se pueden producir náuseas, vómitos y retirada del sangrado vaginal en mujeres. No se conoce antídoto específico. Puede administrarse tratamiento sintomático en caso necesario.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Progestágenos: Derivados del estreno. G03CX01

Tras la administración oral, la tibolona se metaboliza rápidamente en tres componentes, que contribuyen a los efectos farmacológicos de la tibolona. Dos de estos metabolitos (3a-OH-tibolona y 3P-OH-tibolona) tienen actividad predominante estrogénica, mientras que el tercer metabolito (isómero A4 de tibolona) y el componente del que proviene tienen actividades progestagénicas y androgénicas predominantemente.

La tibolona sustituye la pérdida de producción de estrógenos en las mujeres postmenopáusicas y alivia los síntomas de la menopausia. La tibolona previene la pérdida ósea que sigue a la menopausia o en ovariectomía.

Estudios in vitro sugieren que la tibolona ejerce efectos tejido-específicos debido al metabolismo local con el isómero A4 formado principalmente en el tejido endometrial. En la mama, la tibolona inhibe a la enzima sulfatasa, , reduciendo, por tanto, los niveles de los metabolitos 3-OH tibolona producidos en este tejido. La relevancia clínica de estos estudios no es conocida (véase sección 4.8).

Información de ensayos clínicos de tibolona:

■    Alivio de los síntomas de la deficiencia de estrógenos

-    La mejora de los síntomas se produce en general en pocas semanas

■    Efectos sobre el endometrio y el patrón de sangrado

- Ha habido casos de hiperplasia endometrial y cáncer endometrial en pacientes tratados con tibolona.

-    Se observó amenorrea (sin sangrado o manchado) en un 88,4% de las mujeres después de 10-12 meses de tratamiento con tibolona. Datos de sangrado y/o manchado irregular aparecieron en el 32,6% de mujeres durante los primeros 3 meses de tratamiento y en el 11,6% durante los meses 1012 del tratamiento.

■    Efectos sobre la mama

-    Datos procedentes de un ensayo clínico sugieren que la densidad mamográfica no aumenta en mujeres tratadas con tibolona respecto al placebo.

Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración oral, la tibolona se absorbe rápida y ampliamente.

El consumo de comida no tiene efectos significativos en el grado de absorción. Debido a su rápido metabolismo, los niveles plasmáticos de tibolona son muy bajos. Los niveles plasmáticos del isómero A4 de la tibolona también son muy reducidos. En consecuencia, no fue posible determinar algunos parámetros farmacocinéticos. Los niveles plasmáticos máximos de los metabolitos 3a-OH y 3P-OH son más elevados, pero no se produce acumulación.

Tabla 2: Parámetros farmacocinéticos de tibolona

	Tibolona DU DM		metabolito 3a-OH DU DM		metabolito 3p-OH DU DM		Isómero A4 DU DM
Cmax (ng/ml)	1.37	1.72	14.23	14.15	3.43	3.75	0.47	0.43
Cmedia	-	-	-	1.88	-	-	-	-
Tmax (h)	1.08	1.19	1.21	1.15	1.37	1.35	1.64	1.65
T1/2 (h)	-	-	5.78	7.71	5.87	-	-	-
Cmm (ng/ml)	-	-	-	0.23	-	-	-	-
AUCo-24 (ng/ml.h)	-	-	53.23	44.73	16.23	9.20	-	-

DU = dosis única; DM = dosis múltiple

La eliminación de tibolona tiene lugar principalmente en forma de metabolitos conjugados (la mayoría sulfatados). Parte del compuesto administrado se elimina por la orina, pero la mayor parte se elimina por las heces.

Los parámetros farmacocinéticos de la tibolona y sus metabolitos fueron independientes de la función renal.

Datos preclínicos sobre seguridad

La tibolona no produce genotoxicidad. Los resultados de los estudios de toxicidad y carcinogenicidad a dosis repetidas en animales cumplían con los efectos esperados para dosis elevadas de esteroides sexuales, especialmente estrógenos. Más aún, aunque se ha visto efecto carcinogénico en tejidos no hormona dependientes, en ciertas cepas de rata (tumores hepáticos) y ratones (tumor de vejiga), la relevancia de esta evidencia en el hombre es incierta.

En estudios con animales, la tibolona presentó actividades antifertilidad y embriotóxicas, en virtud de sus propiedades hormonales. La tibolona no fue teratogénica en ratones ni en ratas. Presentó potencial teratogénico en el conejo a dosis casi abortivas (véase sección 4.6).

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes

Lactosa monohidrato Almidón de maíz pregelatinizado Palmitato de ascorbilo (E304) Citrato sódico Laurilsulfato sódico Croscarmelosa sódica Estearato de magnesio

Incompatibilidades

No procede

Periodo de validez

2 años

Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original.

Naturaleza y contenido del envase

Blisters de PVC-PVdC/Aluminio en estuches de 28, 30, 60, 84 y 100 comprimidos. Puede que no todas las presentaciones estén comercializadas.

Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Teva Genéricos Española, S.L.

C/ Guzmán el Bueno, 133 Edificio Britannia 28003 MADRID

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios