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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

TAMOXIFENO EDIGEN 10 mg COMPRIMIDOS EFG TAMOXIFENO EDIGEN 20 mg COMPRIMIDOS EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

TAMOXIFENO EDIGEN TAMOXIFENO EDIGEN 10 mg COMPRIMIDOS EFG 20 mg COMPRIMIDOS EFG

Cada comprimido contiene:

Principio activo:

Citrato de Tamoxifeno    15,2 mg    30,4 mg

Equivalente a Tamoxifeno (D.O.E.) 10 mg    20 mg

Excipientes: ver 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos ranurados, blancos y redondos.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

El Tamoxifeno está indicado en el tratamiento del cáncer de mama.

4.2    Posología y forma de administración

Adultos (incluyendo pacientes geriátricos): La dosis varía de 20 mg a 40 mg administrando 10 ó 20 mg dos veces al día ó 20 mg una vez al día. Se recomienda administrar el tratamiento durante al menos 5 años. No obstante, la duración óptima de la terapia con Tamoxifeno sigue estando por determinar.

Pediatría: Tamoxifeno no está indicado para el tratamiento en niños.

4.3    Contraindicaciones

No debe administrarse Tamoxifeno durante el embarazo. Ha existido un número reducido de informes sobre abortos espontáneos, defectos de nacimiento y muertes fetales después de la administración de Tamoxifeno a mujeres, aunque no se ha establecido relación causal.

(Ver “Embarazo” y “Lactancia”, en el apartado 4.6)

No se administrará Tamoxifeno a pacientes que hayan experimentado hipersensibilidad al producto o a cualquiera de sus componentes.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

En una proporción de mujeres pre-menopáusicas que recibieron Tamoxifeno, la menstruación fue suprimida.

Se ha comunicado una mayor incidencia de cáncer de endometrio y sarcoma uterino (principalmente

tumores Müllerianos mixtos malignos) en asociación con Tamoxifeno. Se desconoce el mecanismo fundamental, pero puede estar relacionado con el efecto similar al estrogénico de Tamoxifeno; por lo tanto, cualquier mujer a la que se esté administrando o que previamente se le haya administrado Tamoxifeno y que comunique síntomas ginecológicos anormales, especialmente hemorragia vaginal, deberá ser examinada inmediatamente. (Ver “Reacciones adversas”, en el apartado 4.8.).

Se deberá advertir a las mujeres de no quedarse embarazadas mientras toman Tamoxifeno, por lo que deberán utilizar métodos de barrera u otros métodos anticonceptivos no hormonales, si son potencialmente fértiles. Las pacientes premenopáusicas serán examinadas cuidadosamente antes de comenzar el tratamiento, para excluir la posibilidad de embarazo. Igualmente, se deberá informar a las mujeres de los riesgos potenciales para el feto, si se quedaran embarazadas mientras se les administra Tamoxifeno o en un período de dos meses desde la suspensión del tratamiento. (Ver “Embarazo y lactancia”, en el apartado 4.6.)

En estudios clínicos se ha comunicado un número de segundos tumores primarios en zonas diferentes al endometrio y la mama contralateral, después del tratamiento con Tamoxifeno en pacientes con cáncer de mama. El significado clínico de esas observaciones permanece sin aclarar.

Cuando se administra Tamoxifeno en combinación con anticoagulantes tipo cumarínicos, puede presentarse un incremento significativo del efecto anticoagulante, por lo que en este caso se recomienda vigilar cuidadosamente a la paciente (Ver “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”, en el apartado 4.5.)

Cuando se administra Tamoxifeno en combinación con agentes citotóxicos existe un mayor riesgo de aparición de efectos adversos tromboembólicos. (ver “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción” y “Reacciones adversas” en los apartados 4.5 y 4.8., respectivamente).

Un pequeño número de pacientes con metástasis óseas ha desarrollado hipercalcemia cuando se inició la terapia. (Ver “Reacciones adversas”, en el apartado 4.8.).

Antes de iniciar el tratamiento con Tamoxifeno el médico deberá valorar los antecedentes familiares y factores de riesgo de trombosis que presenta la paciente. En pacientes con un mayor riesgo protrombótico se deberá valorar la pertinencia de instaurar tratamiento anticoagulante profiláctico que estaría siempre justificado en caso de cirugía e inmovilidad prolongada.

Si la paciente presenta un episodio de tromboembolismo venoso, deberá retirarse Tamoxifeno de forma inmediata e iniciar tratamiento anticoagulante. La decisión de reintroducir Tamoxifeno deberá tomarse tras el análisis ponderado de la relación beneficio-riesgo para la paciente. En caso de que se decidiera reinstaurar el tratamiento con este fármaco, deberán instaurarse medidas anticoagulantes.

Publicaciones científicas han mostrado que los metabolizadores lentos del CYP2D6 producen un nivel plasmático bajo de endoxifeno, uno de los metabolitos activos más importantes de tamoxifeno (ver la sección 5.2).

La administración concomitante de medicamentos que inhiben el CYP2D6 puede reducir las concentraciones del metabolito activo endoxifeno. Por lo tanto, los inhibidores potentes del CYP2D6 (por ejemplo paroxetina, fluoxetina, quinidina, cinacalcet o bupropión) deben evitarse durante el tratamiento con tamoxifeno, siempre que sea posible (ver sección 4.5 y 5.2).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Cuando se administra Tamoxifeno en combinación con anticoagulantes tipo cumarínicos, puede presentarse un incremento significativo del efecto anticoagulante, por lo que en este caso se recomienda vigilar cuidadosamente a la paciente. (Ver “Advertencias y precauciones especiales de empleo”, en el apartado 4.4.).

Cuando se emplea Tamoxifeno en combinación con agentes citotóxicos existe un mayor riesgo de aparición de efectos adversos tromboembólicos. (Ver “Advertencias y precauciones especiales de empleo” y “Reacciones adversas”, en los apartados 4.4. y 4.8., respectivamente).

La principal ruta para el metabolismo de Tamoxifeno identificada en humanos, es la demetilación catalizada por los enzimas CYP3A4. Se ha comunicado interacción farmacocinética con el agente inductor de CYP3A4, rifampicina, mostrando una reducción en los niveles plasmáticos de Tamoxifeno. Se desconoce la relevancia clínica de esta interacción con otros fármacos inductores o inhibidores de CYP3A4.

En publicaciones científicas se han descrito interacciones farmacocinéticas con inhibidores del CYP2D6, mostrando una reducción del 65-75 % en los niveles plasmáticos de una de las formas más activas de tamoxifeno, el endoxifeno. En algunos estudios se ha notificado la reducción de la eficiacia del tamoxifeno con el uso concomitante con antidepresivos ISRS (por ejemplo paroxetina). Dado que no puede excluirse un efecto reducido de tamoxifeno, la administración conjunta con inhibidores potentes del CYP2D6 (por ejemplo paroxetina, fluoxetina, quinidina, cinacalcet o bupropión debe evitarse siempre que sea posible (ver sección 4.5 y 5.2)

4.6    Embarazo y Lactancia

Embarazo

El Tamoxifeno no debe administrarse durante el embarazo. Ha existido un número escaso de informes sobre abortos espontáneos, defectos de nacimiento y muertes fetales, después de administrar Tamoxifeno a mujeres, aunque no ha sido establecida la relación causal.

Los estudios toxicológicos de reproducción en ratas, conejos y monos no han mostrado potencial teratogénico.

En modelos del desarrollo del tracto reproductivo fetal en roedores, Tamoxifeno estuvo asociado a cambios similares a los causados por estradiol, etinilestradiol, clomifeno y dietilestilbestrol (DES). Aunque se desconoce la relevancia clínica de estos cambios, algunos de ellos, especialmente la adenosis vaginal, son similares a los observados en mujeres jóvenes, expuestas intraútero a DES y que presentan un riesgo en una proporción del 1 por 1000 de desarrollar carcinoma de células claras de vagina o cervix. Únicamente un reducido número de mujeres embarazadas ha sido expuesto a Tamoxifeno, no comunicándose que tal exposición cause adenosis vaginal posterior o carcinoma de células claras de la vagina o cervix en mujeres jóvenes expuestas intraútero a Tamoxifeno.

Se deberá advertir a las mujeres de no quedarse embarazadas mientras toman Tamoxifeno y deberán usar métodos de barrera u otros métodos anticonceptivos no hormonales, si son sexualmente activas. Las pacientes pre-menopáusicas serán examinadas cuidadosamente antes de comenzar el tratamiento, para excluir la posibilidad de embarazo. Igualmente, deberá advertirse a las mujeres de los riesgos potenciales para el feto, si se quedaran embarazadas mientras se les administra Tamoxifeno o en un periodo de dos meses desde la suspensión del tratamiento.

Lactancia

No se conoce si Tamoxifeno es excretado en leche humana y, por tanto, el fármaco no se recomienda a mujeres durante la lactancia. La decisión de interrumpir la lactancia o la terapia con tamoxifeno debe ser tomada teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

4.7    Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria

No existe evidencia en relación a la alteración de estas habilidades por el Tamoxifeno.

4.8    Reacciones Adversas

4.9 Sobredosificación y su tratamiento

Teóricamente, la sobredosificación se manifestaría por exacerbación de los efectos secundarios anti-estrogénicos mencionados anteriormente. Los estudios en animales demostraron que la sobredosificación extrema (100-200 veces la dosis diaria recomendada) podría producir efectos estrogénicos.

No existe antídoto específico y el tratamiento debe ser sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Tamoxifeno es un fármaco no esteroideo basado en trifeniletileno que muestra un espectro complejo de antagonista estrogénico y efectos farmacológicos similares a los agonistas de los estrógenos en diferentes tejidos. En pacientes con cáncer de mama, a nivel tumoral, Tamoxifeno actúa principalmente como un anti-estrógeno, previniendo la unión del estrógeno al receptor estrogénico.

Sin embargo, los estudios clínicos han mostrado algún beneficio en los tumores receptor estrógeno negativo, lo cual puede indicar otros mecanismos de acción. En la situación clínica, se reconoce que Tamoxifeno produce reducciones, del orden del 10-20%, en los niveles de colesterol sanguíneo total y en las lipoproteínas de baja densidad en mujeres post-menopáusicas. Adicionalmente, se ha comunicado que Tamoxifeno mantiene la densidad mineral ósea en mujeres post-menopáusicas.

El polimorfismo del CYP2D6 puede asociarse con la variabilidad en la respuesta clínica al tamoxifeno. Los metabolizadores lentos pueden tener una respuesta reducida. Las consecuencias para el tratamiento de los metabolizadotes lentos del CYP2D6 no han sido plenamente dilucidadas (ver secciones 4.4, 4.5 y 5.2).

Genotipo CYP2D6

Los datos clínicos disponibles sugieren que los pacientes que son homocigotos para los alelos no funcionales del CYP2D6, pueden experimentar una disminución del efecto del tamoxifeno en el tratamiento del cáncer de mama.

Los estudios disponibles se han llevado a cabo principalmente en mujeres postmenopáusicas (veánse las secciones 4.4 y 5.2).

5.2    Propiedades farmacocinéticas

El Tamoxifeno se absorbe rápidamente después de la administración oral, y se alcanzan concentraciones séricas máximas a las 4 a 7 horas. Las concentraciones en estado de equilibrio (alrededor de 300 ng/ml) se alcanzan después de administrar 40 mg al día, durante 4 semanas.

El fármaco posee una fuerte unión a albúmina sérica (>99%). El metabolismo es por hidroxilación, desmetilación y conjugación, dando lugar a elevación de diferentes metabolitos, los cuales poseen un perfil farmacológico similar al compuesto original contribuyendo al efecto terapéutico. La excreción tiene lugar principalmente por heces con una vida media de eliminación de unos 7 días para el fármaco y de 14 días para el metabolito principal circulante N-desmetiltamoxifeno.

El tamoxifeno se metaboliza principalmente a través de la vía CYP3A4 a N-desmetil-tamoxifeno, que es metabolizado por el CYP2D6 a otro metabolito activo endoxifeno. En los pacientes que carecen de la enzima CYP2D6 las concentraciones de endoxifeno son aproximadamente un 75 % menor que en pacientes con niveles normales de actividad de CYP2D6. La administración de inhibidores potentes de CYP2D6 reduce los niveles circulantes de endoxifeno en un grado similar.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

En una serie de estudios mutagénicos “in vitro” e “in vivo”, Tamoxifeno no fue mutagénico; pero en algunas pruebas de genotoxicidad “in vitro” e “in vivo” en roedores fue genotóxico. Se han comunicado tumores gonadales en ratones y tumores hepáticos en ratas, que recibieron Tamoxifeno en estudios de larga duración. La relevancia clínica de estos hallazgos no ha sido establecida.

Tamoxifeno es un fármaco del que se dispone de una amplia experiencia clínica. Toda la información relevante para el prescriptor se proporciona en esta Ficha Técnica (ver “Embarazo y lactancia”, en el apartado 4.6).

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Relación de excipientes

Fosfato cálcico hidrogenado, Celulosa microcristalina, Almidón glicolato sódico (tipo A), Povidona K 25, Estearato magnésico, Sílice coloidal anhidra.

6.2    Incompatibilidades

No se han descrito.

6.3    Período de validez

Cinco años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No se requieren condiciones especiales para su conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

TAMOXIFENO EDIGEN 10 mg COMPRIMIDOS - Envase conteniendo 30 y 100 comprimidos y envase clínico con 500 comprimidos de 10 mg de Tamoxifeno por comprimido.

TAMOXIFENO EDIGEN 20 mg COMPRIMIDOS - Envase conteniendo 30 y 60 comprimidos y envase clínico con 500 comprimidos de 20 mg de Tamoxifeno por comprimido.

La naturaleza del envase en ambos casos es: blister de PVC/Aluminio.

6.6    Instrucciones de uso/manejo

No requiere manipulación especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS EDIGEN, S.A.

C/ Chile, 8, 2^a planta 28290, Las Matas. Madrid

FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Abril de 2013.