1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Subutex 2 mg, comprimidos sublinguales. Subutex 8 mg, comprimidos sublinguales.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene: hidrocloruro de buprenorfina equivalente a buprenorfina base: 2 mg u 8 mg.

Excipientes:

Cada comprimido contiene lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido sublingual

Comprimidos de color blanco a blanco cremoso, ovalados, planos, con borde biselado, marcados con el logo de una espada en una cara y “2” u “8” en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de sustitución de la dependencia mayor de opiáceos, en el marco de un amplio tratamiento médico, social y psicológico, con seguimiento terapéutico comprensivo.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento está destinado para su empleo en adultos y adolescentes mayores de quince años que hayan aceptado ser tratados de su adicción.

En el momento de la instauración del tratamiento con buprenorfina, el médico debe conocer el perfil agonista parcial de la molécula frente a los receptores opiáceos p, que puede desencadenar la aparición de un síndrome de abstinencia en los pacientes con dependencia de opiáceos.

El resultado del tratamiento depende de la dosis prescrita y de las medidas combinadas médicas, psicológicas, sociales y educativas adoptadas para el paciente.

La administración es por vía sublingual: los médicos deben informar a sus pacientes de que la vía sublingual es la única vía eficaz y bien tolerada de administración de este fármaco. Debe mantenerse el comprimido bajo la lengua hasta su disolución, lo que normalmente ocurre en el plazo de 5 a 10 minutos.

Tratamiento de inicio: la dosis inicial es de 0,8 a 4 mg, administrados en una única dosis diaria.

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Sugerencias_ft@aemps.es

•    en drogodependientes con dependencia de opiáceos que siguen consumiendo: al inicio del tratamiento, la dosis de buprenorfina debe tomarse al menos 4 horas después del último consumo del opiáceo o cuando aparezcan los primeros síntomas de abstinencia.

•    en pacientes que reciben metadona: antes de iniciar el tratamiento con buprenorfina, se debe reducir la dosis de metadona a un máximo de 30 mg/día; no obstante, la buprenorfina puede desencadenar la aparición de un síndrome de abstinencia.

Ajuste posológico y dosis de mantenimiento: la dosis debe individualizarse para cada paciente. La dosis de mantenimiento variará para cada persona y se establecerá mediante el incremento progresivo de la dosis hasta identificar la dosis mínima efectiva. La dosis media de mantenimiento es de 8 mg al día, aunque algunos pacientes requirieron hasta la dosis máxima diaria de 16 mg. La dosis diaria máxima no debe superar los 16 mg. La dosis se ajustará según los resultados de las valoraciones repetidas del estado clínico y del manejo global del paciente. Se recomienda la dispensación diaria de la buprenorfina, en especial durante el inicio del tratamiento. Posteriormente, tras la estabilización, podrá entregarse al paciente un aporte de medicamento suficiente para varios días de tratamiento. No obstante, se recomienda que la cantidad de producto dispensada se limite a un máximo de 7 días.

Reducción de las dosis y conclusión del tratamiento: una vez se haya alcanzado un periodo satisfactorio de estabilización, si el paciente está de acuerdo se puede reducir la dosis de buprenorfina gradualmente; en algunos casos favorables, se puede suspender el tratamiento. La disponibilidad del comprimido sublingual en presentaciones de 2 y 8 mg hace posible una reducción progresiva de la dosis. Una vez concluido el tratamiento con buprenorfina, los pacientes deben ser controlados porque existe la posibilidad de recaída.

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

-    Niños menores de 15 años.

-    Insuficiencia re spiratoria grave.

-    Insuficiencia hepática grave.

-    Intoxicación alcohólica aguda o    delirium    tremens.

-    Asociación con Metadona o Analgésicos    opioides para el estadío III.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Este medicamento se recomienda exclusivamente para el tratamiento de la dependencia grave de opiáceos.

Se recomienda también que el tratamiento sea prescrito por un médico que pueda asegurar el tratamiento global de un drogodependiente.

Como consecuencia de los riesgos derivados de un uso indebido, en especial por vía intravenosa y de la necesidad de adaptación posológica, se requiere en particular al comienzo del tratamiento una prescripción a corto plazo. Si es posible, se adoptará una pauta de dispensación controlada o parcial del medicamento, con el objeto también de favorecer el cumplimiento del tratamiento.

La suspensión del tratamiento puede desembocar en un síndrome de abstinencia que puede ser de presentación tardía.

Este medicamento contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Depresión respiratoria: se han notificado algunos casos de fallecimiento por depresión respiratoria, sobre todo en caso de asociación con benzodiacepinas (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción) o cuando buprenorfina es utilizada de manera inadecuada.

Hepatitis, afectación hepática: se han notificado casos graves de daño hepático agudo por uso inadecuado del fármaco, especialmente por vía intravenosa (ver sección 4.8). Estos daños hepáticos se han observado principalmente a dosis altas y podrían deberse a una toxicidad mitocondrial. Las alteraciones mitocondriales pre-existentes o adquiridas (enfermedad genética, infecciones víricas particularmente hepatitis C crónica, abuso de alcohol, anorexia, toxinas mitocondriales asociadas por ejemplo a aspirina, isoniazida, valproato, amiodarona, análogos de nucleósidos antiretrovirales, etc) podrían provocar la aparición de tales lesiones hepáticas.

Estos co-factores deben tenerse en consideración antes de prescribir Subutex y durante el control del tratamiento. En caso de sospecha de afectación hepática es preciso realizar una valoración biológica y etiológica adicional. Dependiendo de los hallazgos, podrá suspenderse el medicamento con precaución para prevenir que se presente un síndrome de abstinencia y prevenir la vuelta al hábito adictivo. Si se prosigue el tratamiento, deberá controlarse estrechamente la función hepática.

Este medicamento puede provocar síntomas de abstinencia de opiáceos si se administra a pacientes adictos antes de transcurridas 4 horas del último consumo de la droga (ver sección

4.2) .

Al igual que con otros opiáceos, se requiere precaución en el empleo de la buprenorfina en pacientes con:

-    traumatismo craneoencefálico y aumento de la presión intracraneal,

-    hipotensión,

-    hipertrofia prostática y estenosis uretral.

Dado que la buprenorfina es un opiáceo, puede verse reducido el dolor como síntoma de otra enfermedad.

Este medicamento puede producir somnolencia, que puede exacerbarse por otros agentes de acción central, como: alcohol, tranquilizantes, sedantes, hipnóticos (ver secciones 4.5 y 4.7).

Este medicamento puede producir hipotensión ortostática.

Los estudios en animales y la experiencia clínica han mostrado que la buprenorfina puede producir dependencia, pero en grado menor que la morfina. Por tanto, es importante seguir las recomendaciones de inicio del tratamiento, ajuste de dosis y control del paciente (ver sección

4.2) .

Se debe informar a los deportistas que este medicamento puede establecer un resultado analítico positivo en el control del dopaje.

Este medicamento se utilizará con precaución en pacientes con:

-    asma o con insuficiencia respiratoria (se han comunicado algunos casos de depresión respiratoria con buprenorfina);

-    insuficiencia renal (el 20% de la dosis administrada se elimina por vía renal; por consiguiente, podría prolongarse su eliminación renal);

-    insuficiencia hepática (puede alterarse el metabolismo hepático de la buprenorfina).

Debido a que los inhibidores del CYP3A4 (ver sección 4.5) pueden incrementar las concentraciones de buprenorfina, en los pacientes que se encuentran en tratamiento con inhibidores del CYP3A4 debe valorarse cuidadosamente la dosis de Subutex ya que en estos pacientes puede ser suficiente una dosis reducida.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Asociaciones contraindicadas:

•    Metadona: disminución del efecto de la metadona por bloqueo competitivo de los receptores, con riesgo de causar síndrome de abstinencia.

•    Analgésicos opiáceos para el estadio III: en pacientes que utilizan analgésicos para el estadío III, puede producirse una disminución del efecto analgésico de la morfina por bloqueo competitivo de los receptores, con riesgo de causar síndrome de abstinencia.

Combinaciones no recomendadas:

•    Con naltrexona: riesgo de causar síndrome de abstinencia

•    Con analgésicos para el estadío II: en pacientes que utilizan analgésicos para el estadío II, puede producirse una disminución del efecto analgésico de la morfina por bloqueo competitivo de los receptores, con riesgo de causar síndrome de abstinencia.

•    Con codeína, etilmorfina: en pacientes que utilizan codeína o etilmorfina, puede producirse una disminución del efecto analgésico de la morfina por bloqueo competitivo de los receptores, con riesgo de causar síndrome de abstinencia.

•    Con alcohol: el alcohol aumenta el efecto sedante de la buprenorfina, lo que puede hacer peligrosa la conducción de vehículos y el manejo de maquinaria peligrosa.

Evítese la toma de Subutex con bebidas alcohólicas o con medicamentos que contengan alcohol.

Combinaciones que deben utilizarse con precaución:

•    La combinación con benzodiacepinas puede provocar la muerte por depresión respiratoria de origen central. Por tanto, deberán limitarse las dosis y deberá evitarse esta combinación en caso de riesgo de uso indebido (ver secciones 4.4. y 4.8). Antes de que se prescriba esta combinación debe hacerse una evaluación médica adecuada del cociente riesgo/beneficio.

•    Con otros depresores del sistema nervioso central: otros derivados opiáceos (analgésicos y antitusígenos), ciertos antidepresivos, antagonistas de los receptores H1 de acción sedante, benzodiacepinas, ansiolíticos distintos de las benzodiacepinas, neurolépticos, clonidina y sustancias afines:

Esta combinación aumenta la depresión del sistema nervioso central. La reducción del nivel de alerta puede hacer peligrosa la conducción de vehículos y el manejo de maquinaria.

•    Barbitúricos: aumento del riesgo de depresión respiratoria.

•    Inhibidores del CYP3A4: Un estudio de interacción de buprenorfina con ketoconazol (un potente inhibidor de CYP3A4) resultó en un incremento de la Cmax y AUC de buprenorfina (aproximadamente 70% y 50% respectivamente) y en menor medida de norbuprenorfina. Deben controlarse estrechamente los pacientes tratados con Subutex, y pueden requerir reducción de dosis si se administran concomitantemente potentes inhibidores del CYP3A4 (por ejemplo, antifúgicos azólicos como ketoconazol o itraconazol, voriconazol o posaconazol) (ver sección 4.4).

•    Inhibidores de la proteasa: Hay riesgo de aumento o disminución de los efectos de la bupronorfina, ambos debidos a inhibición e inducción de su metabolismo mediante inhibidores de la proteasa (por ejemplo, ritonavir, nelfinavir o indinavir). Los efectos resultantes pueden ser signos de abstinencia o de sobredosis. Los pacientes que reciben Subutex en combinación con inhibidores de la proteasa deben ser controlados cuidadosamente y si es necesario, deben considerarse ajustes de dosis (ver sección 4.4).

•    Inductores del CYP3A4: No se ha investigado la posibilidad de interacción entre la buprenorfina y los inductores del CYP3A4, por lo que se recomienda el control estrecho de los pacientes en tratamiento con Subutex en caso de la administración concomitante de inductores (por ejemplo, fenobarbital, carbamacepina, fenitoína, rifampicina) de dicha isoenzima.

Otras combinaciones no recomendadas:

•    Con alcohol: el alcohol aumenta el efecto sedante de la buprenorfina, lo que puede hacer peligrosa la conducción de vehículos y el manejo de maquinaria peligrosa.

Evítese la toma de Sutubex con bebidas alcohólicas o con medicamentos que contengan alcohol.

Hasta la fecha, no se ha observado interacción importante de la buprenorfina con la cocaína,

que es el agente que se consume con mayor frecuencia en asociación con los opiáceos en las

politoxicomanías.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

Teniendo en cuenta los datos disponibles y el beneficio materno/fetal, la buprenorfina puede utilizarse durante el embarazo. Sin embargo, puede ser necesaria la valoración de la dosis para mantener la eficacia terapéutica del tratamiento. El uso crónico de buprenorfina por la madre al final del embarazo, a cualquier dosis, puede provocar síndrome de abstinencia en el neonato.

Este síndrome por lo general se presenta desde varias horas a unos pocos días después del nacimiento. Lactancia

Las cantidades de buprenorfina y su metabolito que pasan a la leche materna son muy reducidas. Estas cantidades no son suficientes para prevenir el síndrome de abstinencia que puede producirse en los lactantes. Una vez evaluados los factores de riesgo individuales, puede considerarse la lactancia en los pacientes tratados con buprenorfina.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Subutex puede producir somnolencia, sobre todo si se toma con alcohol o con agentes depresores del sistema nervioso central. Por consiguiente, se recomienda precaución en la conducción de vehículos o en el manejo de maquinaria (ver secciones 4.4 y 4.5 ).

4.8 Reacciones adversas

La presentación de reacciones adversas depende del umbral de tolerancia del paciente, que es más elevado en los drogodependientes que en la población general.

La tabla 1 incluye reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos.

Tabla 1: Notificación de Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, por órganos Muy frecuentes (> 1/10) ; frecuentes (> 1/100, < 1/10) ; poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100) ; raras (> 1/10.000, < 1/1.000) ; muy raras (< 1/10.000), incluyendo comunicaciones aisladas (CIOMS III)
Trastornos psiquiátricos
raros	alucinaciones
Trastornos del sistema nervioso
frecuentes	insomnio, cefalea, lipotimia, mareos
Trastornos vasculares
frecuentes	Hipotensión ortostática
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
raros	Depresión respiratoria (ver secciones 4.4 y 4.5)
Trastornos gastrointestinales
frecuentes	Estreñimiento, nauseas, vómitos
Trastornos generales y alteraciones en lugar de administración
frecuentes	astenia, somnolencia, sudación

Otros efectos adversos notificados durante la postcomercialización:

-    Trastornos del sistema inmunológico:

Reacciones de hipersensibilidad tales como erupción cutánea, urticaria, prurito, broncoespasmo, edema angioneurótico, shock anafiláctico

-    Trastornos hepatobiliares (ver sección 4.4):

Durante las condiciones normales de uso: rara elevación de las transaminasas y hepatitis con ictericia, la cual generalmente se ha resuelto favorablemente.

En caso de uso indebido por vía intravenosa se han notificado reacciones locales, en ocasiones de carácter séptico y hepatitis aguda potencialmente grave y endocarditis debidas a prácticas poco seguras de inyección (ver sección 4.4).

En los pacientes con drogodependencia importante, la administración inicial de buprenorfina puede producir un efecto de abstinencia similar al asociado a la naloxona.

4.9 Sobredosis

La buprenorfina posee un amplio margen teórico de seguridad a causa de sus propiedades de agonista parcial opiáceo.

En caso de sobredosificación accidental, se deben tomar medidas generales, como un estrecho control del estado respiratorio y cardíaco del paciente. La miosis es un signo frecuente de sobredosis accidental. El principal síntoma que requiere intervención es la depresión respiratoria, que puede resultar en parada respiratoria y muerte. En caso de vómito, deberá tenerse cuidado para prevenir su aspiración.

Tratamiento: se debe instaurar un tratamiento sintomático de la depresión respiratoria y las medidas estándar de cuidados intensivos. Debe asegurarse la permeabilidad de la vía aérea, así como si es preciso, instaurarse ventilación asistida o controlada. El paciente deberá trasladarse a un área adecuadamente equipada para la práctica de reanimación. Se recomienda el empleo de un antagonista de los opiáceos (por ejemplo, naloxona), a pesar de su modesto efecto en cuanto a revertir los síntomas respiratorios de la buprenorfina; la buprenorfina se une en gran medida a los receptores morfínicos.

Si se administra un antagonista opiáceo (p. ej., la naloxona), se tendrá en cuenta la duración prolongada de la acción del producto.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Drogas usadas en dependencia de opioides, código ATC: N07BC01 La buprenorfina es un agonista/antagonista opiáceo que se une a los receptores p y k del cerebro. Su actividad en el tratamiento de mantenimiento con opiáceos se atribuye a su unión lentamente reversible a los receptores p, lo que durante un periodo prolongado, puede reducir al mínimo la necesidad de drogas de los pacientes adictos.

Debido a su actividad agonista parcial de opiáceos que limita sus efectos depresores especialmente sobre las funciones cardíaca y respiratoria, la buprenorfina posee un amplio margen de seguridad. El margen de seguridad puede reducirse si se combina con benzodiacepinas o si se hace un uso indebido de la buprenorfina.

5.2    Propiedades farmacocinéticas Absorción

En su toma por vía oral, la buprenorfina sufre un metabolismo de primer paso con

N-desalquilación y glucuronidoconjugación en el intestino delgado y en el hígado. Por consiguiente, no es adecuado el empleo de este medicamento por vía oral.

En su administración sublingual, aunque no se conoce bien la biodisponibilidad absoluta de los comprimidos de buprenorfina, se ha estimado que se encuentra entre el 15% y el 30%. El pico de las concentraciones plasmáticas se alcanza 90 minutos después de la administración sublingual y la relación dosis-concentración máxima es lineal entre 2 y 16 mg.

Distribución

La absorción de la buprenorfina se sigue de una fase de distribución rápida. Su semivida es de 2 a 5 horas. Metabolismo y eliminación

La buprenorfina se metaboliza por 14-N-desalquilación y por glucuronidoconjugación de la molécula original y del metabolito desalquilado. Los datos clínicos sugieren que el CYP3A4 es responsable de la N-desalquilación de buprenorfina. La N-desalquilbuprenorfina es un agonista p de débil actividad intrínseca.

La eliminación de la buprenorfina es bi- o tri-exponencial, con una larga fase de eliminación terminal, de 20 a 25 horas, debido en parte a una reabsorción de la buprenorfina después de la hidrólisis intestinal del derivado conjugado, y en parte, al carácter altamente lipófilo de la molécula.

La buprenorfina se elimina principalmente en las heces por excreción biliar de los metabolitos glucuronidoconjugados (80%), siendo eliminado el resto por la orina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad crónica, practicados en cuatro especies (roedores y no roedores) con cuatro vías de administración diferentes no han mostrado ningún aspecto clínicamente relevante. En un estudio de administración oral en perros durante un año, se observó toxicidad hepática con una dosis muy alta (75 mg/kg).

Los estudios de teratología practicados en ratas y conejos han permitido concluir que la buprenorfina no es embriotóxica ni teratogénica. En ratas, no se han hallado efectos indeseables sobre la fertilidad; sin embargo, en esta especie se ha observado una elevada mortalidad peri y postnatal con las vías de administración i.m. y oral, como consecuencia de un alumbramiento difícil y de una reducción de la lactancia materna.

En una serie estándar de pruebas, no se han hallado signos de potencial genotóxico.

Los estudios de carcinogénesis en ratones y ratas muestran la ausencia de diferencias en las incidencias de diferentes tipos tumorales entre los animales control y los tratados con buprenorfina. Sin embargo, en un estudio llevado a cabo con dosis farmacológicas en ratones se han observado atrofia y mineralización testicular en los animales tratados.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Lactosa monohidrato,

Manitol,

Almidón de maíz,

Polivinilpirrolidona K30,

Ácido cítrico,

Citrato sódico.

Estearato magnésico.

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

1 año

6.4    Precauciones especiales de conservación

Subutex 2 mg: No conservar a temperatura superior a 30°C.

Subutex 8 mg: No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

7 comprimidos en tira de blister de PVC/PVDC/aluminio.

28 comprimidos en tira de blister de PVC/PVDC/aluminio.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. Formatos comercializados en España: Envase con 7 comprimidos.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

RB Pharmaceuticals Limited

103-105 Bath Road, Slough, Berkshire SL1 3UH, U

Reino Unido

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Subutex 2 mg: 63.052 Subutex 8 mg: 63.053

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de autorización Subutex 2 mg comprimidos sublinguales: 12 de Abril de 2000 Fecha de autorización Subutex 8 mg comprimidos sublinguales: 12 de Abril de 2000

Fecha de revalidación: 22 febrero 2008

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agosto 2010

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios