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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Strimax 2 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada mililitro contiene 2 mg de mitoxantrona (como hidrocloruro).

Cada vial de 10 ml contiene 20 mg de mitoxantrona (como hidrocloruro).

Este medicamento contiene 31,74 mg (1,38 mmol de sodio) y 1 mg de metabisulfito de sodio por cada vial de 10 ml.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Solución de color azul oscuro, con un pH de 3,0 a 4,5 y una osmolaridad de 240 a 360 mosmoles/kg.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Strimax está indicado en el tratamiento del cáncer de mama metastásico, linfoma no hodgkin y leucemia no linfocítica aguda en adultos.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

SOLO PARA VÍA INTRAVENOSA.

Strimax debe administrarse mediante perfusión intravenosa.

Strimax debe diluirse antes de su utilización.

Debe evitarse el contacto de la piel, las mucosas o lo ojos con la mitoxantrona. Para consultar las instrucciones de utilización y manipulación del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

Para un solo uso. Debe desecharse toda solución no empleada.

Las jeringuillas que contengan este producto deberán etiquetarse con «MITOXANTRONA, SÓLO PARA VÍA INTRAVENOSA».

Cáncer de mama metastásico y linfoma no hodgkin:

a) Administración en monoterapia:

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La dosis inicial recomendada de Strimax en monoterapia es de 14 mg/m² de superficie corporal administrada como una dosis única por vía intravenosa, que puede repetirse cada 21 días. En el caso de pacientes con reservas medulares deficientes, debido por ejemplo a una quimioterapia previa o a un estado general deficiente, se recomienda una dosis inicial inferior (12 mg/m² o menos).

El ajuste de la dosis y el tiempo que debe transcurrir hasta la siguiente administración deberán determinarse según el criterio médico y en función del grado y la duración de la mielodepresión. Por lo general, si el recuento de leucocitos y trombocitos ha retornado a sus concentraciones normales transcurridos 21 días, puede repetirse la dosis anterior en los siguientes ciclos de tratamiento. A continuación se muestra una tabla en la que se propone una guía para el ajuste de la dosis en el tratamiento del cáncer de mama metastásico y el linfoma no hodgkin, en función del nadir hematológico (que suele alcanzarse a los 10 días de la administración de la dosis).

Nadir tras la dosis anterior:

Recuento de leucocitos (por mm3)	Trombocitos (por mm3)	Tiempo transcurrido hasta la recuperación	Dosis siguiente tras una recuperación hematológica suficiente
>1.500 y	>50. 000	21 días	Repetir la dosis anterior tras la recuperación.
>1.500 y	>50. 000	>21 días	Mantener hasta la recuperación; a partir de entonces, repetir la dosis anterior.
<1.500 ó	<50. 000	Cualquier duración	Disminuir 2 mg/m2 de la dosis anterior tras la recuperación.
<1.000 ó	<25.000	Cualquier duración	Disminuir 4 mg/m2 de la dosis anterior tras la recuperación.

b) Tratamiento combinado:

La mitoxantrona se ha administrado como parte de un tratamiento combinado. En el caso del cáncer de mama metastásico, la combinación de mitoxantrona con otros fármacos citotóxicos entre ellos, ciclofosfamida y 5-fluorouracilo o metotrexato y mitomicina C, ha sido eficaz. Consulte las publicaciones científicas para obtener más información sobre los ajustes de la dosis y las formas de administración.

A modo de ejemplo, cuando se administra mitoxantrona en un tratamiento combinado con quimioterapia con otro mielodepresor, la dosis inicial de mitoxantrona se debe reducir unos 2 a 4 mg/m² por debajo de las dosis recomendadas en monoterapia. Tal como se ha indicado en la tabla anterior, las siguientes dosis dependen del grado y la duración de la mielodepresión.

Leucemia no linfocítica aguda en adultos:

(a)    Administración en monoterapia en las recidivas:

La dosis recomendada para inducir la remisión es de 12 mg/m² de superficie corporal, administrada como una dosis única diaria por vía intravenosa durante cinco días consecutivos (un total de 60 mg/m²). En los ensayos clínicos en los que se administró una dosis de 12 mg/m² al día durante 5 días, los pacientes que consiguieron una remisión completa lo hicieron gracias al primer ciclo de inducción del tratamiento.

(b)    Tratamiento combinado:

Mitoxantrona se ha empleado en tratamientos combinados en el tratamiento de la leucemia no linfocítica aguda (LNLA). En la mayor parte de los casos, la mitoxantrona se administró en combinación con citosina arabinosido

(citarabina). Esta combinación se ha empleado de forma satisfactoria en el tratamiento primario de la LNLA, así como en el tratamiento de las recidivas.

Un tratamiento eficaz de inducción en pacientes que no han sido tratados previamente ha sido de 10 a 12 mg/m² de mitoxantrona por vía i.v. durante 3 días en combinación con 100 mg/m² de citosina arabinosido (citarabina) por vía i.v. durante 7 días (mediante perfusión continua). A continuación se administran ciclos de inducción y consolidación, dependiendo del criterio del médico que lleve el tratamiento. En los ensayos clínicos se ha reducido la duración de los tratamientos de inducción y consolidación con mitoxantrona a 2 días, y los de citosina arabinosido (citarabina) a 5 días. No obstante, el médico responsable del tratamiento deberá modificar las pautas anteriores según los factores individuales del paciente.

También se ha demostrado la eficacia del tratamiento combinado con mitoxantrona y etopósido en pacientes que habían sufrido una recaída o que manifestaron resistencia a la quimioterapia convencional primaria. El empleo del mitoxantrona junto con etopósido, al igual que con otros citotóxicos, podría provocar una mielodepresión mayor que con la mitoxantrona en monoterapia.

Deberá consultarse la bibliografía publicada para consultar la información de las pautas posológicas específicas. Strimax debe utilizarse por facultativos con experiencia en la administración de quimioterapia. Los ajustes de la dosis deberá realizarlos el médico responsable del tratamiento cuando corresponda y teniendo en cuenta la toxicidad, la respuesta y las características de cada paciente.

(c) Población pediátrica:

La experiencia con mitoxantrona en la leucemia pediátrica es escasa, por lo que en la actualidad no se puede hacer una recomendación posológica en esta población de pacientes.

Insuficiencia hepática

Strimax no está recomendada en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas de la función hepática, ya que la insuficiencia hepática disminuye su aclaramiento y los análisis clínicos no pueden predecir el grado de ésta. Por lo tanto, no se pueden recomendar ajustes de la dosis. Antes de cada ciclo de tratamiento se deben realizar pruebas de la función hepática. Se recomienda efectuar una vigilancia estrecha de los pacientes con insuficiencia hepática grave durante el tratamiento. No se ha determinado la seguridad de Strimax en este tipo de pacientes.

Forma de administración:

Utilizar exclusivamente por vía intravenosa.

Diluya el volumen necesario de Strimax en un mínimo de 50 ml de cualquiera de las siguientes soluciones para perfusión:

•    9 mg/ml de cloruro sódico (0,9%).

•    50 mg/ml de glucosa (5 %).

•    O una solución de 9 mg/ml de cloruro sódico (0,9 %) y 50 mg/ml de glucosa (5 %).

Deben emplearse adaptadores con cierre roscado de ajuste hermético en todas las jeringuillas y equipos. Se recomienda el uso de agujas de calibre grande para reducir al mínimo la presión y la posible formación de aerosoles.

Esto último también se puede reducir mediante el uso de una aguja de purga.

La disolución resultante debe administrarse durante 3 minutos como mínimo, a través de la canalización de perfusión intravenosa con circulación libre de uno de los líquidos anteriores. No se debe mezclar Strimax con otros fármacos en la misma perfusión.

En el caso de producirse una extravasación, se debe interrumpir de inmediato la administración y se debe comenzar de nuevo en otra vena.

4.3    Contraindicaciones

-    Este medicamento no debe administrarse por vía subcutánea, intramuscular, intratecal o intrarterial. La administración intratecal puede causar lesiones graves con secuelas permanentes. (Ver sección 4.4).

-    El uso de este medicamento está contraindicado en pacientes con mielodepresión profunda.

-    El uso de este medicamento está contraindicado durante la lactancia (consulte la sección 4.6).

-    Hipersensibilidad a la mitoxantrona o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Strimax es un citotóxico que debe ser utilizado únicamente por los facultativos que estén familiarizados con el uso de antineoplásicos y que dispongan, durante el tratamiento y una vez finalizado, de las instalaciones adecuadas para controlar de forma periódica los parámetros clínicos, hematológicos y bioquímicos del fármaco, así como para la observación frecuente del paciente, lo que incluye el tratamiento complementario, por ejemplo con antibióticos.

Strimax debe administrarse lentamente mediante una perfusión intravenosa con circulación libre.

La mielodepresión puede ser más aguda y prolongada en pacientes con un estado general deficiente o antes de la quimioterapia y/o la radioterapia.

Aumento del riesgo de leucemia y otras neoplasias malignas

Puede producirse un aumento del riesgo de leucemia al emplear Strimax como tratamiento complementario para el cáncer de mama no metastásico. Como no se dispone de suficientes datos sobre su eficacia, no debe emplearse Strimax como tratamiento complementario para el cáncer de mama no metastásico.

Strimax se deberá utilizar con precaución en pacientes con mielodepresión o un estado general deficiente.

La mitoxantrona es mutagénica tanto in vitro como in vivo en ratas. Se ha observado en las mismas especies una posible relación entre la administración del fármaco y el desarrollo de neoplasias malignas.

Los inhibidores de la topoisomerasa II, entre ellos el hidrocloruro de mitoxantrona, se han asociado al desarrollo de leucemia mieloide aguda (LMA) o síndrome mielodisplásico (SMD), al emplearse de forma conjunta con otros antineoplásicos o con radioterapia.

Alteraciones cardíacas y seguimiento

Se han notificado casos de alteraciones de la actividad cardíaca, entre ellas insuficiencia cardíaca congestiva y disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda. La mayor parte de estos episodios cardíacos se dieron en pacientes que habían recibido un tratamiento previo con antraciclinas antes de la radioterapia mediastínica/torácica o que ya padecían una cardiopatía previa; en estos casos se recomienda el tratamiento con mitoxantrona con una dosis citotóxica y una pauta posológica completas. No obstante, se debe tener precaución con estos pacientes y se recomienda realizar exploraciones cardíacas periódicas desde el inicio del tratamiento.

Puesto que la experiencia en el tratamiento prolongado con Strimax es limitada hasta la fecha, también se deberá llevar a cabo un seguimiento de la actividad cardíaca de los pacientes que no presenten factores de riesgo identificables durante un tratamiento que supere los 160 mg/m².

Insuficiencia hepática:

Se recomienda la vigilancia estrecha de los pacientes con insuficiencia hepática durante su tratamiento.

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Neurotoxicidad y daño tisular o extravasación:

El uso de Strimax 2 mg/ml Concentrado para solución para perfusión no está indicado para su uso mediante inyección intrarterial. Se han notificado casos de neuropatía y neurotoxicidad, tanto centrales como periféricas, tras la administración mediante inyección intrarterial. Estos informes incluían convulsiones que condujeron al coma y secuelas neurológicas graves, además de parálisis acompañada de disfunción intestinal y de la vejiga.

Deberá extremarse la precaución durante la administración para evitar la extravasación en la zona de perfusión, ya que podría provocar la afectación grave del tejido adyacente (que obligaría a realizar un desbridamiento y un injerto de piel; ver la sección 4.4., “Advertencias y precauciones especiales de empleo”, y la sección 4.8., “Reacciones adversas”) y para evitar el contacto de la mitoxantrona con la piel, las mucosas o los ojos. Los signos y los síntomas de la extravasación son, entre otros: quemaduras, dolor, prurito, eritema, hinchazón, coloración azulada o ulceración; no obstante, la extravasación puede darse sin la aparición de síntomas e incluso con un retorno adecuado de la sangre en la aspiración de la aguja de perfusión.

Si se confirma o sospecha la extravasación subcutánea, se deberá interrumpir de inmediato la inyección o la perfusión y se deberá volver a empezar en otra vena situada por encima de la primera o del otro brazo. Se recomienda la aplicación intermitente de bolsas de hielo en la zona de extravasación y la elevación de la extremidad afectada. La bolsa de hielo se debe aplicar durante un mínimo de una hora o durante más tiempo, si persiste el dolor. Debido a la naturaleza progresiva de las reacciones a la extravasación, se deberá examinar con frecuencia la zona de inyección y consultar al cirujano lo antes posible si se observa algún signo o síntoma de una reacción local. La zona afectada por la extravasación debe explorarse detenidamente por si aparecen signos y síntomas de necrosis o flebitis que precisen atención médica.

Nunca se debe administrar por vía subcutánea, intramuscular o intrarterial ya que la extravasación provoca daño tisular grave de la zona afectada. Se han notificado casos de neuropatía local y regional, algunos de ellos irreversibles, tras la administración mediante inyección intrarterial.

Precauciones de empleo:

Strimax 2 mg/ml Concentrado para solución para perfusión es un citotóxico activo que debe ser utilizado únicamente por facultativos que estén familiarizados con el uso de antineoplásicos y que, durante el tratamiento y una vez finalizado, dispongan de las instalaciones adecuadas para controlar de forma periódica los parámetros clínicos, hematológicos y bioquímicos del fármaco.

Durante un ciclo de tratamiento se deberán realizar hemogramas completos sucesivos. Los ajustes de la dosis se realizarán en función de estos recuentos.

Este medicamento contiene 1,38 mmol (31.74 mg) de sodio por vial, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

Este medicamento puede producir reacciones alérgicas graves y broncoespasmo porque contiene metabisulfito de sodio.

Vacunación e inmunización:

La inmunización puede perder su eficacia durante el tratamiento con Strimax. Por lo tanto, no se recomienda la vacunación con virus atenuados.

Alteración del color de la orina y otros tejidos:

Strimax puede dar un color verde azulado a la orina durante las 24 horas posteriores a la administración, lo que se deberá comunicar a los pacientes para que lo tengan en cuenta durante el tratamiento. Se han notificado algunos casos de coloración azulada de la piel y las uñas y, en raras ocasiones, se ha observado una coloración azulada de la esclerótica.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El uso simultáneo de Strimax con otros antineoplásicos o radioterapia se ha asociado al desarrollo de leucemia mieloide aguda (LMA) o síndrome mielodisplásico (SMD; ver también la sección 4.4).

El tratamiento combinado de mitoxantrona con otros fármacos mielodepresores puede aumentar la mielotoxicidad de la mitoxantrona o la de los otros fármacos administrados simultáneamente.

La combinación de mitoxantrona con fármacos que pueden ser cardiotóxicos (p. ej., otras antraciclinas) aumenta el riesgo de cardiotoxicidad.

La vacunación puede ser ineficaz durante el tratamiento con mitoxantrona (debe evitarse la vacunación con virus atenuados).

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

No se dispone de ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. No debe utilizarse Strimax durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con mitoxantrona.

Si se emplea este medicamento durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras recibe este medicamento, se deberá informar a la paciente del posible riesgo para el feto. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta seis meses después de su finalización.

La mitoxantrona/metabolitos se excreta en la leche humana y se han notificado concentraciones significativas (18 mg/ml) durante los 28 días posteriores a la última administración. Dada la posibilidad de que la mitoxantrona provoque reacciones adversas graves a los lactantes, debe interrumpirse la lactancia antes de iniciar el tratamiento.

Mitoxantrona puede ser genotóxica. Por tanto, se recomienda que los hombres tratados con Strimax no procreen durante el tratamiento y hasta 6 meses tras después de su finalización y que busquen asesoramiento sobre la conservación de esperma antes del tratamiento, debido a que existe la posibilidad de padecer infertilidad irreversible como consecuencia del tratamiento con mitoxantrona.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se han notificado casos de adormecimiento y confusión. Debe advertirse a los pacientes de que no conduzcan, utilicen máquinas ni participen en actividades en las que estos síntomas puedan poner en riesgo su vida o la de otras personas.

4.8    Reacciones adversas

Los grupos de frecuencia se definen de acuerdo a la siguiente convención:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

Raras (>1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Más del 10 % de los pacientes podrían experimentar efectos adversos.

La mielodepresión es una reacción adversa limitante de la dosis de mitoxantrona y podría ser más profunda y prolongada en pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia con anterioridad.

En el caso del carcinoma de próstata hormonorresistente:

En un estudio aleatorizado de fase III, en el que se aumentó la dosis de mitoxantrona a partir de un recuento de neutrófilos > 1000/mm³, se observó neutrocitopenia de grado 4 según la OMS (RAN < 500/mm³) en el 54 % de los pacientes que recibieron mitoxantrona y una dosis baja de prednisona. La dosis mediana fue de 12 mg/m²; 36 de los 84 pacientes recibieron más de 12 mg/m² de mitoxantrona. En otro estudio aleatorizado, en el que se trató a los pacientes con 14 mg/m² de mitoxantrona, se observó neutrocitopenia de grado 4 en el 23 % de los pacientes que recibieron mitoxantrona e hidrocortisona. En los dos estudios aparecieron casos de fiebre asociada a neutrocitopenia e infecciones, en pacientes tratados con mitoxantrona e hidrocortisona. La incidencia de las infecciones fue del 17 % en uno de los estudios y la de fiebre en ausencia de infección, del 14 %; en el otro estudio se dieron casos de infecciones sistémicas (10 %), infecciones del tracto urinario (9 %), infecciones cutáneas (5 %) y fiebre (6 %). En estos estudios se observaron recuentos de plaquetas el 3 % de los pacientes que recibieron mitoxantrona y corticoesteroides.

Infecciones e infestaciones:

Muy frecuentes:    Infecciones.

Frecuentes:    Infección de las vías respiratorias altas, neumonía y septicemia.

Frecuencia no conocida: Infección del tracto urinario.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (quistes y pólipos inclusive).

Frecuencia no conocida: Leucemia aguda.

El tratamiento combinado con inhibidores de la topoisomerasa II, entre ellos la mitoxantrona, y otros antineoplásicos y/o radioterapia se ha asociado al desarrollo de leucemia mielógena aguda (LMA) o síndrome mielodisplásico (SMD) (ver también la sección 4.5).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Muy frecuentes:    Mielodepresión, hipoplasia de la médula ósea, leucocitopenia, granulocitopenia,

neutrocitopenia, trombocitopenia, anemia, recuento anómalo de leucocitos.

Trastornos del sistema inmunológico:

Poco frecuentes:    Inmunodepresión, reacción anafiláctica o anafilactoide (choque anafiláctico inclusive),

reacciones alérgicas (entre ellas exantema, disnea e hipotensión).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Frecuentes:    Anorexia

Frecuencia no conocida: Hiperuricemia

Trastornos psiquiátricos:

Poco frecuentes:    Ansiedad, confusión

Trastornos del sistema nervioso:

Poco frecuentes:

Trastornos oculares:

Poco frecuentes:

Trastornos cardíacos:

Muy frecuentes: Frecuentes:

Poco frecuentes:

Raras:    Miocardiopatía

Frecuencia no conocida: Infarto de miocardio.

Se deberá monitorizar la actividad cardíaca en los pacientes que hayan recibido dosis acumuladas > 160 mg/m² de mitoxantrona.

Los pacientes que hayan recibido previamente antraciclina u otros oncolíticos cardiotóxicos y/o radioterapia mediastínica y que también hayan padecido una cardiovasculopatía subyacente presentan un riesgo más elevado de padecer una enfermedad cardíaca.

Los informes poscomercialización han notificado cardiotoxicidad en el tratamiento con mitoxantrona con dosis acumuladas inferiores a 100 mg/m².

Trastornos vasculares:

Muy frecuentes:    Hemorragia

Frecuentes:    Hipotensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Frecuencia no conocida: Disnea.

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuentes:    Náuseas y vómitos (en aprox. el 50 % de los pacientes, siendo el 1 % de estos graves).

Mucositis, estomatitis, diarrea, estreñimiento, falta de apetito, dolor abdominal.

Frecuentes:    Hemorragias gastrointestinales.

Trastornos hepatobiliares:

Frecuentes:    Hepatotoxicidad.

Poco frecuentes:    Aumento pasajero de las enzimas hepáticas y la bilirrubina, deterioro grave de la

función hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Muy frecuentes:    Alopecia de grado I-II, en aprox. el 50 % de los pacientes (la alopecia grave es rara).

Frecuentes:    Exantema, eritema

Poco frecuentes:    Coloración azulada de    la piel y de las uñas.

Frecuencia no conocida: Alteraciones de las uñas (p. ej., onicólisis, distrofia de las uñas).

Extravasación en la zona de perfusión que puede provocar eritema, hinchazón, dolor, quemaduras o coloración azulada de la piel. La extravasación puede provocar necrosis tisular y obligar a un desbridamiento y a un injerto de piel.

Trastornos renales y urinarios:

Frecuentes:    Nefrotoxicidad.

Poco frecuentes:    Aumento de las concentraciones séricas de creatinina y de nitrógeno ureico en sangre.

Coloración verdeazulada de la orina durante las 24 horas posteriores a la administración del fármaco.

Raras:    Hiperuricemia.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Poco frecuentes:    Amenorrea

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Muy frecuentes:    Fiebre.

Frecuentes:    Cansancio, edema.

Frecuencia no conocida: También se han notificado casos de flebitis en la zona de perfusión.

Debilidad

Exploraciones complementarias:

Muy raras:    Cambios de peso.

Se han observado casos raros de síndrome de lisis tumoral (caracterizado por hiperuricemia, hiperpotasemia, hiperfosfatemia e hipercalcemia) durante la quimioterapia con mitoxantrona en monoterapia, así como durante la quimioterapia combinada.

La tipología de las reacciones adversas en el caso de los pacientes con leucemia es similar en general, aunque se produce un aumento de la frecuencia y la gravedad, en particular de la estomatitis y la mucositis.

Se han notificado dos casos de muerte súbita en pacientes con esclerosis múltiple que fueron tratados con mitoxantrona. Se desconoce si existe una relación causal con el empleo de mitoxantrona.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano www.notificaRAM.es.

4.9 Sobredosis

No existe un antídoto específico conocido para Strimax. Pueden observarse casos de toxicidad hematopoyética, gastrointestinal, hepática o renal, dependiendo de la dosis administrada y el estado físico del paciente. En caso de sobredosis, el paciente debe someterse a una vigilancia estrecha y recibir tratamiento sintomático y de soporte.

Se han producido fallecimientos en contadas ocasiones como resultado de una leucocitopenia grave acompañada de infección en pacientes a los que se les administró por error una inyección en bolo de mitoxantrona de más de diez veces la dosis recomendada. Mitoxantrona se une ampliamente a los tejidos, por lo que la diálisis peritoneal o la hemodiálisis muy probablemente no sean eficaces como tratamiento de la sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antraciclinas y sustancias relacionadas, código ATC: L01D B07

Aunque no se ha determinado el mecanismo de acción, mitoxantrona es un agente que reacciona con el ADN.

Posee un efecto citocida en los cultivos de células humanas proliferativas y no proliferativas, lo que sugiere una actividad contra las neoplasias de proliferación rápida y crecimiento lento.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Los estudios farmacocinéticos realizados en animales (ratas, perros y monos), en los que se les administró mitoxantrona radiomarcada indican una distribución rápida, amplia y proporcional a la dosis en la mayoría de los tejidos.

Mitoxantrona no atraviesa de forma significativa la barrera hematoencefálica. La distribución en los testículos es relativamente baja. La placenta es una barrera eficaz en ratas preñadas. Las concentraciones plasmáticas disminuyen rápidamente durante las primeras dos horas y, a partir de entonces, más lentamente. Los datos obtenidos en animales determinaron que la excreción biliar constituye la vía principal de eliminación. En ratas, la semivida de eliminación tisular de la radioactividad osciló entre 20 y 25 días en comparación con la semivida

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plasmática, que es de 12 días. Mitoxantrona no se absorbe de forma significativa en animales tras su administración por vía oral.

Los estudios farmacocinéticos realizados en pacientes, tras la administración intravenosa de mitoxantrona demostraron un aclaramiento plasmático de tres fases. La distribución tisular es rápida y amplia. La eliminación del fármaco es lenta, con una semivida media de 12 días (intervalo de 5-18) y concentraciones tisulares duraderas. Se obtuvieron cálculos similares de la semivida en pacientes a los que se les administró una dosis única de mitoxantrona cada 21 días y a los que se les administró durante 5 días consecutivos cada 21 días.

Mitoxantrona se excreta a través de la vía renal y el sistema hepatobiliar. Solo se excretó del 20 al 32 % de la dosis administrada en los primeros cinco días posteriores a la administración de la dosis (orina: 6-11 %; heces:

13-25 %). Del material recuperado en la orina, el 65 % fue mitoxantrona inalterada y el 35 % restante estaba compuesto principalmente por dos metabolitos inactivos y sus conjugados glucurónidos. Aproximadamente dos tercios de la excreción se produjo el primer día.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad para la reproducción:

La administración intravenosa de mitoxantrona en dosis de 0,05 veces la dosis en humanos (en mg/m²), a ratas preñadas produjo bajo peso de las crías al nacer y un retraso del desarrollo renal. En conejos, la mitoxantrona provocó partos prematuros en dosis de 0,01 veces la dosis de humanos. La mitoxantrona no posee efectos adversos en la fertilidad de ratas hembras y machos.

Mutagenicidad:

Mitoxantrona resultó mutagénica en los modelos de pruebas in vitro realizados con especies bacterianas y de mamíferos. La mitoxantrona mostró un efecto clastogénico in vitro en células hepáticas de ratas y en las células ováricas de hámster chino; el mismo efecto in vivo se observó en la médula ósea de ratas.

Carcinogénesis:

La administración de mitoxantrona por vía intravenosa a ratas y ratones, con intervalos de 21 días, produjo un aumento del riesgo de fibroides y tumores en el conducto auditivo externo en las ratas y adenoma hepatocelular en los ratones macho, con dosis de 0,02 a 0,03 veces la dosis para humanos (mg/m²).

Se dispone de pocos datos en animales para poder establecer una conclusión sobre la teratogenicidad.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Cloruro de sodio Ácido acético glacial Acetato sódico anhidro Metabisulfito de sodio (E-223)

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

Mitoxantrona no debe mezclarse en una misma perfusión con heparina porque se puede formar un precipitado.

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Período de validez

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18 meses.

Se ha demostrado la estabilidad fisicoquímica en condiciones de uso del producto diluido durante 24 horas a 25 °C y durante 72 horas a entre 2 y 8 °C en:

•    9 mg/ml de cloruro Sódico (al 0,9 %)

•    50 mg/ml de glucosa (al 5 %); o

•    Solución de 9 mg/ml de cloruro sódico (al 0,9 %) y 50 mg/ml de glucosa (al 5 %).

Desde un punto de vista microbiológico, el producto diluido debe emplearse de inmediato. Si no se usa de forma inmediata, los tiempos y las condiciones de conservación en condiciones de uso antes de su empleo son responsabilidad del usuario y no deben superar las 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 25°C. No refrigerar o congelar.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Frasco de cristal acromático de tipo I tubular, de 20 mm y 10 ml de capacidad. Cada vial está cerrado con un tapón de goma de bromobutilo de color gris de 20 mm y cierre hermético Flip-off® de color violeta de 20 mm.

Strimax se suministra en envases de 1 vial.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

a)    Instrucciones de uso

Strimax debe administrarse mediante perfusión intravenosa.

De un solo uso.

Las jeringuillas que contengan este producto deberán etiquetarse con «SOLO PARA VIA INTRAVENOSA».

Debe evitarse el contacto de la piel, las mucosas o los ojos con la mitoxantrona. Los frascos se deben dispensar en posición vertical para evitar que gotee la mitoxantrona retenida en el tapón durante la preparación y la posible formación de aerosoles en la solución.

Diluya el volumen necesario para la inyección de mitoxantrona en 50 ml como mínimo de una solución de:

•    9 mg/ml de cloruro sódico (al 0,9 %)

•    50 mg/ml de glucosa (al 5 %); o

•    Solución de 9 mg/ml de cloruro sódico (al 0,9 %) y 50 mg/ml de glucosa (al 5 %).

Deben emplearse adaptadores con cierre roscado de ajuste hermético en todas las jeringuillas y equipos. Se recomienda el uso de agujas de calibre grande para reducir al mínimo la presión y la posible formación de aerosoles. Esto último también se puede reducir mediante el uso de una aguja de purga. La disolución resultante debe administrarse durante 3 minutos como mínimo a través de la canalización de perfusión intravenosa con circulación libre de uno de los líquidos anteriores. No se debe mezclar Strimax con otros fármacos en la misma perfusión.

En el caso de producirse extravasación, se debe interrumpir de inmediato la administración y se debe comenzar de nuevo en otra vena.

b)    Manipulación de citotóxicos

Mitoxantrona, al igual que otros fármacos citotóxicos potencialmente peligrosos, solo debe ser manipulada por el personal debidamente formado. Las mujeres embarazadas que formen parte del personal sanitario deberán evitar participar en la reconstitución o la administración de mitoxantrona.

Debe evitarse el contacto de la piel, las mucosas o los ojos con la mitoxantrona. Se recomienda el uso de gafas protectoras, guantes y batas protectoras durante la preparación, la administración y la eliminación del medicamento, y la superficie de trabajo deberá cubrirse con papel absorbente con protector de plástico desechable.

Debe evitarse la formación de aerosoles. Mitoxantrona puede manchar. La piel que se exponga accidentalmente a la mitoxantrona deberá lavarse con abundante agua templada; en el caso de que se produzca contacto con los ojos, se deberán llevar a cabo las técnicas normalizadas de irrigación.

c)    Eliminación de vertidos

En el caso de que se produzcan derrames de mitoxantrona sobre el equipo o las superficies del entorno se deberá seguir el procedimiento de limpieza siguiente. Prepare una solución al 50 % de lejía concentrada fría (cualquier marca comercial con propiedades conocidas y que contenga hipoclorito sódico o cálcico) y agua. Empape papeles absorbentes con la solución de lejía y coloque los papeles empapados sobre el derrame. El derrame se volverá inactivo cuando el color azul haya desaparecido por completo. Recoja los papeles con papel seco. Durante el procedimiento de limpieza se debe llevar el equipo protector adecuado.

De un solo uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Todos los materiales contaminados por mitoxantrona (p. ej., jeringuillas, agujas, papel absorbente, etc.) deberá tratarse como un residuo tóxico y eliminarse siguiendo las normativas correspondientes. Se recomienda la incineración.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Strides Arcolab International Ltd. Unit 4, Metro Centre, Tolpits Lane Watford, Hertfordshire WD 189SS Reino Unido

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Para completar a nivel nacional

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Agosto 2013

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Abril 2013