1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

STELLIGE 100 mg comprimidos recubiertos con película

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 100 mg de lumiracoxib.

Excipientes: Cada comprimido contiene 23,3 mg de lactosa Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película

Comprimidos recubiertos con película ovalados, rojos, con la inscripción «NVR» en una cara y «OB» en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis de rodilla y cadera.

La decisión de prescribir un inhibidor selectivo de la COX-2 debe estar basada en una valoración individual de los riesgos globales de cada paciente (ver secciones 4.3 y 4.4).

4.2    Posología y forma de administración

STELLIGE comprimidos se administra por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos.

Dado que el riesgo cardiovascular de lumiracoxib puede aumentar con la dosis y la duración del tratamiento, se debe utilizar la dosis diaria efectiva más baja durante el menor tiempo posible. Se debe reevaluar periódicamente la necesidad del paciente de obtener alivio sintomático y la respuesta al tratamiento.

La dosis recomendada es de 100 mg una vez al día. Los pacientes no deberán superar esta dosis. Los datos de seguridad clínica disponibles son sólo hasta 12 meses.

Diferencias étnicas: Las recomendaciones de dosis son las mismas para pacientes de raza asiática, negra y caucásica (ver sección 5.2).

Ancianos: Al igual que con otros fármacos, se deberá tener precaución en pacientes ancianos (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación 5-6 en la clasificación de Child-Pugh) a moderada (puntuación de 7-8 en la clasificación de

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Child-Pugh). Está contraindicado en caso de insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.3, 4.4, 4.8 y 5.2).

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina >50 ml/min. Lumiracoxib está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina estimado <50 ml/min) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Uso en pediatría: No hay experiencia en pacientes menores de 18 años. STELLIGE está contraindicado en pacientes menores de 18 años (ver sección 4.3).

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

-    Pacientes que hayan experimentado asma, rinitis aguda, pólipos nasales, angioedema, urticaria u otras reacciones de tipo alérgico después de tomar ácido acetilsalicílico o antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).

-    Pacientes con úlcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal (GI).

-    Pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria.

-    Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA II-IV).

-    Pacientes con cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular establecidas.

-    Pacientes con alteración renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina estimado <50 ml/min).

-    Pacientes con enfermedad hepática grave (puntuación >9 en la clasificación de Child-Pugh).

-    Tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.6 y 5.3).

-    Pacientes menores de 18 años.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efectos Gastrointestinales

En pacientes tratados con lumiracoxib, se han producido complicaciones en el tracto gastrointestinal superior [perforaciones, úlceras o hemorragias (PUHs)], algunas de ellas tuvieron resultados mortales. En ensayos clínicos, pocos pacientes (<0,4%) tratados con lumiracoxib desarrollaron perforaciones, obstrucción o hemorragias (POHs) (ver sección 5.1).

Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con elevado riesgo de desarrollar una complicación gastrointestinal con AINEs: ancianos, pacientes que utilizan cualquier otro AINE o ácido acetilsalicílico concomitantemente, o pacientes con antecedentes previos de enfermedad gastrointestinal, como úlcera y hemorragia GI.

Hay un riesgo adicional de efectos adversos gastrointestinales (úlceras gastrointestinales u otras complicaciones gastrointestinales) cuando se toma lumiracoxib concomitantemente con ácido acetilsalicílico (incluso a dosis bajas). No se ha demostrado una diferencia significativa en la seguridad GI entre los inhibidores selectivos de la COX-2 + ácido acetilsalicílico y AINEs + ácido acetilsalicílico en los ensayos clínicos a largo plazo (ver sección 5.1).

Efectos renales

Las prostaglandinas renales pueden desempeñar una función compensatoria en el mantenimiento de la perfusión renal. Por eso, en condiciones de perfusión renal comprometida, la administración de lumiracoxib puede causar una reducción de la formación de prostaglandinas y, secundariamente, una reducción del flujo sanguíneo renal, y en consecuencia, una alteración de la función renal.

Los pacientes con mayor riesgo de presentar esta respuesta son los que presentan una alteración renal preexistente, insuficiencia cardíaca descompensada, o cirrosis y aquellos que reciben diuréticos o inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). En estos pacientes, se deberá considerar la monitorización de la función renal. Deberá tenerse precaución al iniciar el tratamiento con lumiracoxib en pacientes con deshidratación. Se aconseja rehidratar a los pacientes antes de iniciar el tratamiento con lumiracoxib.

Hipertensión y edema

Como ocurre con otros fármacos con capacidad conocida para inhibir la síntesis de prostaglandinas, se ha observado retención de líquidos y edema en pacientes tratados con lumiracoxib en ensayos clínicos. Por lo tanto, lumiracoxib debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca, disfunción ventricular izquierda o hipertensión, y en los que presentan edema preexistente por cualquier otra causa. Si hay evidencia clínica de deterioro en el estado de estos pacientes, se deben tomar las medidas apropiadas, incluso suspender el tratamiento con lumiracoxib.

Debe mantenerse la adecuada supervisión médica cuando lumiracoxib se utiliza en ancianos y en pacientes con disfunción renal, hepática o cardíaca leves.

Efectos hepáticos

En ensayos clínicos controlados con placebo/tratamiento activo de hasta un año de duración, se han registrado elevaciones de la alanino aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST), superiores a tres veces el límite superior de la normalidad (>3xLSN) en aproximadamente 1,0% de pacientes con lumiracoxib 100 mg mg diarios. Se han observado elevaciones pronunciadas (>8xLSN) en un 0,2% de pacientes con 100 mg al día en estudios de un año de duración. Al igual que con otros AINEs, se recomienda controlar la función hepática y el hemograma periódicamente durante la administración prolongada.

Se han notificado casos raros de hepatitis (ver sección 4.8).

Cualquier paciente con síntomas y/o signos indicativos de disfunción hepática, o en el que se haya obtenido un resultado anormal en una prueba de función hepática, deberá ser monitorizado. Si aparecen signos de insuficiencia hepática o si persisten las pruebas de función hepática anormales (ALT o AST > 3xLSN), deberá interrumpirse el tratamiento con lumiracoxib.

Efectos cardiovasculares

Los inhibidores selectivos de la COX-2 no son sustitutos del ácido acetil salicílico en la profilaxis de enfermedades cardiovasculares tromboembólicas debido a su falta de efecto antiplaquetario. Por ello, no se deberán interrumpir los tratamientos antiagregantes. (ver secciones 4.5 y 5.1).

Los ensayos clínicos sugieren que la clase de fármacos inhibidores selectivos de la COX-2 puede asociarse con un riesgo de acontecimientos trombóticos (principalmente infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular), respecto a placebo y algunos AINEs. Dado que el riesgo cardiovascular de lumiracoxib puede incrementarse con la dosis y la duración de tratamiento, se debe utilizar la dosis diaria efectiva más baja durante el menor tiempo posible. Se debe reevaluar periódicamente la necesidad del paciente de obtener alivio sintomático y la respuesta al tratamiento, especialmente en pacientes con artrosis. (ver secciones 4.2, 4.3, 4.8 y 5.1).

Los pacientes que presenten factores de riesgo relevantes para el desarrollo de acontecimientos cardiovasculares (p.ej. hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, fumadores) sólo podrán ser tratados con lumiracoxib después de una cuidadosa valoración (ver sección 5.1).

Reacciones cutáneas

Muy raramente, se han comunicado reacciones cutáneas graves, algunas de ellas fatales, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, y necrólisis epidérmica tóxica, muy raramente en asociación con el uso de AINEs y algunos inhibidores selectivos de la COX-2 durante la farmacovigilancia post comercialización. Parece que los pacientes tienen el mayor riesgo de sufrir estas reacciones al inicio del tratamiento. La aparición de la reacción ocurrió en la mayoría de los casos durante el primer mes de tratamiento. En pacientes tratados con lumiracoxib, se han comunicado reacciones de hipersensibilidad graves (tales como anafilaxia y angioedema). Algunos inhibidores selectivos de la COX-2, se han asociado con un mayor riesgo de reacciones cutáneas en pacientes con antecedentes de cualquier alergia medicamentosa. El tratamiento con lumiracoxib debe suspenderse a la primera aparición de erupción cutánea, lesiones de la mucosa o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

General

Si durante el tratamiento, los pacientes manifestaran un deterioro de la función de los órganos y sistemas descritos anteriormente, se deberán adoptar las medidas oportunas y considerar la suspensión del tratamiento con lumiracoxib.

No se recomienda el uso de lumiracoxib, como el de cualquier sustancia con capacidad conocida para inhibir la COX-2, en mujeres que intenten concebir. (ver sección 4.6).

Al igual que otros AINE, lumiracoxib puede enmascarar la fiebre y otros signos de inflamación o infección.

Los comprimidos recubiertos con película contienen 23,3 mg de lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa no deberán tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Interacciones farmacodinámicas

Anticoagulantes orales: En un estudio de interacción con fármacos en individuos sanos estabilizados con un tratamiento con warfarina, la administración de 400 mg de lumiracoxib una vez al día durante cinco días se asoció a un aumento aproximado de un 15% en el tiempo de protrombina. Por lo tanto, la actividad anticoagulante debe ser monitorizada en pacientes que estén tratados con warfarina o medicamentos similares, especialmente durante los primeros días después de iniciar el tratamiento o cuando se cambie la dosis de lumiracoxib.

Diuréticos, inhibidores de la ECA y antagonistas de la Angiotensina II: Los AINE pueden reducir el efecto de los diuréticos y de los medicamentos antihipertensivos. En algunos pacientes con la función renal comprometida (p.ej. pacientes deshidratados o pacientes ancianos con función renal comprometida), la administración conjunta de un inhibidor de la ECA o un antagonista de angiotensina II y agentes que inhiben la ciclooxigenasa puede dar lugar a un mayor deterioro de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, que es generalmente reversible. Estas interacciones deben tenerse en cuenta en pacientes que toman lumiracoxib concomitantemente con inhibidores de la ECA o antagonistas de la angotensina II. Por lo tanto, la combinación se debe administrar con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes deberán estar adecuadamente hidratados y se deberá tener en cuenta una monitorización de la función renal después de iniciar el tratamiento concomitante, y periódicamente después.

Otros AINE: Lumiracoxib puede utilizarse con dosis bajas de ácido acetilsalicílico. Sin embargo, debe evitarse la administración conjunta de lumiracoxib con dosis altas de ácido acetilsalicílico, otros AINE o inhibidores de la COX-2.

Ciclosporina o tacrolimus: Aunque esta interacción no se ha estudiado con lumiracoxib, la administración conjunta de ciclosporina o tacrolimus con cualquier AINE puede aumentar el efecto nefrotóxico de ciclosporina o tacrolimus. Debe monitorizarse la función renal cuando lumiracoxib y cualquiera de estos fármacos se usan en combinación.

Interacciones farmacocinéticas

En base a los estudios in vitro, no se espera que las interacciones que implican unión a proteínas plasmáticas tengan efectos clínicamente relevantes sobre lumiracoxib o sobre los fármacos administrados conjuntamente.

Efecto de lumiracoxib sobre la farmacocinética de otros fármacos

Warfarina: En un estudio con warfarina, que se considera un sustrato del CYP2C9 sensible a interacciones con medicamentos, la administración conjunta de 400 mg de lumiracoxib no tuvo efecto sobre la AUC, Cmax o Tmax plasmáticas de R-warfarina o S-warfarina. La recuperación del metabolito S-7-OH warfarina en orina fue aproximadamente un 25% más bajo en individuos tratados con lumiracoxib comparado con el tratamiento con placebo. (Ver también Interacciones farmacodinámicas para las interacciones con medicamentos anticoagulantes orales).

Metotrexato: La administración conjunta de lumiracoxib a dosis de 400 mg una vez al día y metotrexato a dosis reumatológicas no tuvo efectos clínicamente significativos en la farmacocinética plasmática, la unión a proteínas plasmáticas o la excreción urinaria de metotrexato y del metabolito 7-hidroxi metotrexato. Sin embargo, se deberá considerar una adecuada monitorización de la toxicidad relacionada con metotrexato cuando los medicamentos se utilizan conjuntamente.

Anticonceptivos orales: La administración conjunta de lumiracoxib no afectó la farmacocinética del estado estacionario o la eficacia de etinilestradiol y de levonorgestrel. Por tanto, no es necesario modificar la medicación anticonceptiva cuando se administra lumiracoxib conjuntamente.

Litio: Los AINE han producido una elevación de los niveles plasmáticos de litio y una reducción del aclaramiento renal del litio. Por tanto, cuando se administran conjuntamente lumiracoxib y litio, deberá vigilarse estrechamente en estos pacientes la aparición de signos de toxicidad por litio.

Digoxina: Los AINEs pueden reducir el aclaramiento renal de digoxina. Se recomienda una monitorización de las concentraciones plasmáticas de digoxina al iniciar o finalizar el tratamiento conjunto con AINEs en pacientes tratados con digoxina.

Los estudios in vivo sugieren que lumiracoxib tiene un bajo potencial para interacciones con sustratos del CYP2C9. Sin embargo, debe tenerse precaución cuando se administra lumiracoxib de forma conjunta con sustratos del CYP2C9 que tienen un margen terapéutico muy estrecho, tales como fenitoína y warfarina. Los estudios in vitro indican que lumiracoxib no es un inhibidor importante de otras isoformas del citocromo P450, incluyendo CYP1A2, CYP2C8, CYP 2C19, CYP2D6, CYP2E1, y CYP3A4.

Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de lumiracoxib

En el metabolismo de lumiracoxib parece que están implicadas varias vías metabólicas, incluyendo glucuronidación y oxidación. La vía oxidativa principal está mediada por el CYP2C9. Sin embargo, esta no es aparentemente la vía principal, puesto que el fluconazol, un potente inhibidor del CYP2C9, tuvo sólo un pequeño efecto sobre la farmacocinética de lumiracoxib. El omeprazol, un inhibidor del CYP2C19, tampoco tuvo efectos sobre la farmacocinética de lumiracoxib.

Fluconazol: La administración conjunta de lumiracoxib con fluconazol, un inhibidor potente del CYP2C9, no tuvo un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética o en la selectividad por COX-2 de lumiracoxib.

Omeprazol: Omeprazol no tuvo efectos en la farmacocinética de lumiracoxib.

Antiácidos: (hidróxido de aluminio/ hidróxido de magnesio) no tuvieron efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de lumiracoxib.

4.6 Embarazo y lactancia

No se recomienda el uso de lumiracoxib, como el de cualquier otro fármaco inhibidor de la COX-2, en mujeres que intenten concebir (ver secciones 4.4 y 5.1).

Embarazo:

No existen datos suficientes sobre la utilización de lumiracoxib en mujeres embarazadas. Sin embargo, en base a la experiencia con otros fármacos de los que se conoce que inhiben la síntesis de prostaglandinas, lumiracoxib puede causar inercia uterina, resultando en un retraso o prolongación del parto, y un cierre prematuro del conducto arterioso. Está contraindicado el uso de lumiracoxib en el último trimestre del embarazo (ver sección 4.3).

Los estudios en animales han mostrado efectos sobre la capacidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No deberá utilizarse lumiracoxib durante los dos primeros trimestres del embarazo, a menos que la situación clínica de la mujer requiera el tratamiento con lumiracoxib.

Lactancia

Se desconoce si lumiracoxib se excreta en la leche materna. Los estudios en animales han mostrado que lumiracoxib se excreta en la leche.

La decisión de si continuar o no con la lactancia o de continuar o no el tratamiento con lumiracoxib deberá hacerse teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con lumiracoxib para la mujer.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, los pacientes que presenten mareo, vértigo o somnolencia mientras toman lumiracoxib deben evitar la conducción de vehículos y el manejo de maquinaria.

4.8    Reacciones adversas

La seguridad de lumiracoxib fue evaluada en ensayos clínicos en aproximadamente 18.500 pacientes, incluyendo aproximadamente 15.850 pacientes con artrosis (OA) (aproximadamente 13.500 pacientes fueron tratados durante 3 meses, 9.640 pacientes durante 6 meses, y 6.650 pacientes fueron tratados durante 1 año). De éstos, aproximadamente 1.850 pacientes con OA recibieron tratamiento con 100 mg de lumiracoxib una vez al día durante 3 meses, y 750 pacientes fueron tratados con 100 mg de lumiracoxib una vez al día durante 1 año.

En los ensayos clínicos se notificaron las reacciones adversas siguientes con una incidencia superior a placebo en pacientes tratados con lumiracoxib hasta un año.

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

[Frecuentes (>1/100, <1/10) Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100) Raras (>1/10.000, <1/1.000) Muy raras (<1/10.000)]

Infecciones

Frecuentes: síntomas parecidos a la gripe, infección del tracto respiratorio (p.ej. bronquitis), infección del tracto urinario

Poco frecuentes: candidiasis, infección del oído, herpes simplex, infección dental

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Poco frecuentes: anemia

Raras: pancitopenia, neutropenia, leucopenia

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes: depresión, insomnio, ansiedad

Trastrornos del sistema nervioso Frecuentes: mareos, cefalea

Poco frecuentes: síncope, hipoestesia, migraña, parestesia, disgeusia, vértigo, tinnitus

Trastornos oculares

Poco frecuentes: conjuntivitis, ojo seco, alteración visual (p.e. visión borrosa)

Raras: queratitis

Trastornos cardíacos

Poco frecuentes: palpitaciones, infarto de miocardio *

Raras: insuficiencia cardíaca, bloqueo atrioventricular de primer grado

Trastornos vasculares

Poco frecuentes: insuficiencia venosa, hipotensión, accidente cerebrovascular* Muy raras: crisis hipertensiva

Trastornos respiratorios Frecuentes: tos, faringitis

Poco frecuentes: disnea, epistaxis, rinitis, congestión sinusal, asma Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: dolor adbominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, náusea, vómitos, flatulencia Poco frecuentes: úlcera gastroduodenal, gastroduodenitis, esofagitis, distensión abdominal, estomatitis aftosa, sequedad de boca, disfagia, molestias epigástricas, eructos, enfermedad de reflujo gastroesofágico, gingivitis, hiperacidez, dolor dental.

Raras: hemorragia gastrointestinal

Trastornos hepatobiliares

Raras: colecistitis, colelitiasis, hepatitis (aguda) con o sin ictericia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes: contusión, exantema, prurito, rash, urticaria

Raras: angioedema

Trastornos musculoesqueléticos

Poco frecuentes: hinchazón de las articulaciones, calambres musculares, artralgia

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes: disuria, polaquiuria, cistitis Raras: cromaturia, insuficiencia renal

Trastornos del aparato reproductor y de las mamas Raras: disfunción eréctil

Trastornos generales

Frecuentes: fatiga, edema (p.ej.extremidades inferiores)

Poco frecuentes: aumento o disminución del apetito, dolor en el pecho, escalofríos, sed Raras: anafilaxis

Exploraciones complementarias

Poco frecuentes: aumento de la alanino aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la creatinina en sangre, aumento de urea en sangre, aumento de gamma-glutamiltransferasa, aumento de peso

Raras: aumento de bilirrubina en sangre, aumento de glucosa en sangre

* En base a los análisis de los ensayos clínicos a largo plazo, controlados con placebo y con comparadores activos, algunos inhibidores selectivos de la COX-2 se han asociado con un mayor riesgo de acontecimientos trombóticos arteriales graves, incluyendo infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. El aumento del riesgo absoluto para estos acontecimientos es poco probable que supere, basado en los datos existentes, el 1% al año (poco frecuente).

Las siguientes reacciones adversas graves raras se han comunicado asociados al uso de AINE y no pueden descartarse para lumiracoxib: nefrotoxicidad incluyendo nefritis intersticial y síndrome nefrótico e

insuficiencia renal; hepatotoxicidad incluyendo insuficiencia hepática e ictericia; reacciones adversas muco-cutáneas y reacciones cutáneas graves.

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.

En el caso de sospecha de sobredosificación, deberá instituirse el tratamiento médico de apoyo adecuado, p.ej. eliminación del contenido gástrico, supervisión clínica y, si fuera necesario, establecer el tratamiento sintomático necesario.

No es probable que la diálisis sea un método eficaz para eliminar el fármaco debido a su elevada unión a proteínas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Productos antiinflamatorios y antirreumáticos, no esteroideos, coxibs, código ATC: M01 AH 06

Mecanismo de acción

Lumiracoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), activo por vía oral, dentro del intervalo de dosis terapéuticas.

La ciclooxigenasa es responsable de la síntesis de prostaglandinas. Se han identificado dos isoformas, la COX-1 y la COX-2. Se ha demostrado que la COX-2 es la isoforma de la enzima que resulta inducida por los estímulos proinflamatorios y ha sido propuesta como principal responsable de la síntesis de los mediadores prostanoides del dolor, la inflamación y la fiebre. La COX-2 también interviene en la ovulación, la implantación y el cierre del conducto arterioso, la regulación de la función renal y en las funciones del sistema nervioso central (inducción de la fiebre, percepción del dolor y función cognitiva).

También puede intervenir en la cicatrización de la úlcera. Se ha identificado la COX-2 en los tejidos que rodean las úlceras gástricas en el hombre, pero no se ha establecido su relevancia en la cicatrización de las úlceras.

La diferencia en la actividad antiplaquetaria entre algunos AINEs que inhiben la COX-1 y los inhibidores selectivos de COX-2 puede tener importancia clínica en los pacientes con riesgo de reacciones tromboembólicas. Los inhibidores selectivos de la COX-2 reducen la formación de prostaciclina sistémica (y por tanto, posiblemente la endotelial) sin afectar al tromboxano plaquetario.

A lo largo de estudios clínicos de farmacología, lumiracoxib produjo una inhibición dosis dependiente de la COX-2 en plasma sin inhibir la COX-1.

Eficacia

En pacientes con artrosis de rodilla, dosis de 100 mg al día de lumiracoxib aportaron mejoras significativas en el dolor, la rigidez, la función y la valoración del estado de la enfermedad por parte del paciente hasta 13 semanas en estudios controlados con placebo y la eficacia se mantuvo hasta 52 semanas en un estudio comparativo. No se recomienda el aumento de dosis a 200 mg al día, puesto que no aporta ningún beneficio adicional. No se ha confirmado la eficacia de 100 mg de lumiracoxib al día en artrosis

de articulaciones diferentes a la rodilla, excepto en un estudio a 4 semanas en un número pequeño de pacientes con artrosis de cadera.

Seguridad

El “Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial” (TARGET), un ensayo de fase III de 12 meses de duración, doble ciego, incluyó 18.325 pacientes con artrosis, aleatorizados a lumiracoxib 400 mg una vez al día (cuatro veces la dosis recomendada para artrosis), naproxeno 500 mg dos veces al día o ibuprofeno 800 mg tres veces al día. El ensayo TARGET incluyó pacientes que tomaban ácido acetilsalicílico a dosis bajas (75-100 mg diarios) para prevención primaria o secundaria de la enfermedad cardiaca coronaria. La aleatorización se estratificó según el uso de ácido acetil salicílico a dosis baja (24% de pacientes en la población total del estudio) y la edad.

La variable principal fue el tiempo hasta la distribución de complicaciones (POHs) de úlceras del tracto gastrointestinal superior, probables o establecidas. En la población que no tomaba ácido acetilsalicílico a dosis bajas, la incidencia de POHs fue de 14/6.950 pacientes (0,2%) para lumiracoxib frente a 64/6.968 pacientes (0,92%) para AINEs, con un cociente de riesgo (HR) de 0,21 [IC 95% 0,120,37] (p<0,0001). En el grupo que utilizaba dosis bajas de ácido acetilsalicílico, no se observó una diferencia significativa entre lumiracoxib y los AINEs.

La variable cardiovascular (CV) principal estudiada fue la variable APTC de «Antiplatelet Trialists’ Collaboration»: infarto de miocardio confirmado o probable (sintomático o silente), accidente cerebrovascular (isquémico o hemorrágico) y muerte CV. No hubo diferencias significativas entre lumiracoxib y AINEs. No se observó diferencia estadísticamente significativa entre lumiracoxib y AINEs respecto a la incidencia de IM (IM sintomático e IM silente).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Lumiracoxib se absorbe rápidamente tras la administración oral. El t_max mediano es de unas 2 horas tras la administración de la dosis. En el intervalo de 25 a 800 mg, la exposición (AUC) aumenta de forma proporcional a la dosis y la concentración plasmática máxima (Cmax) fue aproximadamente proporcional a la dosis.

La biodisponibilidad absoluta de lumiracoxib es de aproximadamente el 74%.

La comida no ejerció un efecto significativo sobre la Cmax o la AUC de lumiracoxib cuando se tomaron comprimidos de 200 mg de STELLIGE con una comida de alto contenido graso. Los comprimidos de STELLIGE se pueden administrar sin tener en cuenta la hora de las comidas.

Distribución

Lumiracoxib tiene una elevada unión a proteínas plasmáticas (>98%), y la unión es independiente de la concentración en un rango de 0,1 a 100 pg/mL.

El volumen de distribución (Vss) es de 9 L.

Aproximadamente a las 5 horas después de la administración, las concentraciones de lumiracoxib en el líquido sinovial humano de pacientes con artritis reumatoide fueron superiores a las del plasma y se mantuvieron sustancialmente más elevadas durante el resto del intervalo de dosis (AUC12-24 en el líquido sinovial fue 2,6 veces mayor que el del plasma). No se observó diferencia en el grado de unión a proteínas de lumiracoxib en el líquido sinovial comparado con el del plasma.

Biotransformación

En humanos, lumiracoxib sufre un extenso metabolismo hepático. Se han identificado varios enzimas que participan en el metabolismo de lumiracoxib, incluyendo glucuronosil transferasa y enzimas del citocromo P450. De los enzimas P450 se halló que el CYP2C9 es el que tiene mayor actividad, con una actividad menor para CYP1A2 y CYP2C19. Sin embargo, el metabolismo de CYP2C9 parece que no es el mecanismo de eliminación principal in vivo, en base al mínimo aumento en la exposición de lumiracoxib observada cuando se administra conjuntamente un inhibidor del CYP2C9 (fluconazol). El principal componente relacionado con el fármaco que se halla en el plasma es lumiracoxib inalterado. Se identificaron tres metabolitos principales en el plasma: 4’-hidroxi-lumiracoxib, 5-carboxi-lumiracoxib y 4’-hidroxi-5-carboxi-lumiracoxib. Además, se forman varios conjugados (glucurónidos y sulfatos) de estos metabolitos. El metabolito 4’hidroxi-lumiracoxib tiene una potencia y una selectividad por la COX-2 que es un tercio de la de lumiracoxib.

Eliminación

Lumiracoxib se elimina predominantemente mediante metabolismo hepático. Tras la administración de una dosis única de 400 mg de lumiracoxib a individuos sanos, el 54% del material relacionado con el fármaco se excretó en orina y el 43% en heces. Sólo un 5% de la dosis administrada se recuperó en las excreciones como lumiracoxib inalterado.

El aclaramiento plasmático es 7,7 L/h.

La vida media plasmática de lumiracoxib es de aproximadamente 4 horas. Lumiracoxib no se acumula en el plasma tras la administración de una o dos dosis diarias y el primer día de la administración se alcanza el estado estacionario, sin que se observe un incremento de la C_max o de la AUC después de una administración prolongada.

Características en pacientes

Sexo:

No existe diferencia en la exposición a lumiracoxib entre hombres y mujeres.

Ancianos:

En ancianos (mayores de 65 años), se observó un aumento del 15% en la AUC comparado con individuos más jóvenes. No es necesario ajustar la dosis en ancianos.

Raza:

La farmacocinética de lumiracoxib es similar en individuos de raza asiática, negra y caucásica.

Insuficiencia hepática:

La exposición a lumiracoxib en pacientes con alteración hepática moderada (puntuación 7-8 en la clasificación de Child-Pugh) no mostró cambios respecto a individuos sanos. No se ha observado diferencia en la unión a proteínas plasmáticas entre los dos grupos. La farmacocinética de lumiracoxib no se ha estudiado en pacientes con alteración hepática grave (puntuación >9 en la clasificación de Child-Pugh). (Ver también las secciones 4.2. 4.3, 4.4 y 4.8).

Insuficiencia renal:

Cuando se administra lumiracoxib a pacientes con enfermedad renal en fase terminal, se observa una disminución del 33% en la C_max y una disminución del 27% en la AUC en comparación con individuos sanos. La exposición media al metabolito activo 4’-hidroxi-lumiracoxib no se vio prácticamente afectada.

La unión a proteínas plasmáticas de lumiracoxib fue similar en individuos sanos y en pacientes con una enfermedad renal en fase terminal. La diálisis no mostró efecto en la exposición de los pacientes a lumiracoxib o a su metabolito activo (ver también las secciones 4.2, 4.3, 4.4 y 4.8).

Pacientes pediátricos:

No se ha estudiado la farmacocinética de lumiracoxib en pacientes pediátricos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En los estudios preclínicos, lumiracoxib no reveló potencial mutagénico ni carcinogénico.

En estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y monos, los órganos diana fueron el tracto gastrointestinal y el riñón. La exposición sistémica a niveles sin efectos adversos (NOAEL) para estos órganos diana en rata (estudio a 26 semanas) y mono (estudio a 39 semanas) fueron 3,6 y 12 veces respectivamente las de humanos tras dosis terapéuticas de 400 mg. En estudios de carcinogenicidad de dos años en ratas y ratones, las exposiciones sistémicas a NOAEL para úlceras GI fueron 0,9 veces y 1,1 veces las del hombre tras dosis terapéuticas de 400 mg, respectivamente.

En animales, la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas ha mostrado un aumento de pérdidas pre-y postimplantación y letalidad embriofetal. En ratas, lumiracoxib aumentó la incidencia de pérdidas pre-implantación a dosis >30 mg/kg/day (4,7 veces la exposición terapéutica humana tras una dosis de 400 mg, basada en valores de AUC), lo que no causó toxicidad materna. En un estudio de desarrollo pre y post natal en ratas, se observó distocia y un aumento de crías nacidas muertas y en la mortalidad de crías postparto (días 0-4) a dosis tóxicas maternas de >3 mg/kg (0,8 veces la exposición clínica tras una dosis de 400 mg, basada en valores de AUC). En conejos, se observó un aumento de resorciones tempranas y tardías, un descenso en los fetos viables y un retraso en la osificación del esternón y las falanges en presencia de toxicidad materna moderada a dosis de 60 mg/kg/día (4,9 veces la exposición clínica tras una dosis de 400 mg, basada en valores de AUC).

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo:

Celulosa microcristalina,

Croscarmelosa de sodio,

Lactosa monohidrato,

Povidona K30,

Dióxido de titanio (E171),

Estearato de magnesio

Recubrimiento:

Hipromelosa,

Macrogol 4000,

Talco,

Rojo óxido de hierro (E172), Negro óxido de hierro (E172) Dióxido de titanio (E171).

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Periodo de validez 3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blisters trasparentes u opacos de PVC/aluminio en envases conteniendo 2, 4, 5, 6, 10, 20, 30, 50, 100, ó 600 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Farmacéutica S.A.

Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Julio 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios