FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Simvastatina Teva 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG Simvastatina Teva 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG Simvastatina Teva 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Simvastatina Teva 10 mg: cada comprimido contiene 10 mg de simvastatina. Excipiente: cada comprimido contiene 71,64 mg de lactosa monohidrato.

Simvastatina Teva 20 mg: cada comprimido contiene 20 mg de simvastatina. Excipiente: cada comprimido contiene 142,86 mg de lactosa monohidrato.

Simvastatina Teva 40 mg: cada comprimido contiene 40 mg de simvastatina. Excipiente: cada comprimido contiene 285,76 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Simvastina Teva 10 mg: comprimidos recubiertos con película de color rosa claro, forma

Simvastina Teva 20 mg: comprimidos recubiertos con película de color ocre, forma

Simvastina Teva 40 mg: comprimidos recubiertos con película de color rosa, forma

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Hivercolesterolem ia

Tratamiento de la hipercolesterolemia primaria y de la dislipidemia mixta, como tratamiento complementario a la dieta, cuando la respuesta a la dieta y a otros tratamientos no farmacológicos (p. ej. ejercicio, reducción de peso) es inadecuada.

Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homozigota como tratamiento complementario a la dieta y a otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej. aféresis de lipoproteínas de baja densidad LDL) o si tales tratamientos no son apropiados.

Prevención cardiovascular

Reducción de la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica manifiesta o diabetes mellitus, con niveles de colesterol normales o elevados, como tratamiento complementario a la corrección de otros factores de riesgo y otros tratamientos cardioprotectores (véase la sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El intervalo de dosis es de 5 - 80 mg/día, administrado oralmente en una dosis única por la noche. Los ajustes de dosis, si son necesarios, deberán realizarse a intervalos de no menos de 4 semanas, hasta un máximo de 80 mg/día, administrado en una dosis única por la noche. La dosis de 80 mg solo se recomienda en pacientes con hipercolesterolemia grave y elevado riesgo de complicaciones cardiovasculares que no han alcanzado sus metas de tratamientos con dosis más bajas y cuando se espera que los beneficios superen los posibles riesgos ( ver secciones 4.4 y 5.1).

Hipercolesterolemia

El paciente debe seguir una dieta reductora del colesterol estándar, y con la que debería continuar durante el tratamiento con Simvastatina Teva. La dosis habitual de inicio es de 10 - 20 mg/día administrado en una dosis única por la noche. Los pacientes que requieran una mayor reducción del colesterol LDL (más del 45 %) pueden empezar con 20 - 40 mg/día administrado en una dosis única por la noche. Los ajustes de dosis, si son necesarios, deberán realizarse como se ha especificado anteriormente.

Hipercolesterolemia familiar homocisota

En base a los resultados del estudio clínico controlado, la dosis recomendada es 40 mg/día de Simvastatina Teva por la noche u 80 mg/día dividido en 3 dosis: 2 dosis de 20 mg y una dosis de 40 mg por la noche. Simvastatina Teva debe utilizarse como tratamiento complementario a otros tratamientos hipolipemiantes (p.ej., aféresis LDL) en estos pacientes o si tales tratamientos no están disponibles.

Prevención cardiovascular

La dosis habitual de Simvastatina Teva es 20 a 40 mg/día administrado en una dosis única por la noche en pacientes con elevado riesgo de cardiopatía coronaria (con o sin hiperlipidemia). El tratamiento farmacológico debe iniciarse simultáneamente con la dieta y el ejercicio. Los ajustes de dosis, si son necesarios, deberán realizarse como se ha especificado anteriormente.

Tratamiento concomitante

Simvastatina Teva es eficaz sola o en combinación con secuestrantes de ácidos biliares. La dosis debe administrarse 2 horas antes ó 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares.

En pacientes que toman ciclosporina, danazol, gemfibrozilo u otros fibratos (excepto fenofibrato) concomitantemente con Simvastatina Teva, la dosis de Simvastatina Teva no debe exceder de 10 mg/día. En pacientes que toman amiodarona o verapamilo concomitantemente con Simvastatina Teva, la dosis de Simvastatina Teva no debe exceder de 20 mg/día. (Véanse las secciones 4.4 y 4.5)

Posología en la insuficiencia renal

No debe ser necesario modificar la posología en pacientes con insuficiencia renal moderada.

En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), debe considerarse cuidadosamente la administración de dosis superiores a 10 mg/día y, si se consideran necesarias, deben administrarse con precaución.

Uso en ancianos

No es necesario ajustar la dosis.

Uso en niños y adolescentes (10-17 años de edad)

Para niños y adolescentes (varones en estadio II de Tanner y estadios superiores y adolescentes del sexo femenino al menos un año después de la menarquia, de 10 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, la dosis de habitual recomendada es 10 mg una vez al día por la noche. Antes de iniciar el tratamiento con simvastatina, los niños y adolescentes deberán someterse a una dieta estándar reductora del colesterol; esta dieta deberá continuar durante el tratamiento con simvastatina.

El intervalo de dosis recomendado es 10-40 mg/día; la dosis máxima recomendada es 40 mg/día. Las dosis deben individualizarse según el objetivo recomendado de tratamiento, como sugieren las recomendaciones de tratamiento pediátrico (ver secciones 4.4 y 5.1).

Los ajustes de dosis se harán a intervalos de al menos 4 semanas.

La experiencia con simvastatina en niños pre-puberales es limitada.

4.3    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad a simvastatina o a cualquiera de los excipientes

•    Enfermedad activa del hígado o elevaciones persistentes inexplicables de las transaminasas

séricas

•    Embarazo y lactancia (véase la sección 4.6)

•    Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del HIV (ejemplo, nelfinavir), eritromicina,

claritromicina, telitromicina y nefazodona) (véase la sección 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo Miopatía/rabdomiólisis

Simvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, causa ocasionalmente miopatía, que se manifiesta como dolor muscular, sensibilidad a la presión o debilidad musculares con valores de la creatinina fosfocinasa (CPK) superiores a diez veces el límite superior normal (LSN). La miopatía a veces toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria y muy raras veces se han producido muertes. El riesgo de miopatía aumenta con niveles altos en plasma de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis. En los datos de un ensayo clínico, se trató a 41050 pacientes con simvastatina. 24.747 pacientes (alrededor del 60%) recibieron tratamiento durante al menos 4 años.

La incidencia de miopatía fue alrededor de 0,02% con 20 mg/día, 0,08% con 40 mg/día y 0,53% con 80 mg/día. Durante estos estudios los pacientes fueron cuidadosamente vigilados y se excluyeron algunos medicamentos que podían causar interacciones.

En un estudio clínico en el que los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio fueron tratados con 80 mg/día de simvastatina (seguimiento medio de 6.7 años), la incidencia de miopatía fue aproximadamente de 1.0% frente al 0.02% para los pacientes con 20mg/día. Aproximadamente la mitad de estos caso de miopatía se produjo durante el primer año de tratamiento. La incidencia de miopatia durante cada año de tratamiento fue de aproximadamente 0.1% (ver secciones 4.8 y 5.1)

Determinación de la creatinina cinasa

La creatinina fosfocinasa (CPK) no debe ser determinada después de ejercicio extenuante o en presencia de cualquier causa alternativa aceptable de incremento de CPK, ya que esto hace difícil la

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interpretación del valor. Si las concentraciones iniciales de CPK están significativamente elevadas (>

5 el LSN), se deben volver a determinar las concentraciones en un plazo de 5 a 7 días más tarde para confirmar los resultados.

Antes del tratamiento

Todos los pacientes que empiezan el tratamiento con simvastatina, o cuya dosis de simvastatina está siendo aumentada, deben ser advertidos del riesgo de miopatía e informar rápidamente de cualquier dolor inexplicado, sensibilidad a la presión o debilidad muscular.

Se debe tener precaución en pacientes con factores predisponentes de rabdomiólisis. Con el fin de establecer un valor inicial de referencia, se debe determinar el nivel de CPK antes de empezar el tratamiento en las siguientes situaciones:

•    Ancianos (edad > 65 años)

•    Sexo femenino

•    Insuficiencia renal

•    Hipotiroidismo sin controlar

•    Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios

•    Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato

•    Alcoholismo

En tales situaciones, se debe considerar el riesgo de tratamiento en relación con un posible beneficio, y se recomienda vigilancia clínica. Si un paciente ha experimentado previamente un trastorno muscular con un fibrato o una estatina, sólo debe iniciarse el tratamiento con un fármaco diferente de la clase con precaución. Si las concentraciones iniciales de CPK están significativamente elevadas (>

5 x LSN), no se debe iniciar el tratamiento.

Mientras dure el tratamiento

Si aparece dolor muscular, debilidad o calambres musculares mientras un paciente está recibiendo tratamiento con una estatina, deben determinarse sus concentraciones de CPK. Si se encuentra que estas concentraciones, en ausencia de ejercicio extenuante, están significativamente elevadas (> 5 x LSN), se deberá interrumpir el tratamiento. Si los síntomas musculares son graves y producen malestar diario, incluso si las concentraciones de CPK son de < 5 x LSN, debe considerarse la interrupción del tratamiento. Si se sospecha miopatía por cualquier otra razón, el tratamiento debe interrumpirse.

Si los síntomas se resuelven y las concentraciones de CPK se normalizan, se puede considerar la reintroducción de la estatina o la introducción de una estatina alternativa a la dosis más baja y con estrecha vigilancia.

Se ha obsevado una tasa mas alta de miopatía en pacientes tratados con dosis de 80 mg (ver sección 5.1). Se recomiendan determinaciones períodicas de CK ya que pueden ser útiles para identificar casos subclínicos de miopatía. Sin embargo, no hay ninguna garantía de que esa vigilancia pueda evitar la miopatía.

El tratamiento con simvastatina deberá interrumpirse temporalmente unos pocos días antes de cirugía mayor programada y cuando se produzca cualquier proceso médico o quirúrgico importante.

Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones con medicamentos (véase la sección 4.5)

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente con el uso concomitante de simvastatina con inhibidores potentes de la CYP3A4 (tales como itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del HIV -ejemplo, nelfinavir-, nefazodona), así como con gemfibrozilo, ciclosporina y danazol (véase la sección 4.2).

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis también aumenta con el uso concomitante de otros fibratos, dosis hipolipemiantes (> lg/día) de niacina o con el uso concomitante de amiodarona o verapamilo con dosis más altas de simvastatina (véanse las secciones 4.2 y 4.5). También hay un ligero aumento del riesgo cuando diltiazem se usa con simvastatina 80 mg/día. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico con estatinas (ver la sección 4.5).

Consecuentemente, con respecto a los inhibidores de la CYP3A4, el uso de simvastatina concomitantemente con itraconazol, ketoconazol, posaconazole, inhibidores de la proteasa del HIV(ejemplo, nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicado (véanse las secciones 4.3 y 4.5). Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, posaconazole, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, debe suspenderse el tratamiento con simvastatina durante el ciclo de tratamiento. Además, se debe tener precaución cuando se combina simvastatina con ciertos otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4: fluconazol, ciclosporina, verapamilo, diltiazem (véanse las secciones 4.2 y 4.5). Debe evitarse el consumo concomitante de zumo de pomelo y simvastatina.

La dosis de simvastatina no debe superar los 10 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con ciclosporina, danazol o gemfibrozilo. Debe evitarse el uso combinado de simvastatina con gemfibrozilo, a menos que sea posible que los beneficios superen el aumento del riesgo de esta combinación farmacológica. Los beneficios del uso combinado de simvastatina 10 mg al día con otros fibratos (excepto fenofibrato), ciclosporina o danazol deben ser cuidadosamente sopesados frente a los posibles riesgos de estas combinaciones. (Véanse las secciones 4.2 y 4.5).

Se debe tener precaución cuando se recete fenofibrato o niacina ((>1 g/día )con simvastatina, ya que ambos fármacos pueden causar miopatía cuando se administran solos.

Debe evitarse el uso combinado de simvastatina a dosis más altas de 20 mg al día con amiodarona o verapamilo a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía (véanse las secciones 4.2 y 4.5).

Debe evitarse el uso combinado de simvastatina a dosis más altas de 40 mg al día con diltiazem o amlodipino a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía (véanse las secciones 4.2 y 4.5).

Raros casos de miopatía / rabdomiólisis se han asociado con la administración concomitante de inhibidores de la HMG CoA reductasa y la dosis que modifica los lípidos (> 1 g / día) de niacina (ácido nicotínico), cualquiera de los cuales pueden causar miopatía cuando se administran solos.

Los médicos contemplan la terapia combinada con dosis de simvastatina y modificadores de los lípidos (> 1 g / día) de niacina (ácido nicotínico) o productos que contengan niacina deben sopesar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales y debe vigilar cuidadosamente los pacientes para detectar cualquier signo o síntoma de dolor muscular, sensibilidad , o debilidad, particularmente durante los primeros meses de tratamiento y cuando la dosis de cualquiera de ellos es mayor.

En un análisis intermedio de un estudio de resultados clínicos en curso, un comité independiente de monitoreo de seguridad ha identificado una incidencia de miopatía más alta de lo esperado en pacientes chinos que toman simvastatina 40 mg y ácido nicotínico / laropiprant 2000mg/40 mg. Por lo tanto, se debe tener precaución al tratar a los pacientes chinos con simvastatina (particularmente las dosis de 40 mg o más) co administrado con dosis modificadores de los lípidos (> 1 g / día) de niacina (ácido nicotínico) o productos que contengan niacina. Debido a que el riesgo de miopatía con

estatinas es dosis-dependiente, el uso de simvastatina 80 mg con dosis modificadores de los lípidos (>

1 g / día) de niacina (ácido nicotínico) o productos que contengan niacina no está recomendado en pacientes chinos. Se desconoce si existe un mayor riesgo de miopatía en otros pacientes asiáticos tratados con simvastatina co administrado con dosis modificadores de los lípidos (> 1 g / día) de niacina (ácido nicotínico) o productos que contengan niacina.

Si es necesario el uso combinado, los pacientes tratados con ácido fusídico y simvastatina deben ser vigilados estrechamente (ver sección 4.5). Puede considerarse la suspensión temporal del tratamiento con simvastatina.

Efectos hepáticos

En los estudios clínicos, se han producido aumentos persistentes (hasta > 3 x LSN) de las transaminasas séricas en unos pocos pacientes adultos que recibieron simvastatina. Cuando se interrumpió de modo temporal o definitivo la administración de simvastatina en estos pacientes, los niveles de las transaminasas normalmente descendían lentamente hasta los valores existentes antes del tratamiento.

Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y después cuando esté clínicamente indicado. A los pacientes a los que se les ajusta la dosis a 80 mg/día, se les debe realizar una prueba adicional antes del ajuste de dosis, 3 meses después del ajuste a la dosis de 80 mg y después periódicamente (p. ej., semianualmente) durante el primer año de tratamiento. Debe prestarse una atención especial a los pacientes que desarrollan niveles séricos elevados de transaminasas, y en estos pacientes, deben repetirse las determinaciones rápidamente, y realizarse después con más frecuencia. Debe interrumpirse la administración de simvastatina cuando los niveles de transaminasas muestren indicios de progresión, especialmente si se elevan de forma persistente hasta 3 x LSN.

Este fármaco debe utilizarse con precaución en los pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol.

Como con otros agentes hipolipemiantes, se han comunicado elevaciones moderadas (< 3 x LSN) de las transaminasas séricas tras el tratamiento con simvastatina. Estos cambios aparecieron pronto tras el comienzo del tratamiento con simvastatina, en general fueron transitorios, no se acompañaron de otros síntomas clinicos y no fue necesaria la interrupción del tratamiento.

Enfermedad intersticial pulmonar

Se han comunicado casos de enfermedad intersticial pulmonar con algunas estatinas, incluyendo simvastatina, especialmente en terapias de larga duración (ver sección 4.8). Se puede presentar con disnea, tos no productiva y deterioro en general de la salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad intersticial pulmonar, el tratamiento con estatinas debe ser interrumpido.

Diabetes Mellitus

Algunas evidencias sugieren que las estatinas como clase aumentan la glucosa sanguínea en algunos pacientes, con un aumento en el riesgo de diabetes en el futuro, pueden producir un nivel de hiperglucemia donde los cuidados convencionales para la diabetes son apropiados. Este riesgo, sin embargo, se ve compensado por la reducción del riesgo vascular con estatinas y por lo tanto no debe ser una razón para suspender el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucemia en ayunas de 5.6 a 6.9 mmol/L, BMI>30kg/m2, triglicéridos elevados, hipertensión) deberían ser montorizados desde un punto de vista clínico y bioquímico de acuerdo a las directrices nacionales.

Uso en niños y adolescentes (10-17 años de edad)

En un ensayo clínico controlado en varones adolescentes en estadio II de Tanner y estadios superiores y en adolescentes del sexo femenino al menos un año después de la menarquia, se ha evaluado la seguridad y la eficacia de simvastatina en pacientes de 10-17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigótica. Por lo general, los pacientes tratados con simvastatina tuvieron un perfil de experiencias adversas similar al de los pacientes tratados con placebo. En esta población no se han estudiado dosis superiores a 40 mg. En este limitado estudio controlado, no hubo efectos detectables sobre el crecimiento o la maduración sexual en los y las adolescentes, ni ningún efecto en la duración del ciclo menstrual de las adolescentes femeninas (ver secciones 4.2, 4.8 y 5.1). Se debe aconsejar a las adolescentes del sexo femenino que utilicen métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con simvastatina (ver secciones 4.3 y 4.6). En pacientes menores de 18 años, no se ha estudiado la seguridad y la eficacia en periodos de tratamiento superiores a 48 semanas de duración y se desconocen los efectos a largo plazo sobre la maduración física, intelectual y sexual. Simvastatina no se ha estudiado en pacientes menores de 10 años, ni en niños pre-puberales ni en niñas antes de la menarquia.

Excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacción se han realizado sólo en adultos.

Interacciones farmacodinámicas

Interacciones con fármacos hipolipemiantes que pueden producir miopatía cuando se administran solos

El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta durante la administración concomitante con fibratos y niacina (ácido nicotínico) (> lg/día). Además, hay una interacción farmacocinética con gemfibrozilo que produce un aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina (véase más adelante Interacciones farmacocinéticas y las secciones 4.2 y 4.4).

Cuando se administran concomitantemente simvastatina y fenofibrato, no hay indicios de que el riesgo de miopatía exceda la suma de los riesgos individuales de cada fármaco. No hay datos adecuados disponibles de farmacovigilancia y farmacocinéticos de otros fibratos.

Casos raros de miopatía/rabdomiólisis se han asociado con simvastatina co-administrado con dosis modificadores de lípidos (>1 g/día) de niacina (ver sección 4.4)

Interacciones farmacocinéticas

Las recomendaciones sobre prescripción en casos de interacción con otros fármacos están resumidas en la tabla siguiente (se puede encontrar información adicional en las secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Las interacciones farmacológicas que conducen a un aumento del riesgo de miopatía y rabdomiólisis.

Efectos de otros medicamentos sobre simvastatina Interacciones que afectan a los inhibidores del CYP3A4

Simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumentando la concentración de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa en plasma durante el tratamiento con simvastatina. Tales inhibidores incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (ejemplo, nelfinavir) y nefazodona. La administración concomitante de itraconazol produjo un aumento de más de 10 veces en la exposición a simvastatina ácida (el metabolito activo betahidroxiácido). Telitromicina produjo un aumento de 11 veces en la exposición a simvastatina ácida.

Por tanto, la combinación con itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (ejemplo, nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicada. Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es ineludible, el tratamiento con simvastatina debe suspenderse durante el curso del tratamiento. Se debe tener precaución cuando se combina simvastatina con ciertos otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4: fluconazol, ciclosporina, verapamilo, diltiazem (véanse las secciones 4.2 y 4.4).

Fluconazol

Se han reportado raros casos de rabdómiolisis asociados con la administración concomitante de simvastatina y fluconazol. (ver sección 4.4)

Ciclosporina

El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina, especialmente con dosis más altas de simvastatina (véanse las secciones 4.2 y 4.4). Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 10 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con ciclosporina. Aunque no se conoce completamente el mecanismo, la ciclosporina aumenta el AUC de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa: aumenta el AUC de la simvastatina ácida: probablemente debido, en parte, a la inhibición de la CYP3A4.

Danazol

El uso concomitante de danazol aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiolisis con dosis altas de simvastatina (ver secciones 4.2 y 4.4).

Gemfibrozilo

Gemfibrozilo aumenta el AUC de simvastatina ácida unas 1,9 veces, posiblemente debido a la inhibición de la ruta de glucuronidación (véanse las secciones 4.2 y 4.4).

Amiodarona

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de amiodarona o verapamilo con dosis más altas de simvastatina (véase la sección 4.4). En un estudio clínico en curso, se ha comunicado miopatía en el 6 % de los pacientes que recibían simvastatina 80 mg y amiodarona.

Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con amiodarona, a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiólisis.

Antagonistas de calcio Verapamilo

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis es aumentado con la administración concomitante de simvastatina 40 mg u 80 mg y verapamilo( ver sección 4.4). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante con verapamilo resultó en un aumento de 2,3 veces en la exposición de simvastatina ácida, probablemente debido, en parte, a la inhibición de la CYP3A4. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con verapamilo, a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiólisis.

Diltiazem

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis es aumentado con la administración concomitante de simvastatina 80 mg y diltiazem ( ver sección 4.4).. El riesgo de miopatía en pacientes que toman simvastatina 40 mg no aumentó con diltiazem concomitante (véase la sección 4.4). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de diltiazem causó un aumento de 2,7 veces en la exposición de simvastatina ácida, probablemente debido a la inhibición de la CYP3A4. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 40 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con diltiazem, a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiólisis.

Amlodipino

Pacientes tratados con amlodipino concomitantemente con simvastatina 80 mg tienen un mayor riesgo de miopatía. El riesgo de miopatía en pacientes que toman simvastatina 40 mg no aumentó con amlodipino concomitante. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de

amlodipino causó un aumento de 1,6 veces en la exposición de simvastatina ácida. Por lo tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 40 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con amlodipino, a menos que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiolisis.

Niacina (ácido nicotínico)

Raros casos de miopatía / rabdomiólisis se han asociado con simvastatina co-administrada con dosis modificares de lípidos (> 1 g / día) de niacina (ácido nicotínico). En un estudio farmacocinético, la co-administración conjunta de una dosis única de ácido nicotínico de liberación prolongada de 2 g con simvastatina 20 mg resultó en un aumento moderado en el AUC de simvastatina y simvastatina ácida y en la Cmax de las concentraciones en plasma de simvastatina ácida.

Ácido fusídico

El riesgo de miopatía puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico con estatinas, incluyendo simvastatina. Se han comunicado casos aislado de rabdomiólisis con simvastatina. Puede considerarse la suspensión temporal del tratamiento con simvastatina. Si se considera necesaria, los pacientes en tratamiento con ácido fusídico y simvastatina deben ser vigilados estrechamente (ver la sección 4.4).

Colchicina

Se han notificado casos de miopatía y rabdomiolisis con la administración concomitante de colchicina y simvastatina en pacientes con insuficiencia renal. Se aconseja un estrecho seguimiento clínico de estos pacientes tomando esta combinación .

Rifampicina

Dado que rifampicina es un potente inductor del CYP3A4, los pacientes sometidos a tratamiento de larga duración con rifampicina (p. ej. tratamiento de la tuberculosis) pueden experimentar una pérdida de eficacia de la simvastatina. En un estudio farmacocinético en voluntarios sanos, el área bajo la curva de concentración plasmática (AUC) de simvastatina ácida disminuyó en un 93% con la administración concomitante de rifampicina.

Zumo de pomelo

El zumo de pomelo inhibe el citocromo P450 3A4. El consumo concomitante de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de un litro al día) y simvastatina causó un aumento de 7 veces en la exposición a simvastatina ácida. El consumo de 240 ml de zumo de pomelo por la mañana y simvastatina por la noche también causó un aumento de 1,9 veces. Por tanto, debe evitarse el consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento con simvastatina.

Efecto de simvastatina en la farmacocinética de otras sustancias La simvastatina no tiene efecto inhibitorio en el citocromo P450 3A4.

Consecuentemente, la simvastatina no debe afectar a las concentraciones plasmáticas de los fármacos metabolizados por el citocromo P450 3A4.

Anticoagulantes orales

En dos estudios clínicos, uno en voluntarios normales y el otro en pacientes hipercolesterolémicos,

20-40 mg/día de simvastatina potenciaron de forma modesta el efecto de los inhibidores de la vitamina K (cumarínicos); el tiempo de protrombina, comunicado en forma de cociente internacional normalizado (INR), aumentó desde un valor basal de 1,7 a 1,8 y de 2,6 a 3,4 en los estudios con voluntarios y pacientes, respectivamente. Se han comunicado muy pocos casos de aumento del cociente internacional normalizado. En pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos, el tiempo de protrombina debe ser determinado antes de iniciar el tratamiento con simvastatina y lo suficientemente frecuente al principio del tratamiento para asegurar que no se producen alteraciones significativas del tiempo de protrombina. Una vez documentado que el tiempo de protombina se

mantiene estable, los tiempos de protrombina se pueden monitorizar a los intervalos recomendados habitualmente para pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si la dosis de simvastatina se cambiase o discontinuara, el mismo procedimiento debe ser repetido. El tratamiento con simvastatina no ha sido asociado con hemorragias o con cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

4.6    Embarazo y lactancia Embarazo

La simvastatina está contraindicada durante el embarazo (véase la sección 4.3).

No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios clínicos controlados con simvastatina en mujeres embarazadas. Se han recibido, aunque raramente, informes de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, en un análisis de aproximadamente 200 embarazos seguidos prospectivamente expuestos durante el primer trimestre a simvastatina o a otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado, la incidencia de anomalías congénitas fue comparable a la observada en la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de 2,5 veces o más en las anomalías congénitas en la incidencia general.

Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en la descendencia de pacientes que toman simvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado difiera de la observada en la población general, el tratamiento materno con simvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato que es un precursor de la biosíntesis de colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico, y normalmente la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado a la hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, la simvastatina no debe utilizarse en mujeres que estén embarazadas, intenten quedarse embarazadas o sospechen que lo están. El tratamiento con simvastatina debe suspenderse durante el embarazo o hasta que se haya determinado que la mujer no está embarazada. (Véase la sección 4.3)

Lactancia

Se desconoce si simvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, y dada la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves, las mujeres que toman simvastatina no deben dar el pecho a sus hijos (véase la sección 4.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La simvastatina no tiene influencia o es insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, cuando se conduzcan vehículos o se utilicen máquinas, debe tenerse en cuenta que raramente se han comunicado mareos como experiencias después de la comercialización.

4.8    Reacciones adversas

Las frecuencias de las siguientes reacciones adversas, que se han comunicado durante ensayos clínicos y/o después de la comercialización, son clasificados en base a una evaluación de sus índices de incidencia en ensayos clínicos, a largo plazo, controlados con placebo, incluyendo el HPS y el 4S con 20.536 y 4.444 pacientes, respectivamente (véase la sección 5.1). Para el HPS, solo se registraron reacciones adversas graves, como mialgia, aumentos en las transaminasas séricas y CPK. Para el 4S, se registraron todas las reacciones adversas indicadas más adelante. Si los índices de incidencia de simvastatina fueron menores o similares a los de placebo en estos estudios, y hubo reacciones de

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informes espontáneos razonablemente similares relacionados causalmente, estas reacciones adversas se clasifican como "raras".

En el HPS (véase la sección 5.1) se incluyeron 20.536 pacientes tratados con 40 mg/dia de simvastatina (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), los perfiles de seguridad fueron comparables entre pacientes tratados con simvastatina 40 mg y pacientes tratados con placebo durante la media de 5 años del estudio. Los índices de interrupción del tratamiento debido a efectos adversos fueron comparables (4,8% en pacientes tratados con simvastatina 40 mg en comparación con 5,1 % de los pacientes tratados con placebo). La incidencia de miopatía fue < 0,1 % en pacientes tratados con simvastatina 40 mg/día. La elevación de las transaminasas (> 3 x LSN confirmado al repetir la prueba) fueron de 0,21% (n = 21) para los pacientes tratados con simvastatina 40 mg/día en comparación con el 0,09 % (n = 9) de los pacientes tratados con placebo.

Las frecuencias de reacciones adversas se ordenan según lo siguiente: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100), raras (> 1/10.000, < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), no conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Raras: anemia

Trastornos psiquiátricos

Muy raros: insomnio No conocidas: depresión

Trastornos del sistema nervioso

Raras: cefalea, parestesia, mareos, neuropatía periférica, polineuropatía periférica.

Muy raros: pérdida de memoria

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos.

No conocidas: enfermedad pulmonar intersticial (ver sección 4.4).

Trastornos gastrointestinales

Raras: estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia, dispepsia, diarrea, nauseas, vómitos, pancreatitis

Trastornos hepatobiliares

Raras: hepatitis/ictericia Muy raras: insuficiencia hepática

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Raras: erupción cutánea, prurito, alopecia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo.

Raras: miopatía *(incluyendo miositis), rabdomiólisis con ó sin insuficiencia renal aguda (ver sección 4.4), mialgia, calambres musculares.

*En un ensayo clínico, la miopatía ha ocurrido frecuentemente en pacientes tratados con simvastatina 80 mg / día en comparación con los pacientes tratados con 20 mg / día (1,0% frente al 0,02%, respectivamente)

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

No conocidas: disfunción eréctil.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Raras: astenia

Raramente se ha comunicado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido algunas de las siguientes características: angioedema, síndrome seudolúpico, pseudopoliartritis rizomélica, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, ataques vasomotores, disnea y malestar general.

Pruebas complementarias

Raras: aumentos de las transaminasas séricas (alanino aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, y-glutamil transpeptidasa) (véase la sección 4.4), aumentos de la fosfatasa alcalina; aumento de los niveles séricos de la CPK (véase la sección 4.4).

Efectos ligados al grupo de estatinas:

•    Alteraciones del sueño, incluyendo pesadillas.

•    Pérdida de memoria

•    Disfunción sexual.

•    Diabetes mellitus: La fercuencia dependerá de la presencia o ausencia de los factores de riesgo (glucemia en ayunas > 5.6 mmol/L, BMI>30 kg/m2, triglicéridos elevados, historia de hipertensión).

Niños y adolescentes (10-17 años de edad)

En un estudio de 48 semanas de duración, realizado en niños y adolescentes (varones en estadio II de Tanner y estadios superiores y adolescentes del sexo femenino al menos un año después de la menarquia), de 10 a 17 años, con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (n= 175), el perfil de seguridad y tolerabilidad del grupo tratado con simvastatina fue, por lo general, similar al del grupo tratado con placebo. Se desconocen los efectos a largo plazo sobre la maduración física, intelectual y sexual. Actualmente, no hay suficientes datos disponibles después de un año de tratamiento (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.1)

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.

Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

4.9    Sobredosis

Hasta la fecha, se han registrado unos pocos casos de sobredosis; la dosis maxima ingerida fue de 3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. No hay un tratamiento específico en caso de sobredosis. En este caso, deben adoptarse medidas sintomáticas y de soporte.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de    la HMG-CoA reductasa

Código ATC: C l0A A01

Después de la ingestión oral, la simvastatina, una lactona inactiva, se hidroliza en el hígado a la correspondiente forma activa beta-hidroxiácido que tiene una potente actividad inhibiendo la HMG-

CoA reductasa (3 hidroxi-3 metilglutaril CoA reductasa). Esta enzima cataliza la conversión de HMG-CoA en mevalonato, un paso inicial y limitante de la biosíntesis del colesterol.

Se ha demostrado que simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas de LDL. La LDL se forma a partir de las proteínas de densidad muy baja (VLDL) y se cataboliza predominantemente a través del receptor de LDL de gran afinidad. El mecanismo del efecto de disminución de LDL de simvastatina puede implicar la reducción de la concentración de colesterol VLDL y la inducción del receptor LDL, lo que conduce a una disminución de la producción y un aumento del catabolismo del colesterol LDL. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Además, la simvastatina aumenta moderadamente las lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y reduce los triglicéridos plasmáticos. Como resultado de estos cambios, los cocientes entre C- total y C-HDL, y C-LDL y C-HDL se reducen.

Alto riesgo de cardiopatía coronaria o cardiopatía coronaria existente

En el Heart Protection Study (HPS), los efectos del tratamiento con simvastatina fueron evaluados en 20.536 pacientes (edad entre 40 - 80 años), con o sin hiperlipidemia, y con cardiopatía coronaria, otras enfermedades arteriales oclusivas o diabetes mellitus. En este estudio, 10.269 pacientes fueron tratados con simvastatina 40 mg/día y 10.267 pacientes fueron tratados con placebo durante un periodo medio de 5 años. Al principio, 6.793 pacientes (33 %) tenían niveles de C-LDL por debajo de 116 mg/dl; 5.063 pacientes (25 %) tenían niveles entre 116 mg/dl y 135 mg/dl y 8.680 pacientes (42 %) tenían niveles superiores a 135 mg/dl.

El tratamiento con simvastatina 40 mg/día comparado con placebo redujo siguificativamente el riesgo de mortalidad por todas las causas (1328 [12,9 %] en pacientes tratados con simvastatina frente a 1507 [14,7 %] en pacientes tratados con placebo; p = 0,0003), debido a una reducción en el índice de muertes coronarias del 18 % (587 [5,7 %] frente a 707 [6,9 %]; p = 0,0005; reducción del riesgo absoluto del 1,2 %). La reducción en las muertes no vasculares no alcanzó un significado estadístico. Simvastatina también disminuyó el riesgo de acontecimientos coronarios importantes (un criterio de valoración combinado que incluye infarto de miocardio no mortal o enfermedad cardiaca coronaria) en un 27 % (P < 0,0001). Simvastatina redujo la necesidad de tener que someterse a procedimientos de revascularización coronaria (incluyendo injerto de derivación de las arterias coronarias o angioplastia coronaria transluminal percutánea) y a procedimientos de revascularización periféricos y otros no coronarios en un 30 % (p < 0,0001) y un 16 % (p = 0,006), respectivamente. La simvastatina redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en un 25 % (p < 0,0001), atribuible a una reducción en el accidente cerebrovascular isquémico del 30 % (p < 0,0001). Además, dentro del subgrupo de pacientes con diabetes, la simvastatina redujo el riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares, incluyendo procedimientos de revascularización periféricos (cirugía o angioplastia), amputaciones de miembros inferiores o úlceras en las piernas en un 21 % (p = 0,0293). La reducción proporcional en el índice de reacciones fue similar en cada subgrupo de pacientes estudiados, incluyendo aquellos sin enfermedad coronaria pero que tenían enfermedad cerebrovascular o enfermedad arterial periférica, hombres y mujeres, aquellos con edad inferior o superior a 70 años al entrar en el estudio, presencia o ausencia de hipertensión y principalmente aquellos con colesterol LDL por debajo de 116 mg/dl (3,0 mmol/1) en la inclusión.

En el Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), se valoró el efecto del tratamiento con simvastatina sobre la mortalidad total en 4.444 pacientes con enfermedad cardiaca coronaria y un nivel basal de colesterol total de 212-309 mg/dl (5,5 - 8,0 mmol/1). En este estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, los pacientes con angina o infarto de miocardio (IM) previo fueron tratados con dieta, cuidados habituales y con 20 - 40 mg/día de simvastatina (n = 2.221) o placebo (n = 2.223) para una duración media de 5,4 años. La simvastatina redujo el riesgo de muerte en un 30 % (reducción del riesgo absoluto del 3,3 %). El riesgo de muerte por enfermedad cardiaca coronaria se redujo en un 42 % (reducción del riesgo absoluto del 3,5 %). La simvastatina también redujo el riesgo de presentar episodios coronarios importantes (fallecimiento por enfermedad

cardiaca coronaria más IM no fatal y silente diagnosticado hospitalariamente) en un 34 %. Además, simvastatina redujo significativamente el riesgo de acontecimientos cerebrovasculares mortales y no mortales (accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios) en un 28 %. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en la mortalidad no cardiovascular.

El Estudio de la eficacia de las reducciones adicionales en el colesterol y la homocisteína (SEARCH) fue evaluado el efecto del tratamiento con simvastatina 80 mg versus 20 mg (mediana de seguimiento 6,7 años) en los eventos vasculares mayores (EVM, definida como enfermedad coronaria fatal y no fatal MI, procedimiento de revascularización coronaria,accidente cerebrovascular no fatal o no fatal, o procedimiento de revascularización periférica) en 12.064 pacientes con antecedentes de infarto de miocardio. No hubo diferencias significativas en la incidencia de EVM entre los dos grupos, la simvastatina 20 mg (n = 1553; 25,7%) frente a simvastatina 80 mg (n = 1477; 24,5%), RR 0.94, IC 95%: 0,88 a 1,01 . La diferencia absoluta en el LDL-C entre los dos grupos en el transcurso del estudio fue de 0,35 ± 0,01 mmol / L. Los perfiles de seguridad fueron similares entre los dos grupos de tratamiento, salvo que la incidencia de miopatía fue de aproximadamente 1,0% de los pacientes con simvastatina 80 mg en comparación con el 0,02% de los pacientes con 20 mg. Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía se produjeron durante el primer año de tratamiento. La incidencia de miopatía durante cada año de tratamiento fue de aproximadamente 0,1%.

Hipercolesterolemia. primaria e hiperlipidemia. combinada

En estudios que comparan la eficacia y la seguridad de simvastatina 10, 20, 40 y 80 mg al día en pacientes con hipercolesterolemia, las reducciones medias de colesterol LDL fueron del 30, 38, 41 y 47%, respectivamente. En estudios de pacientes con hiperlipidemia combinada (mixta) en tratamiento con simvastatina 40 mg y 80 mg, las reducciones medias en los triglicéridos fueron del 28 y 33 %

(placebo: 2 %) respectivamente, y los aumentos medios de colesterol HDL fueron del 13 y 16 %

(placebo: 3 %) respectivamente.

Estudios clínicos en niños y adolescentes (10-17 años de edad)

En un estudio doble ciego, controlado con placebo, 175 pacientes (99 varones en estadio II de Tanner y estadios superiores y 76 adolescentes del sexo femenino al menos un año después de la menarquia), de 10-17 años de edad (media de edad de 14,1 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (heHF) fueron aleatorizados para recibir simvastatina o placebo durante 24 semanas (estudio principal). La inclusión en el estudio requería un nivel basal de C-LDL entre 160 y 400 mg/dl y que al menos uno de los padres presentase un nivel de C-LDL > 189 mg/dl. La dosis de simvastatina (una vez al día por la noche) fue de 10 mg durante las primeras 8 semanas, 20 mg durante las segundas 8 semanas y 40 mg después. En una extensión de 24 semanas, se eligió a 144 pacientes para continuar el tratamiento y recibieron 40 mg de simvastatina o placebo.

La simvastatina redujo significativamente los niveles plasmáticos de C-LDL, TG y Apo B. Los resultados de la extensión a 48 semanas fueron comparables a los observados en el estudio principal.

Después de 24 semanas de tratamiento, el valor medio alcanzado de C-LDL fue de 124,9 mg/dl (rango: 64,0-289,0 mg/dl) en el grupo de simvastatina 40 mg comparado con 207,8 mg/dl (rango: 128,0-334,0 mg/dl) en el grupo placebo.

Después de 24 semanas de tratamiento con simvastatina (con incrementos de dosis desde 10, 20 y hasta 40 mg diarios a intervalos de 8 semanas), simvastatina disminuyó el C-LDL medio en un 36,8%

(placebo: aumento de 1,1% desde el valor basal), la Apo B en un 32,4% (placebo: 0,5%), los niveles medios de TG en un 7,9% (placebo: 3,2%) y aumentó los niveles medios de C- HDL en un 8,3%

(placebo: 3,6%). Se desconocen los beneficios a largo plazo de simvastatina sobre los acontecimientos cardiovasculares en niños con heHF.

No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de dosis superiores a 40 mg al día en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigótica. Tampoco se ha establecido la eficacia a largo plazo de simvastatina en la infancia para reducir la morbimortalidad en la edad adulta.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza rápidamente in vivo al beta-hidroxiácido correspondiente, un inhibidor potente de la HMG-CoA reductasa. La hidrólisis tiene lugar principalmente en el hígado; el índice de hidrólisis en el plasma humano es muy bajo.

Las propiedades farmacocinéticas se han estudiado en adultos. No hay datos farmacocinéticos disponibles en niños y adolescentes.

Absorción

En el hombre, la simvastatina se absorbe bien y sufre una extensa extracción hepática de primer paso.

La extracción en el hígado depende del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el lugar principal de acción de la forma activa. Se encontró que la biodisponibilidad del beta-hidroxiácido para la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina era inferior al 5 % de la dosis.

La concentración plasmática máxima de los inhibidores activos se alcanzó 1 - 2 horas después de la administración de simvastatina. El consumo concomitante de alimentos no afecta a la absorción.

La farmacocinética de las dosis únicas y múltiples de simvastatina mostró que no se producía acumulación del fármaco después de múltiples dosis.

Distribución

La unión a proteínas de simvastatina y su metabolito activo es >95 %.

Eliminación

La simvastatina es un sustrato de la CYP3A4 (véanse las secciones 4.3 y 4.5). Los metabolitos principales de simvastatina presentes en el plasma humano son el beta-hidroxiácido y cuatro metabolitos activos adicionales. Después de una dosis oral de simvastatina radioactiva en el hombre, el 13 % de la radioactividad se excretó en la orina y el 60 % en las heces a lo largo de 96 horas. La cantidad recuperada en las heces representa equivalentes de medicamento absorbido excretado en la bilis así como medicamento no absorbido. Después de una inyección intravenosa del metabolito beta-hidroxiácido, su semivida es de un promedio de 1,9 horas. Un promedio de sólo un 0,3 % de la dosis intravenosa se excretó en la orina como inhibidores.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

En base a los estudios convencionales sobre farmacodinamia, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y carcinogenia, no hay otros riesgos para el paciente que puedan esperarse teniendo en cuenta el mecanismo farmacológico. A las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo, la simvastatina no produjo malformaciones fetales, y no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad, la función reproductora y el desarrollo neonatal.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina Almidón de maíz pregelatinizado Butilhidroxianisol (E320)

Estearato de magnesio Ácido ascórbico Ácido cítrico monohidrato

Recubrimiento:

Hipromelosa (E464)

Lactosa monohidrato Dióxido de titanio (E171)

Macrogol

Triacetina

Óxido de hierro rojo (E172)

10 y 20 mg

Óxido de hierro amarillo (E172)

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Periodo de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales    de conservación

Conservar por debajo de    25°C

6.5    Naturaleza y contenido    del envase

Simvastatina Teva 10 mg comprimidos recubiertos con película: Envase con 10, 20, 28, 30,

30 (envase calendario), 50, 50 (envase hospitalario unidosis), 98 ó 100 comprimidos en blister de PVC/PE/PVDC/Aluminio blanco opaco.

Simvastatina Teva 20 mg comprimidos recubiertos con película: Envase con 10, 20, 28, 30,

30 (envase calendario), 50, 50 (envase hospitalario unidosis), 60, 84, 90, 98 ó 100 comprimidos en blister de PVC//PE/PVDC/Aluminio blanco opaco.

Simvastatina Teva 40 mg comprimidos recubiertos con película: Envase con 10, 20, 28, 30,

30 (envase calendario), 50, 50 (envase hospitalario unidosis), 60, 84, 90, 98 ó 100 comprimidos en blister de PVC/PE/PVDC/Aluminio blanco opaco.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Teva Pharma, S.L.U.

C/ Anabel Segura, 11. Edificio Albatros B, 1^a planta.

Alcobendas. 28108 Madrid

8.    NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Simvastatina Teva 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG - N° Reg: 69.325 Simvastatina Teva 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG - N° Reg: 69.326 Simvastatina Teva 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG - N° Reg: 69.327

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Octubre de 2007

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre de 2012