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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Simvastatina MYLAN 10 mg comprimidos EFG Simvastatina MYLAN 20 mg comprimidos EFG Simvastatina MYLAN 40 mg comprimidos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Simvastatina MYLAN 10 mg comprimidos EFG

Cada comprimido contiene 10 mg de simvastatina.

Excipiente: almidón de maíz pregelatinizado 15 mg, lactosa anhidra 61,45 mg.

Simvastatina MYLAN 20 mg comprimidos EFG

Cada comprimido contiene 20 mg de simvastatina.

Excipiente: almidón de maíz pregelatinizado 30 mg, lactosa anhidra 122,9 mg.

Simvastatina MYLAN 40 mg comprimidos EFG

Cada comprimido contiene 40 mg de simvastatina.

Excipiente: almidón de maíz pregelatinizado 60 mg, lactosa anhidra 245,8 mg.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos recubiertos con película.

Los comprimidos de Simvastatina MYLAN 10 mg son de color blanco.

Los comprimidos de Simvastatina MYLAN 20 mg son de color blanco.

Los comprimidos de Simvastatina MYLAN 40 mg son de color blanco.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Hipercolesterolemia

Tratamiento de la hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta, como tratamiento complementario a la dieta, cuando la respuesta a la dieta y a otros tratamientos no farmacológicos (p. ej. ejercicio, reducción de peso)es inadecuada.

Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homozigota como tratamiento complementario a la dieta y a otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej. aféresis LDL) o si tales tratamientos no son apropiados.

Prevención cardiovascular

Reducción de la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica manifiesta o diabetes mellitus, con niveles de colesterol normales o elevados, como tratamiento complementario a la corrección de otros factores de riesgo y otros tratamientos cardioprotectores (véase la sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

El intervalo de dosis es de 5 - 80 mg/día, administrado oralmente en una dosis única por la noche. Los ajustes de dosis, si son necesarios, deberán realizarse a intervalos de no menos de 4 semanas, hasta un máximo de 80 mg/día, administrado en una dosis única por la noche. La dosis de 80 mg solo se recomienda en pacientes con hipercolesterolemia grave y elevado riesgo de complicaciones cardiovasculares que no han alcanzado los resultados esperados con dosis más bajas y cuando los beneficios esperados superen los

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riesgos potenciales (véase sección 4.4).

Hipercolesterolemia

El paciente debe seguir una dieta reductora del colesterol estándar, y con la que debería continuar durante el tratamiento con Simvastatina MYLAN. La dosis habitual de inicio es de 10 - 20 mg/día administrado en una dosis única por la noche. Los pacientes que requieran una mayor reducción del C-LDL (más del 45 %) pueden empezar con 20 - 40 mg/día administrado en una dosis única por la noche. Los ajustes de dosis, si son necesarios, deberán realizarse como se ha especificado anteriormente.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

En base a los resultados del estudio clínico controlado, la dosis recomendada es 40 mg/día de Simvastatina MYLAN por la noche ó 80 mg/día dividido en 3 dosis de 20 mg, 20 mg, y una dosis de 40 mg por la noche. Simvastatina MYLAN debe utilizarse como tratamiento complementario a otros tratamientos hipolipemiantes (p.ej., aféresis LDL) en estos pacientes o si tales tratamientos no están disponibles.

Prevención cardiovascular

La dosis habitual de Simvastatina MYLAN es 20 a 40 mg/día administrado en una dosis única por la noche en pacientes con elevado riesgo de cardiopatía coronaria (CC, con o sin hiperlipidemia). El tratamiento farmacológico debe iniciarse simultáneamente con la dieta y el ejercicio. Los ajustes de dosis, si son necesarios, deberán realizarse como se ha especificado anteriormente.

Tratamiento concomitante

Simvastatina MYLAN es eficaz solo o en combinación con secuestrantes de ácidos biliares. La dosis debe administrarse > 2 horas antes o > 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares.

En pacientes que tomanciclosporina, danazol, gemfibrozilo, otros fibratos (excepto fenofibrato) concomitantemente con Simvasttina MYLAN, la dosis de Simvastatina MYLAN no debe exceder de 10 mg/día. En pacientes que toman amiodarona, o verapamilo concomitantemente con Simvastatina MYLAN, la dosis de Simvastatina MYLAN no debe exceder de 20 mg/día. En pacientes que toman diltiazem ó amolodipino concomitantemente con Simvastatina MYLAN, la dosis de simvastatina no debe superar los 40 mg/día. (Véanse las secciones 4.4 y 4.5)

Posología en la insuficiencia renal

No debe ser necesario modificar la posología en pacientes con insuficiencia renal moderada.

En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), debe considerarse cuidadosamente la administración de dosis superiores a 10 mg/día y, si se consideran necesarias, deben administrarse con precaución.

Uso en pacientes de edad avanzada No es necesario ajustar la dosis.

Uso en niños y adolescentes (10-17 años de edad)

Para niños y adolescentes (niños en estadio II de Tanner y superior y niñas que tienen la menstruación desde hace al menos un año, entre 10-17 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterozigota. La dosis inicial recomendada es de 10 mg una vez al día, por la noche.

Los niños y adolescentes deben seguir una dieta baja en colesterol antes de iniciar el tratamiento con simvastatina, y continuarla durante el tratamiento.

El rango de dosis recomendado es de 10-40 mg/día, la dosis máxima recomendada es de 40 mg/día. Las dosis deben individualizarse de acuerdo con el objetivo recomendado acorde con las recomendaciones para los tratamientos pediátricos (ver sección 4.4). Los ajustes deben realizarse en intervalos de cuatro semanas o más.

La experiencia con simvastatina en niños pre-púberes es limitada.

4.3 Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad a simvastatina o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Hepatopatía activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas.

•    Embarazo y lactancia (véase la sección 4.6).

•    Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del HIV (p. ej nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazadona) (véase la sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Miopatía/Rabdomiólisis

Simvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, causa ocasionalmente miopatía, que se manifiesta como dolor, sensibilidad a la presión o debilidad musculares con valores de la creatinina cinasa (CK) superiores a diez veces el límite superior normal (LSN). La miopatía a veces toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria y muy raras veces se han producido muertes. El riesgo de miopatía aumenta con niveles altos en plasma de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa el riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis. En la base de datos de un ensayo clínico en el cual 41.413 pacientes fueron tratados con simvastatina, en 24.747 (aproximadamente el 60%), los cuales fueron incluidos en el estudio con una media de seguimiento de al menos cuatro años, la incidencia de miopatía ha sido aproximadamente de 0,03% con 20 mg, 0,08% con 40 mg y 0,61% con 80 mg. En este estudio, los pacientes fueron cuidadosamente vigilados y se excluyeron algunos medicamentos que interaccionan.

En un ensayo clínico en el cual pacientes con un historial de infarto de miocardio fueron tratados con simvastatina 80 mg/día (media de seguimiento de 6,7 años), la incidencia de miopatía fue de aproximadamente un 1%, en comparación con el 0,02% para los pacientes con 20 mg/día. Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía ocurrieron durante el primer año de tratamiento. La incidencia de miopatía durante cada uno de los siguientes años de tratamiento fue de aproximadamente el 0,1% (véase sección 4.8).

Determinación de la creatinina cinasa

La creatinina cinasa (CK) no debe ser determinada después de ejercicio extenuante o en presencia de cualquier causa alternativa aceptable de incremento de CK, ya que esto hace difícil la interpretación del valor. Si las concentraciones iniciales de CK están significativamente elevadas (> 5 el LSN), se deben volver a determinar las concentraciones en un plazo de 5 a 7 días más tarde para confirmar los resultados.

Antes del tratamiento

Todos los pacientes que empiezan el tratamiento con simvastatina, o cuya dosis de simvastatina es aumentada, deben ser advertidos del riesgo de miopatía y deben informar rápidamente de cualquier dolor, sensibilidad a la presión o debilidad muscular inexplicables.

Se debe tener precaución en pacientes con factores predisponentes de rabdomiólisis. Con el fin de establecer un valor inicial de referencia, se debe determinar el nivel de CK antes de empezar el tratamiento en las siguientes situaciones:

•    Ancianos (edad > 65 años)

•    Mujeres

•    Insuficiencia renal

•    Hipotiroidismo sin controlar

•    Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios

•    Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato

•    Alcoholismo

En tales situaciones, se debe considerar el riesgo de tratamiento en relación con un posible beneficio, y se recomienda vigilancia clínica. Si un paciente ha experimentado previamente un trastorno muscular con un fibrato o una estatina, sólo debe iniciarse el tratamiento con un miembro diferente de la clase con precaución. Si las concentraciones iniciales de CK están significativamente elevadas (> 5 x LSN), no se debe iniciar el tratamiento.

Mientras dure el tratamiento

Si aparece dolor muscular, debilidad o calambres musculares mientras un paciente está recibiendo tratamiento con una estatina, deben determinarse sus concentraciones de CK. Si se encuentra que estas concentraciones, en ausencia de ejercicio extenuante, están significativamente elevadas (> 5 x LSN), se deberá interrumpir el tratamiento. Si los síntomas musculares son graves y producen malestar diario, incluso si las concentraciones de CK son de < 5 x LSN, debe considerarse la interrupción del tratamiento. Si se sospecha miopatía por cualquier otra razón, el tratamiento debe interrumpirse.

Si los síntomas se resuelven y las concentraciones de CK se normalizan, se puede considerar la reintroducción de la estatina o la introducción de una estatina alternativa a la dosis más baja y con estrecha vigilancia.

Se ha observado una mayor incidencia de miopatía en pacientes tratados con la dosis de 80 mg. Se recomiendan determinaciones periódicas de CK, ya que pueden resultar útiles para identificar casos de miopatia subclínicos. Sin embargo no hay garantía de que dicha monitorización prevenga la miopatía.

Se han notificado, en muy raras ocasiones, casos de miopatía necrotizante inmunomediada (MNIM) durante o después del tratamiento con algunas estatinas. Clínicamente, la MNIM se caracteriza por debilidad muscular proximal persistente y elevación de la creatina kinasa sérica, que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con las estatinas.

El tratamiento con simvastatina deberá interrumpirse temporalmente unos pocos días antes de cirugía mayor programada y cuando se produce cualquier proceso médico o quirúrgico importante.

Medidas _para reducir el riesgo de miopatía causada_por interacciones con medicamentos (véase también la sección 4.5)

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente con el uso concomitante de simvastatina con inhibidores potentes de la CYP3A4 (tales como itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del HIV (p.ej nelfinavir), nefazodona), así como con gemfibrozilo , ciclosporina y danazol (véase la sección 4.2).

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis también aumenta con el uso concomitante de otros fibratos, o con el uso concomitante de amiodarona o verapamilo con dosis más altas de simvastatina (véanse las secciones 4.2 y 4.5). También hay un ligero aumento del riesgo cuando diltiazem ó amlodipino se usan con simvastatina 80 mg (véanse secciones 4.2 y 4.5). El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, puede verse aumentado por la administración concomitante de ácido fusídico con estatinas (véase sección 4.5). Consecuentemente, con respecto a los inhibidores de la CYP3A4, el uso de simvastatina concomitantemente con itraconazol, ketaconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del HIV (p.ej nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicado (véanse las secciones 4.3 y 4.5). Si el tratamiento con itraconazol, ketaconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, debe suspenderse el tratamiento con simvastatina durante el ciclo de tratamiento. Además, se debe tener precaución cuando se combina simvastatina con ciertos otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4: fluconazol, ciclosporina, verapamilo, diltiazem (véanse las secciones 4.2 y 4.5). Debe evitarse el consumo concomitante de zumo de pomelo y simvastatina.

La dosis de simvastatina no debe superar los 10 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con ciclosporina, danazol o gemfibrozilo. Debe evitarse el use combinado de simvastatina con gemfibrozilo, a menos que sea posible que los beneficios superen los aumentos del riesgo de esta

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combinación farmacológica. Los beneficios del use combinado de simvastatina 10 mg al día con otros fibratos (excepto fenofibrato), ciclosporina o danazol deben ser cuidadosamente sopesados frente a los posibles riesgos de estas combinaciones. (Véanse las secciones 4.2 y 4.5).

Se debe tener precaución cuando se receta fenofibrato con simvastatina, ya que ambos fármacos pueden causar miopatía cuando se administran solos.

Debe evitarse el use combinado de simvastatina a dosis más altas de 20 mg al día con amiodarona o verapamilo a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía (véanse las secciones 4.2 y 4.5).

El uso combinado de simvastatina a dosis más altas de 40 mg al día con diltiazem o amlodipino a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía (véanse las secciones 4.2 y 4.5).

Se han asociado casos raros de miopatía / rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y niacina (ácido nicotínico) a dosis hipolipemiantes (> 1 g/día), cualquiera de los cuales puede causar miopatía cuando se administran solos.

Los médicos que sigan a pacientes con terapia combinada de simvastatina y dosis hipolipemiantes de niacina (>1 g/día) ó productos que contengan niacina, deben valorar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales y deben controlar cuidadosamente si los pacientes sufren cualquier signo o síntoma de dolor muscular, sensibilidad o debilidad, particularmente durante los primeros meses de terapia o cuando se aumenta la dosis de cualquiera de los dos medicamentos.

En un análisis intermedio de los resultados de un estudio clínico en curso, un comité de vigilancia de seguridad independiente identificó una incidencia más alta de lo esperado de miopatía en pacientes chinos que toman simvastatina 40 mg y ácido nicotínico/laropiprant 2000mg/40 mg. Por lo tanto, se debe tener precaución al tratar a pacientes chinos con simvastatina (en particular, las dosis de 40 mg ó más) co administrada con dosis hipolipemiantes de niacina (ácido nicotínico) (> 1 g/día) ó productos que contengan niacina. Debido a que el riesgo de miopatía con estatinas está relacionado con la dosis, el uso de simvastatina 80 mg con dosis hipolipemiantes de niacina (ácido nicotínico) (> 1 g/día) o productos que contengan niacina no está recomendado en pacientes chinos. Se desconoce si existe un aumento del riesgo de miopatía en otros pacientes asiáticos tratados concomitantemente con simvastatina y dosis hipolipemiantes de niacina (ácido nicotínico) o productos que contienen niacina.

Si la combinación fuera necesaria, los pacientes a tratamiento con ácido fusídico y simvastatina deben ser estrechamente monitorizados (véase sección 4.5). Debe considerarse la suspensión temporal del tratamiento con simvastatina.

Diabetes Mellitus

Algunas evidencias sugieren que las estatinas aumentan la glucosa en sangre y en algunos pacientes en riesgo de desarrollo de diabetes, pueden producir niveles de hiperglucemia donde los cuidados de la diabetes son necesarios. Este riesgo, sin embargo, es compensado por la reducción del riesgo cardiovascular con estatinas, por tanto no debe ser una razón para interrumpir el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucemia en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/L, IMC>30Kg/m², aumento de triglicéridos, hipertensión) deben ser controlados desde el punto de vista clínico y bioquímico de acuerdo a las guías nacionales.

Efectos hepáticos

En los estudios clínicos, se han producido aumentos persistentes (a > 3 x LSN) de las transaminasas séricas en unos pocos pacientes adultos que recibieron simvastatina. Cuando se interrumpió de modo temporal o definitivo la administración de simvastatina en estos pacientes, los niveles de las transaminasas normalmente descendían lentamente hasta los valores existentes antes del tratamiento.

Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y después cuando esté clínicamente indicado. A los pacientes a los que se les ajusta la dosis a 80 mg, se les debe realizar una prueba adicional antes del ajuste de dosis, 3 meses después del ajuste a la dosis de 80 mg y después periódicamente (p. ej., semianualmente) durante el primer año de tratamiento. Debe prestarse una

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atención especial a los pacientes que desarrollan niveles séricos elevados de transaminasas, y en estos pacientes, deben repetirse las determinaciones rápidamente, y realizarse después con más frecuencia. Debe interrumpirse la administración de simvastatina cuando los niveles de transaminasas muestren indicios de progresión, especialmente si se elevan de forma persistente hasta 3 x LSN.

Este fármaco debe utilizarse con precaución en los pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol.

Como con otros agentes hipolipemiantes, se han comunicado elevaciones moderadas (< 3 x LSN) de las transaminasas séricas tras el tratamiento con simvastatina. Estos cambios aparecieron pronto tras el comienzo del tratamiento con simvastatina, en general fueron transitorios, no se acompañaron de otros síntomas y no fue necesaria la interrupción del tratamiento.

Enfermedad_pulmonar intersticial

Excepcionalmente se han notificado con algunas estatinas casos de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con tratamientos de larga duración (ver sección 4.8). Los síntomas pueden incluir disnea, tos improductiva y malestar general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, el tratamiento con estatinas debe interrumpirse.

Uso en niños y adolescentes (10-17 años de edad)

La seguridad y eficacia de simvastatina en pacientes entre 10-17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterozigota han sido evaluadas en un ensayo clínico controlado en niños adolescentes en estadio II de Tanner y superior y niñas con la menstruación desde hace al menos un año. Los pacientes tratados con simvastatina tenían un perfil de experiencias adversas generalmente similar al de los pacientes tratados con placebo. Dosis superiores a 40 mg no han sido estudiadas en esta población. En este estudio limitado controlado, no se detectaron efectos en el crecimiento y maduración sexual de los niños y niñas adolescentes, o efectos en la duración del ciclo menstrual de las niñas. (Véanse secciones 4.2 y 4.8). Durante el tratamiento con simvastatina, las adolescentes deberían recibir asesoramiento sobre métodos anticonceptivos apropiados (véanse secciones 4.3 y 4.6). En los pacientes menores de 18 años, la eficacia y seguridad no han sido estudiadas para periodos de tratamiento superiores a 48 semanas de duración, y los efectos a largo plazo sobre la maduración física, intelectual y sexual se desconocen. La simvastatina no ha sido estudiada en pacientes menores de 10 años de edad, en niños pre-púberes y niñas premenstruales.

Disminución de la función de proteínas transportadoras

La disminución de la actividad de proteínas transportadoras de aniones orgánicos (OATP) hepáticas puede aumentar la exposición sistémica a simvastatina y aumentar el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. Esta reducción de la función hepática puede ocurrir como resultado de la inhibición por medicamentos (por ejemplo, ciclosporina) o en pacientes que son portadores del genotipo SLCO1B1 alelo c.521T>C.

Los pacientes portadores del alelo c.521T>C del gen SLCO1B1, que codifica una proteína OATP1B1 menos activa, tienen una mayor exposición sistémica a simvastatina y un riesgo incrementado de miopatía. El riesgo de dosis altas (80 mg) de simvastatina relacionados con miopatía es de aproximadamente un 1% en general, sin pruebas genéticas. En base a los resultados del ensayo SEARCH, los portadores del alelo homocigoto C (también denominado CC) tratados con 80 mg de simvastatina tienen un riesgo del 15% de miopatía en un año, mientras que el riesgo en los portadores del alelo C heterocigotos (TC) es del 1,5%. El riesgo correspondiente es de 0,3% en los pacientes que tienen el genotipo más común (TT) (ver sección 5.2). Si se encuentra disponible, se debe considerar realizar un genotipo para conocer la presencia del alelo C, como parte de la evaluación del riesgo-beneficio antes de prescribir 80 mg de simvastatina y evitar dosis altas para los pacientes que tengan el genotipo CC. Sin embargo, la ausencia de este gen en el genotipo no excluye que la miopatía pueda ocurrir.

Excipiente

Simvastatina MYLAN contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

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4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacción sólo se han realizado en adultos.

Interacciones farmacodinámicas

Interacciones con fármacos hipolipemiantes que pueden producir miopatía cuando se administran solos El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta durante la administración concomitante con fibratos. Además, hay una interacción farmacocinética con gemfibrozilo que produce un aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina (véase más adelante Interacciones farmacocinéticas y las secciones 4.2 y 4.4). Cuando se administran concomitantemente simvastatina y fenofibrato, no hay indicios de que el riesgo de miopatía exceda la suma de los riesgos individuales de cada fármaco. No hay datos adecuados disponibles de farmacovigilancia y farmacocinéticos de otros fibratos. Se han asociado casos raros de miopatía/rabdomiólisis con simvastatina coadministrada con dosis hipolipemiantes de niacina (> 1g/día) (véase sección 4.4).

Interacciones farmacocinéticas

Se resumen en la siguiente tabla las recomendaciones de prescripción de los medicamentos que interactúan (se ofrecen más detalles en el texto, véanse 4.2, 4.3 y 4.4)

Interacciones con medicamentos asociadas con el aumento del riesgo de Miopatía/Rabdomiólisis

Medicamentos que interaccionan	Recomendaciones de prescripción
Inhibidores potentes de CYP3A4: Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Eritromicina Claritromicina Telitromicina Inhibidores de la proteasa del HIV (p.ej. nelfinavir) Nefazodona	Contraindicados con simvastatina
Gemfibrozilo	Evitar, pero si resulta necesario, no exceder los 10 mg diarios
Ciclosporina Danazol Otros fibratos (excepto fenofibrato)	No exceder los 10 mg diarios
Amiodarona Verapamilo	No exceder los 20 mg diarios
Diltiazem Amlodipino	No exceder los 40 mg diarios
Ácido fusídico	Los pacientes deben estar estrechamente monitorizados. Considerar la suspensión temporal de simvastatina.
Zumo de pomelo	Evitar el zumo de pomelo mientras se toma simvastatina

Efectos de otros medicamentos con simvastina

Interacciones que afectan a la CYP3A4

Simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumentando la concentración de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en plasma durante el tratamiento con simvastatina. Tales inhibidores incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del HIV (p.ej nelfinavir) y nefazodona. La administración concomitante de itraconazol produjo un aumento de más de 10 veces en la exposición a simvastatina ácida (el metabolito activo betahidroxiácido). Telitromicina produjo un aumento de 11 veces en la exposición a simvastatina ácida.

Por tanto, la combinación con itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del HIV (p.ej nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazadona está contraindicada. Si el

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tratamiento con itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es ineludible, el tratamiento con simvastatina debe suspenderse durante el curso del tratamiento. Se debe tener precaución cuando se combina simvastatina con ciertos otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4: fluconazol, ciclosporina, verapamilo ó diltiazem (véanse las secciones 4.2 y 4.4).

Fluconazol

Se ha informado de casos raros de rabdomiólisis con la administración concomitante de simvastatina y fluconazol (véase sección 4.4).

Ciclosporina

El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina, especialmente con dosis más altas de simvastatina (véanse las secciones 4.2 y 4.4). Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 10 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con ciclosporina. Aunque no se conoce completamente el mecanismo, ciclosporina aumenta el AUC de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. El aumento en el de la simvastatina ácida es probablemente debido, en parte, a la inhibición de la CYP3A4.

Danazol

El riesgo de miopatia y rabdomiolisis aumenta con la administración concomitante de danazol con altas dosis de simvastatina (véase secciones 4.2 y 4.4).

Gemfibrozilo

Gemfibrozilo aumenta el AUC de simvastatina ácida unas 1,9 veces, posiblemente debido a la inhibición de la ruta de glucuronidación (véanse las secciones 4.2 y 4.4).

Amiodarona El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de verapamilo, diltiazem ó amlodipino (véase la sección 4.4).

Amiodarona

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de amiodarona con dosis altas de simvastatina (véase la sección 4.4). En un ensayo clínico, se observó miopatía en el 6 % de los pacientes que recibían simvastatina 80 mg y amiodarona. Por lo tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg diarios en pacientes que reciben tratamiento concomitante con amiodarona, a menos que los beneficios compensen el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiolísis.

Antagonistas del calcio

•    Verapamilo

El riesgo de miopatia y rabdomiolisis aumenta con la administración concomitante de verapamilo y simvastatina 40 mg u 80 mg (véase sección 4.4). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante con verapamilo provocó un aumento de 2,3 veces de la exposición a simvastatina ácida, presumiblemente debido, en parte, a la inhibición de CYP3A4. Por lo tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg diarios en pacientes que reciben tratamiento concomitante con verapamilo, a menos que los beneficios clínicos compensen el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiólisis.

•    Diltiazem

El riesgo de miopatía y rabdomiolísis aumenta por el uso concomitante de diltiazem con simvastatina 80 mg (véase sección 4.4). El riesgo de miopatía en pacientes que toman simvastatina 40 mg no se vio aumentado por el uso concomitante de diltiazem (ver sección 4.4). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de diltiazem causa un aumento de 2,7 veces en la exposición a simvastatina ácida, presumiblemente debido a la inhibición del CYP3A4. Por lo tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 40 mg diarios en pacientes que reciben tratamiento concomitante con diltiazem, a menos que los beneficios clínicos compensen el aumento de riesgo de miopatía y rabdomiólisis.

•    Amlodipino

Pacientes con amlodipino tratados concomitantemente con simvastatina 80 mg tienen un mayor riesgo

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de miopatía. El riesgo de miopatía en pacientes que toman simvastatina 40 mg no se vio aumentado por el tratamiento concomitantemente con amlodipino. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de amlodipino provoca un aumento de 1,6 veces en la exposición a simvastatina ácida.

Por lo tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 40 mg diarios en pacientes que reciben tratamiento concomitante con amlodipino, a menos que los beneficios clínicos compensen el aumento de riesgo de miopatía y rabdomiólisis.

Niacina (ácido nicotínico)

Se han asociado casos de miopatía/rabdomiólisis raramente a la administración concomitante de dosis hipolipemiantes de niacina (ácido nicotínico) (> 1 g/día). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de una sola dosis de ácido nicotínico de liberación prolongada de 2 g con simvastatina 20 mg provoca un ligero aumento en el AUC de simvastatina y simvastatina ácida y de la Cmáx de simvastatina ácida en plasma.

Acido fusídico

El riesgo de miopatía puede verse aumentado por la administración concomitante de ácido fusídico con estatinas, incluyendo simvastatina. Se han observado casos aislados de rabdomiolísis con simvastatina. Debe considerarse la suspensión temporal del tratamiento con simvastatina. Si se demuestra que es necesario, los pacientes con tratamiento concomitante de ácido fusídico y simvastatina deben ser estrechamente monitorizados (véase sección 4.4),

Zumo de pomelo

El zumo de pomelo inhibe el citocromo P450 3A4. El consumo concomitante de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de un litro al día) y simvastatina causó un aumento de 7 veces en la exposición a simvastatina ácida. El consumo de 240 ml de zumo de pomelo por la mañana y simvastatina por la noche también causó un aumento de 1,9 veces. Por tanto, debe evitarse el consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento con simvastatina.

Colchicina

Se ha informado de miopatía y rabdomiolísis con la administración concomitante de colchicina y simvastatina en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda la monitorización estrecha de los pacientes a tratamiento con dicha combinación.

Rifampicina

Debido a que la rifampicina es un potente inductor de CYP3A4, los pacientes con tratamiento a largo plazo de rifampicina (p.ej. tratamiento para la tuberculosis) pueden experimentar una disminución en la eficacia de simvastatina. En un estudio farmacocinético en voluntarios normales, el área bajo la curva de la concentración plasmática (AUC) de simvastatina ácida disminuyó en un 93 % con la administración concomitante de rifampicina.

Efectos de simvastatina sobre la farmacocinética de otros medicamentos

Simvastatina no tiene un efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 3A4. Por tanto, no se espera que simvastatina afecte a las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas vía citocromo P450 3A4.

Anticoagulantes orales

En dos estudios clínicos, uno en voluntarios normales y el otro en pacientes hipercolesterolémicos, 20 - 40 mg/día de simvastatina potenciaron modestamente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, comunicado en forma de cociente internacional normalizado, aumentó desde un valor basal de 1,7 a 1,8 y de 2,6 a 3,4 en los estudios con voluntarios y pacientes, respectivamente. Se han comunicado muy pocos casos de aumento del cociente internacional normalizado. En pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos, el tiempo de protrombina debe ser determinado antes de iniciar el tratamiento con simvastatina y lo suficientemente frecuente al principio del tratamiento para asegurar que no se producen alteraciones significativas del tiempo de protrombina. Una vez documentado que el tiempo de protombina se mantiene estable, los tiempos de protrombina se pueden monitonzar a los intervalos recomendados habitualmente para pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si la dosis de simvastatina se cambiase o discontinuara, el mismo procedimiento debe ser repetido. El tratamiento con

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simvastatina no ha sido asociado con hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Simvastatina MYLAN está contraindicado durante el embarazo (véase la sección 4.3).

No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios clínicos controlados con simvastatina en mujeres embarazadas. Se han recibido, aunque raramente, informes de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, en un análisis de aproximadamente 200 embarazos seguidos prospectivamente expuestos durante el primer trimestre a Simvastatina MYLAN o a otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado, la incidencia de anomalías congénitas fue comparable a la observada en la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de 2,5 veces o más en las anomalías congénitas en la incidencia general.

Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en la descendencia de pacientes que toman Simvastatina MYLAN u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado difiera de la observada en la población general, el tratamiento materno con Simvastatina MYLAN puede reducir los niveles fetales de mevalonato que es un precursor de la biosíntesis de colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico, y normalmente la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado a la hipercolesterolemia primaria. Por estos razones, Simvastatina MYLAN no debe utilizarse en mujeres que estén embarazadas, intentando quedarse embarazadas o sospechen que están embarazadas. El tratamiento con Simvastatina MYLAN debe suspenderse durante la duración del embarazo o hasta que se haya determinado que la mujer no está embarazada (Véase la sección 4.3).

Lactancia

Se desconoce si simvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido a que muchas se excretan en la leche humana, y dada la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves, las mujeres que toman Simvastatina MYLAN no deben criar al pecho a sus hijos (véase la sección 4.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Simvastatina MYLAN no tiene influencia o es insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, cuando se conduzcan vehículos o se utilicen máquinas, debe tenerse en cuenta que raramente se han comunicado mareos como experiencias después de la comercialización.

4.8    Reacciones adversas

Las frecuencias de los siguientes acontecimientos adversos, que se han comunicado durante ensayos clínicos y/o después de la comercialización, son clasificadas en base a una evaluación de sus índices de incidencia en ensayos clínicos, a largo plazo controlados con placebo, incluyendo el HPS y el 4S con 20.536 y 4.444 pacientes, respectivamente. Para el HPS, solo se registraron acontecimientos adversos graves, como mialgia, aumentos en las transaminasas séricas y CK. Para el 4S, se registraron todos los acontecimientos adversos indicados más adelante. Si los índices de incidencia de simvastatina fueron menores o similares a los de placebo en estos estudios, y hubo acontecimientos de informes espontáneos razonablemente similares relacionados causalmente, estos acontecimientos adversos se clasifican como "raros".

En el HPS se incluyeron 20.536 pacientes tratados con 40 mg/día de simvastatina (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), los perfiles de seguridad fueron comparables entre pacientes tratados con simvastatina 40 mg y pacientes tratados con placebo durante la media de 5 años del estudio. Los índices de discontinuación debido a efectos adversos fueron comparables (4,8 % en pacientes tratados con simvastatina 40 mg en comparación con 5,1 % de los pacientes tratados con placebo). La incidencia de miopatía fue < 0,1 % en pacientes tratados con simvastatina 40 mg. Las elevadas transaminasas (> 3 x LSN confirmado al repetir la

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prueba) fueron de 0,21 % (n = 21) para los pacientes tratados con simvastatina 40 mg en comparación con el 0,09 % (n= 9) de los pacientes tratados con placebo.

Las frecuencias de acontecimientos adversos se ordenan según lo siguiente: Muy frecuentes (>1/10), Frecuentes (> 1/100, < 1/10), Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100), Raras (> 1/10.000, < 1/1000), Muy raras (< 1/10.000) desconocida (no se pueden estimar con los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Raras: anemia

Trastornos psiquiátricos:

Muy raros: insomnio Desconocidas: depresión

Trastornos del sistema nervioso:

Raras: cefalea, parestesia, mareos, neuropatía periférica Muy raros: alteraciones de la memoria

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Desconocidas: enfermedad pulmonar intersticial (véase 4.4)

Trastornos gastrointestinales:

Raras: estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia, dispepsia, diarrea, nauseas, vómitos, pancreatitis

Trastornos hepatobiliares:

Raras: hepatitis/ictericia Muy raras: Fallo hepático

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

Raras: erupción cutánea, prurito, alopecia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:

Raras: miopatía* (incluyendo miositis), rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal grave (véase la sección 4.4), mialgia, calambres musculares

*En un ensayo clínico, se observó frecuentemente miopatía en pacientes tratados con simvastatina 80 mg/día en comparación con pacientes tratados con 20 mg/día (1,0% vs. 0,02% respectivamente). Desconocidas: tendinitis, que algunas veces se complica con ruptura y miopatía necrotizante inmunomediada (ver sección 4.4)

Trastornos del sistema reproductivo y de la mama:

Desconocidas: disfunción eréctil

Trastornos generales y en el lugar de administración:

Raras: astenia

Raramente se ha comunicado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido algunas de las siguientes características: angioedema, síndrome pseudolúpico, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación globular, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y malestar general.

Pruebas complementarias:

Raras: aumentos de las transaminasas séricas (alanino aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, y-glutamil transpeptidasa) (véase la sección 4.4 Efectos hepáticos), aumentos de la fosfatasa alcalina; aumento de los niveles séricos de la CK (véase la sección 4.4).

Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido reportadas con algunas estatinas:

• Los trastornos del sueño, incluyendo pesadillas

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•    Pérdida de la memoria

•    La disfunción sexual

•    Diabetes Mellitus: La frecuencia dependerá de la presencia ó ausencia de los factores de riesgo (glucemia en ayunas >5,6 mmol / L, el IMC> 30kg/m², triglicéridos elevados, hipertensión arterial)

Niños y adolescentes (10-17 años de edad)

En un estudio de 48 semanas con niños y adolescentes (niños en estadío Tanner II y superior y niñas que tenían la menstruación desde hace al menos un año) entre 10-17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterozigótica (n=175), el perfil de seguridad y tolerancia del grupo tratado con simvastatina, en general fue similar al del grupo tratado con placebo. Los efectos físicos, intelectuales y en la maduración sexual, a largo plazo son desconocidos. Actualmente no existen datos disponibles después de un año de tratamiento (véase secciones 4.2 y 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

Hasta la fecha, se han registrado unos pocos casos de sobredosis; la dosis máxima ingerida fue de 3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. No hay un tratamiento específico en caso de sobredosis.

En este caso, deben adoptarse medidas sintomáticas y de soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la HMG-CoA reductasa Código ATC: C l0A A01

Después de la ingestión oral, simvastatina, una lactona inactiva, se hidroliza en el hígado a la correspondiente forma activa beta-hidroxiácido que tiene una potente actividad inhibiendo la HMG-CoA reductasa (3 hidroxi-3 metilglutaril CoA reductasa). Esta enzima cataliza la conversión de HMG-CoA en mevalonato, un paso inicial y limitante de la biosíntesis del colesterol.

Se ha demostrado que simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas de C-LDL. La LDL se forma a partir de las proteínas de densidad muy baja (VLDL) y se cataboliza predominantemente a través del receptor de LDL de gran afinidad. El mecanismo del efecto de disminución de LDL de simvastatina puede implicar la reducción de la concentración de colesterol-VLDL (C-VLDL) y la inducción del receptor LDL, lo que produce una disminución de la producción y un aumento del catabolismo del C-LDL. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Además, simvastatina aumenta moderadamente el C-HDL y reduce los TG plasmáticos. Como resultado de estos cambios, los cocientes entre C-total y C-HDL, y C-LDL y C-HDL se reducen.

Alto riesgo de cardiopatía coronaria (CC) o cardiopatía coronaria existente

En el Heart Protection Study (HPS), los efectos del tratamiento con simvastatina fueron evaluados en 20.536 pacientes (edad entre 40 - 80 años), con o sin hiperlipidemia, y con cardiopatía coronaria, otras enfermedades arteriales oclusivas o diabetes mellitus. En este estudio, 10.269 pacientes fueron tratados con simvastatina 40 mg/día y 10.267 pacientes fueron tratados con placebo durante un periodo medio de 5 años. Al principio, 6.793 pacientes (33 %) tenían niveles de C-LDL por debajo de 116 mg/dl; 5.063 pacientes (25 %) tenían niveles entre 116 mg/dl y 135 mg/dl y 8.680 pacientes (42 %) tenían niveles superiores a 135 mg/dl.

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El tratamiento con simvastatina 40 mg/día comparado con placebo redujo significativamente el riesgo de mortalidad por todas las causas (1328 [12,9%] en pacientes tratados con simvastatina frente a 1507 [14,7%] en pacientes tratados con placebo; p = 0,0003), debido a una reducción en el índice de muertes coronarias del 18% (587 [5,7%] frente a 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducción del riesgo absoluto del 1,2%). La reducción en las muertes no vasculares no alcanzó un significado estadístico. Simvastatina también disminuyó el riesgo de acontecimientos coronarios importantes (un criterio de valoración combinado que incluye infarto de miocardio no mortal o muerte por CC) en un 27% (P < 0,0001). Simvastatina redujo la necesidad de tener que someterse a procedimientos de revascularización coronaria (incluyendo injerto de derivación de las arterias coronarias o angioplastia coronaria transluminal percutánea) y a procedimientos de revascularización periféricos y otros no coronarios en un 30% (p < 0,0001) y un 16% (p < 0,006), respectivamente. Simvastatina redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en un 25% (p < 0,0001), atribuible a una reducción en el accidente cerebrovascular isquémico del 30% (p < 0,0001). Además, dentro del subgrupo de pacientes con diabetes, simvastatina redujo el riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares, incluyendo procedimientos de revascularización periféricos (cirugía o angioplastia), amputaciones de miembros inferiores o úlceras en las piernas en un 21% (p = 0,0293). Las reducciones proporcionales en el índice de acontecimientos fue similar en cada subgrupo de pacientes estudiados, incluyendo aquellos sin enfermedad coronaria pero que tenían enfermedad cerebrovascular o artenopatía periférica, hombres y mujeres, aquellos con edad inferior o superior a 70 años al entrar en el estudio, presencia o ausencia de hipertensión y principalmente aquellos con colesterol LDL por debajo de 3,0 mmol/1 en la inclusión.

En el Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), se valoró el efecto del tratamiento con simvastatina sobre la mortalidad total en 4.444 pacientes con CC y un nivel basal de colesterol total de 212-309 mg/dl (5,5 - 8,0 mmol/1). En este estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, los pacientes con angina o infarto de miocardio (IM) previo fueron tratados con dieta, cuidados habituales y con 20 - 40 mg/día de simvastatina (n = 2.221) o placebo (n = 2.223) durante una duración media de 5,4 años. Simvastatina redujo el riesgo de muerte en un 30% (reducción del riesgo absoluto del 3,3%). El riesgo de muerte por CC se redujo en un 42% (reducción del riesgo absoluto del 3,5 %). Simvastatina también redujo el riesgo de presentar episodios coronarios importantes (fallecimiento por CC más IM no fatal y silente diagnosticado hospitalariamente) en un 34%. Además, simvastatina redujo significativamente el riesgo de acontecimientos cerebrovasculares mortales y no mortales (accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios) en un 28%. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en la mortalidad no cardiovascular.

Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada

En estudios que comparan la eficacia y la seguridad de simvastatina 10, 20, 40 y 80 mg al día en pacientes con hipercolesterolemia, las reducciones medias de C-LDL fueron del 30, 38, 41 y 47%, respectivamente.

En estudios de pacientes con hiperlipidemia combinada (mixta) de simvastatina 40 mg y 80 mg, las reducciones medias en los triglicéridos fueron del 28 y 33% (placebo: 2%) respectivamente, y los aumentos medias de C-LDL fueron del 13 y 16% (placebo: 3%) respectivamente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza rápidamente in vivo al beta-hidroxiácido correspondiente, un inhibidor potente de la HMG-CoA reductasa. La hidrólisis tiene lugar principalmente en el hígado; el índice de hidrólisis en el plasma humano es muy bajo.

Absorción

En el hombre, simvastatina se absorbe bien y sufre una extensa extracción hepática de primer paso. La extracción en el hígado depende del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el lugar principal de acción de la forma activa. Se encontró que la biodisponibilidad del beta-hidroxiácido para la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina era inferior al 5% de la dosis. La concentración plasmática máxima de los inhibidores activos se alcanzó 1 - 2 horas después de la administración de simvastatina. El consumo concomitante de alimentos no afecta a la absorción.

La farmacocinética de las dosis únicas y múltiples de simvastatina mostró que no se producía acumulación

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del fármaco después de múltiples dosis.

Distribución

La unión a proteínas de simvastatina y su metabolito activo es >95%.

Eliminación

Simvastatina es un sustrato de la CYP3A4 (véanse las secciones 4.3 y 4.5). Los metabolitos principales de simvastatina presentes en el plasma humano son el beta-hidroxiácido y los cuatro metabolitos activos adicionales. Después de una dosis oral de simvastatina radioactiva en el hombre, el 13 % de la radioactividad se excretó en la orina y el 60 % en las heces a lo largo de 96 horas. La cantidad recuperada en las heces representa equivalentes de especialidad farmacéutica absorbida excretada en la bilis así como especialidad farmacéutica no absorbida. Después de una inyección intravenosa del metabolito beta-hidroxiácido, su semivida es de un promedio de 1,9 horas. Un promedio de sólo un 0,3 % de la dosis IV se excretó en la orina como inhibidores.

La simvastatina se transporta activamente al interior de los hepatocitos por el transportador OATP1B1. Poblaciones especiales

Los portadores del gen SLCO1B1 alelo c.521T C tienen actividad transportadora OATP1B1 más baja. La exposición medida (AUC) del principal metabolito activo ácido de simvastatina es 120% en los portadores heterocigotos (CT) del alelo C y 221% en los portadores homocigotos (CC) en relación a los pacientes que tienen el genotipo más común (TT). El alelo C tiene una frecuencia de 18% en la población europea. En los pacientes con el polimorfismo SLCO1B1 existe riesgo de una mayor exposición a simvastatina, que puede conducir a un mayor riesgo de rabdomiólisis (ver sección 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En base a los estudios convencionales sobre farmacodinamia, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y carcinogenia, no hay otros riesgos para el paciente que puedan esperarse teniendo en cuenta el mecanismo farmacológico. A las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo, simvastatina no produjo malformaciones fetales, y no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad, la función reproductora y el desarrollo neonatal.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Butilhidroxianisol (E320)

Ácido ascórbico (E300)

Ácido cítrico (E330)

Celulosa microcristalina (E460)

Almidón de maíz pregelatinizado Lactosa anhidra Crospovidona

Estearato de magnesio (E470B)

Hipromelosa (E464)

Dióxido de titanio (E171)

Triacetato de glicerol.

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

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6.3 Periodo de validez 2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Simvastatina MYLAN 10 mg comprimidos EFG:Envase con 28 ó 500 (EC) comprimidos en blíster de PVC/PVDC/Aluminio

Simvastatina MYLAN 20 mg comprimidos EFG:Envase con 28 ó 500 (EC) comprimidos en blíster de PVC/PVDC/Aluminio

Simvastatina MYLAN 40 mg comprimidos EFG:Envase con 28 ó 500 (EC) comprimidos en blíster de PVC/PVDC/Aluminio

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Mylan Pharmaceuticals, S.L.

C/ Plom, 2-4, 5^a planta 08038 - Barcelona España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Simvastatina MYLAN 10 mg comprimidos: 64180 Simvastatina MYLAN 20 mg comprimidos: 64181 Simvastatina MYLAN 40 mg comprimidos: 64182

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Simvastatina MYLAN 10 mg comprimidos: 17/agosto/2001 Simvastatina MYLAN 20 mg comprimidos: 17/agosto/2001 Simvastatina MYLAN 40 mg comprimidos: 17/agosto/2001

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agosto 2012

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