Simvastatina Bluefish 20 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Simvastatina Bluefish 10mg comprimidos recubiertos con película EFG Simvastatina Bluefish 20mg comprimidos recubiertos con película EFG Simvastatina Bluefish 40mg comprimidos recubiertos con película EFG
2 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película de Simvastatina Bluefish 10mg contiene 10 mg de simvastatina.
Excipientes: cada comprimido de Simvastatina Bluefish 10 mg contiene 70 mg de lactosa monohidrato.
Cada comprimido recubierto con película de Simvastatina Bluefish 20mg contiene 20 mg de simvastatina.
Excipientes: cada comprimido de Simvastatina Bluefish 20 mg contiene 140 mg de lactosa monohidrato.
Cada comprimido recubierto con película de Simvastatina Bluefish 40mg contiene 40 mg de simvastatina.
Excipientes: cada comprimido de Simvastatina Bluefish 40 mg contiene 280 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3 FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Simvastatina Bluefish 10mg comprimidos recubiertos con película EFG:
Comprimidos de color rosa claro, redondos, biconvexos, recubiertos con película, con una letra “A” impresa en una cara y el número “01” en la otra cara.
Simvastatina Bluefish 20mg comprimidos recubiertos con película EFG:
Comprimidos de color rosa claro, redondos, biconvexos, recubiertos con película, con una letra “A” impresa en una cara y el número “02” en la otra cara.
Simvastatina Bluefish 40mg comprimidos recubiertos con película EFG:
Comprimidos de color rosa, redondos, biconvexos, recubiertos con película, con una letra “A” impresa en una cara y el número “03” en la otra cara.
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4 DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Hipercolesterolemia
Tratamiento de la hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta, como tratamiento complementario a la dieta, cuando la respuesta a la dieta y a otros tratamientos no farmacológicos (p.ej., ejercicio, reducción de peso) es inadecuada.
Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica, como complemento a la dieta y a otros tratamientos hipolipemiantes (p.ej., aféresis LDL) o si tales tratamientos no son apropiados.
Prevención cardiovascular
Reducción de la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad cardiovascular ateroesclerótica manifiesta o diabetes mellitus, con niveles de colesterol normales o elevados, como tratamiento complementario a la corrección de otros factores de riesgo y otros tratamientos cardioprotectores (ver sección 5.1.).
4.2 Posología y vía de administración
El intervalo de dosis es 5-80mg/día, administrado oralmente una dosis única por la noche. Los ajustes de la dosis, si son necesarios, deben realizarse a intervalos de no menos de 4 semanas, hasta un máximo de 80mg/día administrados en una dosis única por la noche. La dosis de 80mg sólo se recomienda en pacientes con hipercolesterolemia grave y elevado riesgo de complicaciones cardiovasculares que no han conseguido sus objetivos terapéuticos con dos dosis inferiores o cuando los beneficios esperados compensan los riesgos potenciales (ver sección 4.4 y 5.1).
Hipercolesterolemia
El paciente debe seguir una dieta estándar reductora del colesterol, y con la que debería continuar durante el tratamiento con Simvastatina Bluefish. La dosis habitual de inicio es de 10-20mg/día administrados en una dosis única por la noche. Los pacientes que requieran una mayor reducción de C-LDL (más del 45 %) pueden empezar con 20-40mg/día administrados en una dosis única por la noche. Los ajustes de la dosis, si son necesarios, deben realizarse como se ha especificado anteriormente.
Hipercolesterolemia familiar homocigótica
En base a los resultados de un estudio clínico controlado, la dosis recomendada es de 40mg/día de Simvastatina administrada por la noche u 80mg/día dividida en tres dosis: dos dosis de 20mg y una dosis de 40mg por la noche. Simvastatina Bluefish debe utilizarse como tratamiento complementario a otros tratamientos hipolipemiantes (p.ej., aféresis LDL) en estos pacientes, o si tales tratamientos no están disponibles.
Prevención cardiovascular
La dosis habitual de Simvastatina Bluefish es de 20 a 40mg/día administrada en una dosis única por la noche en pacientes con elevado riesgo de cardiopatía coronaria (CC, con o sin hiperlipidemia). El tratamiento farmacológico debe iniciarse simultáneamente con la dieta y el ejercicio. Los ajustes de dosis, si son necesarios, deberán realizarse como se ha especificado anteriormente.
Tratamiento concomitante
Simvastatina Bluefish es eficaz sola o en combinación con secuestrantes de ácidos biliares. La dosis debe administrarse > 2 horas antes o > 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares.
En pacientes que toman ciclosporina, danazol, gemfibrozilo u otros fibratos (excepto fenofibrato) o dosis hipolipemiantes (> 1 g/día) de niacina, de forma simultánea con Simvastaina Bluefish, la dosis de Simvastatina Bluefish no debe exceder de 10mg/día. En pacientes que toman amiodarona o verapamilo concomitantemente con Simvastatina Bluefish, la dosis de Simvastatina Bluefish no debe exceder de 20mg/día. En pacientes que toman diltiazem o amlodipino junto con Simvastatina Bluefish, la dosis de Simvastatina Bluefish no debe exceder 40mg/día (ver sección 4.4 y 4.5).
Insuficiencia renal
No es necesario modificar la posología en pacientes con insuficiencia renal moderada.
En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), deben considerarse cuidadosamente la administración de dosis superiores a 10mg/día y, si se consideran necesarias, deben administrarse con precaución.
Ancianos
No es necesario ajustar la dosis.
Uso en niños y adolescentes (10-17 años)
Para niños y adolescentes (niños en estado Tanner II y superiores y niñas que habían tenido su primera regla al menos hace un año, 10-17 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, la dosis recomendada de inicio es de 10mg diarios por las tardes. A niños y adolescentes se les debe instaurar una dieta baja en colesterol antes de comenzar el tratamiento con Simvastatina; esta dieta debe ser continuada durante el tratamiento con simvastatina.
El rango de dosis recomendada es de 10-40mg/día; la dosis máxima recomendada es de 40mg/día. La dosis debe ser individualizada según el objetivo de la terapia siguiendo las recomendaciones en el tratamiento de pacientes pediátricos (ver sección 4.4 y 5.1). Ajustes de dosis deben ser realizados a intervalos de 4 semanas o más.
La experiencia con simvastatina en niños pre-púberes es limitada.
4.3 Contraindicaciones
nn
• Hipersensibilidad a simvastatina o a alguno de los excipientes.
• Hepatopatía activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas.
• Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).
• Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (p.ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, eritromicina (p.ej. nelfavir), claritromicina, telitromicina y nefazodona) (ver sección 4.5).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Miopatía/Rabdomiólisis
Simvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, causa ocasionalmente miopatía, que se manifiesta como dolor, sensibilidad a la presión o debilidad musculares con valores de la creatinina cinasa (CK) superiores a diez veces el límite superior normal (LSN). La miopatía a veces toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria y muy raras veces se han producido muertes. El riesgo de miopatía aumenta con niveles altos en plasma de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa.
Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis. La incidencia de miopatía en una base de datos de ensayos clínicos en la que 41,413 pacientes se trataron con simvastatina, 24.747 (aproximadamente 60 %) de los cuales fueron enrolados en estudios con un periodo de seguimiento medio de por lo menos 4 años, ha sido aproximadamente de 0,03 % con 20mg/día, 0,08 % con 40mg/día y 0,61 % con 80mg/día, respectivamente. Los pacientes fueron cuidadosamente vigilados en estos ensayos clínicos y se excluyeron algunos medicamentos que interaccionan.
En un estudio clínico con pacientes con historial de infarto de miocardio que fueron tratados con 80mg/día (seguimiento medio de hasta 6.7 años), la incidencia de miopatía fue aproximadamente del 1.0% comparado con 0.02% de los pacientes con 20mg/día. Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía surgieron durante el primer año de tratamiento. La incidencia de miopatía durante cada año subsiguiente de tratamiento fue de aproximadamente 0.1% (ver sección 4.8 y 5.1).
Determinación de la creatinina cinasa
La creatinina cinasa (CK) no debe ser determinada después de ejercicio extenuante o en presencia de cualquier causa alternativa aceptable de incremento de CK, ya que esto hace difícil la interpretación del valor. Si las concentraciones iniciales de CK están significativamente elevadas (> 5 el LSN), se deben volver a determinar las concentraciones en un plazo de 5 a 7 días más tarde para confirmar los resultados.
Antes del tratamiento
Todos los pacientes que empiezan el tratamiento con simvastatina, o cuya dosis de simvastatina es aumentada, deben ser advertidos del riesgo de miopatía y deben informar rápidamente de cualquier dolor, sensibilidad a la presión o debilidad muscular inexplicables.
Se debe tener precaución en pacientes con factores predisponentes de rabdomiólisis. Con el fin de establecer un valor inicial de referencia, se debe determinar el nivel de CK antes de empezar el tratamiento en las siguientes situaciones:
• Ancianos (edad > 65 años)
• Género femenino
• Insuficiencia renal
• Hipotiroidismo no controlado
• Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios
• Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato
• Alcoholismo.
En tales situaciones, se debe considerar el riesgo de tratamiento en relación con un posible beneficio, y se recomienda vigilancia clínica. Si un paciente ha experimentado previamente un trastorno muscular con un fibrato o una estatina, sólo debe iniciarse el tratamiento con un miembro diferente de la clase con precaución. Si las concentraciones iniciales de CK están significativamente elevadas (> 5 x LSN), no se debe iniciar el tratamiento.
Mientras dure el tratamiento
Si aparece dolor muscular, debilidad o calambres musculares mientras un paciente está recibiendo tratamiento con una estatina, deben determinarse sus niveles de CK. Si se encuentra que estas concentraciones, en ausencia de ejercicio extenuante, están significativamente elevadas (> 5 x LSN), se deberá interrumpir el tratamiento. Si los síntomas musculares son graves y producen malestar diario, incluso si los niveles de CK son de < 5 x LSN, debe considerarse la interrupción del tratamiento. Si se sospecha miopatía por cualquier otra razón, el tratamiento debe interrumpirse.
Si los síntomas se resuelven y las concentraciones de CK se normalizan, se puede considerar la reintroducción de la estatina o la introducción de una estatina alternativa a la dosis más baja y con estrecha vigilancia.
Se ha observado una mayor incidencia de miopatía en pacientes ajustados a dosis de 80mg (ver sección 5.1). Se recomiendan mediciones periódicas de CK ya que pueden ser útiles para identificar casos de miopatía sub clínicos. No obstante, no hay garantías de que esta monitorización pueda prevenir miopatías.
El tratamiento con simvastatina deberá interrumpirse temporalmente unos pocos días antes de cirugía mayor programada y cuando se produce cualquier proceso médico o quirúrgico importante.
Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones con medicamentos (véase sección 4.5)
El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente con el uso concomitante de simvastatina con inhibidores potentes de la CYP3A4 (tales como itraconazol, ketoconazol, posaconazol eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (p.ej. nelfavir) nefazodona), así como con gemfibrozilo, ciclosporina y danazol (ver sección 4.2).
El riesgo de miopatía y rabdomiólisis también aumenta con el uso concomitante de otros fibratos o con el uso concomitante de amiodarona o verapamilo con dosis más altas de simvastatina (ver sección 4.2 y 4.5).
También hay un ligero aumento del riesgo cuando diltiazem se usa con simvastatina 80mg. El riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico con estatinas (ver sección 4.5).
Consecuentemente, con respecto a los inhibidores de la CYP3A4, el uso de simvastatina concomitantemente con itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (p.ej. nelfavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicado (ver sección 4.3 y 4.5). Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, debe suspenderse el tratamiento con simvastatina durante el ciclo de tratamiento. Además, se debe tener precaución cuando se combina simvastatina con ciertos otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4: fluconazol, ciclosporina, verapamilo, diltiazem (ver sección 4.2 y 4.5).
Debe evitarse el consumo concomitante de zumo de pomelo y simvastatina.
La dosis de simvastatina no debe superar los 10mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con ciclosporina, danazol o gemfibrozilo. Debe evitarse el uso combinado de simvastatina con gemfibrozilo, a menos que sea posible que los beneficios sean mayores que los riesgos que produce dicha combinación farmacológica. Los beneficios del uso combinado de simvastatina 10mg al día con otros fibratos (excepto fenofibrato), niacina, ciclosporina o danazol deben ser cuidadosamente sopesados frente a los posibles riesgos de estas combinaciones (ver sección 4.2 y 4.5).
Se debe tener precaución cuando se receta fenofibrato con simvastatina, ya que cualquiera de ellos puede causar miopatía cuando se administran por separado.
Debe evitarse el uso combinado de simvastatina a dosis más altas de 20mg al día con amiodarona o verapamilo a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía (ver sección 4.2 y 4.5).
Se debe evitar el uso combinado de simvastatina a dosis superiores de 40mg y diltiazem o amlodipino a menos que el beneficio clínico supere el aumento de riesgo de miopatía. (ver sección 4.2 y 4.5).
Se han dados raros casos de miopatía / rabdomiólisis con la administración concomitante de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y dosis de anti-lipidícos (> 1 g/día) como niacina (ácido nicotínico), ya que ambos pueden por sí mismos causar miopatía.
Se deben ponderar los beneficios y riesgos cuidadosamente en la prescripción en terapia combinada de simvastatina con dosis anti-lipidícos (> 1 g/día) como niacina (ácido nicotínico) o que contenga niacina y se debe monitorizar a los pacientes de cualquier signo o síntoma de dolores musculares, fragilidad, debilidad, particularmente durante los primeros meses de terapia o con el aumento de dosis de cualquiera de los medicamentos.
Un análisis interno de un ensayo clínico continuado de los resultados clínicos, un comité de seguimiento de seguridad independiente detectó una incidencia mayor de la esperada en la incidencia de miopatía en pacientes chinos tomando simvastatina 40mg y ácido nicotínico/laropiprant 2000mg/40mg. Por ello, se debe tener precaución, y no se recomienda el tratamiento de pacientes chinos con simvastatina (particularmente dosis de 40mg o superiores) cuando es co-administrada con dosis anti-lipidícos (> 1 g/día) como niacina (ácido nicotínico) o que contenga niacina. Se desconoce si existe un aumento en el riesgo de miopatía en otras poblaciones Asiáticas cuando simvastatina es co-administrada con dosis anti-lipidícos (> 1 g/día) como niacina (ácido nicotínico) o que contenga niacina .
Si la combinación demuestra ser necesaria, los pacientes tratados con ácido fusídico y simvastatina deben vigilarse estrechamente (ver sección 4.5). Deberá considerarse la suspensión temporal del tratamiento con simvastatina.
Efectos hepáticos
En los estudios clínicos, se han producido aumentos persistentes (a > 3 x LSN) de las transaminasas séricas en unos pocos pacientes adultos que recibieron simvastatina. Cuando se interrumpió de modo temporal o definitivo la administración de simvastatina en estos pacientes, los niveles de las transaminasas normalmente descendían lentamente hasta los valores existentes antes del tratamiento.
Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y después cuando esté clínicamente indicado. A los pacientes a los que se les ajusta la dosis a 80mg, se les debe realizar una prueba adicional antes del ajuste de dosis, 3 meses después del ajuste a la dosis de 80mg y después periódicamente (p. ej., semestralmente) durante el primer año de tratamiento. Debe prestarse una atención especial a los pacientes que desarrollan niveles séricos elevados de transaminasas, y en estos pacientes, deben repetirse las determinaciones rápidamente, y realizarse después con más frecuencia. Debe interrumpirse la administración de simvastatina cuando los niveles de transaminasas muestren indicios de progresión, especialmente si se elevan de forma persistente hasta 3 x LSN.
Este medicamento debe utilizarse con precaución en los pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol.
Como con otros agentes hipolipemiantes, se han comunicado elevaciones moderadas (< 3 x LSN) de las transaminasas séricas tras el tratamiento con simvastatina. Estos cambios aparecieron pronto tras el comienzo del tratamiento con simvastatina, en general fueron transitorios, no se acompañaron de otros síntomas y no fue necesaria la interrupción del tratamiento.
nn
Patología interstitial pulmonar
Se ha notificado casos de patología intersticial pulmonar con algunas estatinas, incluyendo simvastatina especialmente con la terapia de larga duración (ver sección 4.8). Se presentaron síntomas como disnea, tos no productiva y deterioro de la salud en general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que el paciente ha desarrollado la patología intersticial pulmonar, se recomienda detener el tratamiento con estatinas.
Diabetes Mellitus
Algunas evidencias sugieren que las estatinas aumentan la glucosa en sangre y en algunos pacientes, en riesgo de desarrollo de diabetes, pueden producir niveles de hiperglucemia donde los cuidados de la diabetes son necesarios. Este riesgo, sin embargo, es compensado por la reducción del riesgo cardiovascular con estatinas, por tanto no debe ser una razón para interrumpir el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucemia en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC>30 kg/m2, aumento de triglicéridos, hipertensión) deben ser controlados desde el punto de vista clínico y bioquímico de acuerdo a las guías nacionales.
Niños y adolescentes (10-17 años)
La seguridad y eficacia de simvastatina en pacientes de 10-17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigótica ha sido evaluada en ensayos clínicos controlados en adolescentes en estado Tanner II y superiores y niñas que habían tenido su primera regla al menos hace un año, 10-17 años. Los pacientes tratados con simvastatina tuvieron un perfil de reacciones adversas generalmente similar al de pacientes tratados con placebo. Dosis superiores a 40mg no han sido evaluadas en esta población. En este ensayo clínico controlado no se detecto ningún efecto sobre el crecimiento o maduración sexual en adolescentes o niñas, ni tampoco ningún efecto sobre la duración del ciclo menstrual (ver sección 4.2, 4.8 y 5.1). Mujeres adolescentes deberían ser aconsejadas sobre métodos anticonceptivos apropiados mientras estén tomando simvastatina (ver sección 4.3 y 4.6). La eficacia y seguridad de tratamientos de más de 48 semanas de duración y a largo plazo no ha sido estudiada en pacientes menores de 18 años y se desconocen los efectos físicos, intelectuales, y sobre la maduración sexual. Simvastatina no ha sido estudiada en pacientes menores de 10 años, pre-púberes, o pre-menstruantes.
Advertencias sobre excipientes
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Estudios de interacción que se han realizado sólo en adultos
Interacciones farmacodinámicas
Interacciones con fármacos hipolipemiantes que pueden producir miopatía cuando se administran solos
El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta durante la administración concomitante con fibratos y niacina (ácido nicotínico) (> 1g/día). Además, hay una interacción farmacocinética con gemfibrozilo que produce un aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina (ver más adelante Interacciones farmacocinéticas y la sección 4.2 y 4.4). Cuando se administran concomitantemente simvastatina y fenofibrato, no hay indicios de que el riesgo de miopatía exceda la suma de los riesgos individuales de cada fármaco. No hay datos adecuados disponibles de farmacovigilancia y farmacocinéticos de otros fibratos. Se han asociado raros casos de miopatía / rabdomiólisis cuando simvastatina es coadministrada con dosis anti-lipidícos (> 1 g/día) como niacina (ver sección 4.4).
Interacciones farmacocinéticas
En la tabla siguiente se resumen las recomendaciones de prescripción de los agentes que interaccionan (se proporcionan más detalles en el texto; ver sección 4.2, 4.3 y 4.4).
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Interacciones de fármacos asociad |
as a un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis |
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Fármacos interactuantes |
Recomendaciones de prescripción |
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Inhibidores potentes de la CYP3A4 Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Eritromicina Claritromicina Telitromicina Inhibidores de la proteasa del VIH (p.ej. nelfinavir) Nefazodona |
Contraindicados con simvastatina |
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Gemfibrozilo |
Evitar, pero si fuera necesario su uso, no exceder de 10mg de simvastatina al día |
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Ciclosporina Danazol Otros fibratos (excepto fenofibrato) |
No exceder de 10mg de simvastatina al día |
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Amiodarona Verapamilo |
No exceder de 20mg de simvastatina al día |
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Diltiazem Amlodipino |
No exceder de 40mg de simvastatina al día |
nn
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Ácido fusídico |
Los pacientes deben vigilarse estrechamente. Deberá considerarse la suspensión temporal del tratamiento de simvastatina. |
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Zumo de pomelo |
Evitar el zumo de pomelo cuando se tome simvastatina |
Efectos de otros medicamentos sobre simvastatina
Interacciones que afectan a inhibidores de CYP3A4
Simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumentando la concentración de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en plasma durante el tratamiento con simvastatina. Tales inhibidores incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (p.ej. nelfinavir) y nefazodona. La administración concomitante de itraconazol produjo un aumento de más de 10 veces en la exposición a simvastatina ácida (el metabolito activo P-hidroxiácido). Telitromicina produjo un aumento de 11 veces en la exposición a simvastatina ácida.
Por tanto, la combinación con itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (p.ej. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicada. Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es ineludible, el tratamiento con simvastatina debe suspenderse durante el curso del tratamiento. Se debe emplear precaución cuando se combina simvastatina con ciertos otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4: fluconazol, ciclosporina, verapamilo, diltiazem (ver sección 4.2 y 4.4).
Fluconazol
Se han notificado casos raros de rabdomiolisis asociada a la administración concomitante de simvastatina y fluconazol (ver sección 4.4)
Ciclosporina
El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina, especialmente con dosis más altas de simvastatina (ver sección 4.2 y 4.4). Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 10mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con ciclosporina. Aunque no se conoce completamente el mecanismo, ciclosporina aumenta el AUC de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. El aumento en el AUC por la simvastatina ácida, se debe probablemente, en parte, a la inhibición de la CYP3A4.
Danazol
El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de danazol con dosis elevadas de simvastatina (ver sección 4.2 y 4.4).
Gemfibrozilo
nn
Gemfibrozilo aumenta el AUC de simvastatina ácida unas 1,9 veces, posiblemente debido a la inhibición de la ruta de glucoronidación (ver sección 4.2 y 4.4).
Amiodarona
La administración conjunta de Amiodarona con altas dosis de Simvastatina aumenta el riesgo de miopatía (ver sección 4.4). En un estudio clínico, se notificó miopatía en el 6% de los pacientes que recibieron 80mg de simvastatina y amiodarona. La dos de simvastatina no debe ser superior a 20mg en pacientes recibiendo amiodarona, a menos que el beneficio clínico supere al aumento de riesgo de miopatía y rabdomiólisis.
Inhibidores de los canales de Calcio
- Verapamilo
Existe un mayor riesgo de miopatía y rabdomiólisis con la administración conjunta de verapamilo y simvastatina 40mg o 80mg (ver sección 4.4). En un estudio farmacocinético, la administración de verapamilo aumento 2.3 veces la exposición a ácido simvastatínico, presumiblemente debido, en parte, a la inhibición del CYP3A4. Por ello, la dosis de simvastatina no debe ser superior a 20mg diarios en pacientes tratados concomitantemente con verapamilo, a menos que el beneficio clínico supere al aumento de riesgo de miopatía y rabdomiólisis.
- Diltiazem
El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de diltiazem con simvastatina 80 mg (ver sección 4.4). El riesgo de miopatía en pacientes que toman simvastatina 40 mg no aumentó con diltiazem concomitante (ver sección 4.4). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de diltiazem causó un aumento de 2,7 veces en la exposición de simvastatina ácida, probablemente debido a la inhibición de la CYP3A4. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 40 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con diltiazem, a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiólisis..
- Amlodipino
Existe un mayor riesgo de miopatía y rabdomiólisis con la administración conjunta de amlodipino y simvastatina 80mg. No aumentó el riesgo de miopatía en pacientes con simvastatina 40mg y amlodipino concomitante. En un estudio farmacocinético, la administración de amlodipino aumentó 1.6 veces la exposición a ácido simvastatínico. Por ello, la dosis de simvastatina no debe ser superior a 40mg diarios en pacientes tratados concomitantemente con amlodipino, a menos que el beneficio clínico supere al aumento de riesgo de miopatía y rabdomiólisis.
Niacina (ácido nicotínico)
nn
Se han asociado raros casos de miopatía / rabdomiólisis cuando simvastatina es coadministrada con dosis anti-lipidícos (> 1 g/día) como niacina (ácido nicotínico). En un estudio farmacocinético, la coadministración de una dosis única de 2g de ácido nicotínico de liberación prolongada con simvastatina 20mg resultó en un modesto aumento en el ABC y en las Cmax de simvastatina y ácido simvastatínico.
Ácido fusídico
El riesgo de miopatía puede verse aumentado por la administración concomitante de ácido fusídico con estatinas, incluyendo simvastatina. Se han descrito casos aislados de rabdomiólisis con simvastatina. Deberá considerarse la suspensión temporal del tratamiento con simvastatina. Si la administración concomitante fuese necesaria, deberán vigilarse estrechamente los pacientes bajo tratamiento con ácido fusídico y simvastatina (ver advertencias y precauciones especiales de empleo).
Zumo de pomelo
El zumo de pomelo inhibe el citocromo P450 3A4. El consumo concomitante de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de un litro al día) y simvastatina causó un aumento de 7 veces en la exposición a simvastatina ácida. El consumo de 240 ml de zumo de pomelo por la mañana y simvastatina por la noche también causó un aumento de 1,9 veces. Por tanto, debe evitarse el consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento con simvastatina.
Cochicina
Se han notificado casos de miopatías y rabdomiolisis con el uso concomitante de colchicina y simvastatina, en pacientes con insuficiencia renal. Si toman esta combinación, se recomienda una estrecha vigilancia clínica de estos pacientes.
Rifampicina
Debido a que rifampicina es un inductor potente del P450 3A4, los pacientes con terapia de larga duración con rifampicina (p.ej. tratamiento de tuberculosis) pueden experimentar una pérdida de eficacia de la simvastatina. En un estudio farmacocinético en voluntarios sanos, el área bajo la curva de concentración plasmática (AUC) de simvastatina disminuyó en un 93% con el tratamiento concomitante con rifampicina.
Efectos de simvastatina sobre la farmacocinética de otros medicamentos
Simvastatina no tiene un efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 3A4. Por tanto, no se espera que simvastatina afecte a las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas vía citocromo P450 3A4.
Anticoagulantes orales
En dos estudios clínicos, uno en voluntarios sanos y el otro en pacientes hipercolesterolémicos, 20 - 40mg/día de simvastatina potenciaron modestamente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, comunicado en forma de cociente internacional normalizado, aumentó desde un valor basal de 1,7 a 1,8 y de 2,6 a 3,4 en los estudios con voluntarios y pacientes, respectivamente. Se han comunicado muy pocos casos de aumento del cociente internacional normalizado. En pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos, el tiempo de protrombina debe ser determinado antes de iniciar el tratamiento con simvastatina y lo suficientemente frecuente al principio del tratamiento para asegurar que no se producen alteraciones significativas del tiempo de protrombina. Una vez documentado que el tiempo de protrombina se mantiene estable, los tiempos de protrombina se pueden monitorizar a los intervalos recomendados habitualmente para pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si la dosis de simvastatina se cambiase o discontinuara, el mismo procedimiento debe ser repetido. El tratamiento con simvastatina no ha sido asociado con hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.
nn
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
Simvastatina está contraindicada durante el embarazo (ver sección 4.3).
No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios clínicos controlados con simvastatina en mujeres embarazadas. Se han recibido, aunque raramente, informes de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, en un análisis de aproximadamente 200 embarazos seguidos prospectivamente expuestos durante el primer trimestre a simvastatina o a otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado, la incidencia de anomalías congénitas fue comparable a la observada en la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de 2.5 veces o más en las anomalías congénitas en la incidencia general.
Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en la descendencia de pacientes que toman simvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado difiera de la observada en la población general, el tratamiento materno con simvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato que es un precursor de la biosíntesis de colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico, y normalmente la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado a la hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, simvastatina no debe utilizarse en mujeres que estén embarazadas, intentando quedarse embarazadas o sospechen que están embarazadas. El tratamiento con simvastatina debe suspenderse durante la duración del embarazo o hasta que se haya determinado que la mujer no está embarazada. (ver sección 4.3 y 5.3)
Lactancia
Se desconoce si simvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, y dada la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves, las mujeres que toman simvastatina no deben amamantar a sus hijos (ver sección 4.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de simvastatina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, cuando se conduzcan vehículos o se utilicen máquinas, debe tenerse en cuenta que raramente se han comunicado mareos como experiencias después de la comercialización.
4.8 Reacciones adversas
Las frecuencias de los siguientes acontecimientos adversos, que se han comunicado durante ensayos clínicos y/o después de la comercialización, son clasificados en base a una evaluación de sus índices de incidencia en ensayos clínicos, a largo plazo controlados con placebo, incluyendo el HPS y el 4S con 20,536 y 4,444 pacientes, respectivamente (ver apartado 5.1). Para el HPS, solo se registraron acontecimientos adversos graves, como mialgia, aumentos en las transaminasas séricas y CK. Para el 4S, se registraron todos los acontecimientos adversos indicados más adelante. Si los índices de incidencia de simvastatina fueron menores o similares a los de placebo en estos estudios, y hubo acontecimientos de informes espontáneos razonablemente similares relacionados causalmente, estos acontecimientos adversos se clasifican como "raros".
En el HPS (ver sección 5.1) se incluyeron 20,536 pacientes tratados con 40mg/día de simvastatina (n = 10,269) o placebo (n = 10,267), los perfiles de seguridad fueron comparables entre pacientes tratados con simvastatina 40mg y pacientes tratados con placebo durante la media de 5 años del estudio. Las tasas de abandono por efectos adversos fueron comparables (4.8 % en pacientes tratados con simvastatina 40mg en comparación con 5,1 % de los pacientes tratados con placebo). La incidencia de miopatía fue < 0.1 % en pacientes tratados con simvastatina 40mg. La elevación de transaminasas (> 3 x LSN confirmado al repetir la prueba) ocurrió en el 0.21 % (n = 21) de los pacientes tratados con simvastatina 40mg en comparación con el 0.09 % (n = 9) de los pacientes tratados con placebo.
Las frecuencias de acontecimientos adversos se ordenan según lo siguiente:
Muy frecuentes (>1/10),
Frecuentes (> 1/100, < 1/10),
Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100),
Raras (> 1/10.000, < 1/1000),
Muy raras (< 1/10.000),
Desconocidas (no pueden calcularse a partir de los datos disponibles).
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Raras: anemia
Trastornos psiquiátricos Muy raras: insomnio Desconocidas', depresión
Trastornos del sistema nervioso
Raras: cefalea, parestesia, mareos, neuropatía periférica Muy raras: pérdidas de memoria
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Desconocidas: enfermedad pulmonar intersticial (ver sección 4.4)
Trastornos gastrointestinales
Raras: estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia, dispepsia, diarrea, nauseas, vómitos, pancreatitis
Trastornos hepatobiliares Raras: hepatitis/ictericia Muy raras: fallo hepático
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo Raras: erupción cutánea, prurito, alopecia
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Raras: miopatía* (incluyendo miosotis), rabdomiólisis con o sin fallo renal agudo (ver apartado 4.4), mialgia, calambres musculares
* En un ensayo clínico se produjo miopatía con frecuencia en pacientes tratados con 80mg/día de simvastatina comparado con los pacientes con 20mg (1.0% comparado con 0.02% respectivamente)
Trastornos del sistema reproductor y de la mama Desconocidas: disfunción eréctil
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Raras: astenia
Raramente se ha comunicado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido algunas de las siguientes características: angioedema, síndrome seudolúpico, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación globular, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y malestar general.
Exploraciones complementarias
Raras: aumentos de las transaminasas séricas (alanino aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, y-glutamil transpeptidasa) (ver apartado 4.4 Efectos hepáticos), aumentos de la fosfatasa alcalina; aumento de los niveles séricos de la CK (ver apartado 4.4).
Los siguientes efectos adversos se han observado con algunas estatinas:
• alteraciones del sueño incluyendo pesadillas
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• disfunción sexual
• pérdida de memoria
• Diabetes Mellitus: la frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (en ayunas glucosa en sangre > 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, triglicéridos elevados, historia de hipertensión).
Niños y adolescentes (10-17 años)
En un estudio de 48 semanas con niños y adolescentes (en estado Tanner II y superiores y niñas que habían tenido su primera regla al menos hace un año) 10-17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (n=175), el perfil de seguridad y tolerancia del grupo tratado con simvastatina fue generalmente similar al de placebo. Se desconocen los efectos físicos, intelectuales, y sobre la maduración sexual a largo plazo. No hay datos disponibles sobre tratamientos de más de un año de duración (ver sección 4.2, 4.4 y 5.1).
4.9 Sobredosis
Hasta la fecha, se han registrado unos pocos casos de sobredosis; la dosis máxima ingerida fue de 3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. No hay un tratamiento específico en caso de sobredosis. En este caso, deben adoptarse medidas sintomáticas y de soporte.
5 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Código ATC: C10A A01
Después de la ingestión oral, simvastatina, una lactona inactiva, se hidroliza en el hígado a la correspondiente forma activa P-hidroxiácido que tiene una potente actividad inhibiendo la HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa). Esta enzima cataliza la conversión de HMG-CoA en mevalonato, un paso inicial y limitante de la biosíntesis del colesterol.
Se ha demostrado que simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas de C-LDL. La LDL se forma a partir de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se cataboliza predominantemente a través del receptor de LDL de gran afinidad. El mecanismo del efecto de disminución de LDL de simvastatina puede implicar la reducción de la concentración de colesterol-VLDL (C-VLDL) y la inducción del receptor LDL, lo que produce una disminución de la producción y un aumento del catabolismo del C-LDL. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Además, simvastatina aumenta moderadamente el C-HDL y reduce los TG plasmáticos. Como resultado de estos cambios, los cocientes entre C-total y C-HDL, y C-LDL y C-HDL se reducen.
Alto riesgo de cardiopatía coronaria (CC) o cardiopatía coronaria existente
En el Heart Protection Study (HPS), los efectos del tratamiento con simvastatina fueron evaluados en 20.536 pacientes (edad entre 40 - 80 años), con o sin hiperlipidemia, y con cardiopatía coronaria, otras enfermedades arteriales oclusivas o diabetes mellitus. En este estudio, 10.269 pacientes fueron tratados con simvastatina 40mg/día y 10.267 pacientes fueron tratados con placebo durante un periodo medio de 5 años. Al principio, 6.793 pacientes (33 %) tenían niveles de C-LDL por debajo de 116 mg/dl; 5.063 pacientes (25 %) tenían niveles entre 116 mg/dl y 135 mg/dl y 8.680 pacientes (42 %) tenían niveles superiores a 135 mg/dl.
El tratamiento con simvastatina 40mg/día comparado con placebo redujo significativamente el riesgo de mortalidad por todas las causas (1.328 [12,9 %] en pacientes tratados con simvastatina frente a 1.507 [14,7 %] en pacientes tratados con placebo; p = 0,0003), debido a una reducción en el índice de muertes coronarias del 18 % (587 [5,7 %] frente a 707 [6,9 %]; p = 0,0005; reducción del riesgo absoluto del
1,2 %). La reducción en las muertes no vasculares no alcanzó un significado estadístico. Simvastatina también disminuyó el riesgo de acontecimientos coronarios importantes (un criterio de valoración combinado que incluye infarto de miocardio no mortal o muerte por CC) en un 27 % (p < 0,0001). Simvastatina redujo la necesidad de tener que someterse a procedimientos de revascularización coronaria (incluyendo injerto de derivación de las arterias coronarias o angioplastia coronaria transluminal percutánea) y a procedimientos de revascularización periféricos y otros no coronarios en un 30 % (p < 0,0001) y un 16 % (p = 0,006), respectivamente. Simvastatina redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en un 25 % (p < 0,0001), atribuible a una reducción en el accidente cerebrovascular isquémico del 30 % (p < 0,0001). Además, dentro del subgrupo de pacientes con diabetes, simvastatina redujo el riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares, incluyendo procedimientos de revascularización periféricos (cirugía o angioplastia), amputaciones de miembros inferiores o úlceras en las piernas en un 21 % (p = 0,0293). Las reducciones proporcionales en el índice de acontecimientos fue similar en cada subgrupo de pacientes estudiados, incluyendo aquellos sin enfermedad coronaria pero que tenían enfermedad cerebrovascular o arteriopatía periférica, hombres y mujeres, aquellos con edad inferior o superior a 70 años al entrar en el estudio, presencia o ausencia de hipertensión y principalmente aquellos con colesterol LDL por debajo de 3,0 mmol/l en la inclusión.
En el Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), se valoró el efecto del tratamiento con simvastatina sobre la mortalidad total en 4.444 pacientes con CC y un nivel basal de colesterol total de 212-309 mg/dl (5,5 - 8,0 mmol/l). En este estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, los pacientes con angina o infarto de miocardio (IM) previo fueron tratados con dieta, cuidados habituales y con 20 -40mg/día de simvastatina (n = 2.221) o placebo (n = 2.223) durante una duración media de 5,4 años. Simvastatina redujo el riesgo de muerte en un 30 % (reducción del riesgo absoluto del 3,3 %). El riesgo de muerte por CC se redujo en un 42 % (reducción del riesgo absoluto del 3,5 %). Simvastatina también redujo el riesgo de presentar episodios coronarios importantes (fallecimiento por CC más IM no fatal y silente diagnosticado hospitalariamente) en un 34 %. Además, simvastatina redujo significativamente el riesgo de acontecimientos cerebrovasculares mortales y no mortales (accidente
cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios) en un 28 %. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en la mortalidad no cardiovascular.
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En un estudio sobre la efectividad de reducciones adicionales en los niveles de colesterol y homocisteína en pacientes con elevado riesgo de cardiopatía coronaria, CHD, o una cardiopatía existente (SEARCH) evaluó el tratamiento de simvastatina 80mg comparado con 20mg (una media de seguimiento de hasta 6.7 años) sobre los principales eventos vasculares (MCE, definidos como CHD fatídico, infarto no fatídico, procedimiento de revascularización coronaria, agina fatídica y no-fatídica o procedimiento de vascularización periférica) en 12,064 pacientes con historial de infarto de miocardio. No hubo una diferencia significativa en la incidencia de MVE entre los dos grupos; simvastatina 20mg (n=1553; 25.7%) frente a simvastatina 80mg (n=1477; 24.5%); RR 0,94, 95% CI: 0.88 a 1.01. La diferencia absolutas en LDL-C entre los dos grupos durante el estudio fue de 0.35 +- 0,01mmol/dL. Los perfiles de seguridad fueron similares entre ambos grupos de tratamiento excepto en la incidencia de miopatía que fue de aproximadamente 1.0% para los pacientes con 80mg frente a 0.02% de los pacientes con 20mg. Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía surgieron durante el primer año de tratamiento. La incidencia de miopatía durante cada año restante fue de aproximadamente 0.1%.
Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada
En estudios que comparan la eficacia y la seguridad de simvastatina 10, 20, 40 y 80mg al día en pacientes con hipercolesterolemia, las reducciones medias de C-LDL fueron del 30, 38, 41 y 47 %, respectivamente. En estudios de pacientes con hiperlipidemia combinada (mixta) de simvastatina 40mg y 80mg, las reducciones medias en los triglicéridos fueron del 28 y 33 % (placebo: 2 %), respectivamente, y los aumentos medios de C-HDL fueron del 13 y 16 % (placebo: 3 %), respectivamente.
Estudios clínicos en niños y adolescentes (10-17 años)
En un estudio a doble ciego, placebo controlado, 175 pacientes (99 niños Tanner Estado II y superior y 76 niñas que habían tenido su primera regla al menos hace un año) 10-17 años (edad media 14.1 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (heFH) fueron aleatoriamente distribuidos entre simvastatina o placebo durante 24 semanas (estudio base). El requisito para la inclusión en el estudio era un nivel LDL-C entre 160 y 400mg/dL o al menos un ascendente con LDL-C >189 mg/dL. La dosis (una al día por la tarde) de simvastatina fue de 10mg durante las primeras 8 semanas, 20mg durante otro periodo de 8 semanas, y 40mg en adelante. En una extensión de 24 semanas, 144 pacientes fueron escogidos para continuar el tratamiento con 40mg de simvastatina o placebo.
Simvastatina redujo significativa los niveles de LDL-C, TG y Apo B. Los resultados de la extensión son comparables a los observados en el estudio base. Después de 24 semanas de tratamiento, el LDL-C medio alcanzado fue de 124.9mg/dL (rango 64.0-289.0mg/dL) en el grupo con Simvastatina 40mg comparado con 207.8mg/dL (rango 128.0-334.0mg/dL) en el grupo placebo.
Después de 24 semanas de tratamiento con Simvastatina (con dosis aumentando desde 10, 20 hasta 40mg diarios en intervalos de 8 semanas), Simvastatina disminuyó el LDL-C media en 36.8% (placebo: 1.1% aumentados de la línea base), Apo B en un 32.4 % (placebo: 0.5 %), y los niveles medios de TG en un 7.9 % (placebo: 3.2 %) y aumentó los niveles medios de HDL-C en un 8.3 % (placebo: 3.6 %). Se desconocen los beneficios a largo plazo de la Simvastatina sobre los eventos cardiovasculares en niños con heFH.
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La seguridad y eficacia de dosis superiores de 40mg no han sido estudiadas en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigótica. No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con Simvastatina durante la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad de adulto.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza rápidamente in vivo al P-hidroxiácido correspondiente, un inhibidor potente de la HMG-CoA reductasa. La hidrólisis tiene lugar principalmente en el hígado; el índice de hidrólisis en el plasma humano es muy bajo.
Las propiedades farmacocinéticas han sido evaluada en adultos. No se dispone de datos farmacocinéticos en niños ni en adolescentes.
Absorción
En el hombre, simvastatina se absorbe bien y sufre un importante efecto de primer paso hepático. La extracción en el hígado depende del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el lugar principal de acción de la forma activa. Se encontró que la biodisponibilidad del P-hidroxiácido para la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina era inferior al 5 % de la dosis. La concentración plasmática máxima de los inhibidores activos se alcanzó 1-2 horas después de la administración de simvastatina. La ingesta concomitante de alimentos no afecta a la absorción.
La farmacocinética de las dosis únicas y múltiples de simvastatina mostró que no se producía acumulación del fármaco después de múltiples dosis.
Distribución
La unión a proteínas de simvastatina y su metabolito activo es >95 %.
Eliminación
Simvastatina es un sustrato de la CYP3A4 (ver apartados 4.3 y 4.5). Los metabolitos principales de simvastatina presentes en el plasma humano son el P-hidroxiácido y los cuatro metabolitos activos adicionales. Después de una dosis oral de simvastatina radioactiva en el hombre, el 13 % de la radioactividad se excretó en la orina y el 60 % en las heces a lo largo de 96 horas. La cantidad recuperada en las heces representa equivalentes de medicamento absorbidos excretados en la bilis así como medicamento no absorbido. Después de una inyección intravenosa del metabolito P-hidroxiácido, su semivida es de un promedio de 1,9 horas. Un promedio de sólo un 0,3 % de la dosis IV se excretó en la orina como inhibidores.
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5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
De acuerdo a los estudios convencionales de farmacodinamia, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y carcinogenicidad realizados en animales, no hay otros riesgos para el paciente que puedan esperarse teniendo en cuenta el mecanismo de acción farmacológico. Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción.
A las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo, simvastatina no produjo malformaciones fetales, y no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad, la función reproductora y el desarrollo neonatal.
6 DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Butilhidroxianisol (E320)
Ácido ascórbico (E300)
Ácido cítrico monohidrato (E330)
Celulosa microcristalina (E460a)
Almidón de maíz pregelatinizado Lactosa monohidrato Estearato magnésico (E470B)
Película de recubrimiento:
Hipromelosa (E464)
Hidroxipropilcelulosa (E463)
Dióxido de titanio (E171)
Talco (E553b).
Óxido de hierro amarillo (E172) - (Para 10/20mg)
Óxido de hierro rojo (E172) - (Para 10/20/40mg)
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Los comprimidos se envasan en blísteres de PVC/PE/PVdC/aluminio con 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98 y 100 comprimidos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Bluefish Pharmaceuticals AB Torsagatan 11,
111 23 Estocolmo Suecia
8 NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
10mg: 71.087
20mg: 71.097 40mg: 71.099
9 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Junio 2009
10 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
Marzo 2012
MINISTB*IODE SANIDAD, POLITICA SOCIALE IGUALDAD Ageflc<3 es parios óe medKamentos y producios sandanos