Simvastatina Amneal 20 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
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FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Simvastatina Amneal 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG Simvastatina Amneal 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG Simvastatina Amneal 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 10 mg de simvastatina Cada comprimido contiene 20 mg de simvastatina Cada comprimido contiene 40 mg de simvastatina
Excipiente con efecto conocido:
Cada comprimido contiene 70 mg de lactosa monohidrato.
Cada comprimido contiene 140 mg de lactosa monohidrato.
Cada comprimido contiene 280 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos recubiertos con película.
Simvastatina Amneal 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG:
Comprimidos de color rosa claro, redondos, biconvexos y con una letra “A” impresa en una cara y el número “01” en la otra cara.
Simvastatina Amneal 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG:
Comprimidos de color rosa claro, redondos, biconvexos y con una letra “A” impresa en una cara y el número “02” en la otra cara.
Simvastatina Amneal 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG:
Comprimidos de color rosa, redondos, biconvexos y con una letra “A” impresa en una cara y el número “03” en la otra cara.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Hipercolesterolemia
Tratamiento de la hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta, como tratamiento complementario a la dieta, cuando la respuesta a la dieta y a otros tratamientos no farmacológicos (p. ej. ejercicio, reducción de peso) es inadecuada.
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Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica como tratamiento complementario a la dieta y a otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej. aféresis LDL) o si tales tratamientos no son apropiados.
Prevención cardiovascular
Reducción de la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica manifiesta o diabetes mellitus, con niveles de colesterol normales o elevados, como tratamiento complementario a la corrección de otros factores de riesgo y otros tratamientos cardioprotectores (ver sección 5.1).
4.2 Posología y forma de administración
El intervalo de dosis es de 5 - 80 mg/día, administrado oralmente en una dosis única por la noche. Los ajustes de dosis, si son necesarios, deberán realizarse a intervalos de no menos de 4 semanas, hasta un máximo de 80 mg/día, administrado en una dosis única por la noche. La dosis de 80 mg solo se recomienda en pacientes con hipercolesterolemia grave y elevado riesgo de complicaciones cardiovasculares que no hayan logrado beneficio con dosis bajas y cuando los beneficios superen los riesgos potenciales (ver secciones 4.4 y 5.1).
Hipercolesterolemia
El paciente debe seguir una dieta reductora del colesterol estándar, y con la que debería continuar durante el tratamiento con Simvastatina Amneal. La dosis habitual de inicio es de 10 - 20 mg/día administrado en una dosis única por la noche. Los pacientes que requieran una mayor reducción del C-LDL (más del 45 %) pueden empezar con 20 - 40 mg/día administrado en una dosis única por la noche. Los ajustes de dosis, si son necesarios, deberán realizarse como se ha especificado anteriormente.
Hipercolesterolemia familiar homocigótica
En base a los resultados del estudio clínico controlado, la dosis recomendada es 40 mg/día de Simvastatina por la noche. Simvastatina Amneal debe utilizarse como tratamiento complementario a otros tratamientos hipolipemiantes (p.ej., aféresis LDL) en estos pacientes o si tales tratamientos no están disponibles.
Prevención cardiovascular
La dosis habitual de Simvastatina Amneal es 20 a 40 mg/día administrado en una dosis única por la noche en pacientes con elevado riesgo de cardiopatía coronaria (CC, con o sin hiperlipidemia). El tratamiento farmacológico debe iniciarse simultáneamente con la dieta y el ejercicio. Los ajustes de dosis, si son necesarios, deberán realizarse como se ha especificado anteriormente.
Terapia concomitante
Simvastatina Amneal es eficaz solo o en combinación con secuestrantes de ácidos biliares. La dosis debe administrarse > 2 horas antes o > 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares.
En pacientes que toman Simvastatina Amneal concomitantemente con fibratos aparte de gemfibrozilo (ver sección 4.3) o fenofibrato, la dosis de Simvastatina Amneal no debe exceder de 10 mg/día. En pacientes que toman amiodarona, amlodipino, verapamilo o diltiazem concomitantemente con Simvastatina Amneal, la dosis de Simvastatina Amneal no debe exceder de 20 mg/día. (Ver secciones 4.4 y 4.5).
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Insuficiencia renal
No debe ser necesario modificar la posología en pacientes con insuficiencia renal moderada.
En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), debe considerarse cuidadosamente la administración de dosis superiores a 10 mg/día y, si se consideran necesarias, deben administrarse con precaución.
Ancianos
No es necesario ajustar la dosis.
Niños y adolescentes (de 10 a 17 años)
Para niños y adolescentes (chicos en estadío II o superiores de la escala de Tanner, y chicas en que había pasado al menos un año post menarquía, de 10 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar heterozigótica, la dosis de inicio recomendada es 10 mg una vez al día por las noches. Los niños y los adolescentes deben llevar una dieta baja en colesterol antes de iniciar el tratamiento con simvastatina; esta dieta debe continuar durante el tratamiento con simvastatina.
El rango de dosis recomendado es 10-40 mg/día, la dosis máxima recomendada es 40 mg/día. Las dosis deben ser individualizadas de acuerdo con el objetivo individual de la terapia según las recomendaciones del tratamiento pediátrico (ver secciones 4.4 y 5.1).
Los ajustes de dosis deberán realizarse a intervalos de no menos de 4 semanas.
La experiencia con simvastatina en niños prepuberales es limitada.
4.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad a simvastatina o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1
• Hepatopatía activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas
• Embarazo y lactancia (ver sección 4.6)
• Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej., itraconazol,
ketoconazol, posaconozol, inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona) (ver secciones 4.4 y 4.5).
• Administración concomitante de gemfibrozilo, ciclosporina o danazol (ver secciones 4.4 y 4.5).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Miopatía/Rabdomiólisis
Simvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, causa ocasionalmente miopatía, que se manifiesta como dolor, sensibilidad a la presión o debilidad musculares con valores de la creatinina quinasa (CK) superiores a diez veces el límite superior normal (LSN). La miopatía a veces toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria y muy raras veces se han producido muertes. El riesgo de miopatía aumenta con niveles altos en plasma de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa.
Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis. La incidencia de miopatía en una base de datos de ensayos clínicos en la que 41.413 pacientes se trataron con simvastatina, de ellos 24.747 (aproximadamente 60%) participaron en estudios con un seguimiento medio de al menos 4 años, ha sido aproximadamente de 0,03 % con 20 mg/día, 0,08 % con 40 mg/día y 0,61 % con 80 mg/día.. En estos ensayos clínicos, los pacientes fueron cuidadosamente
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vigilados y se excluyeron algunos medicamentos que se sabe que interaccionan con simvastatina.
En un ensayo clínico en el que pacientes con historial de infarto de miocardio se trataron con simvastatina 80 mg/día (media de seguimiento 6,7 años), la incidencia de miopatía fue aproximadamente del 1,0% comparada con 0,02% en pacientes tratados con 20 mg/día.
Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía ocurrieron durante el primer año de tratamiento. La incidencia de miopatía durante cada año posterior al tratamiento fue aproximadamente de un 0,1%. Ver secciones 4.8 y 5.1.).
El riesgo de miopatía es más grande en pacientes que estén tomando 80 mg en comparación con otras estatinas de eficacia similar para disminuir el LDL-colesterol. Por lo tanto, la dosis de 80 mg de Simvastatina Amneal sólo debe usarse en pacientes con hipercolesterolemia grave y con alto riesgo de complicaciones cardiovasculares que no han conseguido los resultados esperados con dosis más bajas y cuando los beneficios superen los riesgos potenciales. En pacientes que estén tomando Simvastatina 80 mg a los cuales sea necesario administrar otros fármacos que interaccionen con esta, se debe usar una simvastatina de menor dosis o un tratamiento con una estatina alternativa con menos potencial de interacción fármaco-fármaco (ver a continuación Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones con medicamentos y secciones 4.2, 4.3 y 4.5).
Determinación de la creatinina quinasa
La creatinina quinasa (CK) no debe ser determinada después de ejercicio extenuante o en presencia de cualquier causa alternativa aceptable de incremento de CK, ya que esto hace difícil la interpretación del valor. Si las concentraciones iniciales de CK están significativamente elevadas (> 5 el LSN), se deben volver a determinar las concentraciones en un plazo de 5 a 7 días más tarde para confirmar los resultados.
Antes del tratamiento
Todos los pacientes que empiezan el tratamiento con simvastatina, o cuya dosis de simvastatina es aumentada, deben ser advertidos del riesgo de miopatía y deben informar rápidamente de cualquier dolor, sensibilidad a la presión o debilidad muscular inexplicables.
Se debe tener precaución en pacientes con factores predisponentes de rabdomiólisis. Con el fin de establecer un valor inicial de referencia, se debe determinar el nivel de CK antes de empezar el tratamiento en las siguientes situaciones:
• Ancianos (edad > 65 años)
. Género femenino
• Insuficiencia renal
• Hipotiroidismo no controlado
• Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios
• Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato
• Alcoholismo.
En tales situaciones, se debe considerar el riesgo de tratamiento en relación con un posible beneficio, y se recomienda vigilancia clínica. Si un paciente ha experimentado previamente un trastorno muscular con un fibrato o una estatina, sólo debe iniciarse el tratamiento con un miembro diferente de la clase con precaución. Si las concentraciones iniciales de CK están significativamente elevadas (> 5 x LSN), no se debe iniciar el tratamiento.
Mientras dure el tratamiento
Si aparece dolor muscular, debilidad o calambres musculares mientras un paciente está recibiendo tratamiento con una estatina, deben determinarse sus niveles de CK. Si se encuentra
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que estas concentraciones, en ausencia de ejercicio extenuante, están significativamente elevadas (> 5 x LSN), se deberá interrumpir el tratamiento. Si los síntomas musculares son graves y producen malestar diario, incluso si los niveles de CK son < 5 x LSN, debe considerarse la interrupción del tratamiento. Si se sospecha miopatía por cualquier otra razón, el tratamiento debe interrumpirse.
Si los síntomas se resuelven y las concentraciones de CK se normalizan, se puede considerar la reintroducción de la estatina o la introducción de una estatina alternativa a la dosis más baja y con estrecha vigilancia.
Se ha observado una alta tasa de miopatía en pacientes a los que se les ajustó la dosis a 80 mg (ver sección 5.1). Se recomienda realizar determinaciones periódicas de la CK, ya que pueden ser útiles para identificar casos subclínicos de miopatía. Sin embargo, no hay garantía de que dicha monitorización pueda prevenir la miopatía.
El tratamiento con simvastatina deberá interrumpirse temporalmente unos pocos días antes de cirugía mayor programada y cuando se produce cualquier proceso médico o quirúrgico importante.
Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones con medicamentos (véase también la sección 4.5)
El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente con el uso concomitante de simvastatina con inhibidores potentes de la CYP3A4 (tales como itraconazol, ketoconazol, posaconozol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., nelfinavir), nefazodona, ciclosprina y danazol, así como con gemfibrozilo). El uso de estos medicamentos está contraindicado (ver sección 4.3).
El riesgo de miopatía y rabdomiólisis también aumenta con el uso concomitante de amiodarona, verapamilo o diltiazem con ciertas dosis de simvastatina (ver secciones 4.2 y 4.5). El riesgo de miopatía incluyendo rabdomiolisis puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico con estatinas (ver sección 4.5).
Consecuentemente, con respecto a los inhibidores de la CYP3A4, el uso de simvastatina concomitantemente con itraconazol, ketaconazol, posaconozol, inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicado (ver secciones 4.3 y 4.5). Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, posaconozol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, debe suspenderse el tratamiento con simvastatina durante el ciclo de tratamiento. Además, se debe tener precaución cuando se combina simvastatina con ciertos otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4: fluconazol, verapamilo, diltiazem (ver secciones 4.2 y 4.5).
Debe evitarse el consumo concomitante de zumo de pomelo y simvastatina.
Está contraindicado el uso de simvastatina con gemfibrozilo (ver sección 4.3). Debido al riesgo de miopatía y rabdomiólisis, la dosis de simvastatina no debe superar los 10 mg al día en pacientes que estén tomando simvastatina con otros fibratos, excepto fenofibrato, (ver secciones 4.2 y 4.5).
Se debe tener precaución cuando se receta fenofibrato con simvastatina, ya que ambos fármacos pueden causar miopatía cuando se administran por separado.
Debe evitarse el uso combinado de simvastatina a dosis más altas de 20 mg al día con amiodarona, amlodipino, verapamilo o diltiazem (ver secciones 4.2 y 4.5).
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Los pacientes que estén tomando otros medicamentos con efecto inhibitorio moderado del CYP3A4 concomitantemente con simvastatina, en particular con altas dosis de simvastatina pueden sufrir un aumento del riesgo de miopatía.
Se ha asociado la aparición de casos raros de miopatía/rabdomiolisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y de lípidos que modifican las dosis de niacina (ácido nicotínico) (> 1 g/día), los cuales pueden causar miopatía cuando se administran por separado.
Los médicos que contemplen el tratamiento combinado con simvastatina y lípidos que modifican las dosis de niacina (ácido nicotínico) (> 1 g/día) o productos que contengan niacina, deben vigilar estrechamente a los pacientes por la aparición de cualquier signo o síntoma de dolor muscular, sensibilidad o debilidad especialmente durante los meses de tratamiento iniciales y cuando se aumenta la dosis de cada producto.
En un análisis interno de un estudio clínico, un comité independiente de monitorización de seguridad identificó una incidencia más alta de la esperada de miopatía en pacientes chinos que tomaban simvastatina 40 mg y ácido nicotínico/laropiprant 2000 mg/40 mg. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se administre conjuntamente simvastatina (particularmente dosis de 40 mg o más altas) con lípidos que modifican las dosis de niacina (ácido nicotínico) (>
1 g/día) o productos que contengan niacina a pacientes chinos. Debido a que el riesgo de miopatía con estatinas está relacionado con la dosis, no se recomienda el uso de simvastatina 80 mg con lípidos que modifiquen las dosis de niacina (ácido nicotínico) (> 1g/día) o productos que contengan niacina a pacientes chinos. Se desconoce si existe un aumento del riesgo de miopatía en otros pacientes asiáticos tratados con simvastatina administrada conjuntamente con lípidos que modifican las dosis de niacina (ácido nicotínico) (> 1 g/día) o productos que contengan niacina.
Si la combinación demuestra ser necesaria, los pacientes tratados con ácido fusídico y simvastatina deben vigilarse estrechamente (ver sección 4.5). Deberá considerarse la suspensión temporal del tratamiento con simvastatina.
Efectos hepáticos
En los estudios clínicos, se han producido aumentos persistentes (a > 3 x LSN) de las transaminasas séricas en unos pocos pacientes adultos que recibieron simvastatina. Cuando se interrumpió de modo temporal o definitivo la administración de simvastatina en estos pacientes, los niveles de las transaminasas normalmente descendían lentamente hasta los valores existentes antes del tratamiento.
Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y después cuando esté clínicamente indicado. A los pacientes a los que se les ajusta la dosis a 80 mg, se les debe realizar una prueba adicional antes del ajuste de dosis, 3 meses después del ajuste a la dosis de 80 mg y después periódicamente (p. ej., semestralmente) durante el primer año de tratamiento. Debe prestarse una atención especial a los pacientes que desarrollan niveles séricos elevados de transaminasas, y en estos pacientes, deben repetirse las determinaciones rápidamente, y realizarse después con más frecuencia. Debe interrumpirse la administración de simvastatina cuando los niveles de transaminasas muestren indicios de progresión, especialmente si se elevan de forma persistente hasta 3 x LSN. Observe que la alanina aminotransferasa (ALT) puede proceder del musculo, por lo tanto un aumento de ALT con CK puede ser indicativo de miopatía (ver Miopatía/Rabdomiolisis)
Este fármaco debe utilizarse con precaución en los pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol.
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Como con otros agentes hipolipemiantes, se han comunicado elevaciones moderadas (< 3 x LSN) de las transaminasas séricas tras el tratamiento con simvastatina. Estos cambios aparecieron pronto tras el comienzo del tratamiento con simvastatina, en general fueron transitorios, no se acompañaron de otros síntomas y no fue necesaria la interrupción del tratamiento.
Diabetes mellitus
Algunas evidencias sugieren que las estatinas aumentan la glucosa en sangre y en algunos pacientes en riesgo de desarrollo de diabetes, pueden producir niveles de hiperglucemia donde los cuidados de la diabetes son necesarios. Este riesgo, sin embargo, es compensado por la reducción del riesgo cardiovascular con estatinas, por tanto no debe ser una razón para interrumpir el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucemia en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/L o de 100,8 a 124,2 mg/dL,
IMC>30kg/m2, aumento de triglicéridos, hipertensión) deben ser controlados desde el punto de vista clínico y bioquímico de acuerdo a las guías nacionales.
Enfermedad pulmonar intersticial
Se han comunicado casos de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, incluyendo simvastatina especialmente en terapias a largo plazo (ver sección 4.8). Los síntomas que se presentan pueden incluir disnea, tos improductiva y deterioro en la salud general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, se debe interrumpir el tratamiento con estatinas.
Uso en niños y adolescentes (de 10 a 17 años)
La seguridad y eficacia de la simvastatina ha sido evaluada en pacientes de 10-17 años con hipercolesterolemia familiar heterozigota en un ensayo clínico controlado en chicos en estadío II o superiores de la escala de Tanner y en chicas en que había pasado al menos un año post menarquía. Los pacientes tratados con simvastatina sufrieron un perfil de reacciones adversas en general similar al de los pacientes tratados con placebo. No se han estudiado las dosis mayores de 40 mg en esta población. En este estudio controlado limitado, no hubo efecto detectable en el crecimiento o maduración sexual en los adolescentes varones o mujeres, ni ningún efecto en la duración del ciclo menstrual de las chicas. (Ver secciones 4.2, 4.8, y 5.1) Se aconsejó a las adolescentes acerca de métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con simvastatina (ver secciones 4.3 y 4.6). En los pacientes mayores de 18 años, no se ha estudiado la seguridad y eficacia para períodos de tratamiento superiores a 48 semanas de duración y se desconocen efectos a largo plazo en los aspectos físicos, intelectuales y de maduración sexual.
No se ha estudiado la simvastatina en pacientes menores de 10 años de edad, ni en niños prepuberales y niñas premenárquicas.
Advertencias sobre excipientes
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.
Interacciones farmacodinámicas
Interacciones con fármacos hipolipemiantes que pueden producir miopatía cuando se administran solos
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El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta durante la administración concomitante con fibratos. Además, hay una interacción farmacocinética con gemfibrozilo que produce un aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina (ver más adelante Interacciones farmacocinéticas y las secciones 4.3 y 4.4). Cuando se administran concomitantemente simvastatina y fenofibrato, no hay indicios de que el riesgo de miopatía exceda la suma de los riesgos individuales de cada fármaco. No hay datos adecuados disponibles de farmacovigilancia y farmacocinéticos de otros fibratos. Se han asociado casos raros de miopatía/rabdomiolisis con simvastatina cuando se administra junto con lípidos que modifican las dosis de niacina (> 1g/día) (ver sección 4.4).
Interacciones farmacocinéticas
Se resumen en la tabla siguiente diversas recomendaciones de prescripción para agentes que interaccionan (se proporcionan en el texto datos adicionales; ver también las secciones 4.2, 4.3 y 4.4).
|
Interacciones medicamentosas asociadas con aumento de riesgo de miopatía/rabdomiólisis | |
|
Agentes que interaccionan |
Recomendaciones de prescripción |
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Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Eritromicina Claritromicina Telitromicina Inhibidores de la proteasa del VIH (p.ej., nelfinavir) Nefazodona Ciclosporina Danazol Gemfibrozilo |
Contraindicados con simvastatina |
|
Otros fibratos (excepto fenofibrato) |
No exceder de 10 mg de simvastatina por día |
|
Amiodarona Amlodipino Verapamilo Diltiazem |
No exceder de 20 mg de simvastatina por día |
|
Ácido fusídico |
Los pacientes deben vigilarse estrechamente. Deberá considerarse la suspensión temporal del tratamiento con simvastatina. |
|
Zumo de pomelo |
Evitar el zumo de pomelo cuando se tome simvastatina |
Efectos de otros medicamentos sobre simvastatina
Interacciones que afectan a los inhibidores del CYP3A4
Simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumentando la concentración de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en plasma durante el tratamiento con simvastatina. Tales inhibidores incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (p.ej., nelfinavir) y nefazodona.
La administración concomitante de itraconazol produjo un aumento de más de 10 veces en la exposición a simvastatina ácida (el metabolito activo P-hidroxiácido). Telitromicina produjo un aumento de 11 veces en la exposición a simvastatina ácida.
La combinación con itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (p.ej., nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicada,
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así como gemfibrozilo, ciclosporina y danazol (ver sección 4.3). Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es ineludible, el tratamiento con simvastatina debe suspenderse durante el curso del tratamiento. Se debe tener precaución cuando se combina simvastatina con ciertos otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4: fluconazol, verapamilo, diltiazem (ver secciones 4.2 y 4.4).
Fluconazol
Se ha informado de casos raros de rabdomiolisis asociados con la administración concomitante de simvastatina y fluconazol (ver sección 4.4).
Ciclosporina
El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina con simvastatina; por lo tanto está contraindicado el uso con ciclosporina (ver secciones 4.3 y 4.4). Aunque no se conoce completamente el mecanismo, ciclosporina aumenta el AUC de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. El aumento en el AUC por la simvastatina ácida, se debe probablemente, en parte, a la inhibición de la CYP3A4.
Danazol
El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de danazol con simvastatina; por lo tanto el uso con danazol está contraindicado (ver secciones 4.3 y 4.4).
Gemfibrozilo
Gemfibrozilo aumenta el AUC de simvastatina ácida unas 1,9 veces, posiblemente debido a la inhibición de la ruta de glucuronidación (ver secciones 4.3 y 4.4). La administración concomitante con gemfibrozilo está contraindicada.
Amiodarona
El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de amiodarona con simvastatina (ver sección 4.4). En un estudio clínico, se comunicó miopatía en el 6 % de los pacientes que recibían simvastatina 80 mg y amiodarona. Por lo tanto, la dosis de simvastatina no debería exceder de 20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con amiodarona.
Bloquantes de los canales del calcio
• Verapamilo
El riesgo de miopatía y rabdomiolisis aumenta por la administración concomitante de verapamilo con Simvastatina 40 mg u 80 mg (ver sección 4.4).
En un estudio farmacocinético, la administración concomitante con verapamilo resultó en un aumento de 2,3 veces en la exposición de simvastatina ácida, probablemente debido, en parte, a la inhibición de la CYP3A4. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con verapamilo.
• Diltiazem
El riesgo de miopatía y rabdomiolisis aumenta por la administración concomitante de diltiazem con simvastatina 80 mg (ver sección 4.4). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de diltiazem causó un aumento de 2,7 veces en la exposición de simvastatina ácida, probablemente debido a la inhibición de la CYP3A4.
Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con diltiazem.
• Amlodipino
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Pacientes tratados con amlodipino y concomitantemente con simvastatina tienen un aumento del riesgo de miopatía. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de amlodipino causó un aumento de 1,6 veces en la exposición de simvastatina ácida. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con amlodipino,
Inhibidores moderados del CYP3A4
Los pacientes que estén tomando otros medicamentos con efecto inhibitorio moderado del CYP3A4 concomitantemente con simvastatina, especialmente a dosis más altas, puede tener un aumento de riesgo de miopatía.
Niacina (ácido nicotínico)
Casos raros de miopatía/rabdomiolisis se han asociado con simvastatina admninistrada junto con lípidos que modifican las dosis de niacina (ácido nicotínico) (>1 g/día). En un estudio farmacocinético, la coadministración de una sola dosis de ácido nicotínico de acción prolongada 2g con simvastatina 20 mg resultó en un modesto aumento en el AUC de simvastatina y ácido simvastatínico y en la Cmax de las concentraciones plasmáticas de simvastatina ácida.
Ácido fusídico
El riesgo de miopatía puede verse aumentado por la administración concomitante de ácido fusídico con estatina, incluyendo simvastatina. Se han descrito casos aislados de rabdomiólisis con simvastatina. Deberá considerarse la suspensión temporal del tratamiento con simvastatina.
Si se demuestra necesario, deberán vigilarse estrechamente los pacientes bajo tratamiento con ácido fusídico y simvastatina (ver sección 4.4).
Zumo de pomelo
El zumo de pomelo inhibe el citocromo P450 3A4. El consumo concomitante de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de un litro al día) y simvastatina causó un aumento de 7 veces en la exposición a simvastatina ácida. El consumo de 240 ml de zumo de pomelo por la mañana y simvastatina por la noche también causó un aumento de 1,9 veces. Por tanto, debe evitarse el consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento con simvastatina.
Colchicina
Se han descrito casos de miopatía y rabdomiolisis tras la administración concomitante de colchicina y Simvastatina en pacientes con insuficiencia renal. Se aconseja una estrecha monitorización en los pacientes que estén tomando esta combinación.
Rifampicina
Debido a que la rifampicina es un potente inductor del CYP 3A4, los pacientes con terapias a largo plazo con rifampicina (por ejemplo, tratamiento de tuberculosis) pueden experimentar pérdida de eficacia de simvastatina. En un estudio farmacocinético en voluntarios normales, el área bajo la curva (AUC) para la simvastatina ácida disminuyó un 93% con la administración concomitante de rifampicina.
Efectos de simvastatina sobre la farmacocinética de otros medicamentos Simvastatina no tiene un efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 3A4. Por tanto, no se espera que simvastatina afecte a las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas vía citocromo P450 3A4.
Anticoagulantes orales
En dos estudios clínicos, uno en voluntarios normales y el otro en pacientes hipercolesterolémicos, 20 - 40 mg/día de simvastatina potenciaron modestamente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, comunicado en forma de cociente
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internacional normalizado, aumentó desde un valor basal de 1,7 a 1,8 y de 2,6 a 3,4 en los estudios con voluntarios y pacientes, respectivamente. Se han comunicado muy pocos casos de aumento del cociente internacional normalizado. En pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos, el tiempo de protrombina debe ser determinado antes de iniciar el tratamiento con simvastatina y lo suficientemente frecuente al principio del tratamiento para asegurar que no se producen alteraciones significativas del tiempo de protrombina. Una vez documentado que el tiempo de protrombina se mantiene estable, los tiempos de protrombina se pueden monitorizar a los intervalos recomendados habitualmente para pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si la dosis de simvastatina se cambiase o discontinuara, el mismo procedimiento debe ser repetido. El tratamiento con simvastatina no ha sido asociado con hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.
4.6 Embarazo y lactancia
Embarazo
Simvastatina está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).
No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios clínicos controlados con simvastatina en mujeres embarazadas. Se han recibido, aunque raramente, informes de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, en un análisis de aproximadamente 200 embarazos seguidos prospectivamente expuestos durante el primer trimestre a simvastatina o a otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado, la incidencia de anomalías congénitas fue comparable a la observada en la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de 2,5 veces o más en las anomalías congénitas en la incidencia general.
Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en la descendencia de pacientes que toman simvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado difiera de la observada en la población general, el tratamiento materno con simvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato que es un precursor de la biosíntesis de colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico, y normalmente la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado a la hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, Simvastatina Amneal no debe utilizarse en mujeres que estén embarazadas, intentando quedarse embarazadas o sospechen que están embarazadas. El tratamiento con simvastatina debe suspenderse durante la duración del embarazo o hasta que se haya determinado que la mujer no está embarazada. (Ver secciones 4.3 y 5.3)
Lactancia
Se desconoce si simvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, y dada la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves, las mujeres que toman Simvastatina Amneal no deben amamantar a sus hijos (ver sección 4.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Simvastatina Amneal sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, cuando se conduzcan vehículos o se utilicen máquinas, debe tenerse en cuenta que raramente se han comunicado mareos como experiencias después de la comercialización.
4.8 Reacciones adversas
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Las frecuencias de los siguientes acontecimientos adversos, que se han comunicado durante ensayos clínicos y/o después de la comercialización, son clasificados en base a una evaluación de sus índices de incidencia en ensayos clínicos, a largo plazo controlados con placebo, incluyendo el HPS (Heart Protection Study) y el 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) con 20.536 y 4.444 pacientes, respectivamente (ver sección 5.1). Para el HPS, solo se registraron acontecimientos adversos graves, como mialgia, aumentos en las transaminasas séricas y CK. Para el 4S, se registraron todos los acontecimientos adversos indicados más adelante. Si los índices de incidencia en los pacientes que recibieron simvastatina fueron menores o similares a los de los pacientes del grupo placebo placebo en estos estudios, y hubo una similitud razonable por lo que respecta a los informes espontáneos de acontecimientos adversos relacionados causalmente con el fármaco, estos acontecimientos adversos fueron clasificados como "raros".
En el HPS (ver sección 5.1) se incluyeron 20.536 pacientes tratados con 40 mg/día de simvastatina (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), y los perfiles de seguridad fueron comparables entre los pacientes tratados con simvastatina 40 mg y los tratados con placebo durante la media de 5 años del estudio. Los índices de discontinuación debido a efectos adversos fueron comparables (4,8 % en los pacientes tratados con simvastatina 40 mg en comparación con 5,1 % de los pacientes tratados con placebo). La incidencia de miopatía fue < 0,1 % en pacientes los tratados con simvastatina 40 mg. La elevación de las concentraciones de transaminasas (> 3 x LSN confirmado al repetir la prueba) se observó en el 0,21 % (n = 21) de los pacientes tratados con simvastatina 40 mg en comparación con el 0,09 % (n = 9) de los pacientes tratados con placebo.
Las frecuencias de acontecimientos adversos se ordenan según lo siguiente:
Muy frecuentes (> 1/10),
Frecuentes (> 1/100, < 1/10),
Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100),
Raras (> 1/10.000, < 1/1000),
Muy raras (< 1/10.000), desconocidas (no pueden calcularse a partir de los datos disponibles).
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Raras: anemia
Trastornos psiquiátricos:
Muy raros: insomnio No conocida: depresión
Trastornos del sistema nervioso:
Raras: cefalea, parestesia, mareos, neuropatía periférica Muy raros: problemas de memoria
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
No conocida: enfermedad pulmonar intersticial (ver sección 4.4)
Trastornos gastrointestinales:
Raras: estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, pancreatitis
Trastornos hepato-biliares:
Raras: hepatitis/ictericia Muy raras: fallo hepático
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:
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Raras: erupción cutánea, prurito, alopecia Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Raras: miopatía* (incluyendo miositis), rabdomiólisis con o sin fallo renal agudo (ver sección 4.4), mialgia, calambres musculares
*en un ensayo clínico, la miopatía apareció de manera frecuente en pacientes que tratados con simvastatina 80 mg/día comparado con pacientes tratados con 20 mg/día (1,0% vs 0,02% respectivamente) (ver secciones 4.4 y 4.5).
No conocida: tendinopatía, algunas veces complicado con ruptura
Trastornos del aparato reproductor y de la mama:
No conocida: disfunción erectil
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Raras: astenia
Raramente se ha comunicado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido algunas de las siguientes características: angioedema, síndrome seudolúpico, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación globular, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y malestar general.
Exploraciones complementarias:
Raras: aumentos de las transaminasas séricas (alanino aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, y-glutamil transpeptidasa) (ver sección 4.4 Efectos hepáticos), aumentos de la fosfatasa alcalina; aumento de los niveles séricos de la CK (ver sección 4.4).
Se han informado de las siguientes reacciones adversas con algunas estatinas:
• Trastornos del sueño, incluyendo pesadillas
• Pérdida de memoria
• Disfunción sexual
• Diabetes mellitus: la frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucosa en sangre en ayunas >5,6 mmol/l, IMC>30 kg/m2, aumento de triglicéridos, historial de hipertensión).
Niños y adolescentes (10-17 años)
En un estudio de 48 semanas con niños y adolescentes (chicos en estadío II o superiores de la escala de Tanner, y chicas en que había pasado al menos un año post menarquía.) de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterozigota (n = 175), el perfil de seguridad y tolerancia del grupo tratado con Simvastatina Amneal fue en general similar al del grupo tratado con placebo. Se desconocen efectos a largo plazo en los aspectos físicos, intelectuales y de maduración sexual. No hay datos suficientes disponibles después de un año de tratamiento. (Ver secciones 4.2, 4.4, and 5.1.).
4.9 Sobredosis
Hasta la fecha, se han registrado unos pocos casos de sobredosis; la dosis máxima ingerida fue de 3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. No hay un tratamiento específico en caso de sobredosis. En este caso, deben adoptarse medidas sintomáticas y de soporte.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
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Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Código ATC: C10A A01
Después de la ingestión oral, simvastatina, una lactona inactiva, se hidroliza en el hígado a la correspondiente forma activa P-hidroxiácido que tiene una potente actividad inhibiendo la HMG-CoA reductasa (3 hidroxi-3 metilglutaril CoA reductasa). Esta enzima cataliza la conversión de HMG-CoA en mevalonato, un paso inicial y limitante de la biosíntesis del colesterol.
Se ha demostrado que simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas de C-LDL.
La LDL se forma a partir de las proteínas de densidad muy baja (VLDL) y se cataboliza predominantemente a través del receptor de LDL de gran afinidad. El mecanismo del efecto de disminución de LDL de simvastatina puede implicar la reducción de la concentración de colesterol-VLDL (C-VLDL) y la inducción del receptor LDL, lo que produce una disminución de la producción y un aumento del catabolismo del C-LDL. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Además, simvastatina aumenta moderadamente el C-HDL y reduce los TG plasmáticos. Como resultado de estos cambios, los cocientes entre C-total y C-HDL, y C-LDL y C-HDL se reducen.
Alto riesgo de cardiopatía coronaria (CC) o cardiopatía coronaria existente En el Heart Protection Study (HPS), los efectos del tratamiento con simvastatina fueron evaluados en 20.536 pacientes (edad entre 40 - 80 años), con o sin hiperlipidemia, y con cardiopatía coronaria, otras enfermedades arteriales oclusivas o diabetes mellitus. En este estudio, 10.269 pacientes fueron tratados con simvastatina 40 mg/día y 10.267 pacientes fueron tratados con placebo durante un periodo medio de 5 años. Al principio, 6.793 pacientes (33 %) tenían niveles de C-LDL por debajo de 116 mg/dl, 5.063 pacientes (25 %) tenían niveles entre 116 mg/dl y 135 mg/dl y 8.680 pacientes (42 %) tenían niveles superiores a 135 mg/dl.
El tratamiento con simvastatina 40 mg/día comparado con placebo redujo significativamente el riesgo de mortalidad por todas las causas (1.328 [12,9 %] en los pacientes tratados con simvastatina frente a 1.507 [14,7 %] en los pacientes tratados con placebo; p = 0,0003), debido a una reducción en el índice de muertes coronarias del 18 % (587 [5,7 %] frente a 707 [6,9 %]; p = 0,0005; reducción del riesgo absoluto del 1,2 %). La reducción en las muertes no vasculares no alcanzó un significado estadístico. Simvastatina también disminuyó el riesgo de acontecimientos coronarios importantes (un criterio de valoración combinado que incluye infarto de miocardio no mortal o muerte por CC) en un 27 % (p < 0,0001). Simvastatina redujo la necesidad de tener que someterse a procedimientos de revascularización coronaria (incluyendo injerto de derivación de las arterias coronarias o angioplastia coronaria transluminal percutánea) y a procedimientos de revascularización periféricos y otros no coronarios en un 30 % (p < 0,0001) y un 16 % (p = 0,006), respectivamente. Simvastatina redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en un 25 % (p < 0,0001), atribuible a una reducción en el accidente cerebrovascular isquémico del 30 % (p < 0,0001). Además, dentro del subgrupo de pacientes con diabetes, simvastatina redujo el riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares, incluyendo procedimientos de revascularización periféricos (cirugía o angioplastia), amputaciones de miembros inferiores o úlceras en las piernas en un 21 % (p = 0,0293). Las reducciones proporcionales en el índice de acontecimientos fue similar en cada subgrupo de pacientes estudiados, incluyendo aquellos sin enfermedad coronaria pero que tenían enfermedad cerebrovascular o arteriopatía periférica, hombres y mujeres, aquellos con edad inferior o superior a 70 años al entrar en el estudio, presencia o ausencia de hipertensión y principalmente aquellos con colesterol LDL por debajo de 3,0 mmol/l en la inclusión.
En el Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), se valoró el efecto del tratamiento con simvastatina sobre la mortalidad total en 4.444 pacientes con CC y un nivel basal de colesterol total de 212-309 mg/dl (5,5 - 8,0 mmol/l). En este estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, los pacientes con angina o infarto de miocardio (IM) previo fueron tratados con dieta, cuidados habituales y con 20 - 40 mg/día de simvastatina (n = 2.221) o
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placebo (n = 2.223) durante una duración media de 5,4 años. Simvastatina redujo el riesgo de muerte en un 30 % (reducción del riesgo absoluto del 3,3 %). El riesgo de muerte por CC se redujo en un 42 % (reducción del riesgo absoluto del 3,5 %). Simvastatina también redujo el riesgo de presentar episodios coronarios importantes (fallecimiento por CC más IM no fatal y silente diagnosticado hospitalariamente) en un 34 %. Además, simvastatina redujo significativamente el riesgo de acontecimientos cerebrovasculares mortales y no mortales (accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios) en un 28 %. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en la mortalidad no cardiovascular.
El estudio Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) evaluó el efecto del tratamiento con simvastatina 80 mg frente a 20 mg (seguimiento medio de 6,7 años) sobre los acontecimientos vasculares importantes (definidos como cardiopatía coronaria mortal, infarto de miocardio no mortal, procedimiento de revascularización coronario, accidente cerebrovascular mortal o no mortal o procedimiento de revascularización periférico) en 12.064 pacientes con antecedentes de infarto de miocardio. No hubo diferencias significativas en la incidencia de acontecimientos vasculares importantes entre los dos grupos; simvastatina 20 mg (n= 1.553; 25,7%) frente a simvastatina 80 mg (n=1.477;
24,5%); RR 0,94, IC del 95%: 0,88 a 1,01. La diferencia absoluta en C-LDL entre los dos grupos durante el transcurso del estudio fue 0,35±0,01mmol/l. Los perfiles de seguridad fueron similares entre los dos grupos de tratamiento excepto la incidencia de miopatía que fue aproximadamente del 1,0% en los pacientes tratados con simvastatina 80 mg, comparada con 0,02% en los pacientes tratados con 20 mg. Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía se produjeron durante el primer año de tratamiento. La incidencia de miopatía durante cada año posterior de tratamiento fue aproximadamente de 0,1%.
Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada
En estudios que comparan la eficacia y la seguridad de simvastatina 10, 20, 40 y 80 mg al día en pacientes con hipercolesterolemia, las reducciones medias de C-LDL fueron del 30, 38, 41 y 47 %, respectivamente. En estudios de pacientes con hiperlipidemia combinada (mixta) de simvastatina 40 mg y 80 mg, las reducciones medias en los triglicéridos fueron del 28 y 33 %
(placebo: 2 %), respectivamente, y los aumentos medios de C-HDL fueron del 13 y 16 %
(placebo: 3 %), respectivamente.
Estudios clínicos en niños y adolescentes (10-17 años de edad)
En un estudio doble ciego, controlado con placebo, 175 pacientes (99 chicos en estadío II o superiores de la escala de Tanner, y 76 chicas en que había pasado al menos un año post monarquía) de 10 a 17 años (edad media de 14,1 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigota) (heFH) recibieron de forma randomizada simvastatina o placebo durante 24 semanas (estudio base). Para la inclusión en el estudio se requirió un nivel de LDL-C entre 160 y 400 mg/dL y al menos un progenitor con un nivel de LDL-C > 189 mg/dL. La dosis de simvastatina (una vez al día por la noche) fue 10 mg durante las primeras 8 semanas, 20 mg durante las siguientes 8 semanas, y 40 mg después. En una extensión de 24 semanas, 144 pacientes eligieron continuar con el tratamiento y recibieron Simvastatina 40 mg o placebo.
La simvastatina redujo de forma significativa los niveles plasmáticos de LDL-C, TG, y Apo B.
Los resultados desde la extensión a 48 semanas fueron comparables a los observados en el estudio base.
Después de 24 semanas de tratamiento, el valor medio de LDL-C alcanzado fue 124.9 mg/dL (rango: 64.0-289.0 mg/dL) en el grupo de simvastatina 40 mg comparado con 207.8 mg/dL (rango: 128.0-334.0 mg/dL) en el grupo placebo.
Después de 24 semanas de tratamiento con simvastatina (con dosis aumentando desde 10, 20 y hasta 40 mg diarios a intervalos de 8 semanas), la simvastatina redujo el valor medio de LDL-C un 36.8 % (placebo: aumento del 1.1 % desde el valor basal), Apo B un 32.4 % (placebo: 0.5 %), y los niveles medios de TG un 7.9 % (placebo: 3.2 %) y aumentó los niveles medios de
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HDL-C un 8.3 % (placebo: 3.6 %). Se desconocen los beneficios a largo plazo de la simvastatina en los acontecimientos cardiovasculares en niños con heFH.
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis mayores de 40 mg diarios en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigótica. La eficacia a largo plazo del tratamiento con simvastatina en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta no ha sido establecida.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza rápidamente in vivo al P-hidroxiácido correspondiente, un inhibidor potente de la HMG-CoA reductasa. La hidrólisis tiene lugar principalmente en el hígado; el índice de hidrólisis en el plasma humano es muy bajo.
Las propiedades farmacocinéticas han sido evaluadas en adultos. No hay datos disponibles de farmacocinética en niños ni adolescentes.
Absorción
En el hombre, simvastatina se absorbe bien y sufre un importante efecto de primer paso hepático. La extracción en el hígado depende del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el lugar principal de acción de la forma activa. Se encontró que la biodisponibilidad del P-hidroxiácido para la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina era inferior al 5 % de la dosis. La concentración plasmática máxima de los inhibidores activos se alcanzó 1-2 horas después de la administración de simvastatina. La ingesta concomitante de alimentos no afecta a la absorción.
La farmacocinética de las dosis únicas y múltiples de simvastatina mostró que no se producía acumulación del fármaco después de múltiples dosis.
Distribución
La unión a proteínas de simvastatina y su metabolito activo es >95 %.
Eliminación
Simvastatina es un sustrato de la CYP3A4 (ver secciones 4.3 y 4.5). Los metabolitos principales de simvastatina presentes en el plasma humano son el P-hidroxiácido y los cuatro metabolitos activos adicionales. Después de una dosis oral de simvastatina radioactiva en el hombre, el 13 % de la radioactividad se excretó en la orina y el 60 % en las heces a lo largo de 96 horas. La cantidad recuperada en las heces representa equivalentes de medicamento absorbido excretado en la bilis así como medicamento no absorbido. Después de una inyección intravenosa del metabolito P-hidroxiácido, su semivida es de un promedio de 1,9 horas. Un promedio de sólo un 0,3 % de la dosis IV se excretó en la orina como inhibidores.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, carcinogenicidad, toxicidad para la reproducción.
A las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo, simvastatina no produjo malformaciones fetales, y no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad, la función reproductora y el desarrollo neonatal.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
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Núcleo:
Butilhidroxianisol (E 320)
Ácido ascórbico (E 300)
Ácido cítrico monohidrato (E 330)
Celulosa microcristalina (E 460a)
Almidón de maíz pregelatinizado Lactosa monohidrato Estearato de magnesio (E 470B)
Recubrimiento:
Hipromelosa
Hidroxipropilcelulosa (E 463)
Dióxido de titanio (E 171)
Talco (E 553b)
Óxido de hierro amarillo (E 172) - (Para 10/20 mg)
Óxido de hierro rojo (E 172) - (Para 10/20/40 mg)
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Los comprimidos se envasan en blísteres de PVC/PE/PVdC/aluminio con 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98 y 100 comprimidos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Amneal Pharma Europe Limited 70 Sir John Rogerson's Quay Dublin 2 Irlanda
8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
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FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
12/Diciembre/2012
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