FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Simvastatina Actavis 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG Simvastatina Actavis 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG Simvastatina Actavis 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película de Simvastatina Actavis 10 mg contiene simvastatina. Cada comprimido contiene 65,73 mg de lactosa monohidrato.

Cada comprimido recubierto con película de Simvastatina Actavis 20 mg contiene simvastatina. Cada comprimido contiene 131,46 mg de lactosa monohidrato.

Cada comprimido recubierto con película de Simvastatina Actavis 40 mg contiene simvastatina. Cada comprimido contiene 262,92 mg de lactosa monohidrato.

Excipientes:

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Simvastatina Actavis 10 mg son comprimidos recubiertos con película, de color melocotón, ovalados, biconvexos y ranurados en una de las caras.

El comprimido de 10 mg puede dividirse en mitades iguales.

Simvastatina Actavis 20 mg son comprimidos recubiertos con película, de color canela, ovalados, biconvexos y ranurados en una de las caras.

El comprimido de 20 mg puede dividirse en mitades iguales.

Simvastatina Actavis 40 mg son comprimidos recubiertos con película, de color rosáceo intenso, ovalados y biconvexos.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Hipercolesterolemia

Tratamiento de la hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta, como tratamiento complementario a la dieta, cuando la respuesta a ésta y a otros tratamientos no farmacológicos (p. ej. ejercicio, disminución de peso) es inadecuada.

Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica, como tratamiento complementario a la dieta y a otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej. Aféresis de LDL), o si dichos tratamientos no son apropiados.

Prevención cardiovascular

Reducción de la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica demostrada o diabetes mellitus, con niveles de colesterol normales o elevados, como tratamiento complementario a la corrección de otros factores de riesgo y a otros tratamientos cardioprotectores (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

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El intervalo de dosis es de 5-80 mg/día, administrados por vía oral en una dosis única por la noche. Si fueran necesarios ajustes de la dosis, deben realizarse a intervalos no inferiores a 4 semanas, hasta un máximo de 80 mg/día, administrados en una dosis única por la noche. La dosis de 80 mg sólo se recomienda en pacientes con hipercolesterolemia grave y riesgo alto de complicaciones cardiovasculares que no han alcanzado sus metas de tratamiento con dosis más bajas y cuando se espera que los beneficios superen a los riesgos potenciales (ver secciones 4.4 y 5.1).

Hipercolesterolemia

El paciente debe seguir una dieta estándar baja en colesterol, y debe continuar con la misma durante el tratamiento con simvastatina. La dosis habitual de inicio es de 10-20 mg/día administrados en una dosis única por la noche. Los pacientes que requieran una mayor reducción del C-LDL (más del 45%) pueden comenzar con 20-40 mg/día administrados en una dosis única por la noche. Si fueran necesarios ajustes de la dosis, deben realizarse como se detalla anteriormente.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica

En base a los resultados de un estudio clínico controlado, la dosis recomendada es de 40 mg/día de simvastatina administrada por la noche, o de 80 mg/día divididos en 3 dosis: 2 dosis de 20 mg y una dosis de 40 mg por la noche. En estos pacientes, simvastatina debe utilizarse como tratamiento complementario a otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej. aféresis de LDL) o si dichos tratamientos no están disponibles.

Prevención cardiovascular

La dosis habitual de simvastatina es de 20 a 40 mg/día administrados en una dosis única por la noche en pacientes con riesgo alto de cardiopatía coronaria (CC, con o sin hiperlipidemia). El tratamiento farmacológico debe iniciarse simultáneamente con la dieta y el ejercicio. Si fueran necesarios ajustes de la dosis, deben realizarse como se detalla anteriormente.

Tratamiento concomitante

Simvastatina es eficaz administrada sola o en combinación con medicamentos secuestrantes de ácidos biliares. La dosis debe administrarse > 2 horas antes o > 4 horas después de la administración de un medicamento secuestrante de ácidos biliares.

En pacientes que están siendo tratados con ciclosporina, danazol, gemfibrozilo u otros fibratos (excepto fenofibrato) concomitantemente con simvastatina, la dosis de simvastatina no debe exceder de 10 mg/día. En pacientes que están siendo tratados con amiodarona o verapamilo concomitantemente con simvastatina, la dosis de simvastatina no debe exceder de 20 mg/día. En pacientes que toman amlodipino o diltiazem de forma concomitante con simvastatina, la dosis de simvastatina no debe superar los 40 mg/día (ver secciones 4.4 y 4.5).

Posología en insuficiencia renal

No es necesario modificar la posología en pacientes con insuficiencia renal moderada.

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), debe considerarse cuidadosamente la administración de dosis superiores a 10 mg/día, y si fueran necesarias, administrarse con precaución.

Uso en niños y adolescentes (10-17 años)

Para los niños y adolescentes (varones en estadio II de Tanner y categorías superiores así como adolescentes de sexo femenino al menos un año después de la menarquia, de entre10-17 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigota, la dosis inicial normal recomendada es de 10 mg una vez al día por la noche. Los niños y adolescentes deben someterse a una dieta estándar para reducir el colesterol antes de iniciar el tratamiento con simvastatina; esta dieta debe continuarse durante el tratamiento con simvastatina.

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El rango de dosis recomendada es de 10-40 mg al día; la dosis máxima recomendada es de 40 mg al día. Las dosis deben individualizarse de acuerdo al objetivo terapéutico recomendado para el tratamiento pediátrico (ver secciones 4.4 y 5.1). Los ajustes deben realizarse a intervalos de al menos 4 semanas.

La experiencia con simvastatina en niños en edad pre-puberal es limitada.

Uso en ancianos

No es necesario un ajuste de la dosis.

4.3    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad a simvastatina o a alguno de los excipientes.

•    Hepatopatía activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas.

•    Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

•    Administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej.: itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol inhibidores de la proteasa del VIH (por ej. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona) (ver sección 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Miopatía/Rabdomiólisis

Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, simvastaina produce miopatía ocasionalmente, que se manifiesta como dolor, sensibilidad a la presión o debilidad muscular con valores de creatina cinasa (CK) diez veces mayores al límite superior normal (LSN). A veces, la miopatía se presenta como rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, y muy raras veces se han producido muertes. El riesgo de miopatía aumenta con niveles plasmáticos altos de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa.

Al igual que ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis. En una base de datos de ensayos clínicos, en los que se trataron 41.413 pacientes con simvastatina, más de 24.747 (aproximadamente el 60%) que se incluyeron en estudios con un seguimiento medio de al menos 4 años, la incidencia de miopatía fue aproximadamente del 0,03%, 0,08% y 0,61% para dosis de 20, 40 y 80 mg/día, respectivamente. En estos ensayos clínicos, los pacientes fueron cuidadosamente monitorizados y se excluyeron algunos medicamentos que causaban interacciones.

En un ensayo clínico en el que los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio fueron tratados con 80 mg/día de simvastatina (seguimiento medio 6,7 años), la incidencia de miopatía fue aproximadamente del 1,0% frente al 0,02% en los pacientes con 20 mg/día. Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía se produjeron durante el primer año de tratamiento. La incidencia de miopatía tras cada año de tratamiento fue, aproximadamente, del 0,1% (ver secciones 4.8 y 5.1.)

Determinación de la creatinina cinasa

La creatinina cinasa (CK) no debe determinarse tras realizar ejercicio extenuante o en presencia de cualquier causa alternativa de originar con probabilidad un incremento de CK, ya que esto dificulta la interpretación de los valores. Si las concentraciones iniciales de CK son significativamente elevadas (>

5 veces el LSN), deben volver a determinarse en un plazo de 5 a 7 días más tarde para confirmar los resultados.

Antes del tratamiento

Se debe advertir a todos los pacientes que empiezan un tratamiento con simvastatina, o cuando se aumenta la dosis de ésta, del riesgo de miopatía y de la necesidad de comunicar rápidamente cualquier dolor, sensibilidad a la presión o debilidad muscular inexplicables.

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Debe tenerse precaución en pacientes con factores de predisposición a rabdomiólisis. Con el fin de establecer un valor inicial de referencia, debe determinarse el nivel de CK antes de empezar el tratamiento en las siguientes situaciones:

-    Ancianos (edad >65 años)

-    Mujeres

-    Insuficiencia renal

-    Hipotiroidismo no controlado

-    Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios

-    Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato

-    Alcoholismo

En estas situaciones, debe considerarse la relación beneficio/riesgo del tratamiento, y se recomienda la monitorización clínica. Si un paciente ha experimentado previamente un trastorno muscular con un fibrato o una estatina, sólo debe iniciarse el tratamiento con un miembro diferente de la clase con precaución. Si las concentraciones iniciales de CK son significativamente elevadas (> 5 veces el LSN), no debe iniciarse el tratamiento.

Durante el tratamiento

Si durante el tratamiento con una estatina, un paciente presenta dolor muscular, debilidad o calambres musculares, deben determinarse los niveles de CK. Debe interrumpirse el tratamiento si se encuentra que estos niveles son significativamente elevados (> 5 veces el LSN) en ausencia de ejercicio extenuante. Si los síntomas musculares son graves y producen malestar diario, incluso si los niveles de CK son < 5 veces el LSN, debe considerarse la interrupción del tratamiento. Si se sospecha miopatía por cualquier otra razón, debe interrumpirse el tratamiento.

Si los síntomas desaparecen y los niveles de CK se normalizan, puede considerarse la re-introducción de la estatina o la introducción de una estatina alternativa, a la dosis más baja y con una monitorización estrecha.

Existe una mayor incidencia de miopatía en pacientes tratados con la dosis de 80 mg (ver sección 5.1).

Se recomienda tomar medidas periódicas de CK, pues podrían ser útiles para identificar casos subclínicos de miopatía. Sin embargo, no hay seguridad de que este control evite la miopatía.

El tratamiento con simvastatina debe interrumpirse temporalmente unos días antes a la cirugía mayor programada, y cuando sobreviene cualquier situación médica o quirúrgica importante.

Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones medicamentosas (ver también la sección 4.5)

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente con el uso concomitante de simvastatina con inhibidores potentes de CYP3A4 (como itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ej. velfinavir), nefazodona), así como con gemfibrozilo, ciclosporina y danazol (ver sección 4.2).

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis también aumenta con el uso concomitante de otros fibratos, o con el uso concomitante de amiodarona o verapamilo con dosis más altas de simvastatina (ver secciones 4.2 y 4.5).

El riesgo aumenta con el uso concomitante de diltiazem o amlodipino con 80 mg de simvastatina (ver secciones 4.2 y 4.5). El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede incrementarse con la administración concomitante de ácido fusídico con estatinas (ver sección 4.5).

Por consiguiente, en relación a los inhibidores de CYP3A4, está contraindicado el uso de simvastatina concomitantemente con itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (por ej. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona (ver secciones 4.3 y 4.5). Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, debe suspenderse el tratamiento con simvastatina durante el ciclo de tratamiento. Además, debe tenerse precaución cuando se combina simvastatina con otros

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inhibidores menos potentes de CYP3A4: ciclosporina, verapamilo, diltiazem (ver secciones 4.2 y 4.5).

Debe evitarse la ingesta concomitante de zumo de pomelo y simvastatina.

La dosis de simvastatina no debe superar los 10 mg/día en pacientes en tratamiento concomitante con ciclosporina, danazol o gemfibrozilo. Debe evitarse el uso combinado de simvastatina con gemfibrozilo, a menos que sea probable que los beneficios superen los aumentos del riesgo de esta combinación farmacológica. Los beneficios del uso combinado de 10 mg de simvastatina al día con otros fibratos (excepto fenofibrato), ciclosporina o danazol deben ser sopesados cuidadosamente frente a los riesgos potenciales de estas combinaciones (ver secciones 4.2 y 4.5).

Debe tenerse precaución cuando se recete fenofibrato con simvastatina, ya que ambos medicamentos pueden causar miopatía cuando se administran por separado.

Debe evitarse el uso combinado de simvastatina a dosis superiores a 20 mg/día con amiodarona o verapamilo, a menos que sea probable que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía (ver secciones 4.2 y 4.5).

Se debe evitar el uso combinado de simvastatina a dosis superiores a 40 mg al día con diltiazem o amlodipino a menos que el beneficio clínico probablemente supere el aumento del riesgo de miopatía (ver secciones 4.2 y 4.5).

Se han asociado casos raros de miopatía / rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y dosis de modificadoras de lípidos (> 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico), cualquiera de los cuales pueden causar miopatía cuando se administran solos.

Los médicos que estén considerando el tratamiento combinado con simvastatina y dosis modificadoras de lípidos (> 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) o productos que contengan niacina, deben valorar los beneficios y riesgos potenciales y vigilar cuidadosamente a los pacientes para detectar cualquier signo o síntomas de dolor muscular, sensibilidad o debilidad, particularmente durante los primeros meses de tratamiento y cuando se aumente la dosis de cualquiera de los medicamentos.

En un análisis intermedio de resultados clínicos de un estudio en curso, un comité independiente de control de seguridad identificó una incidencia de miopatía mayor de la esperada en pacientes chinos que toman 40 mg de simvastatina y 2.000 mg/40 mg de ácido nicotínico/laropiprant. Por lo tanto, se debe tener precaución al tratar a pacientes chinos con simvastatina (particularmente a dosis de 40 mg o superiores) administrada conjuntamente con dosis modificadoras de lípidos (> 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) o productos que contengan niacina. Dado que el riesgo de miopatía con estatinas es dependiente de la dosis, no se recomienda el uso de 80 mg de simvastatina con dosis modificadoras de lípidos (> 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) o productos que contengan niacina en pacientes chinos. Se desconoce si existe un mayor riesgo de miopatía en otros pacientes asiáticos tratados con simvastatina administrada junto con dosis modificadoras de lípidos (> 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) o productos que contengan niacina.

Si fuera necesaria la combinación de ácido fusídico y simvastatina, los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados (ver sección 4.5). Puede considerarse la suspensión temporal del tratamiento con simvastatina.

Diabetes mellitus

Algunas evidencias sugieren que las estatinas aumentan la glucosa en sangre y en algunos pacientes en riesgo de desarrollo de diabetes, puede producir niveles de hiperglucemia donde los cuidados de la diabetes son necesarios. Este riesgo, sin embargo, es compensado por la reducción del riesgo cardiovascular con estatinas, por tanto no debe ser una razón para interrumpir el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucemia en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m²,

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aumento de triglicéridos, hipertensión) deben ser controlados desde el punto de vista clínico y bioquímico de acuerdo a las guías nacionales.

Efectos hepáticos

En los estudios clínicos, se han producido aumentos continuos (> 3 veces el LSN) en las transaminasas plasmáticas en unos pocos pacientes adultos que recibieron simvastatina. Cuando se interrumpió de modo temporal o definitivo la administración de simvastatina a estos pacientes, los niveles de las transaminasas normalmente descendían lentamente hasta los valores existentes antes del tratamiento.

Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y después del mismo cuando esté clínicamente indicado. A los pacientes a los que se les ajusta la dosis a 80 mg, se les debe realizar una prueba adicional antes del ajuste de dosis, 3 meses después del ajuste a la dosis de 80 mg y después, periódicamente (p. ej., a mitad del año) durante el primer año de tratamiento.

Debe prestarse una atención especial a los pacientes que presenten niveles de transaminasas plasmáticas elevados, en los que deben repetirse las determinaciones rápidamente, y realizarse después con más frecuencia. Debe interrumpirse la administración de simvastatina cuando los niveles de transaminasas muestren indicios de progresión, en especial si llegan a triplicar el LSN y persisten.

Este medicamento debe utilizarse con precaución en pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol.

Al igual que ocurre con otros agentes hipolipemiantes, se han notificado incrementos moderados (< 3 veces el LSN) de las transaminasas plasmáticas tras el tratamiento con simvastatina. Estos cambios aparecieron pronto tras el comienzo del tratamiento con simvastatina, en general fueron transitorios, no estuvieron acompañados de otros síntomas y no fue necesaria la interrupción del tratamiento.

Enfermedad pulmonar intersticial

Con algunas estatinas se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con el tratamiento a largo plazo (ver sección 4.8). Los síntomas pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro del estado general (cansancio, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, el tratamiento con estatinas debe interrumpirse

Uso en niños y adolescentes (10-17 años de edad)

La seguridad y eficacia de la simvastatina en pacientes de 10-17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigótica ha sido evaluada en un ensayo clínico controlado realizado en varones adolescentes en estadio II de Tanner y estadios superiores y en adolescentes de sexo femenino al menos un año después de la menarquia. Los pacientes tratados con simvastatina presentaron un perfil de acontecimientos adversos, en general, similar al de los pacientes tratados con placebo. No se han estudiado dosis superiores a 40 mg en este grupo de población. En este estudio controlado, que proporciona una información limitada, no se detectó ningún efecto sobre el crecimiento o la maduración sexual en los y las adolescentes, o cualquier efecto sobre la duración del ciclo menstrual de las adolescentes de sexo femenino (ver secciones 4.2, 4.8 y 5.1). Las adolescentes deben recibir asesoramiento sobre métodos anticonceptivos apropiados durante el tratamiento con simvastatina (ver secciones 4.3 y 4.6). En pacientes menores de 18 años, la eficacia y seguridad no han sido estudiadas en períodos de tratamiento superiores a 48 semanas y se desconocen los efectos a largo plazo sobre la maduración física, intelectual y sexual. No se han realizado estudios con simvastatina en pacientes menores de 10 años de edad, ni en niños pre-púberes y niñas premenárquicas.

Advertencia sobre excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacción se han realizado sólo en adultos.

Interacciones _ farmacodinámicas

Interacciones con medicamentos hipolipemiantes que pueden producir miopatía cuando se administran por separado.

El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta durante la administración concomitante con fibratos y niacina (ácido nicotínico) (> l g/día). Además, hay una interacción farmacocinética con gemfibrozilo que produce un aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina (ver a continuación Interacciones farmacocinéticas y las secciones 4.2 y 4.4). Cuando se administran concomitantemente simvastatina y fenofibrato, no hay indicios de que el riesgo de miopatía exceda la suma de los riesgos individuales de cada medicamento. No hay datos adecuados disponibles de farmacocinética y de farmacovigilancia para otros fibratos. Se han asociado casos raros de miopatía/rabdomiólisis a simvastatina administrada conjuntamente con dosis de niacina modificadoras de lípidos (> 1 g/día) (ver sección 4.4).

Interacciones _ farmacocinéticas

En la tabla que se incluye a continuación se resumen las recomendaciones de prescripción para los medicamentos que interaccionan (para mayor información, ver el texto y también las secciones 4.2,

4.3 y 4.4).

Interacciones medicamentosas asociadas al aumento del riesgo de miopatía/rabdomiólisis

Medicamentos que interaccionan	Recomendaciones de prescripción
Inhibidores potentes de CYP3A4: Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Fluconazol Eritromicina Claritromicina Telitromicina Inhibidores de la proteasa del VIH (por ej. nelfinavir) Nefazodona	Contraindicados con simvastatina
Gemfibrozilo	Evitar, pero si fuera necesario, no exceder de 10 mg de simvastatina al día
Ciclosporina Danazol Otros fibratos (excepto fenofibrato)	No exceder de 10 mg de simvastatina al día
Amiodarona Verapamilo	No exceder de 20 mg de simvastatina al día
Ácido fusídico	Los pacientes deben ser monitorizados estrechamente. Puede considerarse la suspensión temporal del tratamiento con simvastatina.
Diltiazem Amlodipino	No exceder de 40 mg de simvastatina al día
Zumo de pomelo	Evitar el zumo de pomelo cuando se esté tomando simvastatina

Efectos de otros medicamentos sobre simvastatina

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Interacciones que afectan a inhibidores del CYP3A4

Simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumentando la concentración plasmática de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa durante el tratamiento con simvastatina. Estos inhibidores incluyen itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ej. nelfinavir) y nefazodona. La administración concomitante de itraconazol produjo un aumento 10 veces superior en la exposición al ácido de simvastatina (metabolito activo betahidroxiácido). Telitromicina produjo un aumento 11 veces superior en la exposición al ácido de simvastatina.

Por tanto, está contraindicada la combinación con itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (por ej. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona. Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, debe suspenderse el tratamiento con simvastatina durante el curso del tratamiento. Debe tenerse precaución cuando se combina simvastatina con otros inhibidores menos potentes de CYP3A4: ciclosporina, verapamilo, diltiazem (ver secciones 4.2 y 4.4).

Ciclosporina

El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina, en especial con dosis más altas de simvastatina (ver secciones 4.2 y 4.4). Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 10 mg/día en pacientes en tratamiento concomitante con ciclosporina.

Aunque no se conoce completamente el mecanismo, se ha demostrado que ciclosporina aumenta el AUC de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Este incremento en el AUC del ácido de simvastatina, probablemente se debe en parte, a la inhibición de CYP3A4.

Danazol

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de danazol con dosis elevadas de simvastatina (ver secciones 4.2 y 4.4).

Gemfibrozilo

Gemfibrozilo aumenta el AUC del ácido de simvastatina en unas 1,9 veces, posiblemente debido a la inhibición de la vía de la glucuronidación (ver secciones 4.2 y 4.4).

Amiodarona

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de amiodarona con dosis altas de simvastatina (ver sección 4.4). En un ensayo clínico, la miopatía se notificó en el 6% de los pacientes que recibían 80 mg de simvastatina y amiodarona. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 20 mg diarios en aquellos pacientes que reciban tratamiento concomitante con amiodarona, a menos que el beneficio clínico esperado supere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiólisis.

Bloqueantes de los canales de calcio

•    Verapamilo

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis se incrementa con la administración concomitante de verapamilo y 40 mg u 80 mg de simvastatina (ver sección 4.4). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de simvastatina con verapamilo dio lugar a un aumento en la exposición al ácido de simvastatina de 2,3 veces, probablemente debido, en parte, a la inhibición de la CYP3A4. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 20 mg al día en pacientes que reciban tratamiento concomitante con verapamilo, a menos que el beneficio clínico esperado supere el aumento del riesgo de sufrir miopatía y rabdomiólisis.

•    Diltiazem

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis se incrementa con la administración concomitante de diltiazem y 80 mg de simvastatina (ver sección 4.4). El riesgo de miopatía en pacientes que toman 40 de simvastatina no se vio incrementado con la administración concomitante de diltiazem (ver sección 4.4). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante con diltiazem dio

lugar a un aumento en la exposición al ácido de simvastatina de 2,7 veces, probablemente debido, a la inhibición de CYP3A4. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 40 mg diarios en aquellos pacientes que reciban tratamiento concomitante con diltiazem, a menos que el beneficio clínico supere esperado el aumento del riesgo de sufrir miopatía y rabdomiólisis.

• Amlodipino

Los pacientes tratados concomitantemente con amlodipino y 80 mg de simvastatina tienen un mayor riesgo de sufrir miopatía. El riesgo de miopatía en pacientes que toman 40 mg de simvastatina no se incrementó con el uso concomitante con amlodipino. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante con amlodipino dio lugar a un aumento en la exposición al ácido de simvastatina de 1,6 veces. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 40 mg diarios en aquellos pacientes que reciban tratamiento concomitante con amlodipino, a menos que el beneficio clínico esperado supere el aumento del riesgo de sufrir miopatía y rabdomiólisis.

Niacina (ácido nicotínico)

Se han asociado casos raros de miopatía/rabdomiólisis con la administración concomitante de simvastatina y dosis modificadoras de lípidos (>1g/día) de niacina (ácido nicotínico). En un estudio farmacocinético, la coadministración de una dosis única de ácido nicotínico de liberación prolongada de 2 g con 20 mg de simvastatina, dio lugar un ligero aumento del AUC de simvastatina y de ácido de simvastatina y en la C_máx de las concentraciones en plasma de ácido de simvastatina.

Acido fusídico

El riesgo de miopatía puede incrementarse con la administración concomitante de ácido fusídico y estatinas, incluyendo simvastatina. Se han notificado casos aislados de rabdomiólisis con simvastatina.

Puede considerarse la suspensión temporal del tratamiento con simvastatina. Si fuera necesario, los pacientes en tratamiento con ácido fusídico y simvastatina deben ser monitorizados cuidadosamente.

Zumo de pomelo

El zumo de pomelo inhibe el citocromo P450 3A4. La ingesta concomitante de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de un litro al día) y simvastatina produjo un aumento 7 veces superior en la exposición al ácido de simvastatina. La ingesta de 240 ml de zumo de pomelo por la mañana y simvastatina por la noche también produjo un aumento 1,9 veces superior. Por tanto, debe evitarse la ingesta de zumo de pomelo durante el tratamiento con simvastatina.

Colchicina

Se han notificado casos de miopatía durante la administración concomitante de colchicina y simvastatina, sin embargo los datos son limitados.

Rifampicina

Como la rifampicina es un inductor de P450 3A4, en los pacientes en tratamiento de larga duración con rifampicina (por ej. tratamiento de la tuberculosis) de forma concomitante con simvastatina se deben monitorizar los niveles plasmáticos de colesterol. Se debe realizar un ajuste adecuado de la dosis de simvastatina para garantizar una reducción satisfactoria de los niveles de lípidos. En un estudio farmacocinético en voluntarios sanos, el área bajo la curva de la concentración plasmática (AUC) de ácido de simvastatina disminuyó en un 93% tras la administración concomitante de rifampicina.

Anticoagulantes orales

En dos estudios clínicos, uno en voluntarios normales y otro en pacientes hipercolesterolémicos,

20-40 mg/día de simvastatina potenciaron moderadamente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, expresado como cociente internacional normalizado (INR), aumentó desde un valor basal de 1,7 a 1,8 y de 2,6 a 3,4 en los estudios con voluntarios y con pacientes, respectivamente. Se han notificado casos muy raros de aumento del INR. En pacientes en tratamiento con anticoagulantes cumarínicos, el tiempo de protrombina debe determinarse antes del inicio del tratamiento con simvastatina, y con frecuencia suficiente al inicio del mismo para asegurar

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que no se producen alteraciones significativas en el tiempo de protrombina. Una vez que se obtiene un tiempo de protrombina estable, los tiempos de protrombina pueden monitorizarse en los intervalos recomendados habitualmente para pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si se modifica la dosis de simvastatina o se interrumpe el tratamiento con ésta, debe repetirse el mismo procedimiento. El tratamiento con simvastatina no se ha asociado a hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no están en tratamiento con anticoagulantes.

Efectos de simvastatina sobre la farmacocinética de otros medicamentos

Simvastatina no tiene un efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 3A4. Por tanto, no se espera que simvastatina afecte a las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas vía citocromo P450 3A4.

4.6    Embarazo y lactancia

Embarazo

Simvastatina está contraindicada en el embarazo (ver sección 4.3).

No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas. No se han realizado ensayos clínicos controlados con simvastatina en mujeres embarazadas. Se han recibido, notificaciones raras de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, en un análisis de aproximadamente 200 embarazos expuestos durante el primer trimestre a simvastatina o a otro inhibidor relacionado estrechamente a la HMG-CoA reductasa, seguidos prospectivamente, la incidencia de anomalías congénitas fue comparable a la observada en la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento igual o superior a 2,5 veces de anomalías congénitas en relación a la incidencia general.

Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en la descendencia de pacientes en tratamiento con simvastatina o con un inhibidor relacionado estrechamente a la HMG-CoA reductasa difiera de la observada en la población general, el tratamiento de la madre con simvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato, que es un precursor de la biosíntesis de colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico, y normalmente la interrupción de los medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado a la hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, no debe utilizar simvastatina en mujeres que estén embarazadas, intentando quedarse embarazadas o sospechen que están embarazadas. El tratamiento con simvastatina debe suspenderse durante el embarazo o hasta que se haya determinado que la mujer no está embarazada (ver secciones 4.3 y 5.3).

Lactancia

Se desconoce si simvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, y dada la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves, las mujeres en tratamiento con simvastatina no deben dar el pecho a sus hijos (ver sección 4.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas

Simvastatina no tiene influencia o es insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, cuando se conduzcan vehículos o se utilicen máquinas, debe tenerse en cuenta que se han notificado raramente mareos en la experiencia tras la comercialización.

4.8    Reacciones adversas

Las frecuencias de los siguientes acontecimientos adversos, que se han notificado durante los ensayos clínicos y/o tras la comercialización, se clasifican en base a una evaluación de sus índices de incidencia en ensayos clínicos a largo plazo controlados con placebo, incluyendo el HPS y el 4S con 20.536 y 4.444 pacientes, respectivamente (ver sección 5.1). Para el HPS, sólo se registraron acontecimientos adversos graves como mialgia, aumentos en las transaminasas plasmáticas y en CK.

Para el 4S, se registraron todos los acontecimientos adversos que se detallan a continuación. Si los

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índices de incidencia de simvastatina eran menores o similares a los de placebo en estos ensayos, y había notificaciones espontáneas de acontecimientos con una relación de causalidad razonable, estos acontecimientos adversos se categorizan como "raros".

En el HPS (ver sección 5.1), que incluyó 20.536 pacientes tratados con 40 mg/día de simvastatina (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), los perfiles de seguridad fueron comparables entre pacientes tratados con 40 mg de simvastatina y pacientes tratados con placebo durante la media de 5 años del ensayo. Los índices de interrupción del tratamiento debido a efectos adversos fueron comparables (4,8% en pacientes tratados con 40 mg de simvastatina en comparación con 5,1% de los pacientes tratados con placebo). La incidencia de miopatía fue < 0,1% en pacientes tratados con 40 mg de simvastatina. La elevación de las transaminasas (> 3 veces el LSN, confirmado al repetir el análisis) tuvo lugar en el 0,21% (n = 21) de los pacientes tratados con 40 mg de simvastatina en comparación con el 0,09% (n = 9) de los pacientes tratados con placebo.

Las frecuencias de los acontecimientos adversos se ordenan del siguiente modo: Muy frecuentes (>1/10), Frecuentes (>1/100, < 1/10), Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100), Raras (> 1/10.000, <

1/1.000), Muy raras (< 1/10.000). No conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Raras: anemia

Trastornos del sistema nervioso:

Raras: cefalea, parestesia, mareos, neuropatía periférica Muy raras: pérdida de memoria.

Trastornos gastrointestinales:

Raras: estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, pancreatitis

Trastornos hepatobiliares:

Raras: hepatitis/ictericia Muy raras: insuficiencia hepática

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Raras: erupción cutánea, prurito, alopecia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Raras: miopatía* (incluyendo miositis), rabdomiólisis con o sin fallo renal agudo (ver sección 4.4), mialgia, calambres musculares.

•    En un ensayo clínico, se produjo miopatía frecuentemente en pacientes tratados con 80 mg/día de simvastatina en comparación con los pacientes tratados con 20 mg/día (1,0% frente a 0,02%, respectivamente).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Raras: astenia

Raramente se ha notificado un síndrome de hipersensibilidad aparente que incluía algunas de las siguientes características: angioedema, síndrome seudolúpico, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación globular, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y malestar general.

Exploraciones complementarias:

Raras: aumentos de las transaminasas plasmáticas (alanino aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, y-glutamil transpeptidasa) (ver sección 4.4 Efectos hepáticos), aumentos de la fosfatasa alcalina; aumento de los niveles plasmáticos de CK (ver sección 4.4).

Los siguientes efectos adversos se han comunicado con algunas estatinas:

•    Trastornos del sueño, incluyendo insomnio y pesadillas

•    Disfunción sexual

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•    Depresión

•    Casos excepcionales de enfermedad intersticial pulmonar, especialmente en tratamientos a largo plazo (ver sección 4.4)

•    Diabetes mellitus: La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas > 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², triglicéridos elevados, antecedentes de hipertensión).

Uso en niños y adolescentes (10-17 años)

En un estudio de 48 semanas de duración, realizado en niños y adolescentes de 10 a 17 años de edad (varones en estadio II de Tanner y estadios superiores y adolescentes del sexo femenino al menos un año después de la menarquía) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (n=175), el perfil de seguridad y tolerabilidad del grupo tratado con simvastatina fue generalmente similar al del grupo tratado con placebo. No se conocen los efectos a largo plazo sobre la maduración física, intelectual y sexual. Actualmente no se dispone de datos suficientes tras un año de tratamiento (ver sección 4.2, 4.4 y 5.1).

4.9 Sobredosis

Hasta la fecha, se han registrado unos pocos casos de sobredosis; la dosis máxima ingerida fue de 3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. No hay un tratamiento específico en caso de sobredosis. En este caso, deben adoptarse medidas sintomáticas y de soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la HMG-CoA reductasa Código ATC: C 10A A01

Tras la ingestión oral, simvastatina, una lactona inactiva, se hidroliza en el hígado a la correspondiente forma activa beta-hidroxiácido que tiene una potente actividad inhibiendo la HMG-CoA reductasa (3 hidroxi-3 metilglutaril CoA reductasa). Esta enzima cataliza la conversión de HMG-CoA en mevalonato, un paso inicial y limitante de la biosíntesis del colesterol.

Se ha demostrado que simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas de C-LDL. La LDL se forma a partir de las proteínas de densidad muy baja (VLDL), y se cataboliza predominantemente a través del receptor de LDL de gran afinidad. El mecanismo del efecto de disminución de LDL por simvastatina puede implicar tanto la reducción de la concentración de colesterol-VLDL (C-VLDL) como la inducción del receptor LDL, lo que produce una disminución de la producción y un aumento del catabolismo de C-LDL. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Además, simvastatina aumenta moderadamente el C-HDL y reduce los TG plasmáticos. Como resultado de estos cambios, los cocientes entre C-total y C-HDL, y C-LDL y C-HDL, disminuyen.

Alto riesgo de cardiopatía coronaria (CC) o cardiopatía coronaria ya existente En el Heart Protection Study (HPS), se evaluaron los efectos del tratamiento con simvastatina en 20.536 pacientes (edades entre 40 - 80 años), con o sin hiperlipidemia, y con cardiopatía coronaria, otras enfermedades arteriales oclusivas o diabetes mellitus. En este estudio, 10.269 pacientes fueron tratados con 40 mg de simvastatina al día, y 10.267 pacientes fueron tratados con placebo durante un periodo medio de 5 años. Al inicio, 6.793 pacientes (33%) tenían niveles de C-LDL inferiores a 116 mg/dl; 5.063 pacientes (25%) tenían niveles entre 116 mg/dl y 135 mg/dl, y 8.680 pacientes (42%) tenían niveles superiores a 135 mg/dl.

El tratamiento con 40 mg de simvastatina al día comparado con placebo redujo significativamente el riesgo de mortalidad por todas las causas (1.328 [12,9%] en pacientes tratados con simvastatina frente a 1.507 [14,7%] en pacientes tratados con placebo; p = 0,0003), debido a una reducción del 18% en el

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índice de muertes coronarias (587 [5,7%] frente a 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducción del riesgo absoluto del 1,2%). La reducción en las muertes no vasculares no alcanzó un significado estadístico. Simvastatina también disminuyó el riesgo de acontecimientos coronarios importantes (una variable combinada que incluye infarto de miocardio no mortal o muerte por CC) en un 27% (p < 0,0001).

Simvastatina redujo la necesidad de tener que someterse a procedimientos de revascularización coronaria (incluyendo injerto de derivación de las arterias coronarias o angioplastia coronaria transluminal percutánea) y a procedimientos de revascularización periféricos y otros no coronarios en un 30% (p < 0,0001) y un 16% (p < 0,006), respectivamente. Simvastatina redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en un 25% (p < 0,0001), atribuible a una reducción del accidente cerebrovascular isquémico del 30% (p < 0,0001). Además, dentro del subgrupo de pacientes con diabetes, simvastatina disminuyó el riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares, incluyendo procedimientos de revascularización periféricos (cirugía o angioplastia), amputaciones de miembros inferiores o úlceras en las piernas en un 21% (p = 0,0293). La reducción proporcional en el índice de acontecimientos fue similar en cada subgrupo de pacientes estudiados, incluyendo aquellos sin enfermedad coronaria pero que tenían enfermedad cerebrovascular o arteriopatía periférica, hombres y mujeres, aquellos con edad inferior o superior a 70 años al incorporarse al estudio, presencia o ausencia de hipertensión, y principalmente, aquellos con colesterol LDL inferior a 3,0 mmol/1 en el momento de la inclusión.

En el Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), se valoró el efecto del tratamiento con simvastatina sobre la mortalidad total en 4.444 pacientes con CC y un nivel basal de colesterol total de 212-309 mg/dl (5,5 - 8,0 mmol/1). En este ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, los pacientes con angina o infarto de miocardio (IM) previo fueron tratados con dieta, cuidados habituales y con 20 - 40 mg de simvastatina al día (n = 2.221) o placebo (n =

2.223) con una duración media de 5,4 años. Simvastatina redujo el riesgo de muerte en un 30%

(reducción del riesgo absoluto del 3,3%). El riesgo de muerte por CC se redujo en un 42% (reducción del riesgo absoluto del 3,5%). Simvastatina también redujo el riesgo de presentar acontecimientos coronarios importantes (fallecimiento por CC más IM no fatal y silente diagnosticado hospitalariamente) en un 34%. Además, simvastatina redujo significativamente el riesgo de acontecimientos cerebrovasculares mortales y no mortales (accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios) en un 28%. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos respecto a la mortalidad no cardiovascular.

El estudio de la efectividad de reducciones adicionales del colesterol y la homocisteína (SEARCH) evaluó el efecto del tratamiento con 80 mg de simvastatina frente a 20 mg (seguimiento medio 6,7 años) sobre los efectos vasculares mayores (EVMs; definidos como CC mortales, IM no mortales, procedimiento de revascularización coronaria, infarto no mortal o mortal, o procedimiento de revascularización periférica) en 12.064 pacientes con historia de infarto de miocardio. No hubo diferencias significativas en la incidencia de EVMs entre los 2 grupos; 20 mg de simvastatina (n=

1.553; 25,7%) frente a 80 mg de simvastatina (n= 1.477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88 a 1,01. La diferencia absoluta en el C-LDL entre los dos grupos durante el curso del estudio fue de 0,35±0,01 mmol/l. Los perfiles de seguridad fueron similares entre los dos grupos tratados excepto que la incidencia de miopatía fue de aproximadamente un 1,0% en los pacientes tratados con 80 mg de simvastatina comparado con el 0,02% en los pacientes tratados con 20 mg. Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía ocurrieron durante el primer año de tratamiento. La incidencia de miopatía tras cada año de tratamiento fue, aproximadamente, del 0,1%.

Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada

En estudios que comparan la eficacia y la seguridad de 10, 20, 40 y 80 mg de simvastatina al día en pacientes con hipercolesterolemia, las reducciones medias de C-LDL fueron del 30, 38, 41 y 47%, respectivamente. En estudios de pacientes con hiperlipidemia combinada (mixta) en tratamiento con 40 mg y 80 mg de simvastatina, las reducciones medias en los triglicéridos fueron del 28 y 33%

(placebo: 2%) respectivamente, y los aumentos medios de C-HDL fueron del 13 y 16% (placebo: 3%) respectivamente.

Estudios clínicos en niños y adolescentes (10-17 años de edad)

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En un estudio doble ciego, controlado con placebo, 175 pacientes (99 varones en estadio II de Tanner y estadios superiores y 76 adolescentes de sexo femenino al menos un año después de la menarquia) de 10 a 17 años de edad (edad media 14,1 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HFH) fueron aleatorizados a simvastatina o placebo durante 24 semanas (estudio de base). La inclusión en el estudio requirió un nivel inicial de CLDL entre 160 y 400 mg/dl y al menos uno de los padres con un nivel de C-LDL > 189 mg/dl. La dosis de simvastatina (una vez al día por la noche) fue 10 mg durante las primeras 8 semanas, 20 mg las siguientes 8 semanas y 40 mg a partir de entonces. En una prolongación del estudio durante 24 semanas más, 144 pacientes eligieron continuar el tratamiento y recibieron 40 mg de simvastatina o placebo.

La simvastatina redujo significativamente los niveles plasmáticos de LDL-C, TG y Apo B. Los resultados del estudio prolongado a 48 semanas fueron comparables a los observados en el estudio de base. Después de 24 semanas de tratamiento, el valor medio de C-LDL alcanzado fue 124,9 mg/dl (rango: 64,0-289,0 mg/dl) en el grupo de 40 mg de simvastatina frente a 207,8 mg/dl (rango: 128,0334,0 mg/dl) en el grupo placebo.

Tras 24 semanas de tratamiento con simvastatina (con dosis crecientes de 10, 20 y hasta 40 mg al día en intervalos de 8 semanas), la simvastatina redujo el C-LDL medio en un 36,8% (placebo: 1,1% de incremento respecto al valor inicial), Apo B en un 32,4% (placebo: 0,5%) y los niveles medios de TG en un 7,9% (placebo: 3,2%) y los niveles aumentados medios de C-HDL en un 8,3% (placebo: 3,6%).

No se conocen los beneficios a largo plazo del uso de simvastatina sobre los accidentes cardiovasculares en niños con HFH.

La seguridad y eficacia de dosis superiores a 40 mg diarios no han sido estudiadas en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigótica. No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con simvastatina en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza rápidamente in vivo al beta-hidroxiácido correspondiente, un inhibidor potente de la HMG-CoA reductasa. La hidrólisis tiene lugar principalmente en el hígado; el índice de hidrólisis en el plasma humano es muy bajo.

Las propiedades farmacocinéticas se han evaluado en adultos. No hay datos disponibles de farmacocinética en niños y adolescentes.

Absorción

En el hombre, simvastatina se absorbe bien y sufre una extensa extracción hepática de primer paso. La extracción en el hígado depende del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el lugar principal de acción de la forma activa. Se encontró que la biodisponibilidad del beta-hidroxiácido para la circulación sistémica tras la administración de una dosis oral de simvastatina era inferior al 5% de la dosis. La concentración plasmática máxima de los inhibidores activos se alcanzó, aproximadamente, en 1 - 2 horas tras la administración de simvastatina. La ingesta concomitante de alimentos no afecta a la absorción.

La farmacocinética de las dosis únicas y múltiples de simvastatina demostró que no se producía acumulación del medicamento tras la administración de dosis múltiples.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas de simvastatina y su metabolito activo es >95%.

Eliminación

Simvastatina es un sustrato de CYP3A4 (ver secciones 4.3 y 4.5). Los metabolitos principales de simvastatina presentes en el plasma humano son el beta-hidroxiácido y los cuatro metabolitos activos adicionales. Tras la administración de una dosis oral de simvastatina radioactiva en el hombre, el 13% de la radioactividad se excretó en la orina y el 60% en heces, en 96 horas. La cantidad recuperada en las heces representa equivalentes de medicamento absorbido excretado en la bilis, así como medicamento no absorbido. Tras la inyección intravenosa del metabolito beta-hidroxiácido, su semivida es de un promedio de 1,9 horas. Un promedio de sólo un 0,3% de la dosis IV se excretó en la orina como inhibidores.

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5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En base a los estudios convencionales sobre farmacodinamia, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y carcinogénesis, no hay otros riesgos para el paciente que puedan esperarse teniendo en cuenta el mecanismo farmacológico. A las dosis máximas toleradas en rata y conejo, simvastatina no produjo malformaciones fetales, y no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad, la función reproductora y el desarrollo neonatal.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo:

Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina (E460)

Almidón de maíz pregelatinizado Butilhidroxianisol (E320)

Butilhidroxitolueno (E321)

Ácido ascórbico (E300)

Ácido cítrico (E330)

Sílice coloidal anhidra (E551)

Talco (E553b)

Estearato de magnesio (E470b)

Recubrimiento:

Hipromelosa (E464)

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Citrato de trietilo (E1505)

Dióxido de titanio (E171)

Talco (E553b)

Povidona K-30

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 °C.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz y la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Simvastatina Actavis 10 mg comprimidos recubiertos con película se presenta en envases de 10, 20 y 28 comprimidos, en blísteres de PVC/PVDC/lámina de aluminio.

Simvastatina Actavis 20 mg comprimidos recubiertos con película se presenta en envases de 10, 20 y 28 comprimidos, en blísteres de PVC/PVDC/lámina de aluminio.

Simvastatina Actavis 40 mg comprimidos recubiertos con película se presenta en envases de 10, 20 y 28 comprimidos, en blísteres de PVC/PVDC/lámina de aluminio.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Islandia

Teléfono: +354 5503300 Fax: + 354 5503301

8.    NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Simvastatina Actavis 10 mg comprimidos recubiertos con película, N° Reg: 70.230 Simvastatina Actavis 20 mg comprimidos recubiertos con película, N° Reg: 70.234 Simvastatina Actavis 40 mg comprimidos recubiertos con película, N° Reg: 70.235

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Noviembre 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio de 2012