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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Sevoflurano Piramal 100 % líquido para inhalación del vapor EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Sevoflurano 100 %.

Excipiente con efecto conocido:

Ninguno

El producto terminado está compuesto sólo de la sustancia activa, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Líquido para inhalación del vapor Líquido transparente, incoloro, volátil

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Inducción y mantenimiento de la anestesia general en adultos y pacientes pediátricos de todas las edades, incluyendo neonatos a término (ver sección 4.2 para más detalles según la edad).

4.2    Posología y forma de administración

La premedicación se debe seleccionar de acuerdo con las necesidades individuales del paciente, y a criterio del anestesista.

Anestesia quirúrgica:

Sevoflurano se debe administrar mediante un vaporizador especialmente calibrado para usar con Sevoflurano Piramal, de forma que la concentración liberada se pueda controlar con exactitud. Los valores de la CAM (concentración alveolar mínima) de Sevoflurano descienden con la edad y con la incorporación de protóxido de nitrógeno. La tabla siguiente indica los valores medios de la CAM para diferentes grupos de edad.

Tabla 1: Valores de la CAM para adultos y pacientes pediátricos según edad

Edad del paciente (años)	Sevoflurano 100 % Líquido para inhalación del vapor en oxígeno	Sevoflurano 100 % Líquido para inhalación del vapor en 65 % N2O/35 % O2 *
0 - 1 meses*	3,3 %	2,0 %**
1 - < 6 meses	3,0 %
6 meses - < 3 años	2,8 %
3 - 12	2,5 %
25	2,6 %	1,4 %
40	2,1 %	1,1 %

60	1,7 %	0,9 %
80	1,4 %	0,7 %

* Neonatos a término. No se han determinado los valores de CAM en niños prematuros.

** En pacientes pediátricos de 1 - < 3 años se utilizó 60 % N₂O/40 % O₂.

Inducción de la anestesia

La dosis debe individualizarse y valorar los efectos deseados de acuerdo con la edad del paciente y su estado clínico. Puede administrarse un barbitúrico de acción corta u otros fármacos de inducción por vía intravenosa, seguidos por la inhalación de sevoflurano.

La inducción con sevoflurano puede conseguirse mediante inhalación de 0,5-1,0 % de sevoflurano en oxígeno (O₂) con o sin protóxido de nitrógeno (N₂O), aumentando mediante incrementos de 0,5-1,0 % de sevoflurano, hasta un máximo del 8 % en adultos y en niños hasta que se consiga la profundidad requerida de anestesia.

En adultos, concentraciones inhaladas de sevoflurano de hasta un 5 % normalmente producen anestesia quirúrgica en menos de 2 minutos. En niños, concentraciones inhaladas de sevoflurano de hasta un 7 % normalmente producen anestesia quirúrgica en menos de 2 minutos.

Mantenimiento

Los niveles de anestesia quirúrgica se pueden sostener con concentraciones de 0,5-3 % de Sevoflurano con o sin el uso concomitante de óxido nitroso.

Reanimación postanestésica:

Los tiempos de reanimación postanestésica son generalmente cortos tras la anestesia con Sevoflurano. Por lo tanto, los pacientes pueden requerir analgesia postoperatoria anticipada.

Personas mayores:

La CAM disminuye con la edad. La concentración promedio de Sevoflurano para conseguir un valor de CAM a la edad de 80 años es de aproximadamente el 50 % de la requerida en una persona de 20 años.

Población pediátrica:

Remítase a la Tabla 1 para los valores de la CAM para pacientes pediátricos de acuerdo con la edad cuando se utiliza en oxígeno con o sin el uso concomitante de protóxido de nitrógeno.

Forma de administración

Para uso por inhalación . El sevoflurano tiene que ser administrado o bien a través de máscara facial, o bien a través de tubo endotraqueal. Sevoflurano debe ser administrado solamente por personas capacitadas en la administración de la anestesia general. Debe estar disponible de inmediato los medios para el mantenimiento de una vía aérea permeable, ventilación artificial, enriquecimiento de oxígeno y reanimación circulatoria. El sevoflurano debe ser administrado a través de un vaporizador específicamente calibrado para su uso con sevoflurano, de modo que la concentración liberada pueda ser controlada con exactitud. Si el absorbente de dióxido de carbono pudiera estar desecado, éste debe ser reemplazado antes de usar sevoflurano. (ver sección 4.4.)

4.3 Contraindicaciones

Sevoflurano no debe usarse en pacientes con hipersensibilidad conocida o sospecha de sensibilidad al sevoflurano u a otro anestésico halogenado (por ejemplo, antecedentes de disfunción hepática, fiebre o leucocitosis de causa desconocida después de la anestesia con uno de estos fármacos).

El sevoflurano está también contraindicado en pacientes con susceptibilidad genética conocida o sospechada a hipertermia maligna.

El sevoflurano está contraindicado en pacientes en los que está contraindicada la anestesia general.

Sevoflurano Piramal no debe usarse en pacientes con antecedentes de disfunción hepática inexplicable moderada/grave con ictericia, fiebre, o eosinofilia en asociación con anestésicos halogenados

El sevoflurano no debe usarse en pacientes con antecedentes de hepatitis confirmada debido a un anestésico inhalado halogenado o antecedentes de disfunción hepática inexplicable de moderada a grave con ictericia, fiebre y eosinofilia después de la anestesia con sevoflurano.

El sevoflurano no debe usarse en pacientes con susceptibilidad genética conocida o sospechada a hipertermia maligna.

El sevoflurano está contraindicado en pacientes en los que está contraindicada la anestesia general

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

El sevoflurano puede causar depresión respiratoria, que puede ser aumentada por la premedicación narcótica u otros fármacos causantes de depresión respiratoria. La respiración debe supervisarse y, si fuese necesario, asistirla.

El sevoflurano debe ser administrado únicamente por personas capacitadas para administrar anestesia general. Deben estar disponibles inmediatamente medios para mantener la permeabilidad de la vía aérea, ventilación artificial, enriquecimiento de oxígeno y reanimación circulatoria. Todos los pacientes anestesiados con sevoflurano deben ser monitorizados constantemente, incluyendo electrocardiograma (ECG), la presión arterial (PA), saturación de oxígeno y cantidad final corriente de dióxido de carbono (CO₂).

La concentración de sevoflurano liberado de un vaporizador debe conocerse con exactitud. Como los anestésicos volátiles difieren en cuanto a sus propiedades físicas , sólo deben utilizarse vaporizadores calibrados específicamente para sevoflurano. La administración de anestesia general debe individualizarse de acuerdo con la respuesta del paciente. La hipotensión y la depresión respiratoria aumentan según se profundiza la anestesia.

Hipertermia maligna

En pacientes susceptibles de padecer hipertermia maligna, los anestésicos inhalados potentes pueden desencadenar un estado hipermetabólico del músculo esquelético que conlleva un incremento en la demanda de oxígeno y el síndrome conocido como hipertermia maligna. Clínicamente se manifiesta por la hipercapnia, y puede incluir rigidez muscular, taquicardia, taquipnea, cianosis, arritmias, y presión arterial inestable. Algunos de estos indicios no específicos también pueden aparecer durante la anestesia ligera, hipoxia aguda, hipercapnia e hipovolemia.

En los ensayos clínicos, se notificó un caso de hipertermia maligna. Además, se han notificado casos de hipertermia maligna posteriores a la comercialización. Algunos de estos informes han sido casos mortales.

El tratamiento incluye la interrupción de los agentes desencadenantes (por ejemplo sevoflurano), la administración intravenosa de dantroleno sódico (consulte la información de prescripción para dantroleno sódico por vía intravenosa para obtener información adicional sobre el manejo del paciente), y la administración de tratamiento complementario. Esta terapia incluye esfuerzos vigorosos para restablecer la temperatura corporal normal, asistencia respiratoria y circulatoria según indicación, y la gestión de las anomalías de electrolitos-líquido-ácido-base. Más tarde puede aparecer insuficiencia renal , y el flujo de orina debe ser monitorizado y sostenido si es posible. El uso de agentes anestésicos inhalados se ha asociado en raras ocasiones con aumentos de las concentraciones de potasio en suero que han dado lugar a arritmias cardiacas y la muerte en pacientes pediátricos durante el período posoperatorio.

Hiperpotasemia perioperatoria

El uso de agentes anestésicos inhalados se ha asociado con casos raros en los niveles séricos de potasio que se han traducido en arritmias cardíacas y la muerte en pacientes pediátricos durante el período posoperatorio. Los pacientes con enfermedades neuromusculares tanto latentes como manifiestas, especialmente distrofia muscular de Duchenne, parecen ser los más vulnerables. El uso concomitante de succinilcolina se ha asociado con la mayoría de estos casos, pero no todos. Estos pacientes también experimentaron un aumento significativo en los niveles de creatina cinasa en suero y, en algunos casos, los cambios en la orina son compatibles con mioglobinuria. A pesar de la similitud con la manifestación de la hipertermia maligna, ninguno de estos pacientes mostró signos o síntomas de rigidez muscular o estado hipermetabólico. Se recomienda una intervención temprana y agresiva para tratar la hiperpotasemia y arritmias persistentes, como es la evaluación posterior de la enfermedad neuromuscular latente.

Se han notificado casos aislados de prolongación del intervalo QT, los cuales muy rara vez se asocian con taquicardia helicoidal (en casos excepcionales, mortales). Se debe tener precaución cuando se administra en pacientes sensibles a sevoflurano.

Se reportaron casos aislados de arritmias ventriculares en pacientes pediátricos con enfermedad de Pompe.

Se debe tener prudencia en la administración de anestesia general, incluyendo sevoflurano, en los pacientes con trastornos mitocondriales.

Hepático

Se han notificado casos muy raros de disfunción hepática posoperatoria leve, moderada y grave o hepatitis con o sin ictericia de las experiencias posteriores a la comercialización.

Se debe tener en cuenta un juicio clínico cuando se utiliza sevoflurano en pacientes con enfermedades hepáticas subyacentes o en tratamiento con medicamentos que se sabe causan disfunción hepática. En los pacientes que han sufrido una lesión hepática, ictericia, fiebre inexplicable o eosinofilia tras la administración de otros anestésicos inhalados, se recomienda evitar la administración de sevoflurano si es posible la anestesia con medicamentos por vía intravenosa o la anestesia regional (ver sección 4.8).

Los pacientes con exposiciones repetidas a los hidrocarburos halogenados, entre los que se incluye el sevoflurano, dentro de un intervalo relativamente corto, pueden tener un mayor riesgo de lesión hepática.

General

Durante el mantenimiento de la anestesia, el aumento de la concentración de sevoflurano produce disminuciones de la presión arterial dependientes de la dosis. Una disminución excesiva de la presión arterial puede estar relacionada con la intensidad de la anestesia y, en estos casos, puede corregirse disminuyendo la concentración inhalada de sevoflurano. Debido a la insolubilidad del sevoflurano en la sangre, pueden ocurrir cambios hemodinámicos más rápidamente que con algunos otros anestésicos volátiles. Se debe tener especial cuidado al seleccionar la dosis en los pacientes que son hipovolémicos, hipotensos, o de otra manera, hemodinámicamente comprometidos, por ejemplo, debido a los medicamentos concomitantes.

Como con todos los anestésicos, el mantenimiento de la estabilidad hemodinámica es importante para evitar la isquemia miocárdica en pacientes con arteriopatía coronaria.

Se debe tener precaución cuando se utiliza sevoflurano durante la anestesia obstétrica porque el efecto relajante sobre el útero podría aumentar el riesgo de sangrado uterino (ver sección 4.6).

La recuperación de la anestesia general debe evaluarse cuidadosamente antes que los pacientes sean dados de alta de la sala de reanimación. Con sevoflurano generalmente se observa un despertar rápido de la anestesia por lo que puede requerirse una analgesia postoperatoria temprana. Aunque la recuperación de la conciencia después de la administración de sevoflurano generalmente se produce en cuestión de minutos, el impacto en la función intelectual durante dos o tres días después de la anestesia no se ha estudiado. Al igual que con otros anestésicos, después de la administración pueden darse pequeños cambios en el estado de ánimo durante varios días (ver sección 4.7). Un despertar rápido en niños puede asociarse con agitación y falta de cooperación (en aproximadamente el 25 % de los casos).

Sustitución de absorbentes de CO₂ desecado

La reacción exotérmica entre el sevoflurano y la cal absorbente de CO₂ se refuerza cuando la cal absorbente de CO₂ se seca, por ejemplo, después de un periodo prolongado con la corriente de gas seco sobre la botella con cal absorbente de CO2. Se han reportado raros casos de calor extremo, humo y/o fuego espontáneo en el aparato de anestesiar durante el uso de sevoflurano en conjunción con el uso de absorbente CO2 desecado, específicamente aquellos que contienen hidróxido de potasio (por ejemplo Baralyme). Un aumento tardío inusual o una disminución inesperada de la concentración inhalada de sevoflurano comparado con el ajuste del vaporizador pueden asociarse con un calentamiento excesivo del contenedor de absorbente de CO2.

Puede ocurrir una reacción exotérmica, el aumento de la degradación del sevoflurano, y pueden generarse productos de degradación cuando el absorbente de CO2 se deseca, como después de un período prolongado de flujo de gas seco a través de los contenedores de absorbentes de CO2. Se han observado productos de degradación de sevoflurano

(metanol, formaldehído, monóxido de carbono, y compuestos A, B, C, y D) en el circuito respiratorio de un aparato experimental de anestesia utilizando absorbentes de CO₂ desecados y concentraciones máximas de sevoflurano (8 %) durante largos períodos de tiempo (> 2 horas). Las concentraciones de formaldehído observadas en el circuito respiratorio de anestesia (utilizando hidróxido de sodio que contiene absorbentes) fueron coherentes con los niveles que se sabe que causan irritación respiratoria leve. La relevancia clínica de los productos de degradación observados bajo este modelo experimental extremo es desconocida.

Si un profesional sanitario sospecha que el absorbente de CO2 se ha desecado, éste debe ser reemplazado antes del uso posterior de los anestésicos volátiles (como sevoflurano). Hay que tener en cuenta que el indicador de color no siempre cambia después que se haya producido la desecación. Por lo tanto, la falta de cambio significativo del color no debe tomarse como una garantía de una hidratación adecuada. Los absorbentes de CO₂ deben ser reemplazados de forma rutinaria independientemente del estado del color del indicador (véase la Sección 6.6).

Insuficiencia renal

Aunque los datos de estudios clínicos controlados con caudales bajos son limitados, las conclusiones extraídas de los estudios en pacientes y en animales sugieren que existe un potencial de lesión renal, que se presume es debido al Compuesto A. Por lo tanto, el sevoflurano se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal. Estudios en animales y en humanos demuestran que el sevoflurano administrado durante más de 2 horas a CAM y a velocidades de flujo del gas fresco de <2 l/min puede estar asociado a proteinuria y glucosuria. Ver también la Sección 5.1.

En algunos estudios en ratas, se ha observado nefrotoxicidad en los animales que han sido expuestos a concentraciones de Compuesto A (éter fluorometílico del pentafluoroisopropanol (PIFE)) por encima de lo que habitualmente se observa en la práctica clínica habitual. Considerar todos los factores que conducen a la exposición de Compuesto A en los seres humanos, especialmente la duración de la exposición, el caudal de gas fresco, y la concentración de sevoflurano.

La concentración de sevoflurano inspirado y el caudal de gas fresco deben ajustarse para minimizar la exposición al compuesto A. La exposición de Sevoflurano no debe superar las 2 horas a CAM con un caudal de 1 a <2 l/min. No se recomiendan los caudales de gas fresco <1 l/min.

Se desconoce el mecanismo de toxicidad renal en ratas y su relevancia en humanos no ha sido establecida. (Ver la Sección 5.3, Datos preclínicos sobre seguridad para más detalles.)

El sevoflurano debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min); la función renal se debe controlar después de la operación. Neurocirugía y deterioro neuromuscular

En los pacientes con riesgo de padecer elevada presión intracraneal, sevoflurano debe administrarse con precaución en combinación con las técnicas para disminuir la presión intracraneal (por ejemplo, hiperventilación).

Convulsiones

Se han reportado casos raros de convulsiones en correlación con el uso de sevoflurano.

El uso de sevoflurano se ha asociado a convulsiones que ocurren en niños y adultos jóvenes, así como en los adultos mayores con y sin factores de predisposición al riesgo. Es necesario disponer de una opinión clínica antes de utilizar sevoflurano en pacientes con riesgo de padecer convulsiones. En niños la intensidad de la anestesia debe ser

limitada. Un EEG puede permitir optimizar la dosis de sevoflurano y ayudar a evitar el desarrollo de la actividad convulsiva en pacientes con predisposición a las convulsiones (ver sección 4.4-Población pediátrica).

Población pediátrica

El uso de sevoflurano se ha asociado a convulsiones. Puede ocurrir en niños a partir de los 2 meses de edad y adultos jóvenes, la mayoría de los cuales no tenían factores de predisposición al riesgo. Se debe disponer de una opinión clínica cuando se utiliza sevoflurano en pacientes que pueden estar en riesgo de sufrir convulsiones (ver sección

4.4 - Convulsiones).

Se han observado movimientos distónicos en niños (ver sección 4.8).

Síndrome de Down

Se ha informado de una mayor prevalencia y grado de bradicardia en los niños con síndrome de Down durante la inducción con sevoflurano y después de la misma.

La experiencia con exposiciones repetidas al sevoflurano es muy limitada. Sin embargo, no hubo diferencias evidentes en los acontecimientos adversos entre las exposiciones primera y siguientes.

El sevoflurano debe utilizarse con precaución en pacientes con miastenia grave. Al igual que otros anestésicos halogenados, sevoflurano puede producir tos durante la inducción.

El sevoflurano puede causar prolongación del intervalo QTc. En la práctica clínica, esto rara vez lleva a taquicardia helicohidal. El sevoflurano debe ser administrado con precaución a pacientes con riesgo, como ancianos y pacientes con diagnóstico de prolongación del intervalo QTc congénito.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El sevoflurano ha demostrado ser seguro y eficaz cuando se administra de forma concomitante con una amplia variedad de fármacos encontrados frecuentemente en situaciones quirúrgicas, tales como fármacos para el sistema nervioso central, fármacos autonómicos, relajantes del músculo esquelético, agentes antiinfecciosos incluyendo aminoglucósidos, hormonas y sucedáneos sintéticos, derivados de la sangre y fármacos cardiovasculares, entre ellos la epinefrina.

Epinefrina/adrenalina

El sevoflurano es similar al isoflurano en cuanto a la sensibilización del miocardio al efecto arritmogénico de la adrenalina administrada exógenamente; la dosis umbral de adrenalina que produce múltiples arritmias ventriculares se ha establecido en 5 microgramos por Kg.

Simpaticomiméticos de acción indirecta

Existe un riesgo de crisis hipertensiva aguda con el uso concomitante de sevoflurano y medicamentos de acción indirecta simpaticomiméticos (anfetaminas, efedrina).

Beta bloqueantes

El sevoflurano puede aumentar los efectos negativos inotrópicos, cronotrópicos y dromotrópicos de los betabloqueantes (mediante el bloqueo de los mecanismos compensatorios cardiovasculares)

Verapamilo

Se observó deterioro de la conducción atrioventricular cuando se administraron al mismo tiempo verapamilo y sevoflurano.

Inductores del CYP2E1

Los medicamentos y compuestos que aumentan la actividad de la isoenzima CYP2E1 del citocromo P450,, como la isoniacida y el alcohol, pueden aumentar el metabolismo del sevoflurano y dar lugar a un aumento significativo en las concentraciones de fluoruro en plasma. El uso concomitante de sevoflurano e isoniacida puede potenciar los efectos hepatotóxicos de la isoniacida.

Hierba de San Juan

La hipotensión intensa y el retraso de la anestesia con anestésicos inhalados halogenados han sido reportados en pacientes tratados a largo plazo con la hierba de San Juan.

Barbitúricos

La administración de sevoflurano es compatible con los barbitúricos, propofol y otros anestésicos intravenosos utilizados habitualmente. Tras el uso de un anestésico intravenoso pueden requerirse concentraciones más bajas de sevoflurano.

Benzodiacepinas y Opioides

Se espera que las benzodiazepinas y opiáceos disminuyan la CAM de sevoflurano de la misma manera que con otros anestésicos inhalados. La administración de sevoflurano es compatible con las benzodiacepinas y opiáceos como los habitualmente utilizados en la práctica quirúrgica.

Los opioides como el alfentanilo y el sufentanilo, cuando se combinan con sevoflurano, pueden conducir a una caída sinérgica de la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la frecuencia respiratoria.

Protóxido de nitrógeno

Al igual que con otros anestésicos volátiles halogenados, la CAM de sevoflurano disminuye cuando se administra en combinación con protóxido de nitrógeno. El equivalente de la CAM se reduce aproximadamente un 50 % en adultos y aproximadamente un 25 % en pacientes pediátricos (ver sección 4.2 - Mantenimiento).

Bloqueantes neuromusculares

Como con otros anestésicos inhalados, el sevoflurano afecta tanto a la intensidad como a la duración del bloqueo neuromuscular mediante relajantes musculares no despolarizantes. Cuando se utiliza para complementar la anestesia con alfentanilo-N2O, sevoflurano potencia el bloqueo neuromuscular inducido con pancuronio, vecuronio o atracurio. Los ajustes de dosis de estos relajantes musculares cuando se administran con sevoflurano son similares a los requeridos con isoflurano. El efecto del sevoflurano sobre la succinilcolina y la duración del bloqueo neuromuscular despolarizante no ha sido estudiado.

La reducción de dosis de los bloqueantes neuromusculares durante la inducción de la anestesia puede ocasionar un retraso en la aparición de condiciones adecuadas para la intubación endotraqueal o una relajación muscular inadecuada porque se observa una potenciación de los bloqueantes neuromusculares pocos minutos después de haber comenzado la administración de sevoflurano.

Entre las sustancias no despolarizantes, se han estudiado las interacciones de vecuronio, pancuronio y atracurio. En ausencia de directrices específicas: (1) para la intubación endotraqueal, no reducir la dosis de los relajantes musculares no despolarizantes; y, (2) durante el mantenimiento de la anestesia, la dosis de los relajantes musculares no despolarizantes es probable que se reduzca en comparación con la anestesia N₂O/opioide.

La administración de dosis suplementarias de relajantes musculares debe guiarse por la respuesta a la estimulación nerviosa.

Se deben advertir a los pacientes sobre la interrupción de la administración de betabloqueantes y en todo caso, se sebe evitar la interrupción repentina de la medicación. El anestesista debe ser informado del tratamiento con betabloqueantes .

Las dosis de adrenalina y noradrenalina utilizada para la acción hemostática local, por inyecciones vía subcutánea o gingival deben limitarse a, por ejemplo, 0,1 mg de epinefrina en 10 minutos o bien 0,3 mg en una hora en los adultos. La administración parenteral de adrenalina y noradrenalina, no se recomienda.

Alteraciones graves del ritmo se han correlacionado con el uso de isoprenalina (aumento de la reactividad cardiovascular). No se recomienda.

El uso de anfetaminas y derivados, así como la efedrina y sus derivados puede causar una crisis hipertensiva preoperatoria. Es preferible interrumpir el tratamiento unos días antes de la cirugía.

Uso concomitante de inhibidores de la MAO: no se puede descartar un riesgo de colapso intraoperatorio, ya que esto se ha observado con otros anestésicos inhalatorios halogenados.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Los estudios de reproducción en ratas y conejos a dosis de hasta 1 CAM no han mostrado evidencia de daño al feto debido al sevoflurano. No hay estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas; por lo tanto, sólo debe utilizarse sevoflurano durante el embarazo si es claramente necesario.

Trabajo de parto y expulsión

En un ensayo clínico, se demostró la seguridad de sevoflurano para las madres y los bebés cuando se utiliza como anestesia durante la cesárea. No se ha demostrado la seguridad de sevoflurano en el trabajo de parto y expulsión vaginal. Se debe tener precaución en la anestesia obstétrica debido al efecto relajante del sevoflurano en el útero y el aumento de la hemorragia uterina.

Lactancia

Se desconoce si sevoflurano o sus metabolitos se excretan en la leche humana.Se debe tener precaución cuando se administra sevoflurano a madres lactantes.

Fertilidad

Los estudios de reproducción en ratas y conejos a dosis de hasta 1 CAM no han revelado evidencia de alteración de la fertilidad debido a sevoflurano.

El sevoflurano sólo debe utilizarse durante el embarazo si está claramente indicado.

El aumento del riesgo de hemorragia uterina debido a un efecto de relajación del sevoflurano sobre el útero.

Su uso durante el parto se limita a un pequeño estudio en la cesárea.

Los estudios en animales indican que el sevoflurano no es teratógenoo.

Los estudios de reproducción en ratas y conejos (dosis de hasta 1 MAC) no mostraron ningún efecto sobre la capacidad reproductiva masculina y femenina. No se observaron signos de toxicidad fetal en estudios con animales.

¹    Ver sección 4.8 - Descripción de las reacciones adversas seleccionadas.

²    Ver sección 4.4.

³    Ver sección 4.8 - Población pediátrica.

⁴    Con posterioridad a la comercialización se ha notificado muy raramente un paro cardíaco en el contexto del uso de sevoflurano.

⁵    Se han notificado casos ocasionales de cambios transitorios en las pruebas de función hepática con sevoflurano y fármacos de referencia.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Pueden ocurrir aumentos transitorios en las concentraciones séricas de fluoruro inorgánico durante y después de la anestesia con sevoflurano. Las concentraciones de fluoruro inorgánico generalmente alcanzan su punto máximo en las dos horas siguientes al final de la anestesia con sevoflurano y regresan en 48 horas a los niveles preoperatorios. En los ensayos clínicos, la elevación de las concentraciones de flúor no se correlacionó con el deterioro de la función renal.

Existen casos raros de hepatitis posoperatoria. Además, se han notificado casos raros posteriores a la comercialización de insuficiencia hepática y necrosis hepática asociada al uso de agentes anestésicos volátiles potentes, incluido el sevoflurano. Sin embargo, la incidencia real y la relación del sevoflurano con estos acontecimientos no se pueden establecer con certeza (ver sección 4.4).

Se han recibido informes de casos raros de hipersensibilidad (incluyendo dermatitis de contacto, sarpullido, disnea, sibilancias, molestias en el pecho, hinchazón de la cara, edema parpebral, eritema, urticaria, prurito, broncoespasmo, reacciones anafilácticas o anafilactoides), especialmente en asociación con la exposición ocupacional a largo plazo a los agentes anestésicos inhalados, incluido el sevoflurano.

En individuos susceptibles, los anestésicos inhalados potentes pueden desencadenar un estado hipermetabólico del músculo esquelético que conduce a una alta demanda de oxígeno y al síndrome clínico conocido como hipertermia maligna (ver sección 4.4).

Población pediátrica

El uso de sevoflurano se ha correlacionado con convulsiones. Muchas de ellas han ocurrido en niños y adultos jóvenes a partir de los 2 meses de edad, la mayoría de los cuales no tenían predisposición a factores de riesgo. Varios casos informaron que no hubo medicación concomitante, y al menos uno de los casos se confirmó mediante la electroencefalografía (EEG). Aunque muchos casos fueron crisis convulsivas individuales que se resolvieron espontáneamente o después del tratamiento, también se han reportado casos de convulsiones múltiples. las convulsiones han ocurrido durante la inducción de sevofluranoo poco después, durante la reanimación, y durante la recuperación posoperatoria hasta un día después de la anestesia. Se debe disponer de una opinión clínica cuando se utiliza sevoflurano en pacientes que tienen riesgo de padecer convulsiones (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones

adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: Sitio Web: www.notificaRAM.es.

4.9 Sobredosis

Los síntomas de sobredosis incluyen depresión respiratoria e insuficiencia circulatoria.

En caso de sobredosificación, se deben tomar las siguientes medidas: interrumpir la administración del medicamento, establecer una vía aérea e iniciar la ventilación controlada o asistida con oxígeno puro y mantener una función cardiovascular adecuada.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Anestésicos, generales; hidrocarburos halogenados.

Código ATC: N01 AB08

Los cambios en la concentración inspirada van rápidamente seguidos de cambios en los efectos clínicos de sevoflurano. El sevoflurano es un éter metil isopropílico anestésico inhalado halogenado que produce una fase de inducción y recuperación rápida. La CAM (concentración alveolar mínima) es específica de la edad (ver sección 4.2).

El sevoflurano produce pérdida de la conciencia, supresión reversible del dolor y la actividad motora, disminución de los reflejos autónomos, depresión respiratoria y cardiovascular. Estos efectos dependen de la dosis.

El sevoflurano tiene un coeficiente de reparto sangre/gas bajo (0,65) que conduce a una rápida recuperación de la anestesia.

Efectos cardiovasculares

Como con el resto de los agentes inhalados, sevoflurano produce una depresión de la función cardiovascular dependiente de la dosis. En un estudio con voluntarios, incrementos en la concentración de sevoflurano dieron lugar a una disminución de la presión arterial, pero sin cambios en el ritmo cardiaco. En este estudio el sevoflurano no alteró las concentraciones plasmáticas de noradrenalina. El sevoflurano produce una sensibilización del miocardio al efecto arritmogénico de la epinefrina administrada exógenamente. Esta sensibilización es similar a la producida por el isoflurano.

Efectos sobre el sistema nervioso

En pacientes con una presión intracraneal (PIC) normal, sevoflurano tuvo un efecto mínimo en la PIC y conservó la capacidad de respuesta a CO2. No se ha investigado la seguridad de sevoflurano en pacientes con una PIC elevada. En pacientes con riesgo de aumento de la PIC, sevoflurano debe ser administrado con precaución conjuntamente con maniobras de reducción de la PIC.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

La baja solubilidad de sevoflurano en sangre sugiere que las concentraciones alveolares deberían aumentar rápidamente después de la inducción y descender rápidamente después de suprimir la inhalación del fármaco.

En humanos se ha observado que menos del 5 % del sevoflurano absorbido es metabolizado es defluorado vía el citocromo P450 (CYP)2E1 en el hígado dando lugar a la producción del hexafluoroisopropanol (HFIP) con eliminación de fluoruro inorgánico y dióxido de carbono (o fragmentos de un carbono). HFIP se conjuga rápidamente con ácido glucurónico y se excreta por la orina. La eliminación pulmonar rápida y extensa del sevoflurano minimiza la cantidad disponible para el metabolismo

El metabolismo de sevoflurano puede ser incrementado por inductores conocidos de CYP2E1 (por ej. la isoniacida y el alcohol), pero no es inducible por los barbitúricos.

Pueden ocurrir aumentos transitorios en las concentraciones séricas de fluoruro inorgánico durante y después de la anestesia con sevoflurano. Generalmente, las concentraciones máximas de fluoruro inorgánico se producen en el plazo de 2 horas desde el final de la anestesia con sevoflurano y vuelven en el plazo de 48 horas a los niveles preoperatorios.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos sobre toxicidad de dosis única y repetida de sevoflurano no mostraron toxicidad específica en los órganos.

Estudios de reproducción: estudios sobre fertilidad realizados en ratas indicaron una disminución en las tasas de implantación y gestación después de la exposición repetida a dosis anestésicas. Los estudios de toxicidad del desarrollo realizados en ratas y conejos no revelaron ningún efecto teratógeno. En concentraciones subanestésicas durante la fase perinatal las ratas mostraron una prolongación de la gestación.

En amplios estudios con sevoflurano sobre mutagenicidad in vitro e in vivo se informó de resultados negativos. No se han realizado estudios de carcinogenicidad.

Efectos sobre la función circulatoria y el consumo de oxígeno: los resultados de los estudios realizados en perros indican que el sevoflurano no causa ningún síndrome del robo coronario y no agrava una isquemia miocárdica preexistente. En estudios realizados en animales no se han observado modificaciones de la función hepática y renal con sevoflurano.

El sevoflurano disminuye la tasa metabólica cerebral del oxígeno (TMCO2) de la misma forma que el isoflurano. Aproximadamente se observa una reducción del 50 % de TMCO₂ a concentraciones que se aproximan a 2,0 CAM. Estudios en animales han demostrado que el sevoflurano no tiene un efecto significativo en el flujo sanguíneo cerebral.

En animales, sevoflurano suprime significativamente la actividad electroencefalográfica (EEG) de forma comparable a dosis equipotentes de isoflurano. No hay evidencia de que sevoflurano está asociado con la actividad epileptiforme durante la normocapnia o hipocapnia. A diferencia del enflurano, los intentos para provocar actividad en el EEG similar a las convulsiones durante la hipocapnia con estímulos auditivos rítmicos han sido negativos.

Compuesto A: el Compuesto A es un producto de degradación del sevoflurano, que se genera en absorbentes de CO₂. Su concentración aumenta normalmente con el aumento de temperatura del absorbente, la concentración de sevoflurano y el descenso del caudal de gas fresco.

Estudios realizados en ratas han demostrado una dosis y una duración a la exposición dependiente, reversible, nefrotoxicidad (necrosis unicelular de las células del túbulo proximal). Se ha encontrado evidencia de nefrotoxicidad en ratas a 25-50 ppm tras 6 y 12 horas de exposición. La relevancia en humanos se desconoce.

En estudios clínicos, la mayor concentración de Compuesto A (utilizando cal de sodio como absorbente de CO2 en el circuito) era 15 ppm en niños y 32 ppm en adultos. Se encontró en los sistemas que se utiliza la cal de sodio como absorbente de CO2 a concentraciones de hasta 61 ppm. Aunque la experiencia con la anestesia a flujo bajo es limitada, hasta la fecha no hay evidencia de deterioro renal debido al Compuesto A.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Ninguno.

6.2    Incompatibilidades

El sevoflurano es estable cuando se almacena en condiciones normales de luz y temperatura. No se produce una degradación apreciable en presencia de ácidos fuertes o calor. El sevoflurano no es corrosivo para el acero inoxidable, bronce, aluminio, bronce niquelado, bronce cromado o la aleación de cobre y berilio. Puede aparecer degradación química tras la exposición de anestésicos inhalados al absorbente de CO2 dentro del aparato de anestesia. Cuando se usa directamente con absorbentes frescos, la degradación de sevoflurano es mínima y los productos de degradación son indetectables o no tóxicos. La degradación de sevoflurano y la consecuente formación de productos de degradación se incrementan al aumentar la temperatura del absorbente, con absorbente CO2 desecado (especialmente si contiene hidróxido potásico, por ej. Baralyme®), al aumentar la concentración de sevoflurano y al disminuir el flujo de gas fresco. El sevoflurano puede sufrir degradación alcalina por dos vías. La primera se produce por la pérdida de fluoruro de hidrógeno con la formación de éter fluorometílico del pentafluoroisopropanol (PIFE o más comúnmente conocido como Compuesto A). La segunda vía de degradación de sevoflurano ocurre sólo en presencia de absorbentes de CO2 desecados y conduce a la disociación de sevoflurano en hexafluoroisopropanol (HFIP) y formaldehído. El HFIP es inactivo, no genotóxico, rápidamente glucuronidado, sufre aclaramiento renal y tiene una toxicidad comparable al sevoflurano. El formaldehído está presente durante los procesos metabólicos normales. Tras la exposición a un absorbente altamente desecado, el formaldehído puede degradarse posteriormente en metanol y formato. El formato puede contribuir a la formación de monóxido de carbono en presencia de alta temperatura. El metanol puede reaccionar con el Compuesto A para formar el producto metoxi de adición o Compuesto B. El Compuesto B puede someterse a una nueva eliminación de HF para formar los compuestos C, D y E. Con absorbentes altamente desecados, especialmente aquellos que contienen hidróxido potásico (por ej. Baralyme®) puede darse la formación de formaldehído, metanol, monóxido de carbono, Compuesto A y quizás algunos de sus productos de degradación, los compuestos B, C y D.

6.3 Periodo de validez

5 años.

Una vez abierto, el contenido de la botella debe utilizarse dentro de las 8 semanas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C. No refrigerar. Mantener el frasco bien cerrado teniendo en cuenta la naturaleza volátil del anestésico. Conservar el frasco en posición vertical.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Frascos de vidrio tipo III de color ámbar de 250 ml con tapón roscado compuesto por un recubrimiento fenólico negro y un cono interno translúcido de polietileno de baja densidad (PEBD). El frasco lleva un anillo amarillo de PEBD.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Sevoflurano Piramal debe ser administrado mediante un vaporizador calibrado específicamente para sevoflurano usando un sistema de llenado específico para los vaporizadores de sevoflurano u otros sistemas vaporizadores específicos.

Los absorbentes de dióxido de carbono no deben secarse cuando se están administrando los anestésicos inhalados. Algunos anestésicos halogenados pueden interaccionar con el absorbente de dióxido de carbono desecado y formar monóxido de carbono. No obstante, para minimizar el riesgo de formación de monóxido de carbono en los circuitos de respiración reutilizables y la posibilidad de aumentar los niveles de carboxihemoglobina, los absorbentes de CO₂ no deben secarse. Raramente se han producido casos de producción de calor, humo y fuego en el aparato de anestesia cuando se usa sevoflurano conjuntamente con absorbente de CO2 desecado. Si se sospecha que el absorbente de CO₂ se ha desecado, éste debe ser reemplazado. Se ha detectado que el sevoflurano puede someterse a degradación en presencia de ácidos de Lewis fuertes que pueden formarse sobre las superficies de metal o de vidrio en condiciones duras, y el uso de vaporizadores que contienen tales ácidos de Lewis fuertes, o que pueden formarse bajo condiciones de uso normal, debe evitarse.Sólo deben usarse los frascos que no desprendan un olor acre.

El remanente que quede en las botellas tras la administración al paciente podría utilizarse durante un periodo de hasta 8 semanas.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Piramal Healthcare UK Limited Whalton Road,

Morpeth,

Northumberland NE61 3YA,

Reino Unido

Tel : 0044 208 206 3650 Fax : 0044 208 206 2505

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 74985

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

Diciembre 2012/ abril 2015

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Abril 2015

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.es/

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