ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ryzodeg 100 unidades/ml solución inyectable en pluma precargada

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de solución contiene 100 unidades de insulina degludec/insulina aspart* en una proporción 70/30 (equivalente a 2,56 mg de insulina degludec y 1,05 mg de insulina aspart).

Una pluma precargada contiene 300 unidades de insulina degludec/insulina aspart en 3 ml de solución. * Obtenida en Saccharomyces cerevisiae por tecnología de ADN recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable (FlexTouch).

Solución transparente, incolora y neutra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de diabetes mellitus en adultos.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Ryzodeg es una insulina soluble compuesta por la insulina degludec basal y la insulina aspart prandial de acción rápida.

Ryzodeg puede administrarse una o dos veces al día con la(s) comida(s) principal(es). Cuando sea necesario, el paciente puede cambiar la hora de la administración, siempre que Ryzodeg se administre con la comida más fuerte cuando se utilice una vez al día.

La potencia de los análogos de insulina, como Ryzodeg, se expresa en unidades (U). Una (1) unidad (U) de Ryzodeg corresponde a 1 unidad internacional (UI) de insulina humana, 1 unidad de insulina glargina, 1 unidad de insulina detemir o 1 unidad de insulina aspart bifásica.

En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, Ryzodeg puede administrarse solo, en combinación con antidiabéticos orales y en combinación con bolos de insulina (ver sección 5.1).

En pacientes con diabetes mellitus tipo 1, Ryzodeg se combina con insulina de acción corta/rápida en el resto de las comidas.

La dosificación de Ryzodeg varía en función de las necesidades de cada paciente. Es aconsejable que los ajustes en la dosis se basen principalmente en mediciones de glucosa en plasma en ayunas.

Como ocurre con todas las insulinas, puede ser necesario ajustar la dosis si el paciente aumenta su actividad física, cambia su dieta habitual o sufre una enfermedad concomitante.

Flexibilidad en el horario de administración

Ryzodeg permite flexibilidad respecto al horario de administración de la insulina, siempre que esta se administre con las comidas principales.

Si el paciente olvida una dosis de Ryzodeg, puede administrarse la dosis olvidada con la siguiente comida principal de ese día y, a continuación, reanudar el esquema de dosificación habitual. Los pacientes no deben administrarse una dosis adicional para compensar la dosis olvidada.

Inicio

Pacientes con diabetes mellitus tipo 2

La dosis inicial diaria total recomendada es de 10 unidades con las comidas y requiere posteriores ajustes individuales en la dosis.

Pacientes con diabetes mellitus tipo 1

La dosis de Ryzodeg inicial recomendada es del 60-70% de las necesidades de insulina diaria total. Ryzodeg debe administrarse una vez al día con una comida en combinación con insulina de acción corta/rápida en el resto de las comidas y requiere posteriores ajustes individuales en la dosis.

Cambio desde otras insulinas

Se recomienda un estricto control glucémico durante el cambio y las primeras semanas después del cambio. Puede resultar necesario ajustar la dosis y el horario de administración de insulinas de acción rápida o de acción corta administradas de forma simultánea o del tratamiento concomitante con otros antidiabéticos.

Pacientes con diabetes mellitus tipo 2

Los pacientes que pasan de un tratamiento con insulina basal o premezclada una vez al día pueden cambiar unidad a unidad a Ryzodeg una vez al día con una dosis de insulina total igual a su dosis de insulina diaria total anterior.

Los pacientes que pasan de un tratamiento con insulina basal o premezclada más de una vez al día pueden cambiar unidad a unidad a Ryzodeg dos veces al día con una dosis de insulina total igual a su dosis de insulina diaria total anterior.

Los pacientes que pasan de un tratamiento con insulina bolo-basal a Ryzodeg tendrán que convertir su dosis en función de sus necesidades individuales. En general, los pacientes parten del mismo número de unidades basales.

Pacientes con diabetes mellitus tipo 1

La dosis de Ryzodeg inicial recomendada es del 60-70% de las necesidades de insulina diaria total en combinación con insulina de acción corta/rápida en el resto de las comidas y requiere posteriores ajustes individuales en la dosis.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

Ryzodeg se puede utilizar en pacientes de edad avanzada. Es necesario intensificar el control glucémico y ajustar individualmente la dosis de insulina (ver sección 5.2).

Ryzodeg se puede utilizar en pacientes con insuficiencia renal y hepática. Es necesario intensificar el control glucémico y ajustar individualmente la dosis de insulina (ver sección 5.2).

Población _ pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Ryzodeg en niños y adolescentes menores de 18 años. Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 5.2, sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.

Forma de administración

Ryzodeg sólo debe administrarse por vía subcutánea.

Ryzodeg no se debe administrar por vía intravenosa, ya que puede provocar una hipoglucemia grave. Ryzodeg no se debe administrar por vía intramuscular, ya que puede cambiar la absorción.

Ryzodeg no debe utilizarse en bombas de perfusión de insulina.

Ryzodeg se administra por vía subcutánea mediante inyección en la pared abdominal, la zona superior del brazo o el muslo. Siempre se debe rotar el punto de inyección dentro de la misma zona para reducir el riesgo de lipodistrofia.

Ryzodeg viene en una pluma precargada (FlexTouch) diseñada para ser utilizada con las agujas NovoFine o NovoTwist. La pluma precargada administra 1-80 unidades en incrementos de 1 unidad.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo Hipoglucemia

La omisión de una comida o el ejercicio físico intenso no previsto pueden producir una hipoglucemia.

Puede producirse una hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en comparación con el requerimiento de insulina (ver secciones 4.5, 4.8 y 4.9).

Los pacientes cuyo control glucémico mejora en gran medida (por ejemplo, por medio de terapia insulínica intensiva) pueden experimentar un cambio en sus síntomas habituales de aviso de hipoglucemia y deben ser avisados de esta posibilidad. Los síntomas de aviso habituales pueden desaparecer en los pacientes con diabetes de larga duración.

Las enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones y situaciones febriles, por regla general aumentan el requerimiento de insulina del paciente. Enfermedades concomitantes renales, hepáticas o que afecten a las glándulas suprarrenales, pituitaria o tiroidea, pueden requerir un cambio en la dosis de insulina.

Como ocurre con otras insulinas basales o insulinas con un componente basal, el efecto prolongado de Ryzodeg puede retrasar la recuperación de una hipoglucemia.

Hiperglucemia

Se recomienda la administración de insulina de acción rápida en situaciones de hiperglucemia grave.

La dosificación inadecuada y/o la interrupción del tratamiento en pacientes con necesidades de insulina puede ocasionar hiperglucemia y potencialmente cetoacidosis diabética. Asimismo, enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones, pueden provocar hiperglucemia y, por tanto, aumentar la necesidad de insulina.

Los primeros síntomas de hiperglucemia generalmente aparecen de forma gradual, a lo largo de un período de horas o días. Estos incluyen sed, aumento de la frecuencia de micción, náuseas, vómitos, somnolencia, piel seca y enrojecida, sequedad de boca, pérdida de apetito así como aliento con olor a acetona. En diabetes mellitus tipo 1, los acontecimientos hiperglucémicos no tratados pueden acabar dando lugar a una cetoacidosis diabética, la cual es potencialmente letal.

Cambio desde otras insulinas

El cambio de un paciente a otro tipo, marca o fabricante de insulina se debe realizar bajo supervisión médica y puede hacer que sea necesario un cambio en la dosis.

Combinación de pioglitazona e insulinas

Cuando pioglitazona fue utilizada en combinación con insulina, se notificaron casos de insuficiencia cardiaca, especialmente en pacientes con factores de riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca. Esto debe tenerse en cuenta si se considera el tratamiento combinado de pioglitazona y Ryzodeg. Si se utiliza esta combinación, se debe vigilar en los pacientes la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, ganancia de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si tiene lugar cualquier deterioro de los síntomas cardiacos.

Trastornos oculares

La intensificación del tratamiento con insulina, con una mejora brusca del control glucémico, puede asociarse a un empeoramiento temporal de la retinopatía diabética, mientras que un control glucémico mejorado a largo plazo reduce el riesgo del avance de dicha enfermedad.

Cómo evitar confusiones entre insulinas

Debe indicarse a los pacientes que comprueben siempre la etiqueta de la insulina antes de cada inyección para evitar confusiones entre Ryzodeg y otras insulinas.

Los pacientes deben comprobar visualmente las unidades marcadas en el contador de dosis de la pluma. Por lo tanto, para que puedan inyectarse es imprescindible que sean capaces de leer dicho contador. Los pacientes invidentes o con visión reducida siempre deben pedir ayuda a otra persona sin problemas de visión y formada en el uso del dispositivo de administración de insulina.

Anticuerpos anti-insulina

La administración de insulina puede provocar la formación de anticuerpos. En casos raros la presencia de estos anticuerpos anti-insulina puede hacer necesario el ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiper o hipoglucemia.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se sabe que ciertos medicamentos interaccionan con el metabolismo de la glucosa.

Las siguientes sustancias pueden reducir los requerimientos de insulina

Antidiabéticos orales, agonistas del receptor de GLP-1, inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO), betabloqueantes, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), salicilatos, esteroides anabólicos y sulfonamidas.

Las siguientes sustancias pueden aumentar los requerimientos de insulina

Anticonceptivos orales, tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas, simpaticomiméticos, hormona de crecimiento y danazol.

Los betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia.

Octreotida y lanreotida pueden aumentar o reducir los requerimientos de insulina.

El alcohol puede intensificar o reducir el efecto hipoglucemiante de la insulina.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

No hay experiencia clínica con el uso de Ryzodeg en mujeres embarazadas.

Los estudios sobre reproducción animal no han revelado diferencia alguna entre la insulina degludec y la insulina humana por lo que respecta a la embriotoxicidad y la teratogenicidad.

En general, se recomienda intensificar el control de la glucemia y la monitorización de mujeres embarazadas con diabetes durante todo el embarazo y cuando se planifica el mismo. Los requerimientos de insulina generalmente disminuyen en el primer trimestre del embarazo y aumentan posteriormente durante el segundo y tercer trimestre. Después del parto, los requerimientos de insulina vuelven rápidamente a los niveles previos al embarazo.

Lactancia

No hay experiencia clínica con el uso de Ryzodeg durante la lactancia. En ratas, la insulina degludec se excretó en la leche; la concentración en leche fue inferior a la concentración en plasma.

Se desconoce si la insulina degludec/insulina aspart se excreta en la leche materna. No se prevén efectos metabólicos en niños/recién nacidos lactantes.

Fertilidad

Los estudios sobre reproducción animal con insulina degludec no han revelado efectos adversos sobre la fertilidad.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción de los pacientes diabéticos puede verse afectada por una hipoglucemia. Esto puede suponer un riesgo en situaciones en las que estas capacidades sean de especial importancia (por ejemplo conducir o utilizar máquinas).

Debe advertirse a los pacientes que extremen las precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con reducida o nula capacidad para percibir los síntomas de una hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Se considerará la conveniencia de conducir en estas circunstancias.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia es la reacción adversa notificada más frecuentemente durante el tratamiento (ver sección “Descripción de los efectos adversos señalados” más adelante).

Tabla de efectos adversos

Los efectos adversos descritos a continuación están basados en los datos de los ensayos clínicos y se clasifican de acuerdo a la clasificación de órganos del sistema MedDRA. Las categorías de frecuencias vienen definidas por la siguiente convención: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Clasificación de órganos del sistema	Frecuencia
Trastornos del sistema inmunológico	Rara - Hipersensibilidad
	Rara - Urticaria
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuente - Hipoglucemia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	No conocida - Lipodistrofia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuente - Reacciones en la zona de inyección
	Poco frecuente - Edema periférico

Descripción de los efectos adversos señalados Trastornos del sistema inmunológico

Las insulinas pueden producir reacciones alérgicas. Las reacciones alérgicas inmediatas a la propia insulina o a los excipientes pueden poner en peligro la vida de los pacientes.

Se han notificado casos raros de hipersensibilidad (manifestada por hinchazón de la lengua y los labios, diarrea, náuseas, cansancio y prurito) y urticaria derivados del uso de Ryzodeg.

Hipoglucemia

Puede aparecer hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación al requerimiento de insulina. Una hipoglucemia grave puede producir un estado de inconsciencia y/o convulsiones y puede dar lugar a una insuficiencia cerebral temporal o permanente o incluso la muerte. Los síntomas de hipoglucemia por lo general aparecen de forma repentina. Pueden incluir sudor frío, piel fría y pálida, fatiga, nerviosismo o temblor, ansiedad, cansancio o debilidad no habitual, confusión, dificultad para concentrarse, mareo, apetito excesivo, cambios en la visión, dolor de cabeza, náuseas y palpitaciones.

Lipodistrofia

Puede aparecer lipodistrofia (incluidas lipohipertrofia y lipoatrofia) en el lugar de la inyección. La continua rotación del lugar de inyección dentro de un área concreta de inyección puede ayudar a reducir el riesgo de desarrollar estas reacciones.

Reacciones en la zona de inyección

Se han producido reacciones en la zona de inyección (como hematoma, dolor, hemorragia, eritema, nódulos, hinchazón, cambio de color, prurito, calor y abultamiento en el lugar de inyección) en pacientes tratados con Ryzodeg. Estas reacciones suelen ser leves y transitorias y normalmente desaparecen durante el tratamiento continuado.

Población pediátrica

Se ha administrado Ryzodeg a niños y adolescentes menores de 18 años para la investigación de sus propiedades farmacocinéticas (ver sección 5.2). No se han investigado la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes.

Otras poblaciones especiales

En base a los resultados de los ensayos clínicos, la frecuencia, tipo y gravedad de los efectos adversos observados en los pacientes de edad avanzada y en los pacientes con insuficiencia renal o hepática no muestran ninguna diferencia con la población general, en la cual existe una mayor experiencia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No es posible fijar definiciones específicas relativas a la sobredosificación de las insulinas; sin embargo, se puede desarrollar hipoglucemia en fases secuenciales si el paciente recibe una dosis de insulina superior a sus requerimientos:

•    Los episodios hipoglucémicos leves se pueden tratar con administración oral de glucosa o productos azucarados. Por consiguiente se recomienda que los pacientes diabéticos lleven siempre productos azucarados encima.

•    Los episodios hipoglucémicos graves en los que el paciente no puede administrarse el tratamiento a sí mismo pueden tratarse con inyección intramuscular o subcutánea de glucagón (0,5 a 1 mg) administrada por una persona entrenada, o bien glucosa por vía intravenosa administrada por un profesional sanitario. Se debe administrar glucosa intravenosa, si el paciente no responde al glucagón en 10-15 minutos. Se recomienda la administración de carbohidratos orales al paciente una vez recuperada la consciencia, a fin de prevenir una recaída.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos utilizados en la diabetes. Insulinas y análogos para inyección, intermedia o de acción prolongada combinados con acción rápida. Código ATC: A10AD06.

Mecanismo de acción

La insulina degludec y la insulina aspart se unen específicamente al receptor de insulina humana y producen los mismos efectos farmacológicos que esta.

El efecto hipoglucemiante de la insulina se debe a que facilita la absorción de la glucosa al unirse a los receptores de insulina en las células musculares y adiposas, y a que inhibe al mismo tiempo la producción hepática de glucosa.

Efectos farmacodinámicos

El efecto farmacodinámico de Ryzodeg está claramente diferenciado para cada uno de los dos componentes (Figura 1) y el perfil de acción resultante refleja los componentes individuales: la insulina aspart de acción rápida y la insulina basal degludec.

El componente basal de Ryzodeg (insulina degludec) forma multihexámeros solubles cuando se inyecta por vía subcutánea, dando lugar a la formación de un depósito desde el que se absorbe a la circulación esta insulina de forma continuada y lenta, produciendo un efecto hipoglucemiante plano y estable. Este efecto se mantiene en la coformulación con insulina aspart y no interfiere con los monómeros de insulina aspart de acción rápida.

Ryzodeg tiene un inicio de acción rápido que ocurre tan pronto como se administra la inyección que cubre la comida, mientras que el componente basal tiene un perfil de acción plano y estable que proporciona una cobertura continua de las necesidades de insulina basal. La duración de la acción de una sola dosis de Ryzodeg es superior a 24 horas.

-.101 bi)

O

O

O

<L)

G

O

4 ^.........................—-

.SO    4    8    12    16    20    24

Tiempo desde la inyección (horas)

Tratamiento ---IDegAsp 0,8 U/kg

Figura 1: Farmacodinámica, dosis única - Perfil de índice de perfusión de glucosa medio -Pacientes con diabetes mellitus tipo 1 - 0,8 U/kg Ryzodeg - Ensayo 3539

El efecto hipoglucemiante total y máximo de Ryzodeg aumenta en proporción lineal al aumento de la dosis. Este efecto se estabiliza a los 2-3 días de la administración de la dosis.

No hay diferencia alguna en el efecto farmacodinámico de Ryzodeg entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

Eficacia clínica y seguridad

Se realizaron cinco estudios clínicos "treat-to-target", multinacionales, aleatorizados, controlados y abiertos de 26 y 52 semanas de duración en los que se administró Ryzodeg a un total de 1.360 pacientes con diabetes mellitus (362 pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y 998 pacientes con diabetes mellitus tipo 2). La administración de Ryzodeg una vez al día junto con antidiabéticos orales (Oral Antidiabetic Drugs, OAD) se comparó con insulina glargina (IGlar) una vez al día junto con OAD en dos ensayos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (Tabla 1). La administración de Ryzodeg dos veces al día junto con OAD se comparó con insulina aspart bifásica 30 (BIAsp 30) dos veces al día junto con OAD en dos ensayos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (Tabla 2). La administración de Ryzodeg una vez al día junto con insulina aspart (IAsp) se comparó también con insulina detemir (IDet) una o dos veces al día junto con IAsp en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (Tabla 3).

Se confirmó la no inferioridad en el cambio de HbA_1c desde el valor inicial hasta el final del ensayo en todos los estudios con respecto a todos los comparadores, cuando se trató a los pacientes hasta alcanzar el objetivo.

En dos ensayos con el tratamiento combinado de insulina y OAD en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, tanto en pacientes sin tratamiento previo de insulina (inicio de insulina), como en pacientes que ya recibían insulina (intensificación de insulina), Ryzodeg una vez al día demostró un control glucémico (HbA_1c) similar al de IGlar (administrada según ficha técnica) (Tabla 1). Como Ryzodeg contiene una insulina de acción rápida relacionada con la comida (insulina aspart), el control glucémico prandial mejoró con su administración en las comidas en comparación con la administración de una insulina basal solo (ver resultados del ensayo en la tabla 1). Se observó un índice más bajo de hipoglucemia nocturna (definida como los episodios ocurridos entre la medianoche y las 6 a.m. confirmados por una glucosa en plasma < 3,1 mmol/l o por la necesidad del paciente de asistencia por parte de terceras personas) con Ryzodeg en comparación con IGlar (Tabla 1).

Ryzodeg dos veces al día demostró un control glucémico (HbA_1c) similar al de BIAsp 30 dos veces al día en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. También demuestra mejoras superiores en los niveles de glucosa en plasma en ayunas en comparación con los pacientes tratados con BIAsp 30. Ryzodeg produce un índice inferior de hipoglucemia global y nocturna (Tabla 2).

En pacientes con diabetes mellitus tipo 1, el tratamiento con Ryzodeg una vez al día junto con IAsp para las comidas restantes demostró un control glucémico (HbA1c y glucosa en plasma en ayunas) similar con un índice más bajo de hipoglucemia nocturna en comparación con una posología basal/en bolo con IDet e IAsp en todas las comidas (Tabla 3).

No se produce un desarrollo clínicamente significativo de anticuerpos anti-insulina tras el tratamiento prolongado con Ryzodeg.

Tabla 1 Resultado de dos ensayos de 26 semanas de duración en pacientes con diabetes mellitus

tipo 2 con Ryzodeg at	ministrado una vez al día
	Ryzodeg	IGlar	Ryzodeg	IGlar
	(una vez al día)1	(una vez al día)1	(una vez al día)2	(una vez al día)2
	Pacientes sin	Pacientes sin	Pacientes que	Pacientes que
	tratamiento de	tratamiento de	reciben insulina	reciben insulina
	insulina previo	insulina previo
N	266	263	230	233
HbAlc media (%)
Final del ensayo	7,2	7,2	7,3	7,4
Cambio medio	-1,65	-1,72	-0,98	-1,00
	Diferencia: 0,03 [-0,14;0,20]		Diferencia: -0,03 [-0,20;0,14]
Glucosa en plasma en ayunas (GPA) (mmol/l)
Final del ensayo	6,8	6,3	6,3	6,0
Cambio medio	-3,32	-4,02	-1,68	-1,88
	Diferencia: 0,51 [0,09;0,93]		Diferencia: 0,33 [-0,11;0,77]
Incremento de glucosa en sangre prandial 90 minutos después de la administración junto con la comida
(plasma) (mmol/l)
Final del ensayo	1,9	3,4	1,2	2,6
Cambio medio	-1,5	-0,3	-1,5	-0,6
Índice de hipoglucemia (por paciente y año de exposición)
Grave	0,01	0,01	0,00	0,04
Confirmada 3	4,23	1,85	4,31	3,20
	Índice: 2,17 [1,59;2,94]		Índice: 1,43 [1,07;1,92]
Nocturna confirmada 3	0,19	0,46	0,82	1,01
	Índice: 0,29 [0,13;0,65]		Índice: 0,80 [0,49;1,30]

1    Una dosis diaria + metformina

2    Una dosis diaria + metformina ± pioglitazona ± inhibidor de DPP-4

3    La hipoglucemia confirmada se definió como los episodios confirmados por una glucosa en plasma < 3,1 mmol/l o por la necesidad del paciente de asistencia de terceras personas. La hipoglucemia nocturna confirmada se definió como los episodios ocurridos entre la medianoche y las 6 a.m.

Tabla 2 Resultado de dos ensayos de 26 semanas de duración en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con Ryzodeg administrado dos veces al día___

	Ryzodeg (dos veces al día)1 Pacientes que reciben insulina	BIAsp 30 (dos veces al día)1 Pacientes que reciben insulina	Ryzodeg (dos veces al día)2 Pacientes que reciben insulina	BIAsp 30 (dos veces al día)2 Pacientes que reciben insulina
N	224	222	280	142

HbA1c media (%)
Final del ensayo	7,1	7,1	7,1	7,0
Cambio medio	-1,28	-1,30	-1,38	-1,42
	Diferencia: -0,03 [-0,18;0,13]		Diferencia: 0,05 [-0,10;0,20]
GPA (mmol/l)
Final del ensayo	5,8	6,8	5,4	6,5
Cambio medio	-3,09	-1,76	-2,55	-1,47
	Diferencia: -1,14 [-1,53;-0,76]		Diferencia: -1,06[-1,43;-0,70]
Índice de hipoglucemia (por paciente y año de exposición)
Grave	0,09	0,25	0,05	0,03
Confirmada 3	9,72	13,96	9,56	9,52
	Índice: 0,68 [0,52;0,89]		Índice: 1,00 [0,76;1,32]
Nocturna confirmada 3	0,74	2,53	1,11	1,55
	Índice: 0,27[0,18;0,41]		Índice: 0,67[0,43;1,06]

1    Dos dosis diarias + metformina ± pioglitazona ± inhibidor de DPP-4

2    Dos dosis diarias ± metformina

3    La hipoglucemia confirmada se definió como los episodios confirmados por una glucosa en plasma < 3,1 mmol/l o por la necesidad del paciente de asistencia de terceras personas. La hipoglucemia nocturna confirmada se definió como los episodios ocurridos entre la medianoche y las 6 a.m.

Tabla 3 Resultado de un ensayo de 26 semanas de duración en pacientes con diabetes mellitus tipo 1___

	Ryzodeg (una vez al día)1	IDet (una/dos veces al día)2
N	366	182
HbA1c media (%)
Final del ensayo	7,6	7,6
Cambio medio	-0,73	-0,68
	Diferencia: -0,05 [-0,18; 0,08]
GPA (mmol/l)
Final del ensayo	8,7	8,6
Cambio medio	-1,61	-2,41
	Diferencia: 0,23 [-0,46;0,91]
Índice de hipoglucemia (por paciente y año de exposición)
Grave	0,33	0,42
Confirmada 3	39,2	44,3
	Índice: 0,91 [0,76;1,09]
Nocturna confirmada 3	3,71	5,72
	Índice: 0,63 [0,49;0,81]

1    Una dosis diaria + insulina aspart para cubrir las necesidades de insulina durante las comidas

2    Una o dos dosis diarias + insulina aspart para cubrir las necesidades de insulina durante las comidas

3    La hipoglucemia confirmada se definió como los episodios confirmados por una glucosa en plasma < 3,1 mmol/l o por la necesidad del paciente de asistencia de terceras personas. La hipoglucemia nocturna confirmada se definió como los episodios ocurridos entre la medianoche y las 6 a.m.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los

resultados de los ensayos realizados con Ryzodeg en los diferentes grupos de la población pediátrica:

•    Neonatos y bebés desde el nacimiento hasta menos de 12 meses de edad con diabetes mellitus tipo 1 y niños desde el nacimiento hasta menos de 10 años de edad con diabetes mellitus tipo 2 sobre la base de que la enfermedad o problema para el que está previsto el medicamento específico no se da en el subconjunto pediátrico especificado (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

•    Niños y adolescentes entre 10 y menos de 18 años de edad con diabetes mellitus tipo 2 sobre la base de que la enfermedad o problema para el que está previsto el medicamento específico no se da en el subconjunto pediátrico especificado (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Ryzodeg en uno o más grupos de la población pediátrica: • Niños y adolescentes entre 1 y 18 años de edad con diabetes mellitus tipo 1 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Después de la inyección subcutánea, se forman multihexámeros de insulina degludec solubles y estables que crean un depósito de insulina en el tejido subcutáneo, sin interferir en la liberación rápida de los monómeros de insulina aspart en la circulación, Los monómeros de insulina degludec se separan gradualmente de los multihexámeros, dando como resultado un paso lento y continuo de insulina degludec a la circulación. Se alcanza una concentración en suero estable del componente basal (insulina degludec) a los 2-3 días de la administración diaria de Ryzodeg.

Ryzodeg mantiene las características de absorción rápida de la insulina aspart consolidada. El perfil farmacocinético de la insulina aspart aparece 14 minutos después de la inyección, con una concentración máxima tras 72 minutos.

Distribución

La afinidad de la insulina degludec con la albúmina en suero corresponde a una unión con proteínas plasmáticas de > 99% en plasma humano. La insulina aspart tiene una unión baja con proteínas plasmáticas (< 10%), similar a la observada en la insulina humana normal.

Biotransformación

La degradación de la insulina degludec y la insulina aspart es similar a la de la insulina humana. Todos los metabolitos formados son inactivos.

Eliminación

La vida media después de la administración subcutánea de Ryzodeg es determinada por la velocidad de absorción del tejido subcutáneo. La vida media del componente basal (insulina degludec) en estado estable es de 25 horas, con independencia de la dosis.

Linealidad

La exposición total a Ryzodeg aumenta proporcionalmente al aumento de la dosis del componente basal (insulina degludec) y del componente de comidas (insulina aspart) en la diabetes mellitus tipos 1

y 2.

Sexo

No hay diferencia entre sexos en cuanto a las propiedades farmacocinéticas de Ryzodeg.

Edad avanzada, raza, insuficiencia renal y hepática

No hay diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de Ryzodeg entre pacientes de edad avanzada y adultos más jóvenes, entre razas o entre sujetos sanos y pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Población pediátrica

Las propiedades farmacocinéticas de Ryzodeg se han estudiado en niños (6-11 años) y adolescentes (12-18 años) y se han comparado con adultos con diabetes tipo 1 tras la administración de una sola dosis.

La exposición total y la concentración máxima de insulina aspart son más altas en niños que en adultos y son similares en adolescentes y adultos.

Las propiedades farmacocinéticas de la insulina degludec en niños y adolescentes son comparables con las de los adultos con diabetes mellitus tipo 1. La exposición total tras una sola dosis es, sin embargo, más alta en niños y adolescentes que en adultos con diabetes mellitus tipo 1.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos de seguridad para los seres humanos según los estudios de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción.

La relación entre la potencia mitógena y la potencia metabólica de la insulina degludec es comparable a la de la insulina humana.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Glicerol

Metacresol

Fenol

Cloruro de sodio Acetato de zinc

Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

Las sustancias añadidas a Ryzodeg pueden provocar la degradación de la insulina degludec y/o la insulina aspart.

Ryzodeg no se debe añadir a los fluidos de perfusión.

Este medicamento no debe mezclarse con ningún otro medicamento.

6.3    Periodo de validez 30 meses.

Una vez abierto, el medicamento puede guardarse durante un máximo de 4 semanas. No conservar a temperatura superior a 30°C. Se puede conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

6.4    Precauciones especiales de conservación

Antes del primer uso:

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No guardar cerca del congelador.

No congelar.

Conservar la pluma con el capuchón puesto para protegerla de la luz.

Una vez abierto o si se lleva como repuesto:

No conservar a temperatura superior a 30°C. Se puede conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

Conservar la pluma con el capuchón puesto para protegerla de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

3 ml de solución en un cartucho (vidrio tipo 1) con un émbolo (halobutilo) y un tapón (halobutilo/poliisopreno) contenido en una pluma precargada multidosis desechable de polipropileno.

Tamaños de envase de 1 (con o sin agujas), 5 (sin agujas) y envase múltiple con 10 plumas precargadas (2 envases de 5) (sin agujas).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La pluma precargada (FlexTouch) está diseñada para utilizarse con agujas NovoFine/NovoTwist de hasta 8 mm de longitud. Administra 1-80 unidades en incrementos de 1 unidad. Deben seguirse las instrucciones detalladas que acompañan a la pluma precargada.

La pluma precargada (FlexTouch) está destinada a utilizarse en una sola persona. La pluma precargada no se debe rellenar.

Ryzodeg no debe utilizarse si la solución no tiene un aspecto transparente e incoloro.

Si Ryzodeg se ha congelado no debe utilizarse.

El paciente debe desechar la aguja después de cada inyección.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Para ver instrucciones de uso detalladas, consulte el prospecto.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dinamarca

8.    NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/806/001

EU/1/12/806/002

EU/1/12/806/003

EU/1/12/806/004

EU/1/12/806/005

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 enero 2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ryzodeg 100 unidades/ml solución inyectable en cartucho

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de solución contiene 100 unidades de insulina degludec/insulina aspart* en una proporción 70/30 (equivalente a 2,56 mg de insulina degludec y 1,05 mg de insulina aspart).

Un cartucho contiene 300 unidades de insulina degludec/insulina aspart en 3 ml de solución.

* Obtenida en Saccharomyces cerevisiae por tecnología de ADN recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable (Penfill).

Solución transparente, incolora y neutra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de diabetes mellitus en adultos.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Ryzodeg es una insulina soluble compuesta por la insulina degludec basal y la insulina aspart prandial de acción rápida.

Ryzodeg puede administrarse una o dos veces al día con la(s) comida(s) principal(es). Cuando sea necesario, el paciente puede cambiar la hora de la administración, siempre que Ryzodeg se administre con la comida más fuerte cuando se utilice una vez al día.

La potencia de los análogos de insulina, como Ryzodeg, se expresa en unidades (U). Una (1) unidad (U) de Ryzodeg corresponde a 1 unidad internacional (UI) de insulina humana, 1 unidad de insulina glargina, 1 unidad de insulina detemir o 1 unidad de insulina aspart bifásica.

En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, Ryzodeg puede administrarse solo, en combinación con antidiabéticos orales y en combinación con bolos de insulina (ver sección 5.1).

En pacientes con diabetes mellitus tipo 1, Ryzodeg se combina con insulina de acción corta/rápida en el resto de las comidas.

La dosificación de Ryzodeg varía en función de las necesidades de cada paciente. Es aconsejable que los ajustes en la dosis se basen principalmente en mediciones de glucosa en plasma en ayunas.

Como ocurre con todas las insulinas, puede ser necesario ajustar la dosis si el paciente aumenta su actividad física, cambia su dieta habitual o sufre una enfermedad concomitante.

Flexibilidad en el horario de administración

Ryzodeg permite flexibilidad respecto al horario de administración de la insulina, siempre que esta se administre con las comidas principales.

Si el paciente olvida una dosis de Ryzodeg, puede administrarse la dosis olvidada con la siguiente comida principal de ese día y, a continuación, reanudar el esquema de dosificación habitual. Los pacientes no deben administrarse una dosis adicional para compensar la dosis olvidada.

Inicio

Pacientes con diabetes mellitus tipo 2

La dosis inicial diaria total recomendada es de 10 unidades con las comidas y requiere posteriores ajustes individuales en la dosis.

Pacientes con diabetes mellitus tipo 1

La dosis de Ryzodeg inicial recomendada es del 60-70% de las necesidades de insulina diaria total. Ryzodeg debe administrarse una vez al día con una comida en combinación con insulina de acción corta/rápida en el resto de las comidas y requiere posteriores ajustes individuales en la dosis.

Cambio desde otras insulinas

Se recomienda un estricto control glucémico durante el cambio y las primeras semanas después del cambio. Puede resultar necesario ajustar la dosis y el horario de administración de insulinas de acción rápida o de acción corta administradas de forma simultánea o del tratamiento concomitante con otros antidiabéticos.

Pacientes con diabetes mellitus tipo 2

Los pacientes que pasan de un tratamiento con insulina basal o premezclada una vez al día pueden cambiar unidad a unidad a Ryzodeg una vez al día con una dosis de insulina total igual a su dosis de insulina diaria total anterior.

Los pacientes que pasan de un tratamiento con insulina basal o premezclada más de una vez al día pueden cambiar unidad a unidad a Ryzodeg dos veces al día con una dosis de insulina total igual a su dosis de insulina diaria total anterior.

Los pacientes que pasan de un tratamiento con insulina bolo-basal a Ryzodeg tendrán que convertir su dosis en función de sus necesidades individuales. En general, los pacientes parten del mismo número de unidades basales.

Pacientes con diabetes mellitus tipo 1

La dosis de Ryzodeg inicial recomendada es del 60-70% de las necesidades de insulina diaria total en combinación con insulina de acción corta/rápida en el resto de las comidas y requiere posteriores ajustes individuales en la dosis.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

Ryzodeg se puede utilizar en pacientes de edad avanzada. Es necesario intensificar el control glucémico y ajustar individualmente la dosis de insulina (ver sección 5.2).

Ryzodeg se puede utilizar en pacientes con insuficiencia renal y hepática. Es necesario intensificar el control glucémico y ajustar individualmente la dosis de insulina (ver sección 5.2).

Población _ pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Ryzodeg en niños y adolescentes menores de 18 años. Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 5.2, sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.

Forma de administración

Ryzodeg sólo debe administrarse por vía subcutánea.

Ryzodeg no se debe administrar por vía intravenosa, ya que puede provocar una hipoglucemia grave. Ryzodeg no se debe administrar por vía intramuscular, ya que puede cambiar la absorción.

Ryzodeg no debe utilizarse en bombas de perfusión de insulina.

Ryzodeg se administra por vía subcutánea mediante inyección en la pared abdominal, la zona superior del brazo o el muslo. Siempre se debe rotar el punto de inyección dentro de la misma zona para reducir el riesgo de lipodistrofia.

Ryzodeg viene en un cartucho (Penfill) diseñado para ser utilizado con los sistemas de administración de insulina de Novo Nordisk y con las agujas NovoFine o NovoTwist.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo Hipoglucemia

La omisión de una comida o el ejercicio físico intenso no previsto pueden producir una hipoglucemia.

Puede producirse una hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en comparación con el requerimiento de insulina (ver secciones 4.5, 4.8 y 4.9).

Los pacientes cuyo control glucémico mejora en gran medida (por ejemplo, por medio de terapia insulínica intensiva) pueden experimentar un cambio en sus síntomas habituales de aviso de hipoglucemia y deben ser avisados de esta posibilidad. Los síntomas de aviso habituales pueden desaparecer en los pacientes con diabetes de larga duración.

Las enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones y situaciones febriles, por regla general aumentan el requerimiento de insulina del paciente. Enfermedades concomitantes renales, hepáticas o que afecten a las glándulas suprarrenales, pituitaria o tiroidea, pueden requerir un cambio en la dosis de insulina.

Como ocurre con otras insulinas basales o insulinas con un componente basal, el efecto prolongado de Ryzodeg puede retrasar la recuperación de una hipoglucemia.

Hiperglucemia

Se recomienda la administración de insulina de acción rápida en situaciones de hiperglucemia grave.

La dosificación inadecuada y/o la interrupción del tratamiento en pacientes con necesidades de insulina puede ocasionar hiperglucemia y potencialmente cetoacidosis diabética. Asimismo, enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones, pueden provocar hiperglucemia y, por tanto, aumentar la necesidad de insulina.

Los primeros síntomas de hiperglucemia generalmente aparecen de forma gradual, a lo largo de un período de horas o días. Estos incluyen sed, aumento de la frecuencia de micción, náuseas, vómitos, somnolencia, piel seca y enrojecida, sequedad de boca, pérdida de apetito así como aliento con olor a acetona. En diabetes mellitus tipo 1, los acontecimientos hiperglucémicos no tratados pueden acabar dando lugar a una cetoacidosis diabética, la cual es potencialmente letal.

Cambio desde otras insulinas

El cambio de un paciente a otro tipo, marca o fabricante de insulina se debe realizar bajo supervisión médica y puede hacer que sea necesario un cambio en la dosis.

Combinación de pioglitazona e insulinas

Cuando pioglitazona fue utilizada en combinación con insulina, se notificaron casos de insuficiencia cardiaca, especialmente en pacientes con factores de riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca. Esto debe tenerse en cuenta si se considera el tratamiento combinado de pioglitazona y Ryzodeg. Si se utiliza esta combinación, se debe vigilar en los pacientes la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, ganancia de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si tiene lugar cualquier deterioro de los síntomas cardiacos.

Trastornos oculares

La intensificación del tratamiento con insulina, con una mejora brusca del control glucémico, puede asociarse a un empeoramiento temporal de la retinopatía diabética, mientras que un control glucémico mejorado a largo plazo reduce el riesgo del avance de dicha enfermedad.

Cómo evitar confusiones entre insulinas

Debe indicarse a los pacientes que comprueben siempre la etiqueta de la insulina antes de cada inyección para evitar confusiones entre Ryzodeg y otras insulinas.

Los pacientes deben comprobar visualmente las unidades marcadas en el contador de dosis de la pluma. Por lo tanto, para que puedan inyectarse es imprescindible que sean capaces de leer dicho contador. Los pacientes invidentes o con visión reducida siempre deben pedir ayuda a otra persona sin problemas de visión y formada en el uso del dispositivo de administración de insulina.

Anticuerpos anti-insulina

La administración de insulina puede provocar la formación de anticuerpos. En casos raros la presencia de estos anticuerpos anti-insulina puede hacer necesario el ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a la hiper o hipoglucemia.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se sabe que ciertos medicamentos interaccionan con el metabolismo de la glucosa.

Las siguientes sustancias pueden reducir los requerimientos de insulina

Antidiabéticos orales, agonistas del receptor de GLP-1, inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO), betabloqueantes, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), salicilatos, esteroides anabólicos y sulfonamidas.

Las siguientes sustancias pueden aumentar los requerimientos de insulina

Anticonceptivos orales, tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas, simpaticomiméticos, hormona de crecimiento y danazol.

Los betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia.

Octreotida y lanreotida pueden aumentar o reducir los requerimientos de insulina.

El alcohol puede intensificar o reducir el efecto hipoglucemiante de la insulina.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

No hay experiencia clínica con el uso de Ryzodeg en mujeres embarazadas.

Los estudios sobre reproducción animal no han revelado diferencia alguna entre la insulina degludec y la insulina humana por lo que respecta a la embriotoxicidad y la teratogenicidad.

En general, se recomienda intensificar el control de la glucemia y la monitorización de mujeres embarazadas con diabetes durante todo el embarazo y cuando se planifica el mismo. Los requerimientos de insulina generalmente disminuyen en el primer trimestre del embarazo y aumentan posteriormente durante el segundo y tercer trimestre. Después del parto, los requerimientos de insulina vuelven rápidamente a los niveles previos al embarazo.

Lactancia

No hay experiencia clínica con el uso de Ryzodeg durante la lactancia. En ratas, la insulina degludec se excretó en la leche; la concentración en leche fue inferior a la concentración en plasma.

Se desconoce si la insulina degludec/insulina aspart se excreta en la leche materna. No se prevén efectos metabólicos en niños/recién nacidos lactantes.

Fertilidad

Los estudios sobre reproducción animal con insulina degludec no han revelado efectos adversos sobre la fertilidad.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción de los pacientes diabéticos puede verse afectada por una hipoglucemia. Esto puede suponer un riesgo en situaciones en las que estas capacidades sean de especial importancia (por ejemplo conducir o utilizar máquinas).

Debe advertirse a los pacientes que extremen las precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con reducida o nula capacidad para percibir los síntomas de una hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Se considerará la conveniencia de conducir en estas circunstancias.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia es la reacción adversa notificada más frecuentemente durante el tratamiento (ver sección “Descripción de los efectos adversos señalados” más adelante).

Tabla de efectos adversos

Los efectos adversos descritos a continuación están basados en los datos de los ensayos clínicos y se clasifican de acuerdo a la clasificación de órganos del sistema MedDRA. Las categorías de frecuencias vienen definidas por la siguiente convención: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Clasificación de órganos del sistema	Frecuencia
Trastornos del sistema inmunológico	Rara - Hipersensibilidad
	Rara - Urticaria
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuente - Hipoglucemia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	No conocida - Lipodistrofia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuente - Reacciones en la zona de inyección
	Poco frecuente - Edema periférico

Descripción de los efectos adversos señalados Trastornos del sistema inmunológico

Las insulinas pueden producir reacciones alérgicas. Las reacciones alérgicas inmediatas a la propia insulina o a los excipientes pueden poner en peligro la vida de los pacientes.

Se han notificado casos raros de hipersensibilidad (manifestada por hinchazón de la lengua y los labios, diarrea, náuseas, cansancio y prurito) y urticaria derivados del uso de Ryzodeg.

Hipoglucemia

Puede aparecer hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en relación al requerimiento de insulina. Una hipoglucemia grave puede producir un estado de inconsciencia y/o convulsiones y puede dar lugar a una insuficiencia cerebral temporal o permanente o incluso la muerte. Los síntomas de hipoglucemia por lo general aparecen de forma repentina. Pueden incluir sudor frío, piel fría y pálida, fatiga, nerviosismo o temblor, ansiedad, cansancio o debilidad no habitual, confusión, dificultad para concentrarse, mareo, apetito excesivo, cambios en la visión, dolor de cabeza, náuseas y palpitaciones.

Lipodistrofia

Puede aparecer lipodistrofia (incluidas lipohipertrofia y lipoatrofia) en el lugar de la inyección. La continua rotación del lugar de inyección dentro de un área concreta de inyección puede ayudar a reducir el riesgo de desarrollar estas reacciones.

Reacciones en la zona de inyección

Se han producido reacciones en la zona de inyección (como hematoma, dolor, hemorragia, eritema, nódulos, hinchazón, cambio de color, prurito, calor y abultamiento en el lugar de inyección) en pacientes tratados con Ryzodeg. Estas reacciones suelen ser leves y transitorias y normalmente desaparecen durante el tratamiento continuado.

Población pediátrica

Se ha administrado Ryzodeg a niños y adolescentes menores de 18 años para la investigación de sus propiedades farmacocinéticas (ver sección 5.2). No se han investigado la seguridad y la eficacia en niños y adolescentes.

Otras poblaciones especiales

En base a los resultados de los ensayos clínicos, la frecuencia, tipo y gravedad de los efectos adversos observados en los pacientes de edad avanzada y en los pacientes con insuficiencia renal o hepática no muestran ninguna diferencia con la población general, en la cual existe una mayor experiencia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No es posible fijar definiciones específicas relativas a la sobredosificación de las insulinas; sin embargo, se puede desarrollar hipoglucemia en fases secuenciales si el paciente recibe una dosis de insulina superior a sus requerimientos:

•    Los episodios hipoglucémicos leves se pueden tratar con administración oral de glucosa o productos azucarados. Por consiguiente se recomienda que los pacientes diabéticos lleven siempre productos azucarados encima.

•    Los episodios hipoglucémicos graves en los que el paciente no puede administrarse el tratamiento a sí mismo pueden tratarse con inyección intramuscular o subcutánea de glucagón (0,5 a 1 mg) administrada por una persona entrenada, o bien glucosa por vía intravenosa administrada por un profesional sanitario. Se debe administrar glucosa intravenosa, si el paciente no responde al glucagón en 10-15 minutos. Se recomienda la administración de carbohidratos orales al paciente una vez recuperada la consciencia, a fin de prevenir una recaída.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos utilizados en la diabetes. Insulinas y análogos para inyección, intermedia o de acción prolongada combinados con acción rápida. Código ATC: A10AD06.

Mecanismo de acción

La insulina degludec y la insulina aspart se unen específicamente al receptor de insulina humana y producen los mismos efectos farmacológicos que esta.

El efecto hipoglucemiante de la insulina se debe a que facilita la absorción de la glucosa al unirse a los receptores de insulina en las células musculares y adiposas, y a que inhibe al mismo tiempo la producción hepática de glucosa.

Efectos farmacodinámicos

El efecto farmacodinámico de Ryzodeg está claramente diferenciado para cada uno de los dos componentes (Figura 1) y el perfil de acción resultante refleja los componentes individuales: la insulina aspart de acción rápida y la insulina basal degludec.

El componente basal de Ryzodeg (insulina degludec) forma multihexámeros solubles cuando se inyecta por vía subcutánea, dando lugar a la formación de un depósito desde el que se absorbe a la circulación esta insulina de forma continuada y lenta, produciendo un efecto hipoglucemiante plano y estable. Este efecto se mantiene en la coformulación con insulina aspart y no interfiere con los monómeros de insulina aspart de acción rápida.

Ryzodeg tiene un inicio de acción rápido que ocurre tan pronto como se administra la inyección que cubre la comida, mientras que el componente basal tiene un perfil de acción plano y estable que proporciona una cobertura continua de las necesidades de insulina basal. La duración de la acción de una sola dosis de Ryzodeg es superior a 24 horas.

-.101 bi)

O

O

O

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G

O

4 ^.........................—-

.SO    4    8    12    16    20    24

Tiempo desde la inyección (horas)

Tratamiento ---IDegAsp 0,8 U/kg

Figura 1: Farmacodinámica, dosis única - Perfil de índice de perfusión de glucosa medio -Pacientes con diabetes mellitus tipo 1 - 0,8 U/kg Ryzodeg - Ensayo 3539

El efecto hipoglucemiante total y máximo de Ryzodeg aumenta en proporción lineal al aumento de la dosis. Este efecto se estabiliza a los 2-3 días de la administración de la dosis.

No hay diferencia alguna en el efecto farmacodinámico de Ryzodeg entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

Eficacia clínica y seguridad

Se realizaron cinco estudios clínicos "treat-to-target", multinacionales, aleatorizados, controlados y abiertos de 26 y 52 semanas de duración en los que se administró Ryzodeg a un total de 1.360 pacientes con diabetes mellitus (362 pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y 998 pacientes con diabetes mellitus tipo 2). La administración de Ryzodeg una vez al día junto con antidiabéticos orales (Oral Antidiabetic Drugs, OAD) se comparó con insulina glargina (IGlar) una vez al día junto con OAD en dos ensayos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (Tabla 1). La administración de Ryzodeg dos veces al día junto con OAD se comparó con insulina aspart bifásica 30 (BIAsp 30) dos veces al día junto con OAD en dos ensayos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (Tabla 2). La administración de Ryzodeg una vez al día junto con insulina aspart (IAsp) se comparó también con insulina detemir (IDet) una o dos veces al día junto con IAsp en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (Tabla 3).

Se confirmó la no inferioridad en el cambio de HbA_1c desde el valor inicial hasta el final del ensayo en todos los estudios con respecto a todos los comparadores, cuando se trató a los pacientes hasta alcanzar el objetivo.

En dos ensayos con el tratamiento combinado de insulina y OAD en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, tanto en pacientes sin tratamiento previo de insulina (inicio de insulina), como en pacientes que ya recibían insulina (intensificación de insulina), Ryzodeg una vez al día demostró un control glucémico (HbA_1c) similar al de IGlar (administrada según ficha técnica) (Tabla 1). Como Ryzodeg contiene una insulina de acción rápida relacionada con la comida (insulina aspart), el control glucémico prandial mejoró con su administración en las comidas en comparación con la administración de una insulina basal solo (ver resultados del ensayo en la tabla 1). Se observó un índice más bajo de hipoglucemia nocturna (definida como los episodios ocurridos entre la medianoche y las 6 a.m. confirmados por una glucosa en plasma < 3,1 mmol/l o por la necesidad del paciente de asistencia por parte de terceras personas) con Ryzodeg en comparación con IGlar (Tabla 1).

Ryzodeg dos veces al día demostró un control glucémico (HbA_1c) similar al de BIAsp 30 dos veces al día en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. También demuestra mejoras superiores en los niveles de glucosa en plasma en ayunas en comparación con los pacientes tratados con BIAsp 30. Ryzodeg produce un índice inferior de hipoglucemia global y nocturna (Tabla 2).

En pacientes con diabetes mellitus tipo 1, el tratamiento con Ryzodeg una vez al día junto con IAsp para las comidas restantes demostró un control glucémico (HbA1c y glucosa en plasma en ayunas) similar con un índice más bajo de hipoglucemia nocturna en comparación con una posología basal/en bolo con IDet e IAsp en todas las comidas (Tabla 3).

No se produce un desarrollo clínicamente significativo de anticuerpos anti-insulina tras el tratamiento prolongado con Ryzodeg.

Tabla 1 Resultado de dos ensayos de 26 semanas de duración en pacientes con diabetes mellitus

tipo 2 con Ryzodeg at	ministrado una vez al día
	Ryzodeg	IGlar	Ryzodeg	IGlar
	(una vez al día)1	(una vez al día)1	(una vez al día)2	(una vez al día)2
	Pacientes sin	Pacientes sin	Pacientes que	Pacientes que
	tratamiento de	tratamiento de	reciben insulina	reciben insulina
	insulina previo	insulina previo
N	266	263	230	233
HbAlc media (%)
Final del ensayo	7,2	7,2	7,3	7,4
Cambio medio	-1,65	-1,72	-0,98	-1,00
	Diferencia: 0,03 [-0,14;0,20]		Diferencia: -0,03 [-0,20;0,14]
Glucosa en plasma en ayunas (GPA) (mmol/l)
Final del ensayo	6,8	6,3	6,3	6,0
Cambio medio	-3,32	-4,02	-1,68	-1,88
	Diferencia: 0,51 [0,09;0,93]		Diferencia: 0,33 [-0,11;0,77]
Incremento de glucosa en sangre prandial 90 minutos después de la administración junto con la comida
(plasma) (mmol/l)
Final del ensayo	1,9	3,4	1,2	2,6
Cambio medio	-1,5	-0,3	-1,5	-0,6
Índice de hipoglucemia (por paciente y año de exposición)
Grave	0,01	0,01	0,00	0,04
Confirmada 3	4,23	1,85	4,31	3,20
	Índice: 2,17 [1,59;2,94]		Índice: 1,43 [1,07;1,92]
Nocturna confirmada 3	0,19	0,46	0,82	1,01
	Índice: 0,29 [0,13;0,65]		Índice: 0,80 [0,49;1,30]

1    Una dosis diaria + metformina

2    Una dosis diaria + metformina ± pioglitazona ± inhibidor de DPP-4

3    La hipoglucemia confirmada se definió como los episodios confirmados por una glucosa en plasma < 3,1 mmol/l o por la necesidad del paciente de asistencia de terceras personas. La hipoglucemia nocturna confirmada se definió como los episodios ocurridos entre la medianoche y las 6 a.m.

Tabla 2 Resultado de dos ensayos de 26 semanas de duración en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con Ryzodeg administrado dos veces al día___

	Ryzodeg (dos veces al día)1 Pacientes que reciben insulina	BIAsp 30 (dos veces al día)1 Pacientes que reciben insulina	Ryzodeg (dos veces al día)2 Pacientes que reciben insulina	BIAsp 30 (dos veces al día)2 Pacientes que reciben insulina
N	224	222	280	142

HbA1c media (%)
Final del ensayo	7,1	7,1	7,1	7,0
Cambio medio	-1,28	-1,30	-1,38	-1,42
	Diferencia: -0,03 [-0,18;0,13]		Diferencia: 0,05 [-0,10;0,20]
GPA (mmol/l)
Final del ensayo	5,8	6,8	5,4	6,5
Cambio medio	-3,09	-1,76	-2,55	-1,47
	Diferencia: -1,14 [-1,53;-0,76]		Diferencia: -1,06[-1,43;-0,70]
Índice de hipoglucemia (por paciente y año de exposición)
Grave	0,09	0,25	0,05	0,03
Confirmada 3	9,72	13,96	9,56	9,52
	Índice: 0,68 [0,52;0,89]		Índice: 1,00 [0,76;1,32]
Nocturna confirmada 3	0,74	2,53	1,11	1,55
	Índice: 0,27[0,18;0,41]		Índice: 0,67[0,43;1,06]

1    Dos dosis diarias + metformina ± pioglitazona ± inhibidor de DPP-4

2    Dos dosis diarias ± metformina

3    La hipoglucemia confirmada se definió como los episodios confirmados por una glucosa en plasma < 3,1 mmol/l o por la necesidad del paciente de asistencia de terceras personas. La hipoglucemia nocturna confirmada se definió como los episodios ocurridos entre la medianoche y las 6 a.m.

Tabla 3 Resultado de un ensayo de 26 semanas de duración en pacientes con diabetes mellitus tipo 1___

	Ryzodeg (una vez al día)1	IDet (una/dos veces al día)2
N	366	182
HbA1c media (%)
Final del ensayo	7,6	7,6
Cambio medio	-0,73	-0,68
	Diferencia: -0,05 [-0,18; 0,08]
GPA (mmol/l)
Final del ensayo	8,7	8,6
Cambio medio	-1,61	-2,41
	Diferencia: 0,23 [-0,46;0,91]
Índice de hipoglucemia (por paciente y año de exposición)
Grave	0,33	0,42
Confirmada 3	39,2	44,3
	Índice: 0,91 [0,76;1,09]
Nocturna confirmada 3	3,71	5,72
	Índice: 0,63 [0,49;0,81]

1    Una dosis diaria + insulina aspart para cubrir las necesidades de insulina durante las comidas

2    Una o dos dosis diarias + insulina aspart para cubrir las necesidades de insulina durante las comidas

3    La hipoglucemia confirmada se definió como los episodios confirmados por una glucosa en plasma < 3,1 mmol/l o por la necesidad del paciente de asistencia de terceras personas. La hipoglucemia nocturna confirmada se definió como los episodios ocurridos entre la medianoche y las 6 a.m.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los

resultados de los ensayos realizados con Ryzodeg en los diferentes grupos de la población pediátrica:

•    Neonatos y bebés desde el nacimiento hasta menos de 12 meses de edad con diabetes mellitus tipo 1 y niños desde el nacimiento hasta menos de 10 años de edad con diabetes mellitus tipo 2 sobre la base de que la enfermedad o problema para el que está previsto el medicamento específico no se da en el subconjunto pediátrico especificado (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

•    Niños y adolescentes entre 10 y menos de 18 años de edad con diabetes mellitus tipo 2 sobre la base de que la enfermedad o problema para el que está previsto el medicamento específico no se da en el subconjunto pediátrico especificado (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Ryzodeg en uno o más grupos de la población pediátrica: • Niños y adolescentes entre 1 y 18 años de edad con diabetes mellitus tipo 1 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Después de la inyección subcutánea, se forman multihexámeros de insulina degludec solubles y estables que crean un depósito de insulina en el tejido subcutáneo, sin interferir en la liberación rápida de los monómeros de insulina aspart en la circulación. Los monómeros de insulina degludec se separan gradualmente de los multihexámeros, dando como resultado un paso lento y continuo de insulina degludec a la circulación. Se alcanza una concentración en suero estable del componente basal (insulina degludec) a los 2-3 días de la administración diaria de Ryzodeg.

Ryzodeg mantiene las características de absorción rápida de la insulina aspart consolidada. El perfil farmacocinético de la insulina aspart aparece 14 minutos después de la inyección, con una concentración máxima tras 72 minutos.

Distribución

La afinidad de la insulina degludec con la albúmina en suero corresponde a una unión con proteínas plasmáticas de > 99% en plasma humano. La insulina aspart tiene una unión baja con proteínas plasmáticas (< 10%), similar a la observada en la insulina humana normal.

Biotransformación

La degradación de la insulina degludec y la insulina aspart es similar a la de la insulina humana. Todos los metabolitos formados son inactivos.

Eliminación

La vida media después de la administración subcutánea de Ryzodeg es determinada por la velocidad de absorción del tejido subcutáneo. La vida media del componente basal (insulina degludec) en estado estable es de 25 horas, con independencia de la dosis.

Linealidad

La exposición total a Ryzodeg aumenta proporcionalmente al aumento de la dosis del componente basal (insulina degludec) y del componente de comidas (insulina aspart) en la diabetes mellitus tipos 1

y 2.

Sexo

No hay diferencia entre sexos en cuanto a las propiedades farmacocinéticas de Ryzodeg.

Edad avanzada, raza, insuficiencia renal y hepática

No hay diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de Ryzodeg entre pacientes de edad avanzada y adultos más jóvenes, entre razas o entre sujetos sanos y pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Población pediátrica

Las propiedades farmacocinéticas de Ryzodeg se han estudiado en niños (6-11 años) y adolescentes (12-18 años) y se han comparado con adultos con diabetes tipo 1 tras la administración de una sola dosis.

La exposición total y la concentración máxima de insulina aspart son más altas en niños que en adultos y son similares en adolescentes y adultos.

Las propiedades farmacocinéticas de la insulina degludec en niños y adolescentes son comparables con las de los adultos con diabetes mellitus tipo 1. La exposición total tras una sola dosis es, sin embargo, más alta en niños y adolescentes que en adultos con diabetes mellitus tipo 1.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos de seguridad para los seres humanos según los estudios de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción.

La relación entre la potencia mitógena y la potencia metabólica de la insulina degludec es comparable a la de la insulina humana.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Glicerol

Metacresol

Fenol

Cloruro de sodio Acetato de zinc

Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

Las sustancias añadidas a Ryzodeg pueden provocar la degradación de la insulina degludec y/o la insulina aspart.

Ryzodeg no se debe añadir a los fluidos de perfusión.

Este medicamento no debe mezclarse con ningún otro medicamento.

6.3    Periodo de validez 30 meses.

Una vez abierto, el medicamento puede guardarse durante un máximo de 4 semanas. No conservar a temperatura superior a 30°C. No refrigerar.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Antes del primer uso:

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No guardar cerca del congelador.

No congelar.

Una vez abierto o si se lleva como repuesto:

No refrigerar. No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar los cartuchos en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

3 ml de solución en un cartucho (vidrio tipo 1) con un émbolo (halobutilo) y un tapón (halobutilo/poliisopreno) en un envase de cartón.

Tamaños de envase de 5 y 10 cartuchos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El cartucho (Penfill) está diseñado para utilizarse con los sistemas de administración de insulina de Novo Nordisk (dispositivos duraderos para uso repetido no incluidos en el envase) y con agujas NovoFine/NovoTwist de hasta 8 mm de longitud. Deben seguirse las instrucciones detalladas que acompañan al sistema de administración.

El cartucho (Penfill) está destinado a utilizarse en una sola persona. El cartucho no se debe rellenar. Ryzodeg no debe utilizarse si la solución no tiene un aspecto transparente e incoloro.

Si Ryzodeg se ha congelado no debe utilizarse.

El paciente debe desechar la aguja después de cada inyección.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Para ver instrucciones de uso detalladas, consulte el prospecto.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dinamarca

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/806/007

EU/1/12/806/008

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 enero 2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

A.    FABRICANTES DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES RELATIVAS AL USO SEGURO Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTES DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección de los fabricantes del principio activo biológico

Novo Nordisk A/S Hallas Allé DK-4400 Kalundborg Dinamarca

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dinamarca

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dinamarca

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica.

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107ter, párrafo 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONE O RESTRICCIONES RELATIVAS AL USO SEGURO Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2. de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

-    A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

-    Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden

presentar conjuntamente.

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

B. PROSPECTO

Prospecto: información para el paciente

Ryzodeg 100 unidades/ml solución inyectable en pluma precargada

insulina degludec/insulina aspart

"VEste medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Puede contribuir comunicando los efectos adversos que pudiera usted tener. La parte final de la sección 4 incluye información sobre cómo comunicar estos efectos adversos.

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.

-    Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.

-    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto:

1.    Qué es Ryzodeg y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de empezar a usar Ryzodeg

3.    Cómo usar Ryzodeg

4.    Posibles efectos adversos

5.    Conservación de Ryzodeg

6.    Contenido del envase e información adicional

1.    Qué es Ryzodeg y para qué se utiliza

Ryzodeg se utiliza en los adultos para tratar la diabetes mellitus. Ayuda al cuerpo a reducir el nivel de

azúcar en sangre.

Ryzodeg contiene dos tipos de insulina:

•    Una insulina basal llamada insulina degludec, que tiene un efecto hipoglucemiante prolongado.

•    Una insulina de acción rápida llamada insulina aspart, que reduce el nivel de azúcar en sangre justo después de inyectarse.

2.    Qué necesita saber antes de empezar a usar Ryzodeg

No use Ryzodeg:

•    Si es alérgico a la insulina degludec, la insulina aspart o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de empezar a usar Ryzodeg. Es importante que

conozca la siguiente información:

•    Nivel de azúcar en sangre bajo (hipoglucemia) - Si su nivel de azúcar en sangre es demasiado bajo, siga las instrucciones correspondientes de la sección 4 “Posibles efectos adversos”.

•    Nivel de azúcar en sangre alto (hiperglucemia) - Si su nivel de azúcar en sangre es demasiado alto, siga las instrucciones correspondientes de la sección 4 “Posibles efectos adversos”.

•    Cambio desde otras insulinas - Puede que necesite un ajuste en su dosis de insulina si se cambia desde otro tipo, marca o fabricante de insulina. Hable con su médico.

•    Uso de Pioglitazona junto con insulina - Ver sección “Pioglitazona” más adelante.

•    Alteraciones de la visión - Una mejora brusca del control glucémico puede provocar un empeoramiento temporal de la alteración de la visión debida a la diabetes. Si experimenta algún problema con su visión, hable con su médico.

•    Uso de la insulina correcta - Compruebe siempre la etiqueta de su insulina antes de cada inyección para evitar confusiones entre Ryzodeg y otras insulinas.

En caso de visión reducida, ver sección 3 “Como usar Ryzodeg”.

Niños y adolescentes

No administre este medicamento a niños o adolescentes puesto que no hay experiencia en el uso de Ryzodeg en niños y adolescentes menores de 18 años.

Uso de Ryzodeg con otros medicamentos

Informe a su médico, farmacéutico o enfermero si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que utilizar cualquier otro medicamento. Algunos medicamentos afectan al nivel de azúcar en sangre, con la consiguiente necesidad de cambiar su dosis de insulina.

A continuación se indican los principales medicamentos que pueden afectar a su tratamiento con insulina.

Su nivel de azúcar en sangre puede disminuir (hipoglucemia) si toma:

•    Otros medicamentos para la diabetes (orales e inyectables).

•    Sulfonamidas, para tratar infecciones.

•    Esteroides anabólicos, como la testosterona.

•    Beta-bloqueantes, para tratar la tensión arterial alta. Estos pueden dificultar el reconocimiento de los signos de aviso de un nivel de azúcar en sangre demasiado bajo (ver en la sección 4 ‘Síntomas de aviso de un nivel de azúcar en sangre demasiado bajo’).

•    Ácido acetilsalicílico (y otros salicilatos), para aliviar el dolor y bajar la fiebre leve.

•    Inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO), para tratar la depresión.

•    Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), para tratar ciertos problemas cardiacos o la tensión arterial alta.

Su nivel de azúcar en sangre puede aumentar (hiperglucemia) si toma:

•    Danazol, para tratar la endometriosis.

•    Anticonceptivos orales (píldora anticonceptiva).

•    Hormonas tiroideas, para tratar problemas de    la glándula tiroidea.

•    Hormona de crecimiento, para tratar un déficit de dicha hormona.

•    Glucocorticoides, como la cortisona, para tratar la inflamación.

•    Simpaticomiméticos, como epinefrina (adrenalina), salbutamol o terbutalina, para tratar el asma.

•    Tiazidas, para tratar la tensión arterial alta o si su cuerpo retiene demasiado líquido.

Octreotida y lanreotida, utilizados para el tratamiento de la acromegalia, un trastorno poco frecuente caracterizado por una producción excesiva de hormona de crecimiento. Estos medicamentos pueden aumentar o disminuir sus niveles de azúcar en sangre.

Pioglitazona, antidiabético oral utilizado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Algunos pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de larga duración y enfermedad cardiaca o ictus previo que fueron tratados con pioglitazona e insulina, desarrollaron insuficiencia cardiaca. Informe a su médico inmediatamente si tiene signos de insuficiencia cardiaca tales como una inusual falta de aire, aumento rápido de peso o inflamación localizada (edema).

Si se encuentra en alguna de las situaciones anteriores (o no está seguro), consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.

Uso de Ryzodeg con alcohol

Si bebe alcohol, puede cambiar su necesidad de insulina ya que su nivel de azúcar en sangre puede verse aumentado o disminuido. Por lo tanto, debe controlar su nivel de azúcar en sangre con más frecuencia de la habitual.

Embarazo y lactancia

No se sabe si Ryzodeg afecta al feto durante el embarazo. Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento. Puede que sea necesario modificar la dosis de insulina mientras esté embarazada y tras el parto. Durante el embarazo es necesario un control cuidadoso de su diabetes. Evitar un nivel de azúcar en sangre demasiado bajo (hipoglucemia) es especialmente importante para la salud de su bebé.

Conducción y uso de máquinas

Un nivel de azúcar en sangre demasiado bajo o demasiado alto puede afectar a su capacidad para conducir o utilizar herramientas o máquinas. Si su nivel de azúcar en sangre es demasiado bajo o demasiado alto, su capacidad de concentración y reacción puede verse afectada. Esto podría poner en peligro su vida o la de otras personas. Pregunte a su médico si puede conducir si:

•    Sufre episodios de hipoglucemia frecuentes.

•    Si le resulta difícil reconocer los signos de hipoglucemia.

Información importante sobre alguno de los componentes de Ryzodeg

Ryzodeg contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis. Esto significa que el medicamento está esencialmente exento de sodio.

3. Cómo usar Ryzodeg

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico, farmacéutico o enfermero.

Si es invidente o sufre de visión reducida y no puede leer la dosis en el contador de dosis de la pluma, no utilice esta pluma sin ayuda. Pida ayuda a una persona sin problemas de visión y formada en el uso de la pluma precargada FlexTouch.

La pluma precargada puede proporcionar una dosis de 1-80 unidades en una inyección, en incrementos de 1 unidad.

Su médico decidirá junto con usted:

•    Qué cantidad de Ryzodeg necesitará cada día y en cada comida.

•    Cuándo comprobar el nivel de azúcar en sangre y si necesita una dosis más alta o más baja.

Flexibilidad en el horario de administración

•    Siga siempre las recomendaciones de uso de su médico.

•    Ryzodeg puede utilizarse una o dos veces al día.

•    Uso con la(s) comida(s) principal(es): puede cambiar la hora de la administración cada día siempre que se administre Ryzodeg con la(s) comida(s) principal(es).

•    Si desea modificar su dieta habitual, consulte antes a su médico, farmacéutico o enfermero, ya que un cambio en la dieta puede alterar su necesidad de insulina.

En función de su nivel de azúcar en sangre, su médico puede cambiar su dosis.

Cuando utilice otros medicamentos, pregunte a su médico si es necesario ajustar su tratamiento.

Uso en pacientes de edad avanzada (> 65 años)

Ryzodeg puede utilizarse en pacientes de edad avanzada, pero si usted tiene una edad avanzada, es posible que tenga que comprobar su nivel de azúcar en sangre con más frecuencia. Hable con su médico acerca de los posibles cambios en su dosis.

Si tiene problemas renales o hepáticos

Si tiene problemas renales o hepáticos, puede que necesite controlar su nivel de azúcar en sangre con más frecuencia. Hable con su médico acerca de los posibles cambios en su dosis.

Inyección del medicamento

Antes de utilizar Ryzodeg por primera vez, su médico o enfermero le mostrará cómo utilizar la pluma precargada.

•    Compruebe el nombre y la concentración en la etiqueta de la pluma para asegurarse de que se trata de Ryzodeg 100 unidades/ml.

No use Ryzodeg

•    En bombas de perfusión de insulina.

•    Si la pluma se ha dañado o no se ha conservado correctamente (ver sección 5 “Conservación de Ryzodeg”).

•    Si la insulina no tiene un aspecto transparente e incoloro.

Cómo inyectarse

•    Ryzodeg se inyecta bajo la piel (inyección subcutánea). No lo inyecte en una vena o músculo.

•    Las mejores zonas para la inyección son la parte frontal de la cintura (abdomen), la parte superior del brazo y la parte frontal del muslo.

•    Cambie cada día el lugar dentro de la zona donde se inyecta para reducir el riesgo de desarrollar abultamientos y depresiones en la piel (ver sección 4).

En la otra cara de este prospecto se ofrecen instrucciones de uso detalladas.

Si usa más Ryzodeg del que debe

Si usa demasiada insulina, su nivel de azúcar en sangre puede bajar demasiado (hipoglucemia); ver los consejos en la sección 4 “Nivel de azúcar en sangre demasiado bajo”.

Si olvidó usar Ryzodeg

Si olvidó administrarse una dosis, inyecte la dosis olvidada con la siguiente comida fuerte de ese día y, a continuación, reanude su horario de dosificación habitual. No se administre una dosis doble para compensar una dosis olvidada.

Si interrumpe el tratamiento con Ryzodeg

No interrumpa el tratamiento con su insulina sin consultar a su médico. La interrupción de la administración de insulina podría producir un nivel de azúcar en sangre muy alto y cetoacidosis diabética (un problema que consiste en una cantidad excesiva de ácido en la sangre), ver los consejos de la sección 4 “Nivel de azúcar en sangre demasiado alto”.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Cuando se está en tratamiento con una insulina, puede aparecer una hipoglucemia (nivel de azúcar en sangre demasiado bajo) muy frecuentemente (puede afectar a más de 1 de cada 10 personas). Puede ser muy grave. Si su nivel de azúcar en sangre disminuye mucho puede perder el conocimiento. Una hipoglucemia grave puede producir daños en el cerebro y poner en riesgo su vida. Si tiene síntomas de bajo nivel de azúcar en sangre, tome medidas para aumentar su nivel de azúcar en sangre inmediatamente. Ver los consejos de “Nivel de azúcar en sangre demasiado bajo”.

Si sufre una reacción alérgica grave (aparecen raramente) a la insulina o a cualquiera de sus componentes, suspenda el tratamiento con Ryzodeg y consulte al médico de inmediato. Los signos de una reacción alérgica grave son:

•    Las reacciones locales se extienden a otras partes del cuerpo.

•    Se siente enfermo de repente con sudoración.

•    Comienza a marearse (vómitos).

•    Experimenta dificultad para respirar.

Tiene palpitaciones o se siente mareado.

Otros efectos adversos incluyen:

Frecuentes (pueden afectar hasta a 1 de cada 10personas)

Reacciones locales: pueden aparecer reacciones localizadas en el lugar de la inyección. Los síntomas pueden incluir: dolor, enrojecimiento, ronchas, inflamación y picor. Estas reacciones suelen desaparecer después de unos días. Si los síntomas no desaparecen transcurridas unas semanas, consulte a su médico. Si las reacciones se agravan, suspenda el tratamiento con Ryzodeg y consulte al médico de inmediato. Para más información, ver “Reacción alérgica grave” más arriba.

Poco frecuentes (pueden afectar hasta a 1 de cada 100personas)

Inflamación de las articulaciones: al empezar a utilizar el medicamento, el cuerpo puede retener más líquido del que debería. Esto causa inflamación de los tobillos y otras articulaciones. Este efecto suele desaparecer rápidamente.

Raros (pueden afectar hasta a 1 de cada 1.000 personas)

Este medicamento puede causar reacciones alérgicas como ronchas, hinchazón de la lengua y los labios, diarrea, náuseas, cansancio y prurito.

Frecuencia no conocida

Cambios en la piel en el lugar de la inyección (lipodistrofia): no se sabe si Ryzodeg puede producir lipodistrofia, pero estos cambios en la piel se han observado con otros tipos de insulina. El tejido graso bajo la piel puede reducirse (lipoatrofia) o aumentar (lipohipertrofia).Cambiando el lugar de inyección cada vez que se inyecte puede reducir el riesgo de desarrollar estos cambios en la piel. Si observa estos cambios en su piel, hable con su médico o enfermero. Si continúa inyectándose en el mismo lugar, estas reacciones pueden agravarse y afectar a la cantidad de medicación que su cuerpo absorbe.

Efectos generales del tratamiento de la diabetes

•    Nivel de azúcar en sangre demasiado bajo (hipoglucemia)

Pueden aparecer niveles demasiado bajos de azúcar en sangre si:

Bebe alcohol, se inyecta demasiada insulina, hace más ejercicio de lo habitual, come muy poco o se salta una comida.

Los síntomas de aviso de un nivel de azúcar en sangre demasiado bajo pueden aparecer repentinamente y son:

Dolor de cabeza, dificultad para hablar, palpitaciones, sudor frío, piel fría y pálida, mareo, sensación de hambre excesiva, temblor, nerviosismo o preocupación, cansancio, debilidad y somnolencia no habituales, confusión, dificultad de concentración, cambios temporales en la visión.

Qué hacer si su nivel de azúcar en sangre es demasiado bajo

•    Tome comprimidos de glucosa u otro producto azucarado, como caramelos, galletas o zumo de frutas (lleve siempre consigo comprimidos de glucosa o productos azucarados, por si acaso los necesita).

•    Mida su nivel de azúcar en sangre si le es posible y luego descanse. Puede que necesite medir su nivel de azúcar en sangre más de una vez, ya que, como ocurre con todas las insulinas basales, la recuperación puede retrasarse.

•    Espere hasta que los signos de hipoglucemia hayan desaparecido o su nivel de azúcar en sangre se haya estabilizado. Continúe entonces con su tratamiento con insulina como de costumbre.

Qué deben hacer otras personas si pierde el conocimiento

Informe a las personas con las que pasa tiempo de que tiene diabetes. Dígales cuáles podrían ser las consecuencias debido a una bajada del nivel de azúcar en sangre, incluido el riesgo de perder el conocimiento.

Infórmeles de que, si se queda inconsciente, deben hacer lo siguiente:

•    Recostarle de lado.

•    Buscar asistencia médica inmediatamente.

•    No darle nada de comer ni de beber, ya que podría asfixiarse.

Puede recuperar la consciencia más rápidamente con una inyección de glucagón. Esta debe ponérsela solamente una persona que sepa cómo hacerlo.

•    Si le administran glucagón, debe tomar glucosa o un producto azucarado tan pronto como recupere la consciencia.

•    Si no responde al tratamiento con glucagón, deberá ser tratado en un hospital.

•    Si una hipoglucemia grave no se trata, con el tiempo puede causar lesión cerebral. Esta puede ser transitoria o permanente. Puede llegar a provocar la muerte.

Hable con su médico si:

•    Ha tenido niveles de azúcar en sangre tan bajos que ha perdido el conocimiento.

•    Ha necesitado una inyección de glucagón.

•    Ha sufrido varias bajadas del nivel de azúcar en sangre recientemente.

Quizás tenga que ajustar la cantidad o la pauta de administración de insulina, la alimentación o el ejercicio.

•    Nivel de azúcar en sangre demasiado alto (hiperglucemia)

Pueden aparecer niveles demasiado altos de azúcar en sangre si:

Come más o hace menos ejercicio de lo normal, bebe alcohol, sufre una infección o fiebre, no se ha inyectado suficiente insulina, repetidamente se inyecta menos insulina de la que necesita, olvida inyectarse la insulina o interrumpe el tratamiento con insulina sin hablar con su médico.

Los síntomas de aviso de un nivel de azúcar en sangre demasiado alto suelen aparecer gradualmente y son:

Piel seca y enrojecida, somnolencia o cansancio, sensación de sequedad en la boca, aliento con olor afrutado (acetona), aumento en la necesidad de orinar, sed, pérdida de apetito, sensación de mareo (náuseas o vómitos).

Estos pueden ser síntomas de un trastorno muy grave llamado cetoacidosis. Se trata de una acumulación de ácido en la sangre debido a que el cuerpo metaboliza la grasa en lugar del azúcar. Si no se trata, podría producir un coma diabético y la muerte.

Qué hacer si su nivel de azúcar en sangre es demasiado alto

•    Controle su nivel de azúcar en sangre.

•    Controle el nivel de acetona en la orina.

•    Busque asistencia médica inmediatamente.

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto.También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Ryzodeg

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta y en la caja de la pluma después de “CAD”. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Antes del primer uso

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No guardar cerca del congelador. No congelar. Conservar la pluma con el capuchón puesto para protegerla de la luz.

Una vez abierto o si se lleva como repuesto

Puede llevar su pluma precargada (FlexTouch) con Ryzodeg encima y conservarla a temperatura ambiente (no superior a 30°C) o en nevera (entre 2°C y 8°C) durante 4 semanas.

Conservar siempre la pluma con el capuchón puesto cuando no se utilice para protegerla de la luz.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional Composición de Ryzodeg

•    Los principios activos son insulina degludec e insulina aspart. Cada ml de solución contiene un total de 100 unidades (U) de insulina degludec/insulina aspart en una proporción 70/30. Cada pluma precargada (3 ml) contiene 300 unidades (U) de insulina degludec/insulina aspart.

•    Los demás componentes son glicerol, metacresol, fenol, cloruro de sodio, acetato de zinc, ácido clorhídrico e hidróxido de sodio (para ajuste del pH) y agua para preparaciones inyectables.

Aspecto del producto y contenido del envase

Ryzodeg se presenta como una solución transparente e incolora inyectable en pluma precargada (300 unidades por 3 ml).

Tamaños de envase de 1 (con o sin agujas), 5 (sin agujas) y 10 (2 x 5) (sin agujas) plumas precargadas de 3 ml.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación

Novo Nordisk A/S Novo Allé

DK-2880 Bagsv^rd, Dinamarca

Fecha de la última revisión de este prospecto:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

Instrucciones de uso de Ryzodeg 100 unidades/ml solución inyectable en pluma precargada (FlexTouch)

Lea atentamente estas instrucciones antes de utilizar su pluma precargada FlexTouch.

No utilice la pluma sin haber recibido la formación adecuada de su médico o enfermero.

Empiece comprobando la pluma para asegurarse de que contiene Ryzodeg 100 unidades/ml y

después observe las ilustraciones para familiarizarse con las distintas partes de la pluma y la aguja.

Si es usted invidente o tiene visión reducida y no puede leer el contador de dosis de la pluma, no utilice esta pluma sin ayuda. Busque la ayuda de una persona que vea bien y esté formada en el uso de la pluma precargada FlexTouch.

Su pluma es una pluma precargada dosificadora de insulina que contiene 300 unidades de insulina. Puede seleccionar un máximo de 80 unidades por administración, en incrementos de 1 unidad. La

pluma está diseñada para utilizarse con agujas desechables NovoTwist o NovoFine de hasta 8 mm de longitud.

A Información importante

Preste especial atención a estas notas porque son importantes para el uso seguro de la pluma.

Ryzodeg pluma precargada y aguja (ejemplo) FlexTouch

1 Preparación de la pluma

Compruebe el nombre y la concentración en la etiqueta de su pluma para asegurarse de que contiene Ryzodeg 100 unidades/ml. Esto es especialmente importante si utiliza más de un tipo de insulina.

Retire el capuchón de la pluma.

Compruebe que la insulina de la pluma tiene un aspecto transparente e incoloro. Mire a través de la ventana de insulina. Si la insulina tiene un aspecto turbio, no utilice la pluma.

Coja una aguja nueva y retire la lengüeta de papel.

Coloque la aguja recta en la pluma. Enrósquela hasta que quede apretada.

Retire el capuchón exterior de la aguja y guárdelo para más tarde. Lo necesitará después de la inyección para retirar