1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

RULIDE 150 mg comprimidos RULIDE 300 mg comprimidos

2.    COMPOSICION CUANTITATIVA Y CUALITATIVA

RULIDE 150 mg comprimidos:

Roxitromicina(DOE)..........150 mg.

RULIDE 300 mg comprimidos,

Roxitromicina(DOE)........300 mg

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.    .

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos

4.    DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Infecciones causadas por gérmenes sensibles a roxitromicina.

Es conveniente, para un mejor uso, determinar la sensibilidad de los gérmenes, o su posible resistencia, mediante un antibiograma.

■    Infecciones del tracto respiratorio superior:

-    amigdalitis,

-    faringitis,

-    rinofaringitis,

-    sinusitis,

causadas por Streptococcus grupo A, Streptococcus mitis, S.sanguis, S. viridans, Corynebacterium diphteriae, Branhamella catarrhalis.

■    Infecciones del tracto respiratorio inferior:

-    bronquitis aguda y exacerbación de la bronquitis crónica,

-    neumonías bacterianas,

-    neumonías atípicas,

causadas por S. pneumoniae, Bordetella pertusis, Pasteurella multocida, Chlamydia psittaci, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae.

■    Infecciones de la piel y tejidos blandos, causadas por Clostridium,

Staphylococcus aureus.

■    Uretritis no gonocócicas, causadas por Ureaplasma urealyticum, Gardnerella vaginalis, Chlamydia trachomatis (sólo para RULIDE comprimidos).

4.2 Posología y forma de administración

Correo electrónicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Rulide debe administrarse preferentemente antes de las comidas RULIDE comprimidos * Adultos:

-    Función hepática normal: la dosis recomendada es de 300 mg al día, repartidos en tomas de 150 mg cada 12 horas, o bien un comprimido de 300 mg una vez al día.

Las molestias gastrointestinales ocurren con relativa mayor frecuencia con los comprimidos de 300 mg; si esto ocurriese, dependiendo de la respuesta del paciente, debería ser considerada la posibilidad de administrar el fármaco en dos dosis diarias de 150 mg cada una en lugar de una de 300 mg.

-    Insuficiencia hepática grave: La dosis debe reducirse a la mitad (un comprimido de 150 mg al día).

Los comprimidos de 300 mg están contraindicados en pacientes con insuficiencia hepática grave.

-    Insuficiencia renal: no es necesario modificar el régimen terapéutico.

-    Pacientes ancianos: no es necesario modificar el régimen terapéutico.

Las formulaciones de RULIDE comprimidos no son adecuadas para la administración en niños menores de 4 años y, por lo tanto, no deberían ser utilizadas en este grupo de edad.

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad a los macrólidos o a alguno de los excipientes.

-    Tratamiento concomitante con alcaloides derivados del cornezuelo de centeno, en particular ergotamina y dihidroergotamina (ver sección 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

-    Se han comunicado casos de vasoconstricción grave (“ergotismo”) con posible necrosis en las extremidades después de la terapia concomitante de macrólidos con alcaloides vasoconstrictores derivados del cornezuelo del centeno. Antes de prescribir roxitromicina debe comprobarse siempre la ausencia de tratamiento con estos alcaloides (Ver sección 4.5).

-    No se recomienda la administración de roxitromicina en caso de insuficiencia hepática severa. Si fuese necesaria, se justifica la vigilancia regular de los exámenes hepáticos y posiblemente la reducción de la posología diaria.

-    Dado que la excreción renal del producto es baja (aproximadamente un 10%), no es preciso modificar el régimen posológico en caso de insuficiencia renal.

-    Dado que, a dosis al menos 10 veces superiores a las dosis terapéuticas se ha observado en el animal joven anomalías en el cartílago de conjunción, se recomienda en los niños limitar la posología a 5-8 mg/kg/día, durante un período máximo de 10 días.

-    Al igual que con otros antibióticos de amplio espectro se ha descrito la aparición de colitis pseudomembranosa en pacientes tratados con macrólidos.

-    En pacientes diabéticos habrá de tenerse en cuenta que RULIDE 150 mg comprimidos contiene 1,12 mg de glucosa, RULIDE 300 mg contiene 2,24 mg de glucosa.

-    En determinadas patologías, los macrólidos, incluida la roxitromicina, podrían prolongar el intervalo QT. Por tanto, la roxitromicina se debe utilizar con precaución en pacientes con intervalo QT prolongado de origen congénito, con patologías proarrítmicas en curso (como hipocaliemia o hipomagnesemia no rectificadas, bradicardia clínicamente significativa) y en pacientes que estén recibiendo fármacos antiarrítmicos de Clase IA y III (ver sección 4.5).

-    Como en el caso de otros macrólidos, roxitromicina puede potenciar el agravamiento de miastenia gravis.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

Alcaloides vasoconstrictores derivados del cornezuelo del centeno. (Ver sección 4.4). Asociaciones no recomendadas

Ciertos macrólidos son capaces de interaccionar farmacocinéticamente con terfenadina, produciendo un incremento de los niveles séricos de ésta. Esto puede resultar en arritmia ventricular grave, típicamente “torsades de pointes”. Aunque esta reacción no ha sido demostrada con roxitromicina y los estudios efectuados en un número limitado de voluntarios sanos no ha detectado ninguna interacción farmacocinética ni cambios relevantes en el ECG, no se recomienda la asociación de roxitromicina y terfenadina.

Otros fármacos, como astemizol, cisaprida o pimozida, que son metabolizados por la isoenzima CYP3A hepática, se han asociado con una prolongación del intervalo QT y/o arritmias cardiacas (típicamente “torsades de pointes”) como resultado de un incremento en su nivel plasmático, subsiguiente a la interacción con inhibidores significativos de esta isoenzima, incluyendo algunos macrólidos. Aunque la roxitromicina no tiene o tiene una capacidad limitada de unión a CYP3A y por lo tanto, de inhibir el metabolismo de otros fármacos metabolizados por esta isoenzima, no se puede asegurar ni descartar con plena seguridad una interacción potencial de roxitromicina con los fármacos mencionados. Por lo tanto, no se recomienda la asociación de roxitromicina con estos fármacos.

Asociaciones en las que se recomienda precaución

No se ha observado interacción con la warfarina en estudios en voluntarios sanos; sin embargo, se ha descrito un incremento en el tiempo de protrombina o en la razón normalizada internacional (INR), que puede ser debido al episodio infeccioso, en pacientes tratados con roxitromicina y antagonistas de la vitamina K. Es una práctica prudente realizar monitorizaciones de la razón normalizada internacional (INR) durante el tratamiento combinado con roxitromicina y antagonistas de la Vitamina K.

- Un estudio “in vitro” ha demostrado que roxitromicina puede desplazar la unión a proteínas de la disopiramida; tal efecto “in vivo” podría resultar en un incremento en los niveles séricos de disopiramida libre.

En consecuencia deberá monitorizarse el ECG y, si es posible, los niveles séricos de disopiramida.

Una interacción de este tipo podría ocurrir con la lidocaina.

Un estudio realizado en voluntarios sanos ha demostrado que la roxitromicina puede incrementar la absorción de digoxina.

Este efecto, común a otros macrólidos, puede conducir muy raramente a toxicidad cardiaca por glucósidos. Esto puede manifestarse por síntomas como náuseas, vómitos, diarrea, cefalea o vértigo; la toxicidad cardiaca por glucósidos también puede desencadenar desórdenes en la conducción cardiaca y/o del ritmo cardiaco. En consecuencia, deberá monitorizarse el ECG y, si es posible, los niveles séricos del glucósido cardiaco en pacientes tratados con roxitromicina y digoxina u otro glucósido cardiaco; esto será indispensable si se manifiestan síntomas que pueden sugerir una sobredosis de glucósidos cardiacos.

Roxitromicina, al igual que otros macrólidos, debe utilizarse con precaución en pacientes que estén recibiendo fármacos antiarrítmicos de Clase IA y III (ver sección 4.4).

Asociaciones a tener en cuenta

Roxitromicina, al igual que otros macrólidos, puede incrementar la concentración y la vida media del midazolam; como consecuencia, los efectos del midazolam pueden verse incrementados y prolongados en pacientes tratados con roxitromicina, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis de aquel fármaco. No existe evidencia concluyente de una interacción con triazolam y alfentanilo, fármacos que se sabe interaccionan con otros antibióticos macrólidos.

Se ha detectado un ligero incremento en las concentraciones plasmáticas de teofilina o ciclosporina A que, generalmente, no necesita modificar la dosis habitual.

Otros

No existe interacción clínicamente significativa con carbamazepina, ranitidina, hidróxido de aluminio o magnesio y anticonceptivos orales que contengan estrógenos y progestágenos.

El efecto bactericida de los antibióticos del grupo beta-lactámico puede ser antagonizado por el efecto bacteriostático de los macrólidos. Se ha observado un antagonismo microbiológico entre macrólidos y lincomicina (in vitro) y clindamicina.

4.6    Embarazo y lactancia

Embarazo

La seguridad de roxitromicina para el feto no se ha establecido. Sin embargo, estudios llevados a cabo en diversas especies animales no han demostrado efectos teratógenos ó fetotóxicos a dosis superiores a 200 mg/kg/día, o a dosis 40 veces la dosis humana terapéutica. La administración de Rulide en mujeres embarazadas se realizará valorando siempre la relación beneficio-riesgo de su aplicación.

Lactancia

Pequeñas cantidades de roxitromicina pasan a la leche materna; por tanto, en caso necesario, se interrumpirá la lactancia o el tratamiento de la madre por el riesgo que puede tener sobre el niño.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Debe tenerse en cuenta la posible aparición de sensación de mareo.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Trastornos gastrointestinales

Náuseas, vómitos, dolores abdominales (dispepsia) (relativamente más frecuentes con el empleo de los comprimidos de 300 mg), diarreas, (a veces con sangrado).

Al igual que con otros antibióticos de amplio espectro se ha descrito la aparición de colitis pseudomenbranosa en pacientes tratados con macrólidos.

Se han observado síntomas de pancreatitis; la mayoría de los pacientes habían recibido otros medicamentos para los cuales la pancreatitis era una reacción adversa conocida.

Trastornos del sistema inmunológico

Shock anafiláctico.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos

Eritema multiforme, erupción cutánea, urticaria, angioedema, púrpura.

Trastornos del sistema nervioso

Sensaciones de mareo, cefaleas, parestesias. Como en el caso de otros macrólidos, se ha observado alteración del sabor (incluyendo ageusia) y/o alteración del olfato (incluyendo anosmia).

Trastornos respiratorios, torácicos o del mediastino

Broncoespasmos.

Exploraciones complementarias

Incrementos de las enzimas hepáticas (ASAT, ALAT y/o fosfatasa alcalina).

Trastornos del sistema linfático y sanguíneo

Eosinofilia.

Trastornos hepatobiliares

Hepatitis colestática o hepatitis hepatocelular aguda (a veces con ictericia).

Infecciones e infestaciones

Sobreinfección: al igual que con otros antibióticos, el uso de roxitromicina, especialmente si es prolongado, puede provocar un crecimiento de organismos no sensibles. Es esencial la evaluación repetida del estado del paciente. Si aparece sobreinfección durante el tratamiento, deberán tomarse las medidas oportunas.

Trastornos psiquiátricos Alucinaciones.

4.9 Sobredosificación

En caso de sobredosificación: lavado gástrico y tratamiento sintomático. No existe antídoto específico.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antiinfecciosos, Código ATC: J01FA

5.1 Propiedades farmacodinámicas Actividad antibacteriana

El espectro antibacteriano de la roxitromicina es el siguiente.

-    Especies habitualmente sensibles(CMI <1 mg/l)

. Bordetella pertussis . Borrelia burgdorferi . Branhamella catarrhalis . Campylobacter coli *

. Campylobacter jejuni

. Chlamydia trachomatis,C. psittaci y C. pneumoniae . Clostridium

. Clostridium perfringens *

. Corynebacterium diphteriae . Enterococcus *

. Gardnerella vaginalis . Helicobacter pylori . Legionella pneumophila . Listeria monocytogenes . Meti-S staphylococcus . Mobiluncus

. Mycoplasma pneumoniae . Neisseria meningitidis . Pasteurella multocida . Peptostreptococcus *

. Porphyromonas . Propionibacterium acnes . Rhodococcus equi . Streptococcuspneumoniae*

. Streptococcus spp

-    Especies moderadamente sensibles

Ante la sospecha de infección por gérmenes pertenecientes a este grupo, se aconseja confirmar la sensibilidad de los mismos mediante antibiograma antes de iniciar el tratamiento con roxitromicina

. Haemophilus influenzae . Ureaplasma urealyticum . Vibrio cholerae

-    Especies resistentes (CMI > 4 mg/l)

. Acinetobacter spp . Bacteroides fragilis . Enterobacteriaceae . Fusobacterium

. Meti-R staphylococcus(S. aureus y coagulasa negativos)

. Mycoplasma hominis . Nocardia . Pseudomonas spp.

* La sensibilidad de la cepa depende de la epidemiología y del nivel de resistencia del país afectado.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Adultos

-    Absorción

Roxitromicina se absorbe rápidamente siendo estable en medio ácido. Tras la administración oral de 150 mg a sujetos en ayunas se detecta en el suero a los 15 minutos y el pico sérico (Cmáx) se alcanza a las 2,2 horas.

Como la absorción de roxitromicina disminuye con los alimentos, se recomienda que se administre antes de las comidas.

-    Distribución

Dosis única 150 mg. Tras la administración oral de una dosis de 150 mg a adultos sanos, los parámetros farmacocinéticos son los siguientes:

C max pico de nivel plasmático	C min	Vida media de eliminación
6,6 mg/l	1,8 mg/l (12 h después de administración)	10,5 horas

Dosis única 300 mg. Tras la administración oral de una dosis de 300 mg, a adultos sanos, los parámetros farmacocinéticos son los siguientes:

Cmax	Tmax	Nivel plasmático después de 12 h	Nivel plasmático después de 24 h
9,7 mg/l	1,5 horas	2,9 mg/l	1,2 mg/l

Dosis repetida 150 mg cada 12 horas durante 10 días.

El estado estacionario en el plasma se alcanza entre el 2° y el 4° día. Las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario son las siguientes:

Cmax	Cmin
9,3 mg/l	3,6 mg/l

Dosis repetidas 300 mg cada 24 horas durante 11 días.

En el estado estacionario, las concentraciones plasmáticas son las siguientes:

La penetración tisular de roxitromicina es satisfactoria en varios tejidos y fluidos corporales, particularmente en amígdalas, tejido pulmonar y prostático, 6 a 12 h tras la administración de dosis repetidas.

La unión a proteínas plasmáticas es del 96%; la roxitromicina se une esencialmente a la alfa-1-glicoproteína ácida. Esta unión es saturable y desciende cuando las concentraciones plasmáticas de roxitromicina exceden los 4 mg/l.

Roxitromicina se excreta en muy poca cantidad en la leche humana: menos del 0,05% de la dosis administrada.

Biotransformación

Roxitromicina se metaboliza en muy poca cantidad, más de la mitad de la dosis se excreta de forma inalterada. Se han identificado tres metabolitos en orina y heces: el mayoritario es la roxitromicina descladinosa, y los minoritarios son la N-monodemetil roxitromicina y la N-didemetil roxitromicina. Roxitromicina y sus tres metabolitos se encuentran en orina y heces en proporciones similares.

Excreción

Adultos con función hepática y renal normal: tras la administración oral, la roxitromicina se elimina principalmente por las heces (65%); 72 horas después de la administración oral de roxitromicina marcada con C14, la radioactividad urinaria representa sólo el 12% del total excretado en orina y heces.

Distribución en tejidos:

El estudio de difusión en las amígdalas y adenoides mostró los siguientes resultados:

-La roxitromicina difunde rápidamente en el tejido infectado; la concentración tisular después de una dosis única es similar a la registrada después de cuatro dosis.

-La concentración en las amígdalas una hora después de una dosis de 3 mg/kg, es de 6,4 ±

1,0 mg/kg.

-Las concentraciones tisulares permanecen altas hasta 12 horas después de la administración (intervalo de dosificación), siendo iguales o superiores a la concentración plasmática detectada en el mismo tiempo.

-La concentración en la mayoría de los tejidos es igual o superior a la concentración plasmática detectada en el mismo tiempo.

La ausencia de acumulación permite una dosificación cada 12 horas. La comparación de concentraciones plasmáticas entre adultos y niños y la buena difusión tisular apoyan la elección de la dosificación en niños.

Poblaciones especiales

Adultos con insuficiencia renal

La excreción renal de roxitromicina y sus metabolitos es de aproximadamente el 10% de la dosis oral. La dosis puede mantenerse inalterada en la insuficiencia renal.

Adultos con insuficiencia hepática grave

La vida media se prolonga (25h) y la Cmáx se incrementa tras la administración de una dosis oral de 150 mg.

Adultos ancianos

Después de una única dosis de 300 mg , la concentración máxima en plasma es más elevada que en adultos jóvenes.

En los ancianos la vida media de eliminación es el doble de la vida media en pacientes más jóvenes.

Pacientes pediátricos

El perfil farmacocinético de roxitromicina en niños es muy similar al de adultos.

Los parámetros farmacocinéticos registrados en niños después de una administración repetida a una dosis de 2,5 mg/kg cada 12 horas, en el estado estacionario dieron los siguientes resultados:

Cmax	Tmax	Vida media de eliminación	Cmin
8,7 - 10,1 mg/l	2 horas	20 horas	2,6 - 3,4 mg/l

La vida media aparentemente más larga en niños no tiene ningún efecto en términos de acumulación, ya que Cmin se mantiene estable a lo largo del tiempo. Como las AUC son comparables a las de adultos, y asumiendo que la biodisponibilidad de roxitromicina es la misma en niños, esto sugiere que el aclaramiento total del producto es comparable en adultos sanos y en niños con una infección localizada.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La roxitromicina tiene baja toxicidad aguda (DL₅₀ aprox: 750 mg/kg p.o. en ratones, 10001700 mg/kg p.o. en ratas y >2000 mg/kg p.o. en perros).

Después de dosis repetidas, los principales órganos diana fueron el hígado y el páncreas.

A concentraciones plasmáticas no ligadas 30 a 60 veces superiores a las empleadas en clínica, se han detectado anomalías en el cartílago de crecimiento de animales jóvenes. Estas anomalías no se observaron con concentraciones plasmáticas no ligadas 10 a 15 veces superiores a las empleadas en clínica.

Los datos obtenidos por estudios toxicológicos muestran que la roxitromicina no causa teratogénesis en ratón, rata y conejo.

Tampoco se observó evidencia de ningún potencial mutagénico.

La roxitromicina, al igual que la eritromicina, ha demostrado in vitro que puede desencadenar una prolongación de la duración del potencial de acción cardiaco. Este efecto se manifiesta en concentraciones sobreterapéuticas: por lo tanto, es poco probable que sea relevante en las concentraciones que se alcanzan en humanos durante el tratamiento con roxitromicina.

6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1    Lista de excipientes

RULIDE 150 mg comprimidos

-    Núcleo: Hidroxipropilcelulosa, polioxietilen-polioxipropilenglicol, polividona, sílice coloidal anhidra, estearato magnésico, talco y almidón de maíz.

-    Recubrimiento: metilhidroxipropilcelulosa, glucosa anhidra, dióxido de titanio, propilenglicol.

RULIDE 300 mg comprimidos

-    Núcleo: Hidroxipropilcelulosa, polioxietilen-polioxipropilenglicol, polividona, sílice coloidal anhidra, estearato magnésico, talco y almidón de maíz.

-    Recubrimiento: metilhidroxipropilcelulosa, glucosa anhidra, dióxido de titanio, propilenglicol.

6.2    Incompatibilidades

No se han descrito

6.3    Período de validez

RULIDE 150 mg comprimidos:    3    años

RULIDE 300 mg comprimidos:    3    años

6.4    Precauciones especiales de conservación

“No conservar a temperatura superior a 25°C”.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

RULIDE 150 mg comprimidos Envase con 12 comprimidos

RULIDE 300 mg comprimidos Envase con 7 comprimidos

6.6.    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

sanofi-aventis, S.A.

Josep Pla, 2 08019 Barcelona

8.    NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

RULIDE 150 mg comprimidos: 58.506 RULIDE 300 mg comprimidos: 61.363

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

RULIDE 150 mg comprimidos

Fecha de la primera autorización: 2 de Marzo de 1990

Fecha de la última revalidación: 2 de Marzo 2005

RULIDE 300 mg comprimidos:

Fecha de la primera autorización: 28 de Enero de 1997 Fecha de la última revalidación: 28 de Enero de 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Abril de 2008