ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rotarix polvo liofilizado y disolvente para suspensión oral Vacuna antirrotavirus, viva

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Tras la reconstitución, 1 dosis (1 ml) contiene:

Cepa de rotavirus humano RIX4414 (vivos, atenuados)*    no menos de 10^6,0 CCID₅₀

* Producido en células Vero Excipientes con efecto conocido:

Este producto contiene 9 mg de sacarosa y 13,5 mg de sorbitol (ver sección 4.4)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo liofilizado y disolvente para suspensión oral.

El polvo liofilizado es blanco.

El disolvente es un líquido turbio con un depósito blanco y un sobrenadante incoloro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Rotarix está indicada para la inmunización activa de niños entre las 6 y las 24 semanas de edad para la prevención de la gastroenteritis debida a una infección por rotavirus (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

El uso de Rotarix debería estar basado en las recomendaciones oficiales.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

El esquema de vacunación consta de dos dosis. La primera dosis debe ser administrada a partir de las 6 semanas de edad. Debe haber un intervalo de al menos 4 semanas entre dosis. La pauta de vacunación debería ser administrada preferentemente antes de las 16 semanas de edad, pero debe estar finalizada a las 24 semanas de edad.

Rotarix se puede administrar con la misma posología a niños prematuros de 27 semanas o más de gestación (ver secciones 4.8 y 5.1).

En ensayos clínicos, se ha observado raramente que se escupa o regurgite la vacuna y en tales circunstancias, no se administró ninguna dosis de sustitución. Sin embargo, en el caso improbable de que un niño escupa o regurgite la mayor parte de la dosis de la vacuna, se puede administrar una única dosis de sustitución en la misma visita.

Se recomienda que los lactantes que reciben una primera dosis de Rotarix completen el régimen de 2 dosis con Rotarix. No hay datos sobre la seguridad, inmunogenicidad o eficacia cuando se administra Rotarix como primera dosis y otra vacuna antirrotavirus como segunda dosis o viceversa.

Población pediátrica

No se debe utilizar Rotarix en niños mayores de 24 semanas de edad.

Forma de administración

Rotarix es sólo para uso oral.

Rotarix no debe inyectarse bajo ninguna circunstancia.

Para consultar las instrucciones de preparación o reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Hipersensibilidad después de una administración anterior de vacuna de rotavirus.

Historia de invaginación intestinal.

Sujetos con malformación congénita no corregida del tracto gastrointestinal que podría predisponer a una invaginación intestinal.

Sujetos con inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) (ver sección 4.8).

Se debe posponer la administración de Rotarix en personas que padezcan enfermedades febriles agudas graves. La presencia de una infección leve no es una contraindicación para la vacunación.

Se debe posponer la administración de Rotarix en sujetos que padezcan diarrea o vómitos.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se recomienda que la vacunación vaya precedida de una revisión de la historia clínica, en particular respecto a las contraindicaciones, y de una exploración física.

No hay datos sobre la seguridad y eficacia de Rotarix en lactantes con trastornos gastrointestinales o con retraso en el crecimiento. La administración de Rotarix debería ser considerada con precaución en estos niños cuando, en opinión de su médico, la no administración de la vacuna entrañe un riesgo mayor.

A modo de precaución, los profesionales sanitarios deben hacer un seguimiento de cualquier síntoma indicativo de invaginación intestinal (dolor abdominal grave, vómitos persistentes, heces con sangre, sensación de repleción abdominal y/o fiebre alta) puesto que los resultados de los estudios observacionales de seguridad indican un aumento del riesgo de invaginación intestinal, principalmente en los 7 primeros días tras la vacunación frente a rotavirus (ver sección 4.8). Se debe advertir a los padres/tutores que notifiquen inmediatamente estos síntomas al profesional sanitario.

Para sujetos con predisposición a la invaginación intestinal, ver sección 4.3.

No se espera que las infecciones asintomáticas y ligeramente sintomáticas producidas por el VIH afecten a la seguridad o a la eficacia de Rotarix. Un ensayo clínico realizado en un número limitado de niños VIH positivos asintomáticos o ligeramente sintomáticos, no mostró problemas de seguridad aparentes (ver sección 4.8).

Se deben valorar cuidadosamente los potenciales beneficios y riesgos de la vacunación antes de la administración de Rotarix a niños que padecen o se piensa que pueden padecer una inmunodeficiencia.

Se sabe que el virus vacunal se excreta en heces después de la vacunación con un máximo de excreción alrededor del día 7. Se han detectado partículas del antígeno viral por ELISA en un 50% de las heces tras la primera dosis y en un 4% de las heces después de la segunda dosis. Cuando se analizaron estas heces respecto a la presencia de la cepa vacunal, sólo un 17% fueron positivas.

Se han observado casos de transmisión del virus vacunal excretado a contactos seronegativos de sujetos vacunados sin que se produzca ningún síntoma clínico.

Rotarix debe administrarse con precaución a individuos que sean contactos próximos de sujetos inmunodeficientes, tales como sujetos con enfermedades cancerosas, o que sufran algún tipo de inmunodeficiencia o que reciban tratamiento inmunosupresor.

Los contactos de niños recientemente vacunados deben cuidar su higiene personal (p.ej. lavarse las manos después de cambiar los pañales).

Cuando se administre la serie de inmunización primaria en niños prematuros de < 28 semanas de gestación y especialmente en aquellos con un historial previo de inmadurez respiratoria, se debe considerar tanto el riesgo potencial de apnea como la necesidad de monitorización respiratoria durante 48-72 horas.

Como el beneficio de la vacunación es alto en este grupo de niños, la vacunación no se debe impedir ni retrasar.

Puede no obtenerse una respuesta inmunitaria protectora en todos los vacunados (ver sección 5.1).

Actualmente se desconoce el alcance de la protección que podría proporcionar Rotarix frente a otras cepas de rotavirus que no han circulado en los ensayos clínicos. Los ensayos clínicos a partir de los que se han derivado los resultados de eficacia fueron realizados en Europa, América Central y del Sur, África y Asia (ver sección 5.1).

Rotarix no protege frente a la gastroenteritis producida por otros patógenos distintos de rotavirus.

No hay datos disponibles sobre el uso de Rotarix en profilaxis post-exposición.

Rotarix no debe inyectarse bajo ninguna circunstancia.

Esta vacuna contiene sacarosa y sorbitol como excipientes. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben usar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Rotarix puede administrarse de forma concomitante con cualquiera de las siguientes vacunas monovalentes o combinadas [incluyendo vacunas hexavalentes (DTPa-HBV-IPV/Hib)]: vacuna antidiftérica, antitetánica y antipertussis de célula completa (DTPw), vacuna antidiftérica, antitetánica y antipertussis acelular (DTPa), vacuna anti-Haemophilus influenzae tipo b (Hib), vacuna antipoliomielítica inactivada (VPI), vacuna antihepatitis B (VHB), vacuna antineumocócica conjugada y vacuna antimeningocócica conjugada del serogrupo C. Los ensayos clínicos demuestran que no se ven afectados las respuestas inmunitarias ni los perfiles de seguridad de las vacunas administradas.

La administración concomitante de Rotarix con la vacuna antipoliomielítica oral (VPO) no modifica la respuesta inmunitaria de los antígenos de polio. Aunque la administración concomitante de la vacuna antipoliomielítica oral (VPO) puede reducir ligeramente la respuesta inmunitaria a la vacuna antirrotavirus, en un ensayo clínico con más de 4.200 pacientes que recibieron Rotarix concomitantemente con VPO se demostró que se mantiene la protección clínica frente a gastroenteritis grave por rotavirus.

No hay que restringir la ingesta de alimentos o líquidos por parte del lactante, ni antes ni después de la vacunación.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Rotarix no está destinada para su administración en adultos. No hay datos de su administración durante el embarazo ni durante la lactancia.

En base a la evidencia generada en ensayos clínicos, la lactancia materna no reduce la protección frente a la gastroenteritis por rotavirus conferida por Rotarix. Por tanto, puede continuarse la lactancia materna durante el periodo de vacunación.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No procede.

4.8    Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad que se presenta a continuación se basa en los datos de los ensayos clínicos realizados tanto con la formulación liofilizada como con la formulación líquida de Rotarix.

En un total de cuatro ensayos clínicos, se administraron aproximadamente 3.800 dosis de la formulación líquida de Rotarix a aproximadamente 1.900 lactantes. Estos ensayos han mostrado que el perfil de seguridad de la formulación líquida es comparable al de la formulación liofilizada.

En un total de veintitrés ensayos clínicos, se administraron aproximadamente 106.000 dosis de Rotarix (formulación liofilizada o líquida) a aproximadamente 51.000 lactantes.

En tres ensayos clínicos controlados frente a placebo (Finlandia, India y Bangladés), en los que Rotarix se administró sola (la administración de las vacunas pediátricas sistemáticas fue escalonada), la incidencia y la gravedad de los acontecimientos solicitados (recogidos 8 días después de la vacunación), diarrea, vómitos, pérdida de apetito, fiebre, irritabilidad y tos/goteo nasal no fueron significativamente diferentes en el grupo que recibió Rotarix cuando se comparó con el grupo que recibió placebo. No se observó un aumento en la incidencia o la gravedad de estos acontecimientos tras la administración de la segunda dosis.

En un análisis conjunto de diecisiete ensayos clínicos controlados frente a placebo (Europa, Norteamérica, Latinoamérica, Asia, África), incluyendo ensayos en los que Rotarix fue coadministrada con vacunas pediátricas sistemáticas (ver sección 4.5), se consideró que las siguientes reacciones adversas (recogidas 31 días después de la vacunación) estaban posiblemente relacionadas con la vacunación.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas se listan de acuerdo a la siguiente frecuencia:

Las frecuencias se notifican como sigue:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

Raras (>1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Sistema de clasificación de Órganos	Frecuencia	Reacciones adversas
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Diarrea
	Poco frecuentes	Dolor abdominal, flatulencia
	Muy raras	Invaginación intestinal (ver sección 4.4)
	Frecuencia no conocida*	Hematoquecia
	Frecuencia no conocida*	Gastroenteritis con eliminación del virus vacunal en niños con inmunodeficiencia combinada grave (IDCG)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuentes	Dermatitis
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Irritabilidad
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuencia no conocida*	Apnea en lactantes prematuros de < 28 semanas de gestación (ver sección 4.4)

*Debido a que estos acontecimientos se notificaron espontáneamente, no es posible estimar su frecuencia de forma fiable.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas Invaginación intestinal

Los resultados de los estudios observacionales de seguridad realizados en varios países indican que las vacunas antirrotavirus conllevan un aumento del riesgo de invaginación intestinal, principalmente en los 7 primeros días tras la vacunación. Se han observado hasta 6 casos adicionales por cada 100.000 lactantes en EE.UU y Australia respecto a la incidencia basal de 33 a 101 casos por cada 100.000 lactantes (menores de un año de edad) por año, respectivamente.

Se dispone de evidencia limitada de un menor incremento del riesgo tras la segunda dosis.

No está claro si, con periodos de seguimiento más prolongados, las vacunas antirrotavirus afectarían a la incidencia global de la invaginación intestinal (ver sección 4.4).

Otras poblaciones especiales

Seguridad en niños prematuros

En un ensayo clínico se administró Rotarix a 670 niños prematuros de 27 a 36 semanas de edad gestacional y se administró placebo a 339. La primera dosis se administró a las 6 semanas después de nacer. Se observaron reacciones adversas graves en un 5,1% de los niños que recibieron Rotarix frente al 6,8% de los que recibieron placebo. Los índices de aparición de otros efectos adversos fueron similares en los niños que recibieron Rotarix y en los que recibieron placebo. No se notificó ningún caso de invaginación intestinal.

Seguridad en niños con infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)

En un ensayo clínico se administró Rotarix o placebo a 100 niños con infección por VIH. El perfil de seguridad fue similar entre los niños que recibieron Rotarix y los que recibieron placebo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: vacunas frente a la diarrea por rotavirus, código ATC: J07BH01

Eficacia _ protectora

En los ensayos clínicos, se demostró la eficacia frente a la gastroenteritis producida por los genotipos más comunes de rotavirus G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] y G9P[8]. Además, se ha demostrado la eficacia frente a los genotipos poco comunes de rotavirus G8P[4] (gastroenteritis grave) y G12P[6] (cualquier forma de gastroenteritis). Estas cepas circulan actualmente por todo el mundo.

Se han realizado ensayos clínicos en Europa, Latinoamérica, África y Asia para evaluar la eficacia protectora de Rotarix frente a cualquier gastroenteritis y frente a gastroenteritis grave por rotavirus.

La gravedad de la gastroenteritis se definió de acuerdo a dos criterios diferentes:

-    la escala de 20 puntos de Vesikari, que evalúa el cuadro clínico de gastroenteritis por rotavirus de forma completa teniendo en cuenta la gravedad y la duración de la diarrea y los vómitos, la intensidad de la fiebre y la deshidratación, así como la necesidad de tratamiento o

-    la definición de caso clínico según el criterio de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

La protección clínica se evaluó en la cohorte PP para la eficacia, que incluye a todos los sujetos de la cohorte PP para la seguridad que entraron en el periodo correspondiente de seguimiento de la eficacia.

Eficacia protectora en Europa

Un ensayo clínico realizado en Europa evaluó la administración de Rotarix de acuerdo a diferentes esquemas europeos (2, 3 meses; 2, 4 meses; 3, 4 meses; 3, 5 meses) en 4.000 sujetos.

Tras dos dosis de Rotarix, la eficacia protectora de la vacuna observada durante el primer y el segundo año de vida se presenta en la siguiente tabla:

	1er año de vida Rotarix N=2.572 Placebo N=1.302		2°año de vida Rotarix N=2.554 Placebo N=1.294
Eficacia de la vacuna (%) frente a cualquier forma de gastroenteritis por rotavirus y frente a gastroenteritis grave por rotavirus TIC 95%1
Genotipo	Cualquier forma de gastroenteritis por rotavirus	GraveT	Cualquier forma de gastroenteritis por rotavirus	GraveT
G1P[8]	95,6 [87,9;98,8]	96,4 [85,7;99,61	82,7 [67,8;91,3]	96,5 [86,2;99,6]
G2P[4]	62,0* [<0,0;94,4]	74,7* [<0,0;99,6]	57,1 [<0,0;82,6]	89,9 [9,4;99,8]
G3P[8]	89,9 [9,5;99,8]	100 [44,8; 100]	79,7 [<0,0;98,1]	83,1* [<0,0;99,7]
G4P[8]	88,3 [57,5;97,91	100 [ 64,9; 100]	69,6* [<0,0;95,3]	87,3 [<0,0;99,7]
G9P[8]	75,6 [51,1;88,51	94,7 [77,9;99,4]	70,5 [50,7;82,8]	76,8 [50,8;89,7]
Cepas con genotipo P[8]	88,2 [80,8;93,0]	96,5 [90,6;99,1]	75,7 [65,0;83,4]	87,5 [77,8;93,4]
Cepas de rotavirus circulantes	87,1 [79,6;92,1]	95,8 [89,6;98,7]	71,9 [61,2;79,8]	85,6 [75,8;91,9]
Eficacia de	a vacuna (%) frente a gastroenteritis por rotavirus que requieren atención médica TIC 95%1
Cepas de rotavirus circulantes	91,8 [84;96,3]		76,2 [63,0;85,0]
Eficacia de	a vacuna (%) frente a gastroenteritis por rotavirus que requieren hospitalización [IC 95%1
Cepas de rotavirus circulantes	100 [81,8; 100]		92,2 [65,6;99,1]

^ La gastroenteritis grave se definió como >11 puntos en la escala Vesikari * Estadísticamente no significativo (p > 0,05). Estos datos se deben interpretar con cautela

La eficacia de la vacuna durante el primer año de vida aumentó progresivamente junto con la gravedad de la enfermedad, alcanzando el 100 % (IC 95%: 84,7; 100) para una puntuación de Vesikari >17 puntos.

Eficacia protectora en América Latina

Un ensayo clínico realizado en Latinoamérica evaluó Rotarix en más de 20.000 sujetos. La gravedad de la gastroenteritis (GE) se definió de acuerdo a los criterios de la OMS. La eficacia protectora de la vacuna frente a gastroenteritis grave por rotavirus (RV) que requirió hospitalización y/o rehidratación en un centro médico y la eficacia genotipo-específica de la vacuna después de dos dosis de Rotarix se presentan en la siguiente tabla:

¹ La gastroenteritis grave por rotavirus se definió como un episodio de diarrea con o sin vómitos que requirió hospitalización y/o rehidratación en un centro médico (criterio de la OMS)

*    Estadísticamente no significativo (p > 0,05). Estos datos se deben interpretar con cautela

*    El número de casos, sobre los que se basaban los estimados de eficacia frente a G4P[8], era muy pequeño (1 caso en el grupo de Rotarix y 2 casos en el grupo placebo)

Un análisis conjunto de los resultados de cinco ensayos de eficacia*, ha mostrado una eficacia del 71,4% (20,1;91,1: IC 95%) frente a gastroenteritis grave por rotavirus (escala de Vesikari >11) causada por rotavirus del genotipo G2P[4], durante el primer año de vida.

*    En estos ensayos, la eficacia estimada y los intervalos de confianza fueron respectivamente: 100% (1.858,0; 100, IC 95%), 100% (21,1;100, IC 95%), 45.4% (-81,5;86,6, IC 95%), 74.7 (-386,2;99,6 IC 95%). No se dispone de un valor estimado de la eficacia para el ensayo que falta.

Eficacia protectora en África

Un ensayo clínico realizado en África (Rotarix: N = 2.974; placebo: N = 1.443) evaluó la administración de Rotarix aproximadamente a las 10 y 14 semanas de edad (2 dosis) o a las 6, 10 y 14 semanas de edad (3 dosis). La eficacia de la vacuna frente a la gastroenteritis grave por rotavirus durante el primer año de vida fue del 61,2% (IC 95%: 44,0;73,2). La eficacia protectora de la vacuna (dosis agrupadas) observada frente a cualquier forma de gastroenteritis por rotavirus y frente a la gastroenteritis grave por rotavirus se presenta en la siguiente tabla:

Genotipo	Cualquier forma de gastroenteritis por rotavirus Rotarix N=2.974 Placebo N=1.443	Gastroenteritis grave por rotavirus1’ Rotarix N=2.974 Placebo N=1.443
	Eficacia (%)	Eficacia (%)
	[IC 95%]	[IC 95%]
G1P[8]	68,3	56,6
	[53,6;78,5]	[11,8;78,8]
G2P[4]	49,3	83,8
	[4,6;73,0]	[9,6;98,4]
G3P[8]	43,4*	51,5*
	[<0;83,7]	[<0;96,5]
G8P[4]	38,7*	63,6
	[<0;67,8]	[5,9;86,5]
G9P[8]	41,8*	56,9*
	[<0;72,3]	[<0;85,5]
G12P[6]	48,0	55,5*
	[9,7;70,0]	[<0; 82,2]
Cepas con genotipo	39,3	70,9
P[4]	[7,7;59,9]	[37,5;87,0]
Cepas con genotipo	46,6	55,2*
P[6]	[9,4;68,4]	[<0;81,3]
Cepas con genotipo	61,0	59,1
P[8]	[47,3;71,2]	[32,8;75,3]

' La gastroenteritis grave se definió como >11 puntos en la escala Vesikari * Estadísticamente no significativo (p > 0,05). Estos datos se deben interpretar con cautela

Eficacia mantenida hasta los 3 años de edad en Asia

En un ensayo clínico realizado en Asia (Hong Kong, Singapur y Taiwan) (cohorte total vacunada: Rotarix: N = 5.359; placebo: N = 5.349) se evaluó la administración de Rotarix según esquemas diferentes (2, 4 meses de edad; 3, 4 meses de edad).

Durante el primer año, desde las dos semanas tras la Dosis 2 hasta el primer año de edad, la notificación de gastroenteritis grave por rotavirus producida por los rotavirus salvajes circulantes fue significativamente menor en el grupo Rotarix en comparación con el grupo placebo (0,0% frente a 0,3%), con una eficacia vacunal del 100% (IC 95%: 72,2; 100).

La eficacia protectora de la vacuna frente a la gastroenteritis grave por rotavirus hasta los dos años de edad después de dos dosis de Rotarix se presenta en la siguiente tabla:

	Eficacia hasta los 2 años de edad Rotarix N= 5.263 Placebo N= 5.256
Eficacia vacunal (%) frente a la gastroenteritis grave por rotavirus (IC 95%)
Genotipo	Grave1
G1P[8]	100,0 (80,8;100,0)
G2P[4]	100,0* (<0; 100,0)
G3P[8]	94,5 (64,9;99,9)
G9P[8]	91,7 (43,8;99,8)
Cepas del genotipo P[8]	95,8 (83,8;99,5)
Cepas de rotavirus circulantes	96,1 (85,1;99,5)
Eficacia vacunal (%) frente a la gastroenteritis por rotavirus que requiere hospitalización y/o rehidratación en un centro médico [IC 95%]

| Cepas de rotavirus circulantes |_

^ La gastroenteritis grave se definió como >11 puntos en la escala Vesikari * Estadísticamente no significativo (p > 0,05). Estos datos se deben interpretar con cautela

Durante el tercer año de vida no hubo casos de gastroenteritis grave por rotavirus en el grupo Rotarix (N=4.222) frente a 13 casos (0,3%) en el grupo placebo (N=4.185). La eficacia vacunal fue del 100% (IC 95%: 67,5; 100,0). Los casos de gastroenteritis grave por rotavirus fueron producidos por las cepas de rotavirus G1P[8], G2P[4], G3P[8] y G9P[8]. La incidencia de gastroenteritis grave por rotavirus asociada a los genotipos individuales fue demasiado baja como para determinar la eficacia. La eficacia frente a la gastroenteritis grave por rotavirus que requiere hospitalización fue del 100% (IC 95%: 72,4; 100,0).

Respuesta inmunitaria

El mecanismo inmunológico por el cual Rotarix protege frente a gastroenteritis por rotavirus no está totalmente claro. No se ha establecido una relación entre respuesta de anticuerpos a la vacunación frente a los rotavirus y protección frente a gastroenteritis por rotavirus.

La siguiente tabla muestra el porcentaje de sujetos inicialmente seronegativos frente a rotavirus (títulos de anticuerpos IgA < 20 U/ml) (mediante ELISA) con títulos de anticuerpos IgA séricos antirrotavirus > 20U/ml de uno a dos meses después de la segunda dosis de vacuna o placebo tal y como se ha observado en diferentes ensayos.

Pauta	Ensayos realizados en	Vacuna		Placebo
		N	% > 20U/ml [IC 95%]	N	% > 20U/ml [IC 95%]
2, 3 meses	Francia, Alemania	239	82,8 [77,5;87,4]	127	8,7 [4,4;15,0]
2, 4 meses	España	186	85,5 [79,6;90,2]	89	12,4 [6,3;21,0]
3, 5 meses	Finlandia, Italia	180	94,4 [90,0;97,3]	114	3,5 [1,0;8,7]
3, 4 meses	República Checa	182	84,6 [78,5;89,5]	90	2,2 [0,3;7,8]
2, 3 a 4 meses	Latinoamérica ; 11 países	393	77,9% [73,8;81,6]	341	15,1% [11,7;19,0]
10, 14 semanas y 6, 10, 14 semanas (agrupadas)	Sudáfrica, Malawi	221	58,4 [51,6;64,9]	111	22,5 [15,1;31,4]

Respuesta inmune en niños prematuros

En un ensayo clínico realizado en niños prematuros, nacidos a las 27 semanas o más de gestación, se evaluó la inmunogenicidad de Rotarix en un subgrupo de 147 sujetos y se demostró que Rotarix es inmunogénico en esta población; un mes después de la segunda dosis de la vacuna, el 85,7% (IC 95%: 79,0;90,9) de los sujetos alcanzaron títulos de anticuerpos IgA anti-rotavirus en suero >20U/ml (por ELISA).

Efectividad tras 2 dosis para prevenir la GERV que conlleva hospitalización

Países Periodo (Edad)	Cepas Rango de edad	N $ (casos/controles)	Efectividad % [IC 95%]	Duración del seguimiento
Estudios patrocinados por GSK
Bélgica 2008-2010 < 4 años	Todas 3-11 m > 12 m	160/198	90    [81; 95] 91    [75; 97] 90 [76; 96)	2,4 años
	G1P[8]	41/53	95 [78; 99]
	G2P[4] 3-11 m > 12m	80/103	85    [64; 94] 83 [11; 96] J 86    [58; 95] J
Brasil (Belém) 2008-2009 < 3 años	Todas 3-11 m > 12 m	249/249 £	76 [58; 86] 96 [68; 99] 65 [37; 81)	1 año
	G2P[4] 3-11 m > 12 m	222/222 £	75 [57; 86] 95 [66; 99] J 64 [34; 81] J
Brasil (Recife) 2006-2008 < 5 años	Todas 6-11 m > 12 m	ND §	ND 81 [47; 93] 5 [<0; 69] *	2,5 años
	G2P[4] 6-11 m > 12 m	61/424 §	ND 85 [54; 95] 5 [<0; 69]*
	Todas 6-11 m > 12 m	ND f	ND 80 [48; 92] 41 [<0; 81] *
	G2P[4] 6-11 m > 12 m	61/371 f	ND 83 [51; 94] 41 [<0; 81] *
Singapur 2008-2010 < 5 años	Todas	136/272	84 [32; 96]	2 años
	G1P[8]	89/89	91 [30; 99]
Otros estudios
El Salvador 2007-2009 < 2 años	Todas 6-11 m > 12 m	251/770 £	76 [64; 84] ** 83 [68; 91] 59 [27; 77]	2,5 años

m: meses ND: no disponible

$ Número de casos no vacunados y completamente vacunados (2 dosis) y número de controles £ Efectividad de la vacuna calculada utilizando controles del entorno vecinal.

§ Efectividad de la vacuna calculada utilizando controles hospitalizados negativos al rotavirus f Efectividad de la vacuna calculada utilizando controles hospitalizados con infección aguda del tracto respiratorio

* Estadísticamente no significativo (P > 0,05). Estos datos deben interpretarse con cautela.

** En sujetos que no recibieron la pauta de vacunación completa, la efectividad después de una dosis fue del 51% (IC 95%: 26;67)

J Datos obtenidos a partir de un análisis post-hoc

Impacto en la mortalidad

Los estudios de impacto realizados con Rotarix en Panamá, Brasil y Méjico en niños menores de 5 años de edad mostraron una reducción de la mortalidad por diarrea debida a cualquier causa que osciló entre el 22% y el 56% en el plazo de 2 a 3 años tras la introducción de la vacuna.

Impacto en la hospitalización§

En un estudio de bases de datos retrospectivo realizado en Bélgica en niños de 5 años de edad y menores, el impacto directo e indirecto de la vacunación con Rotarix en la hospitalización relacionada con rotavirus osciló entre el 64% (IC 95%: 49;76) y el 80% (IC 95%: 77;83) dos años después de la introducción de la vacuna. Estudios similares realizados en Brasil, Australia y El Salvador mostraron una reducción del 59%, 75% y 81%, respectivamente. Además, tres estudios de impacto realizados en América Latina sobre la hospitalización por diarrea debida a cualquier causa mostraron una reducción entre el 29% y el 37% dos años después de la introducción de la vacuna.

^§NOTA: los estudios de impacto no están encaminados a establecer una relación causal entre la enfermedad y la vacunación sino una relación temporal. Las fluctuaciones naturales de la incidencia de la enfermedad también pueden influir en el efecto observado a lo largo del tiempo.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

No procede.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Polvo liofilizado

Sacarosa

Dextrano

Sorbitol

Aminoácidos

Medio de Eagle Modificado por Dulbecco (MEDM)

Disolvente Carbonato cálcico Goma xantán Agua estéril

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez 3 años.

Tras la reconstitución:

Tras la reconstitución, la vacuna debe administrarse inmediatamente. En caso de no utilizarse inmediatamente, el tiempo de almacenamiento después de la reconstitución no debe ser superior a 24 horas y a una temperatura de entre 2°C y 25°C.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerla de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

1 dosis de polvo liofilizado en un envase de vidrio (vidrio tipo I) con un tapón (goma butilo)

1 ml de disolvente en un aplicador oral (vidrio tipo I) con un tapón del émbolo y una capucha protectora (goma butilo).

Adaptador de transferencia para la reconstitución (1/dosis) en los siguientes envases:

-    envase de 1 envase de vidrio de polvo liofilizado más 1 aplicador oral de disolvente

-    envase de 5 envases de vidrio de polvo liofilizado más 5 aplicadores orales de disolvente

- envase de 10 envases de vidrio de polvo liofilizado más 10 aplicadores orales de disolvente

- envase de 25 envases de vidrio de polvo liofilizado más 25 aplicadores orales de disolvente

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Antes de la reconstitución:

Tras el almacenamiento del aplicador oral que contiene el disolvente puede observarse un depósito blanco y un sobrenadante transparente. Se debe examinar visualmente el disolvente para observar si existe alguna partícula extraña y/o variación del aspecto físico antes de la reconstitución.

Tras la reconstitución:

La vacuna reconstituida es ligeramente mas turbia que el disolvente y tiene aspecto blanco lechoso.

La vacuna reconstituida también se debe examinar visualmente para observar si existe alguna partícula extraña y/o variación del aspecto físico antes de la administración. En caso de apreciarse alguna de estas circunstancias, desechar la vacuna.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Instrucciones para la reconstitución y administración de la vacuna:

6. Transferir todo el contenido del aplicador oral al envase de vidrio que contiene el polvo liofilizado

7. Con el aplicador oral todavía conectado, agitar el envase de vidrio y examinarlo para la completa suspensión del polvo liofilizado. La vacuna reconstituida aparecerá más turbia que el disolvente solo. Este aspecto es normal

8. Volver a pon er toda la mezcla en el aplicador oral

administración oral. El niño debe estar sentado en posición reclinada. Administrar oralmente todo el contenido del aplicador oral (administrando todo el contenido del aplicador oral en el interior del carrillo)

Si la vacuna reconstituida se va a almacenar de forma temporal antes de su administración, volver a colocar la capucha protectora en el aplicador oral. El aplicador oral que contiene la vacuna reconstituida debe agitarse de nuevo antes de la administración oral. No inyectar.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

GlaxoSmithKline Biologicals s.a. Rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, Bélgica

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/330/001

EU/1/05/330/002

EU/1/05/330/003

EU/1/05/330/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21/Febrero/2006 Fecha de la última renovación: 21/Febrero/2011

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rotarix suspensión oral en aplicador oral precargado Vacuna antirrotavirus, viva

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 dosis (1,5 ml) contiene:

Cepa de rotavirus humano RIX4414 (vivos, atenuados)*    no menos de 10^6,0 CCID₅₀

* Producido en células Vero Excipientes con efecto conocido:

Este producto contiene 1.073 mg de sacarosa (ver sección 4.4).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión oral.

Rotarix es un líquido transparente e incoloro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Rotarix está indicada para la inmunización activa de niños entre las 6 y las 24 semanas de edad para la prevención de la gastroenteritis debida a una infección por rotavirus (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

El uso de Rotarix debería estar basado en las recomendaciones oficiales.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

El esquema de vacunación consta de dos dosis. La primera dosis debe ser administrada a partir de las 6 semanas de edad. Debe haber un intervalo de al menos 4 semanas entre dosis. La pauta de vacunación debería ser administrada preferentemente antes de las 16 semanas de edad, pero debe estar finalizada a las 24 semanas de edad.

Rotarix se puede administrar con la misma posología a niños prematuros de 27 semanas o más de gestación (ver secciones 4.8 y 5.1).

En ensayos clínicos, se ha observado raramente que se escupa o regurgite la vacuna y en tales circunstancias, no se administró ninguna dosis de sustitución. Sin embargo, en el caso improbable de que un niño escupa o regurgite la mayor parte de la dosis de la vacuna, se puede administrar una única dosis de sustitución en la misma visita.

Se recomienda que los lactantes que reciben una primera dosis de Rotarix completen el régimen de 2 dosis con Rotarix. No hay datos sobre la seguridad, inmunogenicidad o eficacia cuando se administra Rotarix como primera dosis y otra vacuna antirrotavirus como segunda dosis o viceversa.

Población pediátrica

No se debe utilizar Rotarix en niños mayores de 24 semanas de edad.

Forma de administración

Rotarix es sólo para uso oral.

Rotarix no debe inyectarse bajo ninguna circunstancia.

Para consultar las instrucciones de preparación o reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Hipersensibilidad después de una administración anterior de vacuna de rotavirus.

Historia de invaginación intestinal.

Sujetos con malformación congénita no corregida del tracto gastrointestinal que podría predisponer a una invaginación intestinal.

Sujetos con inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) (ver sección 4.8).

Se debe posponer la administración de Rotarix en personas que padezcan enfermedades febriles agudas graves. La presencia de una infección leve no es una contraindicación para la vacunación.

Se debe posponer la administración de Rotarix en sujetos que padezcan diarrea o vómitos.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se recomienda que la vacunación vaya precedida de una revisión de la historia clínica, en particular respecto a las contraindicaciones, y de una exploración física.

No hay datos sobre la seguridad y eficacia de Rotarix en lactantes con trastornos gastrointestinales o con retraso en el crecimiento. La administración de Rotarix debería ser considerada con precaución en estos niños cuando, en opinión de su médico, la no administración de la vacuna entrañe un riesgo mayor.

A modo de precaución, los profesionales sanitarios deben hacer un seguimiento de cualquier síntoma indicativo de invaginación intestinal (dolor abdominal grave, vómitos persistentes, heces con sangre, sensación de repleción abdominal, y/o fiebre alta) puesto que los resultados de los estudios observacionales de seguridad indican un aumento del riesgo de invaginación intestinal, principalmente en los 7 primeros días tras la vacunación frente a rotavirus (ver sección 4.8). Se debe advertir a los padres/tutores que notifiquen inmediatamente estos síntomas al profesional sanitario.

Para sujetos con predisposición a la invaginación intestinal, ver sección 4.3.

No se espera que las infecciones asintomáticas y ligeramente sintomáticas producidas por el VIH afecten a la seguridad o a la eficacia de Rotarix. Un ensayo clínico realizado en un número limitado de niños VIH positivos asintomáticos o ligeramente sintomáticos, no mostró problemas de seguridad aparentes (ver sección 4.8).

Se deben valorar cuidadosamente los potenciales beneficios y riesgos de la vacunación antes de la administración de Rotarix a niños que padecen o se piensa que pueden padecer una inmunodeficiencia.

Se sabe que el virus vacunal se excreta en heces después de la vacunación con un máximo de excreción alrededor del día 7. Se han detectado partículas del antígeno viral por ELISA en un 50% de las heces tras la primera dosis de la formulación liofilizada de Rotarix y en un 4% de las heces después de la segunda dosis. Cuando se analizaron estas heces respecto a la presencia de la cepa vacunal, sólo un 17% fueron positivas. En dos ensayos comparativos controlados, la eliminación de la cepa vacunal después de la vacunación con la formulación líquida de Rotarix fue comparable a la observada después de la vacunación con la formulación liofilizada de Rotarix.

Se han observado casos de transmisión del virus vacunal excretado a contactos seronegativos de sujetos vacunados sin que se produzca ningún síntoma clínico.

Rotarix debe administrarse con precaución a individuos que sean contactos próximos de sujetos inmunodeficientes, tales como sujetos con enfermedades cancerosas, o que sufran algún tipo de inmunodeficiencia o que reciban tratamiento inmunosupresor.

Los contactos de niños recientemente vacunados deben cuidar su higiene personal (p.ej. lavarse las manos después de cambiar los pañales).

Cuando se administre la serie de inmunización primaria en niños prematuros de < 28 semanas de gestación y especialmente en aquellos con un historial previo de inmadurez respiratoria, se debe considerar tanto el riesgo potencial de apnea como la necesidad de monitorización respiratoria durante 48-72 horas.

Como el beneficio de la vacunación es alto en este grupo de niños, la vacunación no se debe impedir ni retrasar.

Puede no obtenerse una respuesta inmunitaria protectora en todos los vacunados (ver sección 5.1).

Actualmente se desconoce el alcance de la protección que podría proporcionar Rotarix frente a otras cepas de rotavirus que no han circulado en los ensayos clínicos. Los ensayos clínicos a partir de los que se han derivado los resultados de eficacia fueron realizados en Europa, América Central y del Sur, África y Asia (ver sección 5.1).

Rotarix no protege frente a la gastroenteritis producida por otros patógenos distintos de rotavirus.

No hay datos disponibles sobre el uso de Rotarix en profilaxis post-exposición.

Rotarix no debe inyectarse bajo ninguna circunstancia.

Esta vacuna contiene sacarosa como excipiente. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben usar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Rotarix puede administrarse de forma concomitante con cualquiera de las siguientes vacunas monovalentes o combinadas [incluyendo vacunas hexavalentes (DTPa-HBV-IPV/Hib)]: vacuna antidiftérica, antitetánica y antipertussis de célula completa (DTPw), vacuna antidiftérica, antitetánica y antipertussis acelular (DTPa), vacuna anti-Haemophilus influenzae tipo b (Hib), vacuna antipoliomielítica inactivada (VPI), vacuna antihepatitis B (VHB), vacuna antineumocócica conjugada y vacuna antimeningocócica conjugada del serogrupo C. Los ensayos clínicos demuestran que no se ven afectados las respuestas inmunitarias ni los perfiles de seguridad de las vacunas administradas.

La administración concomitante de Rotarix con la vacuna antipoliomielítica oral (VPO) no modifica la respuesta inmunitaria de los antígenos de polio. Aunque la administración concomitante de la vacuna antipoliomielítica oral (VPO) puede reducir ligeramente la respuesta inmunitaria a la vacuna antirrotavirus, en un ensayo clínico con más de 4.200 pacientes que recibieron Rotarix concomitantemente con VPO se demostró que se mantiene la protección clínica frente a gastroenteritis grave por rotavirus.

No hay que restringir la ingesta de alimentos o líquidos por parte del lactante, ni antes ni después de la vacunación.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Rotarix no está destinada para su administración en adultos. No hay datos de su administración durante el embarazo ni durante la lactancia.

En base a la evidencia generada en ensayos clínicos, la lactancia materna no reduce la protección frente a la gastroenteritis por rotavirus conferida por Rotarix. Por tanto, puede continuarse la lactancia materna durante el periodo de vacunación.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No procede.

4.8    Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad que se presenta a continuación se basa en los datos de los ensayos clínicos realizados tanto con la formulación liofilizada como con la formulación líquida de Rotarix.

En un total de cuatro ensayos clínicos, se administraron aproximadamente 3.800 dosis de la formulación líquida de Rotarix a aproximadamente 1.900 lactantes. Estos ensayos han mostrado que el perfil de seguridad de la formulación líquida es comparable al de la formulación liofilizada.

En un total de veintitrés ensayos clínicos, se administraron aproximadamente 106.000 dosis de Rotarix (formulación liofilizada o líquida) a aproximadamente 51.000 lactantes.

En tres ensayos clínicos controlados frente a placebo (Finlandia, India y Bangladés), en los que Rotarix se administró sola (la administración de las vacunas pediátricas sistemáticas fue escalonada), la incidencia y la gravedad de los acontecimientos solicitados recogidos 8 días después de la vacunación), diarrea, vómitos, pérdida de apetito, fiebre, irritabilidad y tos/goteo nasal no fueron significativamente diferentes en el grupo que recibió Rotarix cuando se comparó con el grupo que recibió placebo. No se observó un aumento en la incidencia o la gravedad de estos acontecimientos tras la administración de la segunda dosis.

En un análisis conjunto de diecisiete ensayos clínicos controlados frente a placebo (Europa, Norteamérica, Latinoamérica, Asia, África), incluyendo ensayos en los que Rotarix fue coadministrada con vacunas pediátricas sistemáticas (ver sección 4.5), se consideró que las siguientes reacciones adversas (recogidas 31 días después de la vacunación) estaban posiblemente relacionadas con la vacunación.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas se listan de acuerdo a la siguiente frecuencia:

Las frecuencias se notifican como sigue:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

Raras (>1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Sistema de clasificación de Órganos	Frecuencia	Reacciones adversas
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Diarrea
	Poco frecuentes	Dolor abdominal, flatulencia
	Muy raras	Invaginación intestinal (ver sección 4.4)
	Frecuencia no conocida*	Hematoquecia
	Frecuencia no conocida*	Gastroenteritis con eliminación del virus vacunal en niños con inmunodeficiencia combinada grave (IDCG)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuentes	Dermatitis
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Irritabilidad
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuencia no conocida*	Apnea en lactantes prematuros de < 28 semanas de gestación (ver sección 4.4)

*Debido a que estos acontecimientos se notificaron espontáneamente, no es posible estimar su frecuencia de forma fiable.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas Invaginación intestinal

Los resultados de los estudios observacionales de seguridad realizados en varios países indican que las vacunas antirrotavirus conllevan un aumento del riesgo de invaginación intestinal, principalmente en los 7 primeros días tras la vacunación. Se han observado hasta 6 casos adicionales por cada 100.000 lactantes en EE.UU y Australia respecto a la incidencia basal de 33 a 101 casos por cada 100.000 lactantes (menores de un año de edad) por año, respectivamente.

Se dispone de evidencia limitada de un menor incremento del riesgo tras la segunda dosis.

No está claro si, con periodos de seguimiento más prolongados, las vacunas antirrotavirus afectarían a la incidencia global de la invaginación intestinal (ver sección 4.4).

Otras poblaciones especiales

Seguridad en niños prematuros

En un ensayo clínico se administró la formulación liofilizada de Rotarix a 670 niños prematuros de 27 a 36 semanas de edad gestacional y se administró placebo a 339. La primera dosis se administró a las 6 semanas después de nacer. Se observaron reacciones adversas graves en un 5,1% de los niños que recibieron Rotarix frente al 6,8% de los que recibieron placebo. Los índices de aparición de otros efectos adversos fueron similares en los niños que recibieron Rotarix y en los que recibieron placebo. No se notificó ningún caso de invaginación intestinal.

Seguridad en niños con infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)

En un ensayo clínico se administró la formulación liofilizada de Rotarix o placebo a 100 niños con infección por VIH. El perfil de seguridad fue similar entre los niños que recibieron Rotarix y los que recibieron placebo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: vacunas frente a la diarrea por rotavirus, código ATC: J07BH01

Eficacia protectora de la _ formulación liofilizada

En los ensayos clínicos, se demostró la eficacia frente a la gastroenteritis producida por los genotipos más comunes de rotavirus G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] y G9P[8]. Además, se ha demostrado la eficacia frente a los genotipos poco comunes de rotavirus G8P[4] (gastroenteritis grave) y G12P[6] (cualquier forma de gastroenteritis). Estas cepas circulan actualmente por todo el mundo.

Se han realizado ensayos clínicos en Europa, Latinoamérica, África y Asia para evaluar la eficacia protectora de Rotarix frente a cualquier gastroenteritis y frente a gastroenteritis grave por rotavirus.

La gravedad de la gastroenteritis se definió de acuerdo a dos criterios diferentes:

-    la escala de 20 puntos de Vesikari, que evalúa el cuadro clínico de gastroenteritis por rotavirus de forma completa teniendo en cuenta la gravedad y la duración de la diarrea y los vómitos, la intensidad de la fiebre y la deshidratación, así como la necesidad de tratamiento o

-    la definición de caso clínico según el criterio de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

La protección clínica se evaluó en la cohorte PP para la eficacia, que incluye a todos los sujetos de la cohorte PP para la seguridad que entraron en el periodo correspondiente de seguimiento de la eficacia.

Eficacia protectora en Europa

Un ensayo clínico realizado en Europa evaluó la administración de Rotarix de acuerdo a diferentes esquemas europeos (2, 3 meses; 2, 4 meses; 3, 4 meses; 3, 5 meses) en 4.000 sujetos.

Tras dos dosis de Rotarix, la eficacia protectora de la vacuna observada durante el primer y el segundo año de vida se presenta en la siguiente tabla:

	1er año de vida Rotarix N=2.572 Placebo N=1.302		2°año de vida Rotarix N=2.554 Placebo N=1.294
Eficacia de la vacuna (%) frente a cualquier forma de gastroenteritis por rotavirus y frente a gastroenteritis grave por rotavirus TIC 95%1
Genotipo	Cualquier forma de gastroenteritis por rotavirus	GraveT	Cualquier forma de gastroenteritis por rotavirus	GraveT
G1P[8]	95,6 [87,9;98,8]	96,4 [85,7;99,61	82,7 [67,8;91,3]	96,5 [86,2;99,6]
G2P[4]	62,0* [<0,0;94,4]	74,7* [<0,0;99,6]	57,1 [<0,0;82,6]	89,9 [9,4;99,8]
G3P[8]	89,9 [9,5;99,8]	100 [44,8; 100]	79,7 [<0,0;98,1]	83,1* [<0,0;99,7]
G4P[8]	88,3 [57,5;97,91	100 [ 64,9; 100]	69,6* [<0,0;95,3]	87,3 [<0,0;99,7]
G9P[8]	75,6 [51,1;88,51	94,7 [77,9;99,4]	70,5 [50,7;82,8]	76,8 [50,8;89,7]
Cepas con genotipo P[8]	88,2 [80,8;93,0]	96,5 [90,6;99,1]	75,7 [65,0;83,4]	87,5 [77,8;93,4]
Cepas de rotavirus circulantes	87,1 [79,6;92,1]	95,8 [89,6;98,7]	71,9 [61,2;79,8]	85,6 [75,8;91,9]
Eficacia de	a vacuna (%) frente a gastroenteritis por rotavirus que requieren atención médica TIC 95%1
Cepas de rotavirus circulantes	91,8 [84;96,3]		76,2 [63,0;85,0]
Eficacia de	a vacuna (%) frente a gastroenteritis por rotavirus que requieren hospitalización [IC 95%1
Cepas de rotavirus circulantes	100 [81,8; 100]		92,2 [65,6;99,1]

^ La gastroenteritis grave se definió como >11 puntos en la escala Vesikari * Estadísticamente no significativo (p > 0,05). Estos datos se deben interpretar con cautela.

La eficacia de la vacuna durante el primer año de vida aumentó progresivamente junto con la gravedad de la enfermedad, alcanzando el 100 % (IC 95%: 84,7; 100) para Vesikari >17 puntos.

Eficacia protectora en América Latina

Un ensayo clínico realizado en Latinoamérica evaluó Rotarix en más de 20.000 sujetos. La gravedad de la gastroenteritis (GE) se definió de acuerdo a los criterios de la OMS. La eficacia protectora de la vacuna frente a gastroenteritis grave por rotavirus (RV) que requirió hospitalización y/o rehidratación en un centro médico y la eficacia genotipo-específica de la vacuna después de dos dosis de Rotarix se presentan en la siguiente tabla:

¹ La gastroenteritis grave por rotavirus se definió como un episodio de diarrea con o sin vómitos que requirió hospitalización y/o rehidratación en un centro médico (criterio de la OMS)

*    Estadísticamente no significativo (p > 0,05). Estos datos se deben interpretar con cautela.

*    El número de casos, sobre los que se basaban los estimados de eficacia frente a G4P[8], era muy pequeño (1 caso en el grupo de Rotarix y 2 casos en el grupo placebo)

Un análisis conjunto de los resultados de cinco ensayos de eficacia*, ha mostrado una eficacia del 71,4% (20,1;91,1: IC 95%) frente a gastroenteritis grave por rotavirus (escala de Vesikari >11) causada por rotavirus del genotipo G2P[4], durante el primer año de vida.

*    En estos ensayos, la eficacia estimada y los intervalos de confianza fueron respectivamente: 100% (1.858,0; 100, IC 95%), 100% (21,1;100, IC 95%), 45.4% (-81,5;86,6, IC 95%), 74.7 (-386,2;99,6 IC 95%). No se dispone de un valor estimado de la eficacia para el ensayo que falta.

Eficacia protectora en África

Un ensayo clínico realizado en África (Rotarix: N = 2.974; placebo: N = 1.443) evaluó la administración de Rotarix aproximadamente a las 10 y 14 semanas de edad (2 dosis) o a las 6, 10 y 14 semanas de edad (3 dosis). La eficacia de la vacuna frente a la gastroenteritis grave por rotavirus durante el primer año de vida fue del 61,2% (IC 95%: 44,0;73,2). La eficacia protectora de la vacuna (dosis agrupadas) observada frente a cualquier forma de gastroenteritis por rotavirus y frente a la gastroenteritis grave por rotavirus se presenta en la siguiente tabla:

Genotipo	Cualquier forma de gastroenteritis por rotavirus Rotarix N=2.974 Placebo N=1.443	Gastroenteritis grave por rotavirus1’ Rotarix N=2.974 Placebo N=1.443
	Eficacia (%)	Eficacia (%)
	[IC 95%]	[IC 95%]
G1P[8]	68,3	56,6
	[53,6;78,5]	[11,8;78,8]
G2P[4]	49,3	83,8
	[4,6;73,0]	[9,6;98,4]
G3P[8]	43,4*	51,5*
	[<0;83,7]	[<0;96,5]
G8P[4]	38,7*	63,6
	[<0;67,8]	[5,9;86,5]
G9P[8]	41,8*	56,9*
	[<0;72,3]	[<0;85,5]
G12P[6]	48,0	55,5*
	[9,7;70,0]	[<0; 82,2]
Cepas con genotipo	39,3	70,9
P[4]	[7,7;59,9]	[37,5;87,0]
Cepas con genotipo	46,6	55,2*
P[6]	[9,4;68,4]	[<0;81,3]
Cepas con genotipo	61,0	59,1
P[8]	[47,3;71,2]	[32,8;75,3]

' La gastroenteritis grave se definió como >11 puntos en la escala Vesikari * Estadísticamente no significativo (p > 0,05). Estos datos se deben interpretar con cautela

Eficacia mantenida hasta los 3 años de edad en Asia

En un ensayo clínico realizado en Asia (Hong Kong, Singapur y Taiwan) (cohorte total vacunada: Rotarix: N = 5.359; placebo: N = 5.349) se evaluó la administración de Rotarix según esquemas diferentes (2, 4 meses de edad; 3, 4 meses de edad).

Durante el primer año, desde las dos semanas tras la Dosis 2 hasta el primer año de edad, la notificación de gastroenteritis grave por rotavirus producida por los rotavirus salvajes circulantes fue significativamente menor en el grupo Rotarix en comparación con el grupo placebo (0,0% frente a 0,3%), con una eficacia vacunal del 100% (IC 95%: 72,2; 100).

La eficacia protectora de la vacuna frente a la gastroenteritis grave por rotavirus hasta los dos años de edad después de dos dosis de Rotarix se presenta en la siguiente tabla:

	Eficacia hasta los 2 años de edad Rotarix N= 5.263 Placebo N= 5.256
Eficacia vacunal (%) frente a la gastroenteritis grave por rotavirus (IC 95%)
Genotipo	Grave1'
G1P[8]	100,0 (80,8;100,0)
G2P[4]	100,0* (<0; 100,0)
G3P[8]	94,5 (64,9;99,9)
G9P[8]	91,7 (43,8;99,8)
Cepas del genotipo P[8]	95,8 (83,8;99,5)
Cepas de rotavirus circulantes	96,1 (85,1;99,5)
Eficacia vacunal (%) frente a la gastroenteritis por rotavirus que requiere hospitalización y/o rehidratación en un centro médico [IC 95%]
Cepas de rotavirus circulantes	94,2 (82,2;98,8)

¹ La gastroenteritis grave se definió como >11 puntos en la escala Vesikari * Estadísticamente no significativo (p > 0,05). Estos datos se deben interpretar con cautela

Durante el tercer año de vida no hubo casos de gastroenteritis grave por rotavirus en el grupo Rotarix (N=4.222) frente a 13 casos (0,3%) en el grupo placebo (N=4.185). La eficacia vacunal fue del 100% (IC 95%: 67,5; 100,0). Los casos de gastroenteritis grave por rotavirus fueron producidos por las cepas de rotavirus G1P[8], G2P[4], G3P[8] y G9P[8]. La incidencia de gastroenteritis grave por rotavirus asociada a los genotipos individuales fue demasiado baja como para determinar la eficacia. La eficacia frente a la gastroenteritis grave por rotavirus que requiere hospitalización fue del 100% (IC 95%: 72,4; 100,0).

Eficacia _protectora de la _ formulación líquida

Puesto que la respuesta inmunitaria observada después de 2 dosis de la formulación líquida de Rotarix fue comparable a la respuesta inmunitaria observada después de 2 dosis de la formulación liofilizada de Rotarix, los niveles de eficacia de la vacuna observados en la formulación liofilizada pueden ser extrapolados a los de la formulación líquida.

Respuesta inmunitaria

El mecanismo inmunológico por el cual Rotarix protege frente a gastroenteritis por rotavirus no está totalmente claro. No se ha establecido una relación entre respuesta de anticuerpos a la vacunación frente a los rotavirus y protección frente a gastroenteritis por rotavirus.

La siguiente tabla muestra el porcentaje de sujetos inicialmente seronegativos frente a rotavirus (títulos de anticuerpos IgA < 20 U/ml) (mediante ELISA) con títulos de anticuerpos IgA séricos antirrotavirus >20U/ml de uno a dos meses después de la segunda dosis de vacuna o placebo tal y como se ha observado en diferentes ensayos con la formulación liofilizada de Rotarix.

Pauta	Ensayos realizados en	Vacuna		Placebo
		N	% > 20U/ml [IC 95%]	N	% > 20U/ml [IC 95%]
2, 3 meses	Francia, Alemania	239	82,8 [77,5;87,4]	127	8,7 [4,4;15,0]
2, 4 meses	España	186	85,5 [79,6;90,2]	89	12,4 [6,3;21,0]
3, 5 meses	Finlandia, Italia	180	94,4 [90,0;97,3]	114	3,5 [1,0;8,7]
3, 4 meses	República Checa	182	84,6 [78,5;89,5]	90	2,2 [0,3;7,8]
2, 3 a 4 meses	Latinoamérica ; 11 países	393	77,9% [73,8;81,6]	341	15,1% [ 11,7; 19,0]
10, 14 semanas y 6, 10, 14 semanas (agrupadas)	Sudáfrica, Malawi	221	58,4 [51,6;64,9]	111	22,5 [15,1;31,4]

En tres ensayos comparativos controlados, la respuesta inmunitaria generada por la formulación líquida de Rotarix fue comparable a la producida por la formulación liofilizada de Rotarix.

Respuesta inmune en niños prematuros

En un ensayo clínico realizado en niños prematuros, nacidos a las 27 semanas o más de gestación, se evaluó la inmunogenicidad de Rotarix en un subgrupo de 147 sujetos y se demostró que Rotarix es inmunogénico en esta población; un mes después de la segunda dosis de la vacuna, el 85,7% (IC 95%: 79,0;90,9) de los sujetos alcanzaron títulos de anticuerpos IgA anti-rotavirus en suero >20U/ml (por ELISA).

Efectividad tras 2 dosis para prevenir la GERV que conlleva hospitalización

Países Periodo (Edad)	Cepas Rango de edad	N $ (casos/controles)	Efectividad % [IC 95%]	Duración del seguimiento
Estudios patrocinados por GSK
Bélgica 2008-2010 < 4 años	Todas 3-11 m > 12 m	160/198	90    [81; 95] 91    [75; 97] 90 [76; 96)	2,4 años
	G1P[8]	41/53	95 [78; 99]
	G2P[4] 3-11 m > 12m	80/103	85    [64; 94] 83 [11; 96] J 86    [58; 95] J
Brasil (Belém) 2008-2009 < 3 años	Todas 3-11 m > 12 m	249/249 £	76 [58; 86] 96 [68; 99] 65 [37; 81)	1 año
	G2P[4] 3-11 m > 12 m	222/222 £	75 [57; 86] 95 [66; 99] J 64 [34; 81] J
Brasil (Recife) 2006-2008 < 5 años	Todas 6-11 m > 12 m	ND §	ND 81 [47; 93] 5 [<0; 69] *	2,5 años
	G2P[4] 6-11 m > 12 m	61/424 §	ND 85 [54; 95] 5 [<0; 69]*
	Todas 6-11 m > 12 m	ND f	ND 80 [48; 92] 41 [<0; 81] *
	G2P[4] 6-11 m > 12 m	61/371 f	ND 83 [51; 94] 41 [<0; 81] *
Singapur 2008-2010 < 5 años	Todas	136/272	84 [32; 96]	2 años
	G1P[8]	89/89	91 [30; 99]
Otros estudios
El Salvador 2007-2009 < 2 años	Todas 6-11 m > 12 m	251/770 £	76 [64; 84] ** 83 [68; 91] 59 [27; 77]	2,5 años

m: meses ND: no disponible

$ Número de casos no vacunados y completamente vacunados (2 dosis) y número de controles £ Efectividad de la vacuna calculada utilizando controles del entorno vecinal.

§ Efectividad de la vacuna calculada utilizando controles hospitalizados negativos al rotavirus f Efectividad de la vacuna calculada utilizando controles hospitalizados con infección aguda del tracto respiratorio

* Estadísticamente no significativo (P > 0,05). Estos datos deben interpretarse con cautela.

** En sujetos que no recibieron la pauta de vacunación completa, la efectividad después de una dosis fue del 51% (IC 95%: 26;67)

J Datos obtenidos a partir de un análisis post-hoc

Impacto en la mortalidad

Los estudios de impacto realizados con Rotarix en Panamá, Brasil y Méjico en niños menores de 5 años de edad mostraron una reducción de la mortalidad por diarrea debida a cualquier causa que osciló entre el 22% y el 56% en el plazo de 2 a 3 años tras la introducción de la vacuna.

Impacto en la hospitalización§

En un estudio de bases de datos retrospectivo realizado en Bélgica en niños de 5 años de edad y menores, el impacto directo e indirecto de la vacunación con Rotarix en la hospitalización relacionada con rotavirus osciló entre el 64% (IC 95%: 49;76) y el 80% (IC 95%: 77;83) dos años después de la introducción de la vacuna. Estudios similares realizados en Brasil, Australia y El Salvador mostraron una reducción del 59%, 75% y 81%, respectivamente. Además, tres estudios de impacto realizados en América Latina sobre la hospitalización por diarrea debida a cualquier causa mostraron una reducción entre el 29% y el 37% dos años después de la introducción de la vacuna.

^§NOTA: los estudios de impacto no están encaminados a establecer una relación causal entre la enfermedad y la vacunación sino una relación temporal. Las fluctuaciones naturales de la incidencia de la enfermedad también pueden influir en el efecto observado a lo largo del tiempo.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

No procede.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Sacarosa Adipato disódico

Medio de Eagle Modificado por Dulbecco (MEDM)

Agua estéril

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez 3 años.

Una vez abierta, la vacuna debe usarse inmediatamente.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerla de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

1.5    ml de suspensión oral en un aplicador oral precargado (vidrio tipo I) con un tapón del émbolo (goma butilo) y una capucha protectora (goma butilo) en tamaños de envase de 1, 5, 10 ó 25.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La vacuna se presenta como un líquido transparente, incoloro, libre de partículas visibles, para administración oral.

La vacuna está lista para ser utilizada (no se requiere reconstitución o dilución).

La vacuna se administra oralmente sin ser mezclada con otras vacunas o soluciones.

La vacuna se debe examinar visualmente para observar si existe alguna partícula extraña y/o variación del aspecto físico. En caso de apreciarse alguna de estas circunstancias, desechar la vacuna.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Instrucciones _para la administración de la vacuna:

Desechar el aplicador oral vacío y la capucha en contenedores para residuos biológicos aprobados de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

GlaxoSmithKline Biologicals s.a.

Rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, Bélgica

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/330/005

EU/1/05/330/006

EU/1/05/330/007

EU/1/05/330/008

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21/Febrero/2006 Fecha de la última renovación: 21/Febrero/2011

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

Rotarix suspensión oral Vacuna antirrotavirus, viva

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 dosis (1,5 ml) contiene:

Cepa de rotavirus humano RIX4414 (vivos, atenuados)*    no menos de 10^6,0 CCID₅₀

* Producido en células Vero Excipientes con efecto conocido:

Este producto contiene contiene 1.073 mg de sacarosa (ver sección 4.4).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión oral.

Rotarix es un líquido transparente e incoloro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Rotarix está indicada para la inmunización activa de niños entre las 6 y las 24 semanas de edad para la prevención de la gastroenteritis debida a una infección por rotavirus (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

El uso de Rotarix debería estar basado en las recomendaciones oficiales.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

El esquema de vacunación consta de dos dosis. La primera dosis debe ser administrada a partir de las 6 semanas de edad. Debe haber un intervalo de al menos 4 semanas entre dosis. La pauta de vacunación debería ser administrada preferentemente antes de las 16 semanas de edad, pero debe estar finalizada a las 24 semanas de edad.

Rotarix se puede administrar con la misma posología a niños prematuros de 27 semanas o más de gestación (ver secciones 4.8 y 5.1).

En ensayos clínicos, se ha observado raramente que se escupa o regurgite la vacuna y, en tales circunstancias, no se administró ninguna dosis de sustitución. Sin embargo, en el caso improbable de que un niño escupa o regurgite la mayor parte de la dosis de la vacuna, se puede administrar una única dosis de sustitución en la misma visita.

Se recomienda que los lactantes que reciben una primera dosis de Rotarix completen el régimen de 2 dosis con Rotarix. No hay datos sobre la seguridad, inmunogenicidad o eficacia cuando se administra Rotarix como primera dosis y otra vacuna antirrotavirus como segunda dosis o viceversa.

Población pediátrica

No se debe utilizar Rotarix en niños mayores de 24 semanas de edad.

Forma de administración

Rotarix es sólo para uso oral.

Rotarix no debe inyectarse bajo ninguna circunstancia.

Para consultar las instrucciones de preparación o reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Hipersensibilidad después de una administración anterior de vacuna de rotavirus.

Historia de invaginación intestinal.

Sujetos con malformación congénita no corregida del tracto gastrointestinal que podría predisponer a una invaginación intestinal.

Sujetos con inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) (ver sección 4.8).

Se debe posponer la administración de Rotarix en personas que padezcan enfermedades febriles agudas graves. La presencia de una infección leve no es una contraindicación para la vacunación.

Se debe posponer la administración de Rotarix en sujetos que padezcan diarrea o vómitos.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se recomienda que la vacunación vaya precedida de una revisión de la historia clínica, en particular respecto a las contraindicaciones, y de una exploración física.

No hay datos sobre la seguridad y eficacia de Rotarix en lactantes con trastornos gastrointestinales o con retraso en el crecimiento. La administración de Rotarix debería ser considerada con precaución en estos niños cuando, en opinión de su médico, la no administración de la vacuna entrañe un riesgo mayor.

A modo de precaución, los profesionales sanitarios deben hacer un seguimiento de cualquier síntoma indicativo de invaginación intestinal (dolor abdominal grave, vómitos persistentes, heces con sangre, sensación de repleción abdominal, y/o fiebre alta) puesto que los resultados de los estudios observacionales de seguridad indican un aumento del riesgo de invaginación intestinal, principalmente en los 7 primeros días tras la vacunación frente a rotavirus (ver sección 4.8). Se debe advertir a los padres/tutores que notifiquen inmediatamente estos síntomas al profesional sanitario.

Para sujetos con predisposición a la invaginación intestinal, ver sección 4.3.

No se espera que las infecciones asintomáticas y ligeramente sintomáticas producidas por el VIH afecten a la seguridad o a la eficacia de Rotarix. Un ensayo clínico realizado en un número limitado de niños VIH positivos asintomáticos o ligeramente sintomáticos, no mostró problemas de seguridad aparentes (ver sección 4.8).

Se deben valorar cuidadosamente los potenciales beneficios y riesgos de la vacunación antes de la administración de Rotarix a niños que padecen o se piensa que pueden padecer una inmunodeficiencia.

Se sabe que el virus vacunal se excreta en heces después de la vacunación con un máximo de excreción alrededor del día 7. Se han detectado partículas del antígeno viral por ELISA en un 50% de las heces tras la primera dosis de la formulación liofilizada de Rotarix y en un 4% de las heces después de la segunda dosis. Cuando se analizaron estas heces respecto a la presencia de la cepa vacunal, sólo un 17% fueron positivas. En dos ensayos comparativos controlados, la eliminación de la cepa vacunal después de la vacunación con la formulación líquida de Rotarix fue comparable a la observada después de la vacunación con la formulación liofilizada de Rotarix.

Se han observado casos de transmisión del virus vacunal excretado a contactos seronegativos de sujetos vacunados sin que se produzca ningún síntoma clínico.

Rotarix debe administrarse con precaución a individuos que sean contactos próximos de sujetos inmunodeficientes, tales como sujetos con enfermedades cancerosas, o que sufran algún tipo de inmunodeficiencia o que reciban tratamiento inmunosupresor.

Los contactos de niños recientemente vacunados deben cuidar su higiene personal (p.ej. lavarse las manos después de cambiar los pañales).

Cuando se administre la serie de inmunización primaria en niños prematuros de < 28 semanas de gestación y especialmente en aquellos con un historial previo de inmadurez respiratoria, se debe considerar tanto el riesgo potencial de apnea como la necesidad de monitorización respiratoria durante 48-72 horas.

Como el beneficio de la vacunación es alto en este grupo de niños, la vacunación no se debe impedir ni retrasar.

Puede no obtenerse una respuesta inmunitaria protectora en todos los vacunados (ver sección 5.1).

Actualmente se desconoce el alcance de la protección que podría proporcionar Rotarix frente a otras cepas de rotavirus que no han circulado en los ensayos clínicos. Los ensayos clínicos a partir de los que se han derivado los resultados de eficacia fueron realizados en Europa, América Central y del Sur, África y Asia (ver sección 5.1).

Rotarix no protege frente a la gastroenteritis producida por otros patógenos distintos de rotavirus.

No hay datos disponibles sobre el uso de Rotarix en profilaxis post-exposición.

Rotarix no debe inyectarse bajo ninguna circunstancia.

Esta vacuna contiene sacarosa como excipiente. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben usar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Rotarix puede administrarse de forma concomitante con cualquiera de las siguientes vacunas monovalentes o combinadas [incluyendo vacunas hexavalentes (DTPa-HBV-IPV/Hib)]: vacuna antidiftérica, antitetánica y antipertussis de célula completa (DTPw), vacuna antidiftérica, antitetánica y antipertussis acelular (DTPa), vacuna anti-Haemophilus influenzae tipo b (Hib), vacuna antipoliomielítica inactivada (VPI), vacuna antihepatitis B (VHB), vacuna antineumocócica conjugada y vacuna antimeningocócica conjugada del serogrupo C. Los ensayos clínicos demuestran que no se ven afectados las respuestas inmunitarias ni los perfiles de seguridad de las vacunas administradas.

La administración concomitante de Rotarix con la vacuna antipoliomielítica oral (VPO) no modifica la respuesta inmunitaria de los antígenos de polio. Aunque la administración concomitante de la vacuna antipoliomielítica oral (VPO) puede reducir ligeramente la respuesta inmunitaria a la vacuna antirrotavirus, en un ensayo clínico con más de 4.200 pacientes que recibieron Rotarix concomitantemente con VPO se demostró que se mantiene la protección clínica frente a gastroenteritis grave por rotavirus.

No hay que restringir la ingesta de alimentos o líquidos por parte del lactante, ni antes ni después de la vacunación.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Rotarix no está destinada para su administración en adultos. No hay datos de su administración durante el embarazo ni durante la lactancia.

En base a la evidencia generada en ensayos clínicos, la lactancia materna no reduce la protección frente a la gastroenteritis por rotavirus conferida por Rotarix. Por tanto, puede continuarse la lactancia materna durante el periodo de vacunación.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No procede.

4.8    Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad que se presenta a continuación se basa en los datos de los ensayos clínicos realizados tanto con la formulación liofilizada como con la formulación líquida de Rotarix.

En un total de cuatro ensayos clínicos, se administraron aproximadamente 3.800 dosis de la formulación líquida de Rotarix a aproximadamente 1.900 lactantes. Estos ensayos han mostrado que el perfil de seguridad de la formulación líquida es comparable al de la formulación liofilizada.

En un total de veintitrés ensayos clínicos, se administraron aproximadamente 106.000 dosis deRotarix (formulación liofilizada o líquida) a aproximadamente 51.000 lactantes.

En tres ensayos clínicos controlados frente a placebo (Finlandia, India y Bangladés), en los que Rotarix se administró sola (la administración de las vacunas pediátricas sistemáticas fue escalonada), la incidencia y la gravedad delos acontecimientos solicitados (recogidos 8 días después de la vacunación), diarrea, vómitos, pérdida de apetito, fiebre, irritabilidad y tos/goteo nasal no fueron significativamente diferentes en el grupo que recibió Rotarix cuando se comparó con el grupo que recibió placebo. No se observó un aumento en la incidencia o la gravedad de estos acontecimientos tras la administración de la segunda dosis.

En un análisis conjunto de diecisiete ensayos clínicos controlados frente a placebo (Europa, Norteamérica, Latinoamérica, Asia, África), incluyendo ensayos en los que Rotarix fue coadministrada con vacunas pediátricas sistemáticas (ver sección 4.5), se consideró que las siguientes reacciones adversas (recogidas 31 días después de la vacunación) estaban posiblemente relacionadas con la vacunación.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas se listan de acuerdo a la siguiente frecuencia:

Las frecuencias se notifican como sigue:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

Raras (>1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Sistema de clasificación de Órganos	Frecuencia	Reacciones adversas
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Diarrea
	Poco frecuentes	Dolor abdominal, flatulencia
	Muy raras	Invaginación intestinal (ver sección 4.4)
	Frecuencia no conocida*	Hematoquecia
	Frecuencia no conocida*	Gastroenteritis con eliminación del virus vacunal en niños con inmunodeficiencia combinada grave (IDCG)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuentes	Dermatitis
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Irritabilidad
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuencia no conocida*	Apnea en lactantes prematuros de < 28 semanas de gestación (ver sección 4.4)

*Debido a que estos acontecimientos se notificaron espontáneamente, no es posible estimar su frecuencia de forma fiable.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas Invaginación intestinal

Los resultados de los estudios observacionales de seguridad realizados en varios países indican que las vacunas antirrotavirus conllevan un aumento del riesgo de invaginación intestinal, principalmente en los 7 primeros días tras la vacunación. Se han observado hasta 6 casos adicionales por cada 100.000 lactantes en EE.UU y Australia respecto a la incidencia basal de 33 a 101 casos por cada 100.000 lactantes (menores de un año de edad) por año, respectivamente.

Se dispone de evidencia limitada de un menor incremento del riesgo tras la segunda dosis.

No está claro si, con periodos de seguimiento más prolongados, las vacunas antirrotavirus afectarían a la incidencia global de la invaginación intestinal (ver sección 4.4).

Otras poblaciones especiales

Seguridad en niños prematuros

En un ensayo clínico se administró la formulación liofilizada de Rotarix a 670 niños prematuros de 27 a 36 semanas de edad gestacional y se administró placebo a 339. La primera dosis se administró a las 6 semanas después de nacer. Se observaron reacciones adversas graves en un 5,1% de los niños que recibieron Rotarix frente al 6,8% de los que recibieron placebo. Los índices de aparición de otros efectos adversos fueron similares en los niños que recibieron Rotarix y en los que recibieron placebo. No se notificó ningún caso de invaginación intestinal.

Seguridad en niños con infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)

En un ensayo clínico se administró la formulación liofilizada de Rotarix o placebo a 100 niños con infección por VIH. El perfil de seguridad fue similar entre los niños que recibieron Rotarix y los que recibieron placebo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: vacunas frente a la diarrea por rotavirus, código ATC: J07BH01

Eficacia protectora de la _ formulación liofilizada

En los ensayos clínicos, se demostró la eficacia frente a la gastroenteritis producida por los genotipos más comunes de rotavirus G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] y G9P[8]. Además, se ha demostrado la eficacia frente a los genotipos poco comunes de rotavirus G8P[4] (gastroenteritis grave) y G12P[6] (cualquier forma de gastroenteritis). Estas cepas circulan actualmente por todo el mundo.

Se han realizado ensayos clínicos en Europa, Latinoamérica, África y Asia para evaluar la eficacia protectora de Rotarix frente a cualquier gastroenteritis y frente a gastroenteritis grave por rotavirus.

La gravedad de la gastroenteritis se definió de acuerdo a dos criterios diferentes:

-    la escala de 20 puntos de Vesikari, que evalúa el cuadro clínico de gastroenteritis por rotavirus de forma completa teniendo en cuenta la gravedad y la duración de la diarrea y los vómitos, la intensidad de la fiebre y la deshidratación, así como la necesidad de tratamiento o

-    la definición de caso clínico según el criterio de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

La protección clínica se evaluó en la cohorte PP para la eficacia, que incluye a todos los sujetos de la cohorte PP para la seguridad que entraron en el periodo correspondiente de seguimiento de la eficacia.

Eficacia protectora en Europa

Un ensayo clínico realizado en Europa evaluó la administración de Rotarix de acuerdo a diferentes esquemas europeos (2, 3 meses; 2, 4 meses; 3, 4 meses; 3, 5 meses) en 4.000 sujetos.

Tras dos dosis de Rotarix, la eficacia protectora de la vacuna observada durante el primer y el segundo año de vida se presenta en la siguiente tabla:

	1er año de vida Rotarix N=2.572 Placebo N=1.302		2°año de vida Rotarix N=2.554 Placebo N=1.294
Eficacia de la vacuna (%) frente a cualquier forma de gastroenteritis por rotavirus y frente a gastroenteritis grave por rotavirus TIC 95%1
Genotipo	Cualquier forma de gastroenteritis por rotavirus	GraveT	Cualquier forma de gastroenteritis por rotavirus	GraveT
G1P[8]	95,6 [87,9;98,8]	96,4 [85,7;99,61	82,7 [67,8;91,3]	96,5 [86,2;99,6]
G2P[4]	62,0* [<0,0;94,4]	74,7* [<0,0;99,6]	57,1 [<0,0;82,6]	89,9 [9,4;99,8]
G3P[8]	89,9 [9,5;99,8]	100 [44,8; 100]	79,7 [<0,0;98,1]	83,1* [<0,0;99,7]
G4P[8]	88,3 [57,5;97,91	100 [ 64,9; 100]	69,6* [<0,0;95,3]	87,3 [<0,0;99,7]
G9P[8]	75,6 [51,1;88,51	94,7 [77,9;99,4]	70,5 [50,7;82,8]	76,8 [50,8;89,7]
Cepas con genotipo P[8]	88,2 [80,8;93,0]	96,5 [90,6;99,1]	75,7 [65,0;83,4]	87,5 [77,8;93,4]
Cepas de rotavirus circulantes	87,1 [79,6;92,1]	95,8 [89,6;98,7]	71,9 [61,2;79,8]	85,6 [75,8;91,9]
Eficacia de	a vacuna (%) frente a gastroenteritis por rotavirus que requieren atención médica TIC 95%1
Cepas de rotavirus circulantes	91,8 [84;96,3]		76,2 [63,0;85,0]
Eficacia de	a vacuna (%) frente a gastroenteritis por rotavirus que requieren hospitalización [IC 95%1
Cepas de rotavirus circulantes	100 [81,8; 100]		92,2 [65,6;99,1]

^ La gastroenteritis grave se definió como >11 puntos en la escala Vesikari * Estadísticamente no significativo (p > 0,05). Estos datos se deben interpretar con cautela.

La eficacia de la vacuna durante el primer año de vida aumentó progresivamente junto con la gravedad de la enfermedad, alcanzando el 100 % (IC 95%: 84,7;100) para Vesikari >17 puntos.

Eficacia protectora en América Latina

Un ensayo clínico realizado en Latinoamérica evaluó Rotarix en más de 20.000 sujetos. La gravedad de la gastroenteritis (GE) se definió de acuerdo a los criterios de la OMS. La eficacia protectora de la vacuna frente a gastroenteritis grave por rotavirus (RV) que requirió hospitalización y/o rehidratación en un centro médico y la eficacia genotipo-específica de la vacuna después de dos dosis de Rotarix se presentan en la siguiente tabla:

¹ La gastroenteritis grave por rotavirus se definió como un episodio de diarrea con o sin vómitos que requirió hospitalización y/o rehidratación en un centro médico (criterio de la OMS)

*    Estadísticamente no significativo (p > 0,05). Estos datos se deben interpretar con cautela.

*    El número de casos, sobre los que se basaban los estimados de eficacia frente a G4P[8], era muy pequeño (1 caso en el grupo de Rotarix y 2 casos en el grupo placebo)

Un análisis conjunto de los resultados de cinco ensayos de eficacia*, ha mostrado una eficacia del 71,4% (20,1;91,1: IC 95%) frente a gastroenteritis grave por rotavirus (escala de Vesikari >11) causada por rotavirus del genotipo G2P[4], durante el primer año de vida.

*    En estos ensayos, la eficacia estimada y los intervalos de confianza fueron respectivamente: 100% (1.858,0; 100, IC 95%), 100% (21,1;100, IC 95%), 45.4% (-81,5;86,6, IC 95%), 74.7 (-386,2;99,6 IC 95%). No se dispone de un valor estimado de la eficacia para el ensayo que falta.

Eficacia protectora en África

Un ensayo clínico realizado en África (Rotarix: N = 2.974; placebo: N = 1.443) evaluó la administración de Rotarix aproximadamente a las 10 y 14 semanas de edad (2 dosis) o a las 6, 10 y 14 semanas de edad (3 dosis). La eficacia de la vacuna frente a la gastroenteritis grave por rotavirus durante el primer año de vida fue del 61,2% (IC 95%: 44,0;73,2). La eficacia protectora de la vacuna (dosis agrupadas) observada frente a cualquier forma de gastroenteritis por rotavirus y frente a la gastroenteritis grave por rotavirus se presenta en la siguiente tabla:

Genotipo	Cualquier forma de gastroenteritis por rotavirus Rotarix N=2.974 Placebo N=1.443	Gastroenteritis grave por rotavirus1’ Rotarix N=2.974 Placebo N=1.443
	Eficacia (%)	Eficacia (%)
	[IC 95%]	[IC 95%]
G1P[8]	68,3	56,6
	[53,6;78,5]	[11,8;78,8]
G2P[4]	49,3	83,8
	[4,6;73,0]	[9,6;98,4]
G3P[8]	43,4*	51,5*
	[<0;83,7]	[<0;96,5]
G8P[4]	38,7*	63,6
	[<0;67,8]	[5,9;86,5]
G9P[8]	41,8*	56,9*
	[<0;72,3]	[<0;85,5]
G12P[6]	48,0	55,5*
	[9,7;70,0]	[<0; 82,2]
Cepas con genotipo	39,3	70,9
P[4]	[7,7;59,9]	[37,5;87,0]
Cepas con genotipo	46,6	55,2*
P[6]	[9,4;68,4]	[<0;81,3]
Cepas con genotipo	61,0	59,1
P[8]	[47,3;71,2]	[32,8;75,3]

' La gastroenteritis grave se definió como >11 puntos en la escala Vesikari * Estadísticamente no significativo (p > 0,05). Estos datos se deben interpretar con cautela

Eficacia mantenida hasta los 3 años de edad en Asia

En un ensayo clínico realizado en Asia (Hong Kong, Singapur y Taiwan) (cohorte total vacunada: Rotarix: N = 5.359; placebo: N = 5.349) se evaluó la administración de Rotarix según esquemas diferentes (2, 4 meses de edad; 3, 4 meses de edad).

Durante el primer año, desde las dos semanas tras la Dosis 2 hasta el primer año de edad, la notificación de gastroenteritis grave por rotavirus producida por los rotavirus salvajes circulantes fue significativamente menor en el grupo Rotarix en comparación con el grupo placebo (0,0% frente a 0,3%), con una eficacia vacunal del 100% (IC 95%: 72,2; 100).

La eficacia protectora de la vacuna frente a la gastroenteritis grave por rotavirus hasta los dos años de edad después de dos dosis de Rotarix se presenta en la siguiente tabla:

	Eficacia hasta los 2 años de edad Rotarix N= 5.263 Placebo N= 5.256
Eficacia vacunal (%) frente a la gastroenteritis grave por rotavirus (IC 95%)
Genotipo	Grave1'
G1P[8]	100,0 (80,8;100,0)
G2P[4]	100,0* (<0; 100,0)
G3P[8]	94,5 (64,9;99,9)
G9P[8]	91,7 (43,8;99,8)
Cepas del genotipo P[8]	95,8 (83,8;99,5)
Cepas de rotavirus circulantes	96,1 (85,1;99,5)
Eficacia vacunal (%) frente a la gastroenteritis por rotavirus que requiere hospitalización y/o rehidratación en un centro médico [IC 95%]
Cepas de rotavirus circulantes	94,2 (82,2;98,8)

¹ La gastroenteritis grave se definió como >11 puntos en la escala Vesikari * Estadísticamente no significativo (p > 0,05). Estos datos se deben interpretar con cautela

Durante el tercer año de vida no hubo casos de gastroenteritis grave por rotavirus en el grupo Rotarix (N=4.222) frente a 13 casos (0,3%) en el grupo placebo (N=4.185). La eficacia vacunal fue del 100% (IC 95%: 67,5; 100,0). Los casos de gastroenteritis grave por rotavirus fueron producidos por las cepas de rotavirus G1P[8], G2P[4], G3P[8] y G9P[8]. La incidencia de gastroenteritis grave por rotavirus asociada a los genotipos individuales fue demasiado baja como para determinar la eficacia. La eficacia frente a la gastroenteritis grave por rotavirus que requiere hospitalización fue del 100% (IC 95%: 72,4; 100,0).

Eficacia _protectora de la _ formulación líquida

Puesto que la respuesta inmunitaria observada después de dos dosis de la formulación líquida de Rotarix fue comparable a la respuesta inmunitaria observada después de dos dosis de la formulación liofilizada de Rotarix, los niveles de eficacia de la vacuna observados en la formulación liofilizada pueden ser extrapolados a los de la formulación líquida.

Respuesta inmunitaria

El mecanismo inmunológico por el cual Rotarix protege frente a gastroenteritis por rotavirus no está totalmente claro. No se ha establecido una relación entre respuesta de anticuerpos a la vacunación frente a los rotavirus y protección frente a gastroenteritis por rotavirus.

La tabla siguiente muestra el porcentaje de sujetos inicialmente seronegativos frente a rotavirus (títulos de anticuerpos IgA < 20 U/ml) (mediante ELISA) con títulos de anticuerpos IgA séricos antirrotavirus > 20U/ml de uno a dos meses después de la segunda dosis de vacuna o placebo tal y como se ha observado en diferentes ensayos con la formulación liofilizada de Rotarix.

Pauta	Ensayos realizados en	Vacuna		Placebo
		N	% > 20U/ml [IC 95%]	N	% > 20U/ml [IC 95%]
2, 3 meses	Francia, Alemania	239	82,8 [77,5;87,4]	127	8,7 [4,4;15,0]
2, 4 meses	España	186	85,5 [79,6;90,2]	89	12,4 [6,3;21,0]
3, 5 meses	Finlandia, Italia	180	94,4 [90,0;97,3]	114	3,5 [1,0;8,7]
3, 4 meses	República Checa	182	84,6 [78,5;89,5]	90	2,2 [0,3;7,8]
2, 3 a 4 meses	Latinoamérica ; 11 países	393	77,9% [73,8;81,6]	341	15,1% [ 11,7; 19,0]
10, 14 semanas y 6, 10, 14 semanas (agrupadas)	Sudáfrica, Malawi	221	58,4 [51,6;64,9]	111	22,5 [15,1;31,4]

En tres ensayos comparativos controlados, la respuesta inmunitaria generada por la formulación líquida de Rotarix fue comparable a la producida por la formulación liofilizada de Rotarix.

Respuesta inmune en niños prematuros

En un ensayo clínico realizado en niños prematuros, nacidos a las 27 semanas o más de gestación, se evaluó la inmunogenicidad de Rotarix en un subgrupo de 147 sujetos y se demostró que Rotarix es inmunogénico en esta población; un mes después de la segunda dosis de la vacuna, el 85,7% (IC 95%: 79,0;90,9) de los sujetos alcanzaron títulos de anticuerpos IgA anti-rotavirus en suero >20U/ml (por ELISA).

Efectividad tras 2 dosis para prevenir la GERV que conlleva hospitalización

Países Periodo (Edad)	Cepas Rango de edad	N $ (casos/controles)	Efectividad % [IC 95%]	Duración del seguimiento
Estudios patrocinados por GSK
Bélgica 2008-2010 < 4 años	Todas 3-11 m > 12 m	160/198	90    [81; 95] 91    [75; 97] 90 [76; 96)	2,4 años
	G1P[8]	41/53	95 [78; 99]
	G2P[4] 3-11 m > 12m	80/103	85    [64; 94] 83 [11; 96] J 86    [58; 95] J
Brasil (Belém) 2008-2009 < 3 años	Todas 3-11 m > 12 m	249/249 £	76 [58; 86] 96 [68; 99] 65 [37; 81)	1 año
	G2P[4] 3-11 m > 12 m	222/222 £	75 [57; 86] 95 [66; 99] J 64 [34; 81] J
Brasil (Recife) 2006-2008 < 5 años	Todas 6-11 m > 12 m	ND §	ND 81 [47; 93] 5 [<0; 69] *	2,5 años
	G2P[4] 6-11 m > 12 m