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FICHA TECNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rosuvastatina Amneal 5 mg comprimidos recubiertos con película EFG Rosuvastatina AmneallO mg comprimidos recubiertos con película EFG Rosuvastatina Amneal 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG Rosuvastatina Amneal 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 5 mg, 10 mg, 20 mg o 40 mg de rosuvastatina (como rosuvastatina cálcica).

Excipientes con efecto conocido:

Cada comprimido de 5 mg contiene 22,939 mg de lactosa monohidrato, 0,007 mg de allura red AC y 0,013 mg de Sunset yellow FCF.

Excipientes con efecto conocido:

Cada comprimido de 10 mg contiene 45,878 mg de lactosa monohidrato, 0,015 mg de rojo allura AC y 0,013 mg de amarillo ocaso FCF.

Excipientes con efecto conocido:

Cada comprimido de 20 mg contiene 91,755 mg de lactosa monohidrato, 0,029 mg de allura red AC y 0,025 mg de Sunset yellow FCF.

Excipientes con efecto conocido:

Cada comprimido de 40 mg contiene 183,510 mg de lactosa monohidrato, 0,059 mg de allura red AC y 0,051 mg de Sunset yellow FCF.

P ara consultar la lista completa de excipientes , ver sección 6.1 .

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Rosuvastatina Amneal 5 mg comprimidos recubiertos con película:

Los comprimidos son de color rosa, ovalados, biconvexos, marcados con la incripción “J” en una cara y “53” en la otra. Los comprimidos tienen un tamaño de 5,8 x 3,8 mm.

Rosuvastatina Amneal 10 mg comprimidos recubiertos con película:

Los comprimidos son de color rosa, redondos (diámetro 5,8 mm), biconvexos, marcados con la incripción “J” en una cara y “54” en la otra.

Rosuvastatina Amneal 20 mg comprimidos recubiertos con película:

Los comprimidos son de color rosa, redondos (diámetro 7,4 mm), biconvexos, marcados con la incripción “J” en una cara y “55” en la otra.

Rosuvastatina Amneal 40 mg comprimidos recubiertos con película:

Los comprimidos son de color rosa, ovalados, biconvexos, marcados con la incripción “J” en una cara y “56” en la otra. Los comprimidos tienen un tamaño de 12,1 x 7 mm.

4.    DATOS CLÍNICOS

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4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipercolesterolemia

Adultos, adolescentes y niños de 10 años de edad o mayores con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa incluyendo hipercolesterolemia familiar heterozigótica) o dislipidemia mixta (tipo IIb) como tratamiento complementario a la dieta cuando la respuesta obtenida con la dieta y otros tratamientos no farmacológicos (p. ej., ejercicio, pérdida de peso) no ha sido adecuada.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica en tratamiento combinado con dieta y otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej., aféresis de las LDL) o si dichos tratamientos no son apropiados.

Prevención de la enfermedad cardiovascular:

Prevención de enfermedades cardiovasculares en pacientes considerados de alto riesgo de sufrir un primer evento cardiovascular (ver sección 5.1), como tratamiento adyuvante a la corrección de otros factores de riesgo.

4.2. Posología y forma de administración

Antes de iniciar el tratamiento, el paciente debe someterse a una dieta estándar para reducir los niveles de colesterol que debe continuar durante el tratamiento. Las dosis debe ser individualizada de acuerdo con el objetivo del tratamiento y la respuesta del paciente empleando las guías de tratamiento actuales.

Rosuvastatina Amneal se puede administrar a cualquier hora del día, con o sin alimentos.

Tratamiento de hipercolesterolemia

La dosis inicial recomendada es 5 ó 10 mg por vía oral, una vez al día tanto en pacientes que no hayan recibido estatinas como en pacientes que hayan sido tratados previamente con otro inhibidor de la HMGCoA reductasa. En la elección de la dosis de inicio deberá tenerse en cuenta el nivel de colesterol del paciente y el posible riesgo cardiovascular, así como el riesgo potencial de reacciones adversas (ver a continuación). Si fuera necesario, tras 4 semanas puede aumentarse la dosis hasta el siguiente nivel de dosis, (ver sección 5.1). Debido al aumento de notificaciones de reacciones adversas con la dosis de 40 mg en comparación con las dosis menores (ver sección 4.8), solamente se considerará un ajuste final a la dosis máxima de 40 mg en pacientes con hipercolesterolemia severa con alto riesgo cardiovascular (especialmente pacientes con hipercolesterolemia familiar) que no alcancen sus objetivos de tratamiento con 20 mg, y en los que se llevará a cabo un seguimiento rutinario (ver sección 4.4). Se recomienda iniciar la dosis de 40 mg bajo la supervisión de un especialista.

Prevención de enfermedades cardiovasculares

En un estudio de la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares, la dosis utilizada fue de 20 mg una vez al día (ver sección 5.1). Población pediátrica

Su uso en población pediátrica sólo debe llevarse a cabo por especialistas.

Niños y adolescentes de 10 a 17 años de edad (varones en el estadio II de Tanner y estadios superiores, y adolescentes del sexo femenino al menos un año después de la menarquia):

La dosis habitual de inicio recomendada para niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, es de 5 mg diarios. El rango de dosis recomendado es de 5-20 mg/día administrados por vía oral en una dosis única. Las dosis deben ajustarse de acuerdo con la respuesta individual y la tolerabilidad de los pacientes pediátricos, tal y como figura en las recomendaciones pediátricas de tratamiento (ver sección 4.4). Los niños y adolescentes deben someterse a una dieta estándar baja en colesterol antes de empezar el tratamiento con rosuvastatina. La seguridad y eficacia de dosis superiores a 20 mg en esta población no ha sido estudiada.

Los comprimidos de 40 mg no son recomendados para el uso en población pediátrica.

Niños menores de 10 años de edad:

La experiencia en niños menores de 10 años se limita a un número pequeño de niños (entre los 8 y 10 años) con hipercolesterolemia familiar homocigótica. Por lo tanto, no se recomienda administrar rosuvastatina a niños menores de 10 años.

Uso en pacientes de edad avanzada:

En pacientes mayores de 70 años, se recomienda una dosis de inicio de 5 mg (ver sección 4.4). No es necesario ningún otro ajuste de la dosis en relación a la edad.

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Uso en pacientes con insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <60 ml/min) la dosis de inicio recomendada es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave el uso de rosuvastatina está contraindicado a cualquier dosis (ver sección 4.3 y sección 5.2).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática

No hubo aumento de la exposición sistémica a la rosuvastatina en pacientes con puntuaciones de 7 o menos en la escala de Child-Pugh. Sin embargo, sí se ha observado un aumento de la exposición sistémica en pacientes con puntuación de 8 y 9 en la escala de Child-Pugh (ver sección 5.2). En estos pacientes debe considerarse la realización de una evaluación de la función renal (ver sección 4.4).

No existe experiencia en sujetos con valores de Child-Pugh superiores a 9. Rosuvastatina está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa (ver sección 4.3).

Raza

Se ha observado una exposición sistémica aumentada en pacientes de origen asiático (ver sección 4.4 y sección 5.2). En pacientes de origen asiático, la dosis de inicio recomendada es de 5 mg. La dosis de 40 mg está contraindicada en estos pacientes.

Uso en pacientes con factores de predisposición a la miopatía

En pacientes con factores de predisposición a la miopatía, la dosis de inicio recomendada es de 5 mg (ver sección 4.4). La dosis de 40 mg está contraindicada en algunos de estos pacientes (ver sección 4.3).

4.3. Contraindicaciones

Rosuvastatina está contraindicada:

-    en pacientes con hipersensibilidad a la rosuvastatina o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-    en pacientes con enfermedad hepática activa incluyendo elevaciones persistentes, injustificadas de las transaminasas séricas y cualquier aumento de las transaminasas séricas que supere tres veces el límite superior normal (LSN).

-    en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).

-    en pacientes con miopatía.

-    en pacientes con tratamiento concomitante con ciclosporina.

-durante el embarazo y lactancia y en mujeres en edad fértil que no estén empleando métodos anticonceptivos apropiados.

La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con factores de predisposición a la miopatía/rabdomiolisis. Dichos factores incluyen:

-    insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <60 ml/min)

-    hipotiroidismo

-    historial personal o familiar de alteraciones musculares hereditarias

-    historial previo de toxicidad muscular con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato

-    alcoholismo

-    situaciones en las que puedan darse aumentos de los niveles plasmáticos

-    pacientes de origen asiático

-    uso concomitante de fibratos (ver secciones 4.4, 4.5 y 5.2).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efectos renales

Se ha observado proteinuria, detectada mediante tira reactiva y principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con dosis altas de rosuvastatina, en particular 40 mg, en los que fue transitoria o intermitente en la mayoría de los casos. No se ha demostrado que la proteinuria sea indicativa de enfermedad renal aguda o progresiva (ver sección 4.8). La frecuencia de notificación de acontecimientos renales graves en el uso post-comercialización es mayor con la dosis de 40 mg. Debe considerarse realizar una evaluación de la función renal durante el seguimiento rutinario de pacientes que estén siendo tratados con dosis de 40 mg.

Efectos musculoesqueléticos

En pacientes tratados con rosuvastatina se han registrado efectos sobre el músculo esquelético, por ej. mialgia, miopatía y, raramente, rabdomiolisis con todas las dosis, especialmente con dosis superiores a 20 mg. Se han registrado casos muy raros de rabdomiolisis con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No se puede descartar una interacción farmacodinámica (ver sección 4.5) y se debe tener cuidado con el uso concomitante.

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Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de notificaciones de rabdomiolisis asociada a rosuvastatina durante el uso post-comercialización es mayor con la dosis de 40 mg.

Medida de la Creatina cinasa

No deben medirse los niveles de creatina cinasa (CK) después de la realización de ejercicio intenso o en presencia de una posible causa alternativa del aumento de CK que pueda influir en la interpretación de los resultados. Si los valores iniciales de CK son significativamente elevados (>5xLSN) se deberá realizar de nuevo el ensayo al cabo de 5-7 días para confirmar los resultados. Si el nuevo ensayo confirma los valores iniciales de CK >5xLSN, no se deberá iniciar el tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento

Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, rosuvastatina debe prescribirse con precaución a pacientes con factores de predisposición a rabdomiolisis, tales como:

-insuficiencia renal -hipotiroidismo

-historial personal o familiar de alteraciones musculares hereditarias

-historial de toxicidad muscular previa con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato

-alcoholismo

-edad > 70 años

-situaciones en las que pueda producirse un aumento de los niveles plasmáticos (ver sección 5.2)

-uso concomitante de fibratos.

En dichos pacientes el riesgo del tratamiento debe considerarse en relación al posible beneficio del tratamiento y se recomienda la realización de una monitorización clínica. Si los valores iniciales de CK son significativamente elevados (>5xLSN) no se deberá iniciar el tratamiento.

Durante el tratamiento

Debe pedirse a los pacientes que comuniquen inmediatamente cualquier dolor muscular, debilidad o calambres injustificados, en particular si están asociados a malestar o fiebre. Deben medirse los niveles de CK en estos pacientes. En el caso de que los niveles de CK sean notablemente elevados (>5xLSN) o si los síntomas musculares son graves y provocan malestar diario (incluso si los niveles de CK son < 5xLSN), debe interrumpirse el tratamiento. Si los síntomas remiten y los niveles de CK vuelven a la normalidad, entonces puede considerarse el re-establecimiento del tratamiento con rosuvastatina o un inhibidor de la HMG-CoA reductasa alternativo a la dosis mínima y bajo una estrecha monitorización. La monitorización rutinaria de los niveles de CK en pacientes asintomáticos no está justificada.

En los ensayos clínicos no hubo evidencia de un aumento de los efectos musculoesqueléticos en el reducido número de pacientes tratados con rosuvastatina y tratamiento concomitante. Sin embargo, se ha observado un aumento de la incidencia de miositis y miopatía en pacientes que reciben otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico incluido gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos tipo azol, inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra de forma concomitante con algunos inhibidores de la HMG-CoA

reductasa. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de Rosuvastatina Amneal y gemfibrozilo. El beneficio de alteraciones adicionales en los niveles lipídicos por el uso concomitante de Rosuvastatina Amneal con fibratos o niacina se debe sopesar cuidadosamente frente a los riesgos potenciales de tales combinaciones. La dosis de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante de un fibrato (ver secciones 4.5 y 4.8).

No debe emplearse Rosuvastatina Amneal en pacientes con trastornos agudos graves sugerentes de miopatía o que predispongan al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiolisis (p.ej. sepsis, hipotensión, intervención quirúrgica mayor, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos graves o convulsiones no controladas).

Efectos hepáticos

Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, rosuvastatina debe usarse con precaución en pacientes que ingieran cantidades excesivas de alcohol y/o presenten un historial de enfermedad hepática.

Se recomienda la realización de pruebas hepáticas antes del inicio del tratamiento y 3 meses después de iniciado el tratamiento. Si el nivel de transaminasas séricas sobrepasa 3 veces el límite superior normal se deberá interrumpir el tratamiento con Rosuvastatina Amneal o reducirse la dosis. La frecuencia de notificaciones de acontecimientos hepáticos graves (que consisten principalmente en un aumento de las transaminasas séricas) durante el uso post-comercialización es mayor con la dosis de 40 mg.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria provocada por hipotiroidismo o síndrome nefrótico, la enfermedad subyacente debe ser tratada antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina.

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Raza

Los estudios farmacocinéticos muestran un aumento de la exposición en pacientes de origen asiático en comparación con los pacientes caucásicos (ver sección 4.2 y sección 5.2).

Inhibidores de la _proteasa

No se recomienda el uso concomitante con inhibidores de la proteasa (ver sección 4.5).

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han registrado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente con tratamientos a largo plazo (ver sección 4.8). Los principales signos que se presentan pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro del estado general de salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirse el tratamiento con estatinas.

Diabetes mellitus

Algunas evidencias sugieren que las estatinas aumentan la glucosa en sangre y en algunos pacientes en riesgo de desarrollo de diabetes, pueden producir niveles de hiperglucemia donde los cuidados de la diabetes son necesarios. Este riesgo, sin embargo, es compensado por la reducción del riesgo cardiovascular con estatinas, por tanto no debe ser una razón para interrumpir el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucemia en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/L o de 100,8 a 124,2 mg/dL, IMC>30kg/m², aumento de triglicéridos, hipertensión) deben ser controlados desde el punto de vista clínico y bioquímico de acuerdo a las guías nacionales.

En el estudio Jupiter, la frecuencia general notificada de diabetes mellitus fue de un 2,8% en rosuvastatina y 2,3% en el placebo, la mayoría pacientes con glucemia en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/L.

Población pediátrica

Para la población pediátrica de 10 a 17 años de edad tratada con rosuvastatina, el estudio del crecimiento lineal (estatura), peso, IMC (índice de masa corporal) y las características secundarias de la maduración sexual según los estadios de Tanner, se limita a un periodo de un año. En un estudio de 52 semanas de duración, no se detectó ningún efecto sobre el crecimiento, peso, IMC ni maduración sexual (ver sección 5.1). La experiencia en ensayos clínicos llevados a cabo en niños y adolescentes es limitada y se desconocen los efectos de la rosuvastatina a largo plazo (> 1 año) sobre la pubertad.

En un ensayo clínico realizado en niños y adolescentes a los que se les administró rosuvastatina durante 52 semanas, se observó un incremento de CK > 10xLSN y un aumento en la frecuencia de síntomas musculares tras el ejercicio o la actividad física elevada, en comparación con lo observado en ensayos clínicos realizados en adultos (ver sección 4.8).

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Colorantes: este producto contiene rojo allura AC (E129) y amarillo anaranjado FCF (E110) que pueden causar reacciones alérgicas.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Ciclosporina: durante el tratamiento concomitante con rosuvastatina y ciclosporina, los valores del AUC de rosuvastatina fueron, como media, 7 veces superiores a los observados en voluntarios sanos (ver sección 4.3).

La administración concomitante de rosuvastatina y ciclosporina no afectó a los niveles plasmáticos de la ciclosporina.

Antagonistas de la vitamina K: como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el inicio del tratamiento o la escalada de la dosis con rosuvastatina en pacientes tratados de forma concomitante con antagonistas de la vitamina K (p.ej. warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos) puede dar lugar a incrementos del Indice Normalizado Internacional (INR). La interrupción del tratamiento o la disminución de la dosis de rosuvastatina pueden resultar en una disminución del INR. En tales casos, es recomendable llevar a cabo una monitorización adecuada del INR.

Ezetimiba: el uso concomitante de rosuvastatina con ezetimiba no provocó cambios en el AUC ni en la Cmax de ninguno de los dos fármacos. Sin embargo, no se puede descartar una interacción farmacodinámica, en términos de reacciones adversas, entre rosuvastatina y ezetimiba (ver sección 4.4).

Gemfibrozilo y otros medicamentos reductores del colesterol: la administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo

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duplicó la Cmax y el AUC de la rosuvastatina (ver sección 4.4).

De acuerdo con los resultados de los estudios de interacción específica no se espera ninguna interacción farmacocinética significativa con el fenofibrato, sin embargo, sí podría darse una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes (mayores o iguales a 1g/día) de niacina (ácido nicotínico), aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran de forma concomitante con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente debido a que pueden provocar miopatía cuando se administran solos. La dosis de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante con fibratos (ver sección 4.3 y sección 4.4). Estos pacientes deberán iniciar también el tratamiento con una dosis de 5 mg.

Inhibidores de la proteasa: aunque se desconoce el mecanismo exacto de interacción, el uso concomitante de los inhibidores de la proteasa puede aumentar de manera importante la exposición a la rosuvastatina. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de 20 mg de rosuvastatina y un medicamento compuesto por la combinación de dos inhibidores de la proteasa (400 mg de lopinavir/ 100 mg de ritonavir) en individuos sanos se asoció con un aumento de aproximadamente dos y cinco veces respectivamente en el AUC(0-24) y la Cmax en el estado de equilibrio. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de rosuvastatina en pacientes con VIH tratados con inhibidores de la proteasa (ver sección 4.4).

Antiácidos: la administración concomitante de rosuvastatina con una suspensión antiácida a base de hidróxido de aluminio y magnesio, originó una disminución de la concentración plasmática de la rosuvastatina de 50% aproximadamente. Este efecto se vio mitigado cuando se administró el antiácido 2 horas después de la administración de rosuvastatina. No se ha establecido la importancia clínica de esta interacción.

Eritromicina: el uso concomitante de rosuvastatina y eritromicina originó una disminución del 20% del AUC(0-t) y una disminución del 30% de la Cmax de la rosuvastatina. Esta interacción puede estar causada por un incremento en la motilidad intestinal provocada por la eritromicina.

Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS): la administración conjunta de rosuvastatina y un anticonceptivo oral originó un incremento del AUC de etinilestradiol y norgestrel del 26% y 34%, respectivamente. Deben tenerse en cuenta estos aumentos de los niveles plasmáticos a la hora de establecer la dosis del anticonceptivo oral. No hay datos farmacocinéticos disponibles de pacientes con tratamiento concomitante de rosuvastatina y THS y, por lo tanto, no se puede descartar un efecto similar.

Sin embargo, durante los ensayos clínicos, esta combinación fue empleada ampliamente por mujeres y fue bien tolerada.

Otros medicamentos: de acuerdo a los resultados de estudios específicos de interacción no se esperan interacciones importantes con la digoxina.

Enzimas del citocromo P450: los resultados de los estudios in vitro e in vivo muestran que la rosuvastatina no es ni un inhibidor ni un inductor de las isoenzimas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato con poca afinidad para estas isoenzimas. No se han observado interacciones clínicamente importantes entre la rosuvastatina y el fluconazol (un inhibidor CYP2C9 y CYP3A4) ni el ketoconazol (un inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4). La administración concomitante de itraconazol (un inhibidor de la CYP3A4) y rosuvastatina originó un incremento del 28% del AUC de la rosuvastatina. Este pequeño aumento no se considera clínicamente significativo. Por lo tanto, no se esperan interacciones medicamentosas debidas al metabolismo mediado por el citocromo P450.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Rosuvastatina Amneal está contraindicada durante el embarazo y la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben emplear medidas anticonceptivas adecuadas.

Debido a que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo del feto, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa sobrepasa las ventajas del tratamiento durante el embarazo. Los estudios en animales proporcionan una evidencia limitada de la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento, deberá interrumpirse el tratamiento inmediatamente.

La rosuvastatina se excreta en la leche de ratas. No existen datos respecto a la excreción en la leche humana (ver sección 4.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han llevado a cabo estudios para determinar el efecto de rosuvastatina sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, de acuerdo a sus propiedades farmacodinámicas, no es probable que rosuvastatina afecte esta capacidad. Cuando se

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conduzcan vehículos o se utilice maquinaria, debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareos durante el tratamiento.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas con rosuvastatina son generalmente de carácter leve y transitorio. En ensayos clínicos controlados menos del 4% de los pacientes tratados con Rosuvastatina Amneal abandonaron el estudio debido a las reacciones adversas.

Los acontecimientos adversos se han clasificado en función de su frecuencia en: Muy frecuentes (> 1/10), Frecuentes (> 1/100 a < 1/10 Poco frecuentes (> 1/1,000 a < 1/100); Raros (> 1/10,000 a < 1/1,000), Muy raros (< 1/10,000),Frecuencia no conocida (no se puec establecer en función de los datos disponibles).

Trastornos del sistema inmunológico

Raros : reacciones de hipersensibilidad incluyendo angioedema.

Trastornos endocrinos Frecuentes: diabetes mellitus

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: cefalea, mareos.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: estreñimiento, náuseas, dolor abdominal.

Raros: pancreatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Raros: prurito, rash y urticaria.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuente: mialgia

Raros: miopatía (incluyendo miositis) y rabdomiolisis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: astenia.

¹ La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas > 5,6 mmol/l, IMC >30kg/m2, triglicérid( aumentados, historial de hipertensión).

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas al medicamento tiende a ser dosis-dependiente.

Efectos renales: se ha observado proteinuria, detectada mediante tira reactiva y principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con rosuvastatina. Se observaron cambios en la proteinuria desde nada o trazas hasta un resultado ++ o superior en <1% de los pacientes en algún momento del tratamiento con 10 y 20 mg y aproximadamente en el 3% de los pacientes tratados con 40 mg. Con la dosis de 20 mg se observó un pequeño incremento en el cambio desde nada o trazas a +. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuye o desaparece de forma espontánea al continuar con el tratamiento.

Tras revisar la información obtenida de ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización no se ha identificado una asociación entre proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

Se ha observado hematuria en pacientes tratados con rosuvastatina y los datos clínicos muestran que la frecuencia de aparición es baja.

Efectos sobre el músculo esquelético: se han registrado efectos sobre el músculo esquelético, por ej. mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, muy raramente, rabdomiolisis con o sin fallo renal agudo con todas las dosis, en pacientes tratados con todas las dosis de rosuvastatina y especialmente con dosis superiores a 20 mg.

Se ha observado un incremento dosis-dependiente de los niveles de CK en pacientes tratados con rosuvastatina, siendo la mayoría de los casos leves, asintomáticos y transitorios. Si los niveles de CK son elevados (>5xLSN), se deberá interrumpir el tratamiento (ver sección 4.4).

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Efectos hepáticos: como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha observado un incremento dosis-dependiente de las transaminasas en un reducido número de pacientes tratados con rosuvastatina; la mayoría de los casos fueron leves, asintomáticos y transitorios.

Experiencia post-comercialización:

Además de lo mencionado anteriormente, se han registrado las siguientes reacciones adversas durante la experiencia postcomercialización con rosuvastatina:

Trastornos del sistema nervioso:

Muy raros: polineuropatía, pérdida de memoria.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Frecuencia desconocida: tos, disnea.

Trastornos gastrointestinales:

Frecuencia desconocida: diarrea.

Trastornos hepatobiliares:

Muy raros: ictericia, hepatitis; Raros: aumento de las transaminasas hepáticas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Frecuencia desconocida: síndrome de Stevens-Johnson.

Trastornos musculoesqueléticos:

Muy raros: artralgia.

Trastornos renales:

Muy raros: hematuria.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama Muy raros: ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Frecuencia desconocida: edema.

Las siguientes reacciones adversas han sido registradas con algunas estatinas:

•    Depresión.

•    Alteraciones del sueño, incluyendo insomnio y pesadillas.

•    Disfunción sexual.

•    Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente en tratamientos a largo plazo (ver sección 4.4).

•    Trastornos tendinosos, en ocasiones complicados con ruptura.

La frecuencia de notificaciones de rabdomiolisis, acontecimientos renales graves y acontecimientos hepáticos graves (que consisten principalmente en el aumento de las transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de 40 mg.

Población pediátrica:

En un ensayo clínico de 52 semanas de duración de tratamiento, realizado en niños y adolescentes, se observó un incremento en los niveles de creatincinasa >10xLSN y aumento en la frecuencia de síntomas musculares después del ejercicio o actividad física, en comparación con lo que se observó en adultos (ver sección 4.4). En otros aspectos, el perfil de seguridad de la rosuvastatina fue similar en niños y adolescentes en comparación con adultos.

Notificación de sospechas de reaciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

4.9. Sobredosis

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No existe un tratamiento específico en caso de sobredosis. Si se produce una sobredosis, debe tratarse al paciente sintomáticamente e instaurar medidas de soporte, según sea necesario. Deben monitorizarse la función hepática y los niveles de CK. No es probable que la hemodiálisis proporcione algún beneficio.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la HMG-CoA reductasa Código ATC: C10A A07 Mecanismo de acción

La rosuvastatina es un inhibidor competitivo y selectivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante que convierte la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A en mevalonato, un precursor del colesterol. El principal lugar de acción de la rosuvastatina es el hígado, el órgano diana para la disminución de los niveles de colesterol.

La rosuvastatina aumenta el número de receptores LDL hepáticos en la superficie celular, aumentando la absorción y el catabolismo de LDL e inhibe la síntesis hepática de VLDL, reduciendo así el número total de partículas VLDL y LDL.

Efectos farmacodinámicos

Rosuvastatina reduce los niveles elevados de colesterol-LDL, colesterol total y triglicéridos e incrementa el colesterol-HDL. También disminuye los valores de ApoB, C-noHDL, C-VLDL, TG-VLDL e incrementa los valores de ApoA1 (ver Tabla 1). Rosuvastatina también disminuye los cocientes de C-LDL/C-HDL, C-total/C-HDL, C-noHDL/C-HDL y ApoB/ApoA1.

Tabla 1 Dosis-respuesta en pacientes con hipercolesterolemia primaria (tipo lia y Ilb) (porcentaje medio de cambio ajustado por el valor basal)

Dose	N	LDL-C	Total-C	HDL-C	TG	nonHDL-C	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	A
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	11	-55	=40	s	-23	-51	-46	5
40	10	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

El efecto terapéutico se obtiene 1 semana después del inicio del tratamiento y el 90% de la respuesta máxima se alcanza a las 2 semanas. La respuesta máxima se alcanza generalmente a las 4 semanas de tratamiento y se mantiene a partir de ese momento.

Eficacia clínica

Rosuvastatina es eficaz en pacientes adultos con hipercolesterolemia, con o sin hipertrigliceridemia, independientemente de la raza, sexo o edad, y en poblaciones especiales de pacientes tales como diabéticos o pacientes con hipercolesterolemia familiar.

Los datos combinados de la fase III han mostrado que el tratamiento con rosuvastatina es eficaz en alcanzar los objetivos determinados por la guía de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS; 1998) en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipo IIa y IIb (valor inicial medio de C-LDL aproximadamente 4,8 mmol/l); aproximadamente un 80% de los pacientes tratados con 10 mg alcanzaron los niveles objetivo de la EAS de C-LDL (< 3 mmol/l).

En un amplio estudio, 435 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica recibieron desde 20 mg a 80 mg de rosuvastatina según un diseño de escalada de dosis. Todas las dosis mostraron un efecto beneficioso sobre los parámetros lipídicos y en la obtención de los objetivos de tratamiento. Tras la escalada de dosis hasta 40 mg al día (12 semanas de tratamiento), los niveles de C-LDL disminuyeron en un 53%. Un 33% de los pacientes alcanzó los niveles de C-LDL (<3mmol/l) establecidos por la guía de la EAS.

En un ensayo abierto de escalada de dosis, se evaluó la respuesta de 42 pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica a rosuvastatina 20 - 40 mg. En la población global del estudio, la reducción media de C-LDL fue del 22%.

En estudios clínicos realizados con un número limitado de pacientes se ha demostrado que rosuvastatina tiene una eficacia aditiva en la disminución de los triglicéridos cuando se emplea en combinación con fenofibrato, y en el aumento de los niveles de C-HDL cuando se emplea en combinación con niacina (ver sección 4.4).

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an

En un estudio clínico multicéntrico, doble-ciego, controlado con placebo (METEOR), 984 pacientes entre 45 y 70 años de edad y con bajo riesgo de enfermedad coronaria (definido como riesgo Framingham <10% en 10 años), con un C-LDL medio de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), pero con aterosclerosis subclínica medida por el grosor de la capa íntima-media carotídea (CIMT: “Carotid Intima Media Thickness”) se aleatorizaron a 40 mg de rosuvastatina una vez al día o placebo durante 2 años. La rosuvastatina disminuyó significativamente la velocidad de progresión del CIMT medido en 12 localizaciones carotídeas en comparación con placebo en -0,0145 mm/año [intervalo de confianza al 95%: -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. El cambio desde el valor basal fue de -0,0014 mm/año (-0,12%/año; p no significativa) para rosuvastatina en comparación con el aumento de +0,0131 mm/año (+1,12%/año; p<0.0001) en el grupo placebo. Aún no se ha demostrado ninguna correlación directa entre la disminución del CIMT y la reducción del riesgo de acontecimientos cardiovasculares. La población estudiada en el estudio METEOR presentaba bajo riesgo de enfermedad cardiaca coronaria y no representa la población diana de rosuvastatina 40 mg. La dosis de 40 mg sólo debe ser prescrita en pacientes con hipercolesterolemia grave con elevado riesgo cardiovascular (ver sección 4.2).

En el estudio “Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER)”, se evaluó el efecto de la rosuvastatina sobre la frecuencia de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica en 17.802 hombres (> 50 años) y mujeres (> 60 años).

Los participantes del estudio fueron asignados aleatoriamente al grupo de placebo (n=8.901) o de rosuvastatina 20 mg (n=8.901) administrados una vez al día y durante una media de 2 años.

En el grupo al que se administró rosuvastatina se redujo la concentración de LDL-colesterol en un 45% (p<0,001) comparando con el grupo placebo.

En un análisis post-hoc realizado en un subgrupo de alto riesgo de pacientes con un porcentaje de riesgo de Framingham >20% (1.558 sujetos) hubo una reducción significativa en la combinación de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p=0,028) en sujetos tratados con rosuvastatina frente al grupo placebo. La reducción del riesgo absoluto del porcentaje de eventos por cada 1000 paciente-año fue de 8,8. La mortalidad total se mantuvo sin cambios en este grupo de alto riesgo (p=0,193).

En un análisis post-hoc realizado en un subgrupo de alto riesgo de pacientes (9.302 sujetos en total) con un porcentaje de riesgo basal 5% (extrapolado para incluir pacientes mayores de 65 años) hubo una reducción significativa en la combinación de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (p=0,0003) en sujetos tratados con rosuvastatina frente al grupo placebo.

La reducción del porcentaje de riesgo absoluto de eventos por cada 1000 paciente-año fue de 5,1. La mortalidad total se mantuvo sin cambios en este grupo de alto riesgo (p=0,076).

En el estudio JUPITER, un 6.6% de pacientes tratados con rosuvastatina y un 6,2% de pacientes del grupo placebo suspendieron el tratamiento del estudio debido a una reacción adversa. Las reacciones adversas más frecuentes por las que dejaron el tratamiento fueron: mialgia (0,3% rosuvastatina, 0,2% placebo), dolor abdominal (0,03% rosuvastatina, 0,02% placebo) y erupción cutánea (0,02% rosuvastatina, 0,03% placebo). La mayoría de las reacciones adversas frecuentes a un porcentaje mayor o igual al del grupo placebo fueron: infección del tracto urinario (8,7% rosuvastatina, 8,6% placebo), nasofaringitis (7,6% rosuvastatina, 7,2% placebo), dolor de espalda (7,6% rosuvastatina, 6,9% placebo) y mialgia (7,6% rosuvastatina, 6,6% placebo).

Población pediátrica

En un estudio de 12 semanas doble ciego, randomizado, multicéntrico, controlado con placebo (176,97 hombres y 79 mujeres) seguido por una fase abierta de 40 semanas de ajuste de la dosis de rosuvastatina (173,96 varones y 79 mujeres) de edades entre 10 y 17 años varones en el estadio II-V de Tanner y adolescentes del sexo femenino al menos un año despues de la menarquia) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica recibieron rosuvastatina 5, 10 o 20 mg o placebo diariamente durante 12 semanas y después todos recibieron rosuvastatina diariamente durante 40 semanas. Aproximadamente el 30% de los pacientes tenían entre 10-13 años y aproximadamente 17%, 18%, 40% y 25% eran estadio II, III, IV y V Tanner, respectivamente.

Rosuvastatina 5, 10 y 20 redujo la LDL-C en un 38,3%, 44,6% y 50,0%, respectivamente frente al 0,7% observada con el placebo.

Al final de la fase de las 40 semanas, con un ajuste de dosis hasta un máximo de 20 mg una vez al día, 70 de 173 pacientes (40,5%) lograron el objetivo de disminuir el LDL-C a menos de 2,8 mmol/l.

Después de 52 semanas de tratamiento, no se observó ningún efecto en el crecimiento, peso, IMC, o madurez sexual (ver sección 4.4). La experiencia clínica en niños y adolescentes es limitada y los efectos a largo plazo de rosuvastatina (> 1 año) en la pubertad se desconocen. Este ensayo (n=176) no sirvió para comparación de efectos adversos raros.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

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Absorción :

Las concentraciones plasmáticas máximas de rosuvastatina se alcanzan aproximadamente 5 horas después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente un 20%.

Distribución:

La rosuvastatina es extensamente absorbida por el hígado, principal lugar de síntesis del colesterol y de aclaramiento del C-LDL. El volumen de distribución de la rosuvastatina es de aproximadamente 134 l. La rosuvastatina se une a proteínas plasmáticas aproximadamente en un 90%, principalmente a la albúmina.

Metabolismo:

La rosuvastatina se metaboliza de forma limitada (aproximadamente un 10%). Estudios in vitro de metabolismo realizados en hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina no es un buen sustrato del metabolismo mediado por el citocromo P450. La principal isoenzima implicada es la CYP2C9, y en menor medida la 2C19, 3A4 y la 2D6. Los principales metabolitos identificados son el N-desmetilado y el lactónico. El metabolito N-desmetilado es aproximadamente un 50% menos activo que la rosuvastatina, mientras que el lactónico se considera clínicamente inactivo. Más de un 90% de la actividad de inhibición de la HMG-Co A reductasa circulante se atribuye a la rosuvastatina.

Excreción:

Aproximadamente un 90% de la rosuvastatina se excreta inalterada en las heces (incluyendo el principio activo absorbido y no absorbido) y el resto se excreta en orina. Aproximadamente el 5% se excreta inalterado en la orina. La semivida de eliminación plasmática es de aproximadamente 19 horas. La semivida de eliminación no aumenta al incrementar la dosis. La media geométrica del aclaramiento plasmático es aproximadamente 50 litros/hora (coeficiente de variación 21,7%). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el transportador de membrana OATP-C está implicado en la absorción hepática de la rosuvastatina. Este transportador es importante en la eliminación hepática de la rosuvastatina.

Linealidad:

La exposición sistémica a la rosuvastatina aumenta de forma proporcional a la dosis. No hay cambios en los parámetros farmacocinéticos después de la administración de dosis diarias repetidas.

Poblaciones especiales:

Edad y sexo:

la edad y el sexo no afectan de forma clínicamente significativa a la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos.

Raza :

Los estudios farmacocinéticos muestran un aumento de aproximadamente el doble en el AUC medio y en la Cmax en pacientes de origen asiático (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos), en comparación con los pacientes de origen caucásicos. Los pacientes indo-asiáticos presentan un aumento de 1,3 veces en el AUC medio y la Cmax. Un análisis farmacocinético de la población no mostró ninguna diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética entre pacientes caucásicos y de raza negra.

Insuficiencia renal:

En un estudio llevado a cabo en pacientes con distintos grados de insuficiencia renal, la enfermedad renal leve a moderada no afectó a las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina ni de su metabolito N-desmetilado. Los pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) presentaron un incremento de las concentraciones plasmáticas tres veces mayor y un incremento de la concentración de metabolito N-desmetilado nueve veces mayor que el de los voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina en el estado de equilibrio en pacientes sometidos a hemodiálisis fueron aproximadamente un 50% más elevadas en comparación con voluntarios sanos.

Insuficiencia hepática:

En un estudio llevado a cabo con pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática no existió evidencia de un aumento de la exposición a la rosuvastatina, en pacientes con puntuación Child-Pugh de 7 o menos. Sin embargo, dos pacientes con puntuaciones Child-Pugh de 8 y 9 presentaron un aumento de la exposición sistémica de casi dos veces la de los pacientes con valores más bajos de Child-Pugh. No existe experiencia con pacientes con puntuaciones Child-Pugh superiores a 9.

Población pediátrica:

Los parámetros farmacocinéticos en pacientes pediátricos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica con edades entre 10 y 17 años no han sido completamente caracterizados. Un estudio farmacocinético pequeño con rosuvastatina (administrado en comprimidos) en 18 pacientes pediátricos demostró que la exposición en pacientes pediátricos es comparable a la de adultos. Además, los resultados indican que no se espera una gran desviación de la proporcionalidad de la dosis.

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5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos muestran que de acuerdo con los estudios convencionales de seguridad farmacológica, genotoxicidad y potencial carcinogénico no existe un riesgo especial en humanos. No se han realizado estudios específicos en ERGh . Las reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos pero si en animales a niveles de exposición similar a niveles de exposición clínica fueron las siguientes: en estudios de toxicidad de dosis repetida los cambios histopatológicos en el hígado probablemente debidos a la acción farmacológica de rosuvastatina se observaron en ratón, rata y en menor medida con efectos en la vejiga en perros, pero no en monos. Además, se observó toxicidad testicular en monos y perros a dosis altas. La toxicidad reproductiva fue evidente y quedó demostrada por la disminución de los tamaños de las camadas, del peso de la camada y de la supervivencia de las crías observados a dosis tóxicas para la madre, en las que los niveles de exposición sistémica fueron muy superiores a los niveles de exposición terapéutica.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes

Núcleo:

Lactosa monohidrato Hidrogeno fosfato de calcio anhidro Celulosa microcristalina Crospovidona (tipo B)

Estearato de magnesio

Recubrimiento:

Hipromelosa 15cP (E464)

Lactosa monohidrato Dióxido de titanio (E171)

Laca de alumino allura red AC (E129)

Amarillo ocaso FCF (E110)

Indigo carmín laca de aluminio (E132)

Triacetina

6.2. Incompatibilidades

No procede

6.3. Periodo de validez

2 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Rosuvastatina Amneal se encuentra disponible en blísteres de Aluminio /PVC/Al/Poliamida y en frascos HDPE con cierre de polipropileno.

Envases:

Blister:

5 mg: 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 98 y 100 comprimidos 10 mg: 10, 20, 28, 30, 60, 90, 98 and 100 comprimidos

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an

20 mg: 10, 14, 28, 30, 60, 90, 91, 98 and 100 comprimidos 40 mg: 10, 14, 28, 30, 60, 90, 98 and 100 comprimidos

Frasco HDPE:

5 mg: 30 y 100 comprimidos 10 mg: 30, 90 y 100 comprimidos 20 mg: 30, 90 y 100 comprimidos 40 mg: 30 y 100 comprimidos

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Amneal Pharma Europe Limited 70 Sir John Rogerson’s Quay Dublin 2 Irlanda

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Mayo 2014

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio 2012

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