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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ropivacaína B. Braun 5 mg/ml solución inyectable EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de solución inyectable tiene 5 mg de hidrocloruro de ropivacaína (en forma de hidrocloruro de ropivacaína monohidrato).

1 ampolla de 10 ml o 20 ml de solución inyectable contiene 50 mg o 100 mg de hidrocloruro de ropivacaína en forma de hidrocloruro de ropivacaína.

Excipientes con efecto conocido:

Ropivacaína B. Braun 5 mg/ml solución inyectable contiene 3,1 mg/ml de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable

Solución transparente e incolora con un pH de 4 -6 y una osmolaridad de 270 -320 mOsmol/kg

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

Ropivacaína B. Braun 5 mg/ml está indicado para administración intratecal en anestesia quirúrgica.

4.2.    Posología y forma de administración

El hidrocloruro de ropivacaína debe ser utilizado únicamente por, o bajo la supervisión de, médicos expertos en anestesia regional.

Posología

Adultos y adolescentes mayores de 12 años de edad

La tabla que se presenta a continuación es una guía sobre la dosis más habitualmente empleada en los diferentes tipos de bloqueo. Deberá emplearse la dosis más pequeña requerida para producir un bloqueo eficaz. La experiencia del médico y el conocimiento de la condición física del paciente son factores importantes a la hora de decidir la dosis.

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ANESTESIA QUIRÚRGICA

	Concentración de hidrocloruro de ropivacaína	Volumen	Dosis de hidrocloruro de ropivacaína	Efecto inicial	Duració n
	mg/ml	ml	mg	minutos	horas
Administración intrateca
Cirugía	5,0	3-5	15-25	1-5	2-6
Las dosis indicadas en la tabla son las que se consideran necesarias para producir un bloqueo adecuado y deberán ser considerarse como recomendación de uso en adultos. Tienen lugar variaciones individuales en el inicio y duración de la acción. Las cifras de la columna “Dosis " reflejan el intervalo de dosis promedio necesario esperado. Se consultará bibliografía adecuada para los factores que afectan a las técnicas de bloqueo específicas y a los requerimientos de cada uno de los pacientes.

La inyección intratecal deberá realizarse una vez se haya identificado el espacio subaracnoideo y se observe la salida de fluido cerebroespinal transparente de la aguja espinal o se detecte por aspiración. Se recomienda una aspiración cuidadosa antes y durante la administración para evitar una inyección intravascular. Una inyección intravascular accidental puede reconocerse por un incremento temporal en la frecuencia cardíaca.

Población pediátrica (de 0 meses hasta 12 años de edad)

La administración intratecal no ha sido estudiada ni en lactantes ni en niños menores de 12 años. Forma de administración Para vía intratecal.

Para un solo uso. Desechar el contenido remanente de solución no utilizado.

El medicamento se debe examinar visualmente antes de su uso. La solución se deberá utilizar únicamente si es transparente y prácticamente libre de partículas y si el envase no está dañado.

4.3.    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad a la ropivacaína, a otros anestésicos locales del tipo amida o alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Deberán considerarse las contraindicaciones generales relacionadas con la anestesia regional, independientemente del anestésico local utilizado.

•    Anestesia regional intravenosa.

•    Anestesia paracervical obstétrica.

•    Los bloqueos de los troncos nerviosos están contraindicados en pacientes con hipovolemia.

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los procedimientos de anestesia regional deberán realizarse siempre en una zona equipada adecuadamente y dotada de personal especializado. Deberán estar disponibles en cualquier momento los equipos y fármacos necesarios para la monitorización y reanimación de emergencia.

Los pacientes que van a recibir un bloqueo mayores deberán presentar un estado general óptimo y tener insertada una vía intravenosa antes de aplicar el procedimiento de bloqueo.

El médico responsable deberá tomar las precauciones necesarias para evitar una inyección intravascular (ver sección 4.2) y estar adecuadamente entrenado y familiarizado con el diagnóstico y

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tratamiento de efectos adversos, toxicidad sistémica y otras complicaciones. Tras la administración intratecal, no se espera que aparezca toxicidad sistémica, debido a la baja dosis administrada. Una dosis excesiva, administrada en el espacio subaracnoideo puede dar lugar a la aparición de un bloqueo espinal total (ver sección 4.9).

Riesgo cardiovascular

Los pacientes tratados con agentes antirrítmicos clase III (p.ej., amiodarona) deberán estar bajo estrecha supervisión y debe considerarse un control por ECG, puesto que los efectos cardíacos pueden ser acumulativos.

Hipersensibilidad

Deberá tenerse en cuenta la posibilidad de que se presente una hipersensibilidad cruzada con otros anestésicos locales de de tipo amida (ver sección 4.3).

Hipovolemia.

Los pacientes con hipovolemia debida a cualquier causa, pueden desarrollar repentinamente una hipotensión de carácter grave durante la anestesia intratecal, independientemente del anestésico local utilizado.

Pacientes con deterioro del estado general de salud

Los pacientes con un estado general deteriorado debido a la edad avanzada, a otros factores tales como bloqueo de la conducción cardiaca parcial o completa, enfermedad hepática avanzada o disfunción renal grave requieren una especial atención, aunque la anestesia regional está indicada frecuentemente en estos pacientes.

Pacientes con insuficiencia hepática y renal

La ropivacaína es metabolizada en el hígado y, por lo tanto, deberá utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática grave; puede ser necesario reducir las dosis repetidas debido a retraso en la eliminación.

Normalmente no es necesario modificar la dosis en pacientes con alteración de la función renal cuando se administra para un tratamiento de dosis única o a corto plazo. La acidosis y una concentración reducida de proteínas plasmáticas, observada frecuentemente en pacientes con insuficiencia renal crónica, pueden incrementar el riesgo de toxicidad sistémica.

Porfiria aguda

Hidrocloruro de ropivacaína solución inyectable es posiblemente porfirinógeno y debe ser prescrito únicamente a pacientes con porfíria aguda cuando no exista otra alternativa más segura. Se deberán tomar las precauciones adecuadas en el caso de pacientes vulnerables, de acuerdo con los manuales estándar y/o consultando con expertos en ese tipo de patologías.

Excipientes con acción/efecto reconocido

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por ml, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”. Deberá considerase en pacientes con dietas pobres en sodio.

Administración prolongada

Se deberá evitar la administración prolongada de ropivacaína en pacientes tratados concomitantemente con inhibidores potentes del CYP1A2, tales como la fluvoxamina y enoxacino (ver sección 4.5).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la administración intratecal de ropivacaína para utilización en lactantes, niños pequeños o niños.

Los recién nacidos pueden necesitar atención especial debido a la inmadurez de las rutas metabólicas.

Las mayores variaciones en las concentraciones plasmáticas de ropivacaína observadas en ensayos clínicos en recién nacidos sugieren que puede haber un mayor riesgo de toxicidad sistémica en este grupo etario.

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4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El hidrocloruro de ropivacaína debe utilizarse con precaución en pacientes que están recibiendo otros anestésicos locales o fármacos relacionados estructuralmente con los anestésicos locales de tipo amida, p.ej. ciertos antiarrítmicos, tales como la lidocaína y la mexiletina, debido a que los efectos sistémicos tóxicos son acumulativos. El uso simultáneo de hidrocloruro de ropivacaína con anestésicos generales u opiáceos puede potenciar los efectos (adversos) de ambos. No se han llevado a cabo estudios específicos de interacción con ropivacaína y agentes antiarrítmicos clase III (p.ej. amiodarona), pero se recomienda tener precaución (ver también sección 4.4).

El citocromo P450 (CYP) 1A2 está involucrado en la formación de 3-hidroxi ropivacaína, el metabolito principal. El aclaramiento plasmático in vivo de ropivacaína se redujo hasta un 77% durante la administración conjunta de fluvoxamina, un inhibidor selectivo y potente de CYP1A2. Así, los inhibidores potentes del CYP1A2, tales como la fluvoxamina y la enoxacino, administrados concomitantemente durante la administración prolongada de hidrocloruro de ropivacaína, pueden interaccionar con el hidrocloruro de ropivacaína. Deberá evitarse la administración prolongada de ropivacaína en pacientes que se estén tratando simultáneamente con inhibidores potentes del sistema CYP1A2 (ver sección 4.4).

El aclaramiento plasmático in vivo de ropivacaína se redujo en un 15% durante la administración concomitante de ketoconazol, un inhibidor selectivo y potente del sistema CYP3A4. Sin embargo la inhibición de este isoenzima no parece tener relevancia clínica.

Ropivacaína in vitro es un inhibidor competitivo del sistema CYP2D6 aunque no parece que inhiba a esta isoenzima a las concentraciones plasmáticas alcanzadas clínicamente.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

Aparte de la administración epidural para uso en obstetricia, no existen datos suficientes sobre el uso de ropivacaína durante el embarazo en humanos. Los estudios experimentales en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos en relación con el embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal (ver sección 5.3).

Lactancia

No se dispone de datos relativos a la excreción de ropivacaína en la leche materna.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han llevado a cabo estudios relativos a los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

En función de la dosis y el lugar de administración, los anestésicos locales pueden afectar la función mental y alterar temporalmente la locomoción y la coordinación. Cuando se administre este medicamento el médico debe valorar en cada caso particular si la capacidad de reacción está comprometida y si el paciente puede conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas Generales

El perfil de reacciones adversas del hidrocloruro de ropivacaína es similar al que presentan otros anestésicos locales de tipo amida de acción prolongada.

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Las reacciones adversas deben distinguirse de los efectos fisiológicos debidos al propio bloqueo nervioso p.ej. hipotensión y bradicardia durante la anestesia intratecal, y los acontecimientos debidos a la punción con la aguja (p.ej. hematoma espinal, cefalea por punción postdural, meningitis y absceso epidural). Muchas de las reacciones adversas comunicadas más frecuentemente, tales como nauseas, vómitos e hipotensión, son muy frecuentes durante la anestesia y cirugía en general y no es posible distinguir las producidas por la situación clínica de las causadas por el fármaco o el bloqueo.

Puede ocurrir un bloqueo espinal total si se administra accidentalmente una dosis epidural por vía intratecal, o si se administra una dosis intratecal demasiado alta. Las reacciones adversas sistémicas y localizadas del hidrocloruro de ropivacaína habitualmente ocurren debido a la administración de una dosis excesiva, a una rápida absorción, o a una inyección intravascular accidental. Sin embargo, debido a las bajas dosis empleadas en la anestesia intratecal, no cabe esperar reacciones tóxicas a nivel sistémico.

Tabla de reacciones adversas

(> 1/10)

(> 1/100 a <1/10)

(> 1/1.000 a < 1/100)

(> 1/10.000 a < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Dentro de cada clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se han estructurado bajo el encabezado de frecuencia, figurando en primer lugar las reacciones más frecuentes.

Clasificación _por órganos y sistemas

Trastornos musculoesqueléticos Frecuentes ^{y del tejido conjuntivo}    dolor de espalda, rigor

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Muy frecuentes retención urinaria

Trastornos generales    Frecuentes,

hipotermia

Reacciones adversas relacionadas con la clasificación

Complicaciones neurológicas

Se han asociado con la anestesia regional, independientemente del anestésico local empleado, neuropatía y disfunción de la médula espinal (por ej. síndrome de la arteria espinal anterior, aracnoiditis, cola de caballo) las cuales raramente pueden ocasionar secuelas permanentes.

Bloqueo espinal total

Puede darse un bloqueo espinal total si se administra accidentalmente una dosis epidural por vía intratecal.

Población pediátrica:

Se espera que la frecuencia, el tipo y la intensidad de las reacciones adversas en niños sea la misma que en adultos, excepto para la hipotensión, que se produce con menos frecuencia en niños (<1 de cada 10) y los vómitos, que se producen con mayor frecuencia en niños (>1 de cada 10).

En niños, puede ser difícil detectar los síntomas tempranos de toxicidad asociada con un anestésico local, puesto que no son capaces de expresarlos verbalmente.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

4.9 Sobredosis Síntomas

Toxicidad sistémica aguda

Las relaciones de toxicidad sistémica afectan principalmente al sistema nervioso central (SNC) y al sistema cardiovascular. Dichas reacciones son producidas por una elevada concentración del anestésico local en sangre, que puede ser debido a una inyección intravascular (accidental), sobredosis o una absorción excepcionalmente rápida en zonas altamente vascularizadas (ver sección 4.4). Las reacciones sobre el SNC son similares para todos los anestésicos locales tipo amida, mientras que las relaciones cardiacas dependen más del fármaco, tanto cuantitativa como cualitativamente.

Las inyección intravascular accidental de anestésicos locales pueden provocar efectos tóxicos sistémicos inmediatos (desde en unos pocos segundos a algunos minutos). En caso de sobredosis, es posible que las concentraciones plasmáticas máximas no se alcancen hasta pasadas una o dos horas, dependiendo del lugar de inyección, pudiendo por tanto retrasarse la aparición de los signos de toxicidad.

En niños, los signos iniciales de toxicidad del anestésico local pueden ser difíciles de detectar si el bloqueo se realiza durante una anestesia general.

Sistema nervioso central

La toxicidad del sistema nervioso central es una respuesta gradual con síntomas y signos de gravedad creciente. Inicialmente, se observan síntomas como alteraciones visuales o auditivas, entumecimiento

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perioral, vértigo, mareo, hormigueo y parestesia. La disartria, rigidez muscular y temblor son más graves y pueden preceder la aparición de convulsiones generalizadas. Estos signos no deben confundirse con una enfermedad neurológica subyacente. La pérdida de conciencia y las convulsiones tónico clónicas (gran mal) pueden aparecer después, lo que puede durar desde algunos segundos a varios minutos. Durante las convulsiones se presenta rápidamente hipoxia e hipercapnia durante las convulsiones debido al incremento de la actividad muscular, junto con la alteración que se produce en la respiración. En casos graves se puede producir incluso apnea. La acidosis respiratoria y metabólica aumenta y prolonga los efectos tóxicos de los anestésicos locales.

La recuperación sigue a la redistribución del fármaco anestésico local desde el sistema nervioso central y el consiguiente metabolismo y excreción. La recuperación puede ser rápida a menos que se hayan inyectado grandes cantidades del fármaco.

Toxicidad cardiovascular

La toxicidad cardiovascular indica una situación más grave. Pueden producirse hipotensión, bradicardia, arritmias e incluso paro cardiaco como resultado de altas concentraciones sistémicas de anestésicos locales. En voluntarios, la perfusión intravenosa de ropivacaína dio como resultado signos de depresión de la conductividad y contractilidad.

Los efectos tóxicos cardiovasculares están precedidos generalmente por signos de toxicidad en el sistema nervioso central, a menos que el paciente esté recibiendo un anestésico general o esté fuertemente sedado con medicamentos, tales como benzodiacepinas o barbitúricos.

Tratamiento de la toxicidad aguda

Deberán estar disponibles en cualquier momento los equipos y fármacos necesarios para la monitorización y reanimación de emergencia. Si aparecen signos de toxicidad sistémica aguda, se deberá interrumpir inmediatamente la administración del anestésico local.

Si se presentan convulsiones, se debe mantener la oxigenación y se debe proporcionar apoyo a la circulación. Si es necesario, se debe administrar un agente anticonvulsivo.

Si se evidencia depresión cardiovascular (hipotensión, bradicardia) se deberá considerar el tratamiento de sustitución del líquido intravascular, con fármacos vasopresores, cronotrópicos y/o inotrópicos.

En caso de parada cardíaca, se deberá iniciar una reanimación cardiopulmonar de inmediato. Para obtener resultados puede ser necesario realizar maniobras de reanimación prolongada.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Anestésicos; Anestésicos locales; Amidas, código ATC: N01BB09

Ropivacaína es un anestésico local de tipo amida de acción prolongada con efectos tanto anestésicos como analgésicos. A dosis altas ropivacaína produce anestesia quirúrgica, mientras que a dosis bajas produce bloqueo sensorial acompañado de un bloqueo motor limitado y no progresivo.

El mecanismo es una reducción reversible de la permeabilidad de la membrana de la fibra nerviosa a los iones de sodio. En consecuencia, la velocidad de despolarización disminuye e incrementa el umbral necesario para producirse la excitación, dando como resultado un bloqueo local de los impulsos nerviosos.

La propiedad más característica de la ropivacaína es la prolongada duración de su acción. El inicio y la duración de la acción de la eficacia del anestésico local dependen del lugar de administración y de la dosis, pero no están influidas por la presencia de un agente vasoconstrictor (p.ej. adrenalina (epinefrina)). Una información más detallada del inicio y la duración de la acción de la ropivacaína, se expone en tabla bajo “Posología y forma de administración”.

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Voluntarios sanos expuestos a transfusiones intravenosas toleraron bien ropivacaína a dosis bajas y con síntomas del SNC esperados a la dosis máxima tolerada. La experiencia clínica con este fármaco indica un buen margen de seguridad cuando se utiliza adecuadamente a las dosis recomendadas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Ropivacaína tiene un centro quiral y está disponible en forma del enantiómero S-(-) puro. Es altamente liposoluble. Todos los metabolitos poseen un efecto anestésico local pero una potencia considerablemente inferior y una duración más corta que las de ropivacaína.

La concentración plasmática de ropivacaína depende de la dosis, la vía de administración y el grado de vascularización del lugar de la inyección. La ropivacaína sigue una farmacocinética lineal y la Cmax es proporcional a la dosis.

En adultos, ropivacaína muestra una absorción completa y bifásica desde el espacio epidural con vidas medias de las dos fases del orden de 14 min y 4 h. La absorción lenta es el factor limitante de la velocidad en la eliminación de ropivacaína, lo cual explica por qué la vida media de eliminación aparente es superior después de la administración epidural que después de la administración intravenosa.

Ropivacaína tiene un aclaramiento plasmático total medio del orden de 440 ml/min, un aclaramiento renal de 1 ml/min, un volumen de distribución en la fase estacionario de 47 litros y una vida media terminal de 1,8 h tras la administración intravenosa. Ropivacaína presenta un índice de extracción hepática intermedia de aproximadamente 0,4. A nivel plasmático, se une mayoritariamente a la glicoproteína a1 con una fracción libre de aproximadamente el 6%.

Se ha observado un incremento en las concentraciones plasmáticas totales durante la perfusión interescalena y continua, relacionado con un aumento postoperatorio de la glicoproteína ácida a1.

Las variaciones en la concentración de sustancia libre, es decir farmacológicamente activa, han sido mucho menores que en las de la concentración plasmática total.

En niños de entre 1 y 12 años se ha observado que la farmacocinética de ropivacaína después de la anestesia regional, no está relacionada con la edad. En este grupo de pacientes la ropivacaína tiene aclaramiento plasmático del orden de 7,5 ml/min kg y un aclaramiento plasmático de la fracción libre de 0,15 l/min kg, un volumen de distribución en la fase estacionaria de 2,4 l/kg, una fracción libre del 5% y una vida media terminal de 3 horas. La ropivacaína muestra una absorción bifásica desde el espacio caudal. El aclaramiento en relación al peso corporal en este grupo de edad es similar al de los adultos.

Debido a que la ropivacaína presenta una tasa de extracción hepática de intermedia a baja, la duración de la eliminación debería depender de la concentración plasmática libre. Un aumento postoperatorio en la AAG disminuirá la fracción libre debido a un aumento de la unión a proteínas, lo que disminuirá el aclaramiento total y dará como resultado un aumento de las concentraciones plasmáticas totales, tal y como se ha observado en los estudios en pediatría y en adultos. El aclaramiento de ropivacaína libre no se ve alterado tal y como se demuestra por la estabilidad de las concentraciones libres, durante la perfusión postoperatoria. La concentración plasmática libre es la que se relaciona con los efectos farmacodinámicos sistémicos y la toxicidad.

Ropivacaína atraviesa fácilmente la barrera placentaria alcanzándose rápidamente el equilibrio con concentración libre. El grado de unión a proteínas plasmáticas en el feto es menor que en la madre, lo que resulta en unas concentraciones plasmáticas totales menores que en la madre.

Ropivacaína se metaboliza ampliamente, predominantemente mediante hidroxilación aromática. En total el 86% de la dosis se excreta por la orina tras la administración intravenosa, de la cual sólo un 1% se elimina como fármaco inalterado. El metabolito principal es 3-hidroxi-ropivacaína, del cual un

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37% se excreta por la orina, principalmente en forma de compuesto conjugado. La excreción urinaria de 4-hidroxi-ropivacaína, el metabolito N-dealquilado y el 4-hidroxi-dealquilado corresponde a un 1 -3%. La forma conjugada y no conjugada de 3-hidroxi-ropivacaína muestra concentraciones detectables solamente en plasma.

Se ha observado un patrón similar de metabolitos en niños mayores de 1 año de edad.

No existe evidencia de racemización in vivo de ropivacaína.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En base a los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad de dosis única y repetida, toxicidad reproductiva, potencial mutagénico y toxicidad local, no se identificaron riesgos en humanos a parte de los pueden esperarse en base a la acción farmacodinámica de dosis altas de ropivacaína (p.ej. signos sobre el SNC, entre los que se incluyen convulsiones, y cardiotoxicidad).

6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes

Cloruro sódico

Ácido clorhídrico al 0,36% (para el ajuste de pH)

Hidróxido de sodio al 0,4% (para el ajuste de pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez

30 meses

Periodo de validez tras la primera apertura:

Desde un punto de vista microbiológico, a menos que el método de apertura excluya el riesgo de contaminación microbiológica, el producto debe ser utilizado inmediatamente.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No congelar.

Para las condiciones de conservación del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Ampollas de polietileno de baja densidad (PEBD) de 10 ml y 20 ml en envases de 20 ampollas

Las ampollas de PEBD están diseñadas especialmente para el ajuste con jeringas con cierre Luer y ajuste Luer.

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6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

B. Braun Melsungen AG Carl-Braun-Strasse 1 34212 Melsungen, Alemania

Dirección postal:

34209 Melsungen, Alemania

Teléfono: +49/5661/71-0 Fax: +49/5661/71-4567

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

75.691

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 29.10.20012

Fecha de la última renovación: [Para completar a nivel nacional]

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre 2013

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