1.    DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Ropinirol SPI 0,25 mg, Comprimidos recubiertos con película EFG Ropinirol SPI 0,5 mg, Comprimidos recubiertos con película EFG Ropinirol SPI 1,0 mg, Comprimidos recubiertos con película EFG Ropinirol SPI 2,0 mg, Comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Ropinirol SPI 0,25 mg: cada comprimido recubierto con película contiene 0,285 mg de ropinirol hidrocloruro que equivale a 0,25 mg de ropinirol.

Ropinirol SPI 0,5 mg: cada comprimido recubierto con película contiene 0,57 mg de ropinirol hidrocloruro que equivale a 0,5 mg de ropirinol.

Ropinirol SPI 1 mg: cada comprimido recubierto con película contiene 1,14 mg de ropinirol hidrocloruro que equivale a 1 mg de ropinirol.

Ropinirol SPI 2 mg: cada comprimido recubierto con película contiene 2,28 mg de ropinirol hidrocloruro que equivale a 2 mg de ropinirol.

Excipientes:

Lactosa:

93,275 mg lactosa / 0.25 mg comprimidos recubiertos con película 92,99mg lactosa / 0.5 mg comprimidos recubiertos con película 92,42 mg lactosa / 1 mg comprimidos recubiertos con película 91,28 mg lactosa / 2 mg comprimidos recubiertos con película

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Los comprimidos de ropinirol de 0,25 mg son blancos, redondos, biconvexos y con una leyendo grabada “R0.25” en una cara.

Los comprimidos de ropinirol de 0,5 mg son amarillos, redondos, biconvexos y con una leyendo grabada “R0.5” en una cara.

Los comprimidos de ropinirol de 1,0 mg son verdes, redondos, biconvexos y con una leyendo grabada “R1” en una cara.

Los comprimidos de ropinirol de 2,0 mg son rosas, redondos, biconvexos y con una leyendo grabada “R2” en una cara.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la enfermedad de Parkinson en las siguientes condiciones:

•    Tratamiento inicial como monoterapia, con el objeto de retrasar la introducción de levodopa

•    En combinación con levodopa, durante el curso de la enfermedad, cuando el efecto de levodopa disminuye o se hace inconsistente y aparecen fluctuaciones en el efecto terapéutico (“fin de dosis” o fluctuaciones tipo “on-off”).

El traitamiento sintomático del Síndrome de Piernas Inquietas idiopático de moderato a grave (ver

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4.2. Posología y forma de administración

Se recomienda ajustar individualmente la dosis, según la eficacia y tolerancia de la medicación.

Ropinirol se administra tres veces al día, preferiblemente con las comidas, con objeto de mejorar la tolerancia gastrointestinal.

Inicio del tratamiento

Se recomienda comenzar con una dosis de 0,25 mg, tres veces al día durante una semana. Posteriormente, la dosis puede aumentarse en incrementos de 0,25mg tres veces al día, de acuerdo con el siguiente régimen.

	1	Semana 2 3		4
Dosis unitaria (mg)	0,25	0,5	0,75	1,0
Dosis diaria total	0,75	1,5	2,25	3,0
(mg)

Pauta de tratamiento

Después de la fase inicial de ajuste, se puede proceder a incrementos semanales de 0,5 a 1 mg, tres veces al día (1,5 a 3 mg/día).

La respuesta terapéutica suele ocurrir con una dosis entre 3 y 9 mg/día. Si no se obtiene un control sintomático adecuado o si éste no se mantiene, se puede incrementar la dosis de ropinirol hasta 24mg/día. No se han estudiado dosis mayores a 24mg/día.

Cuando se administra ropinirol como tratamiento coadyuvante de levodopa, se puede reducir la dosis asociada de levodopa de manera gradual aproximadamente en un 20%.

Si se cambia el tratamiento con otro agonista dopaminérgico por ropinirol, se deben seguir las normas del laboratorio titular de la autorización para su suspensión, antes de comenzar con ropinirol.

Como ocurre con otros agonistas dopaminérgicos, ropinirol debe suspenderse gradualmente reduciendo el número de dosis diarias a lo largo de una semana.

Síndrome de Piernas Inquietas:

Dosis diaria:

Uso oral.

Adultos.

Se recomienda ajustar la dosis individualmente, según la eficacia y tolerancia de la medicación.

Ropinirol se debe tomar justo antes de dormir, no obstante la dosis se puede tomar con más de 3 horas de margen antes de acostarse. Ropinirol se puede tomar con las comidas, con objeto de mejorar la tolerancia gastrointestinal.

Iniciado del tratamiento (semana 1):

La dosis recomendada inicial es 0,25 mg una vez al día (administrada tal y como se ha indicado previamente) durante 2 días. Si dicha dosis se tolera bien se puede aumentar hasta 0,5 mg una vez al día a modo de recordatorio de la semana 1.

Régimen terapéutico (de la semana 2 en adelante):

Después de iniciar el tratamiento, la dosis diaria debería aumentarse hasta alcanzar la respuesta terapéutica óptima. En los estudios clínicos en pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas de moderado a grave la dosis media fue de 2 mg una vez al día.

La dosis se puede aumentar hasta 1 mg una vez al día en la semana 2. A partir de esta semana, se puede aumentar en 0,5 mg por semana en las siguientes dos semanas hasta alcanzar la dosis de 2 mg una vez al día. En algunos pacientes, para alcanzar la mejoría óptima, la dosis se puede aumentar gradualmente hasta una dosis máximoa de 4 mg una vez al día. En los estudios clínicos la dosis se aumentó en 0,5 mg cada semana hasta llegar a los 3 mg una vez al día, para después aumentar en 1 mg

la dosis hasta llegar a la dosis máxima recomendada de 4 mg diarios tal y como se muestra en la tabla 1. Las dosis superiores a 4 mg diarios no se han investigado en pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas.

Tabla 1: Ajuste de la dosis.

Semana	2	3	4	5*,	6*	7*
Dosis(mg)/ una vez al día:	1	1,5	2	2,5	3	4

* Para alcanzar una mejoría óptima en algunos pacientes

La respuesta del paciente a ropinirol se debe evaluar después de 3 meses de tratamiento (ver sección 5.1). En ese momento se debe considerar la dosis prescrita y la necesidad de continuar el tratamiento.

Si se interrumpe el tratamiento durante más de algunos días se debería reiniciar el ajuste de la dosis realizado tal y como se ha explicado anteriormente.

Niños y adolescentes.

El uso de Ropinirol SPI no está recomendado en niños menores de 18 años debido a la falta de información relativa a su seguridad y eficacia en este grupo de pacientes.

Ancianos

El aclaramiento de ropinirol está disminuido en pacientes mayores de 65 años. El aumento de la dosis, debe ser gradual y ajustarse según la respuesta sintomática.

Insuficiencia Renal

En los pacientes parkinsonianos con una alteración leve o moderada de la función renal (aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 ml/min) no ocurre ningún cambio en el aclaramiento de ropinirol, por lo que no se necesita realizar un ajuste posológico en esta población.

4.3.    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a ropinirol o a cualquiera de los excipientes.

Ropinirol SPI está contraindicado en enfermos con alteraciones renales (aclaramiento de creatinina < 30ml/min) y hepáticas graves.

Embarazo y lactancia (ver epígrafe 4.6. Embarazo y lactancia).

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias especiales

Ropinirol se ha relacionado con somnolencia y episodios de sueño repentino, particularmente en pacientes con la enfermedad de Parkinson. Con poca frecuencia, se ha notificado sueño repentino durante las actividades diarias, en algunos casos sin conocimiento o señales de advertencia. Se debe informar a los pacientes de esto y aconsejarles que, durante el tratamiento con ropinirol, tengan precaución al conducir o utilizar maquinaria. Los pacientes que han experimentado somnolencia y/o un episodio de sueño repentino deben abstenerse de conducir o de utilizar maquinarias. Además, puede considerarse reducir la dosis o finalizar el tratamiento.

Los pacientes con trastornos psicóticos o psiquiátricos sólo deben recibir tratamiento con agonistas dopaminérgicos cuando los posibles beneficios excedan los riesgos.

En pacientes tratados con agonistas de la dopamina para la enfermedad de Parkinson, incluidos Ropinirol, se han notificado casos de ludopatía, hipersexualidad y aumento de la libido (ver sección 4.8).

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Precauciones de Uso

Debido al riesgo de hipotensión, los pacientes con patología cardiovascular grave (en particular, insuficiencia coronaria) deben ser tratados con precaución. Se recomienda la monitorización de la presión sanguínea, principalmente al comienzo del tratamiento (debido al riesgo de hipotensión postural).

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se ha descrito ninguna interacción farmacocinética entre ropinirol y levodopa o domperidona, que obliguen al ajuste posológico de cualquiera de ellos.

Domperidona antagoniza la acción dopaminérgica de ropinirol de forma periférica y no atraviesa la barrera hematoencefálica. De ahí su valor como un anti-emético en los pacientes tratados con dopaminérgicos de acción central.

Se ha descrito un aumento en la concentración plasmática de ropinirol en enfermas tratadas con altas dosis de estrógenos. Si una mujer recibe ya terapia de sustitución hormonal (TSH), se puede iniciar tratamiento con ropinirol de la forma habitual. Sin embargo, si se suspende o se introduce TSH durante el tratamiento con ropinirol, puede ser necesario un ajuste de su posología de acuerdo con la respuesta clínica.

Ropinirol se metaboliza principalmente por el enzima CYP1A2 del citocromo P450. Un estudio farmacocinético (con una dosis de ropinirol de 2 mg tres veces al día) en pacientes con enfermedad de Parkinson reveló que ciprofloxacino incrementa la Cmáx y el AUC de ropinirol en un 60% y un 84% respectivamente, con un riesgo potencial de reacciones adversas. Por tanto, en pacientes que están recibiendo ropinirol, puede ser necesario ajustar la dosis de ropinirol cuando se inicia o interrumpe el tratamiento con medicamentos que inhiben el CYP1A2, tales como ciprofloxacino, enoxacino o fluvoxamina.

Un estudio de interacción farmacocinética en pacientes con la enfermedad de Parkinson entre ropinirol (a una dosis de 2 mg tres veces al día) y teofilina, como representativo de los sustratos de CYP1A2, no reveló cambios en la farmacocinética del ropinirol o de teofilina.

Basándose en los datos in vitro, ropinirol tiene poco potencial para inhibir el citocromo P450 a dosis terapéuticas. Por lo tanto, ropinirol es poco probable que afecte a la farmacocinética de otros medicamentos, a través de un mecanismo de citocromo P450.

Fumar induce el metabolismo de CYP1A2, por lo tanto si los pacientes dejar de fumar o comienzan a fumar durante el tratamiento con ropinirol, puede ser necesario un ajuste de la dosis.

Los neurolépticos y otros antagonistas centrales de la dopamina, como sulpirida o metoclopramida, pueden disminuir la eficacia de ropinirol y, por tanto, el uso concomitante de estos medicamentos con ropinirol debe evitarse.

La co-administración de ropinirol con anti-hipertensivos y agentes anti-arritmicos no ha sido estudiada. Se debe tener precaución cuando estos compuestos se den concomitantemente con ropinirol debido al desconocido potencial para la aparición de hipotensión, bradicardias u otras arritmias.

No se dispone de información sobre las posibilidades de interacción entre ropinirol y el alcohol. Al igual que con otros medicamentos centralmente activos, los pacientes deben tener cuidado de la toma de ropinirol con el alcohol.

4.6.    Embarazo y lactancia Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de ropinirol en mujeres embarazadas.

Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Como el riesgo potencial para los seres humanos es desconocido, se recomienda que ropinirol no se utilice durante el embarazo excepto si el beneficio potencial para el paciente supere el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Ropinirol puede inhibir la lactancia, por lo que está contraindicado el tratamiento con ropinirol durante la misma.

4.7.    Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

A los pacientes tratados con ropinirol y que presenten somnolencia y/o episodios de sueño repentino se les debe informar que se abstengan de conducir o realizar actividades para las que una alteración del estado de alerta pueda suponer para ellos o para otras personas un riesgo de daño grave o muerte (por ej. manejo de maquinaria) hasta que tales episodios recurrentes y la somnolencia se hayan resuelto (ver también sección 4.4.).

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas se clasifican según sistema del organismo y frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raras (>1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), incluyendo casos aislados. Las reacciones adversas frecuentes y poco frecuentes se determinaron generalmente a partir de la recopilación de datos de seguridad procedentes de poblaciones de ensayos clínicos y se expresan en forma de incidencia en exceso respecto a placebo. Las reacciones adversas raras y muy raras se determinaron generalmente a partir de datos post-comercialización se refieren a la tasa de notificación más que a la frecuencia real.

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Clasificación por órganos y sistemas	Monoterapia y terapia adyuvante	Frecuencia
		Muy frecuente (>1/10)	Frecuente (>1/100 to <1/10)	Poco frecuente (>1/1,000 to <1/100)	No conocidas
Trastornos del Sistema nervioso	Ambos	Somnolencia	Mareos (incluido vertigo)	somnolencia en exceso durante el día, sueño repentino
	Monoterapia	Sincope
	Terapia adyuvante	Discinesia
Trastornos Gastrointestin ales	Ambos	Nauseas	Acidez gástrica
	Monoterapia		Dolor abdominal, vómitos
Trastornos Vasculares	Ambos			hipotensión, hipotensión postural (son raramente graves)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	Monoterapia		edema maleolar
Trastornos hepatobiliares	Ambos				Reacciones hepáticas, principalment e aumento de enzimas hepáticas

Los pacientes tratados con agonistas de la dopamina para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, incluido Ropinirol, han notificado signos de ludopatía, hipersexualidad y aumento de la libido. Estos trastornos se informaron especialmente a dosis altas y en general fueron reversibles a la reducción de la dosis o suspensión del tratamiento (ver sección 4.4).

Síndrome de Piernas Inquietas:

En los ensayos clínicos relativos al Síndrome de Piernas Inquietas las reacciones adversas sufridas más frecuentes fueron náuseas (aproximadamente el 30% de los pacientes). Las reacciones adversas fueron normalmente de moderadas a graves y se experimentaron al inicio del tratamiento o al aumentar la dosis, debido a las mismas algunos pacientes fueron retirados de los ensayos clínicos.

A continuación se enumeran las reacciones adversas comunicadas para ropinirol en los ensayos clínicos de 12 semanas (ropinirol n=309, placebo n=307:

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia
	Muy frecuente (>1/10)	Frecuente (>1/100 to <1/10)	Poco frecuente (>1/1,000 to <1/100)	No conocidas
Trastornos Psiquiátricos		Nerviosismo	Confusión
Trastornos del Sistema nervioso		Síncope
		Somnolencia
		Mareos
Trastornos Vasculares			Hipotensión postural,
			Hipotensión
Trastornos Gastrointestin	Vómitos	Dolor abdominal

Rara vez se comunicaron alucinaciones en los estudios abiertos a largo plazo.

Durante el tratamiento con ropinirol se ha observado un empeoramiento paradójico del Síndrome de Piernas Inquietas, dicho empeoramiento tiene lugar con la temprana aparición de los síntomas (potenciación) y la reaparición de los mismos en las primeras horas de la mañana (efecto rebote temprano).

Manejo de las reacciones adversas

Debe considerarse disminuir la dosis si los pacientes experimentan reacciones adversas significativas. Si las reacciones adversas disminuyen, entonces se puede volver a ajustar la dosis de forma gradual. Si es necesario, puede utilizare medicación antihemética con antagonistas dopaminérgicos que no actúen a nivel central, como domperidona.

4.9. Sobredosis

No se conoce ningún caso de sobredosis voluntaria con ropinirol en los ensayos clínicos. En principio, los síntomas de la sobredosis de ropinirol deberían relacionarse con su actividad dopaminérgica y se podrían aliviar aplicando tratamiento con antagonistas dopaminérgicos, como los neurolépticos o la metoclopramida.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes dopaminérgicos, agonistas dopaminérgicos;..

Código ATC: N04BC04

Ropinirol es un agonista dopaminérgico D2/D3, no ergolínico.

Ropinirol alivia la deficiencia de dopamina que caracteriza a la enfermedad de Parkinson estimulando los receptores dopaminérgicos del cuerpo estriado.

Ropinirol actúa sobre el hipotálamo y la hipófisis, inhibiendo la secreción de prolactina.

Síndrome de Piernas Inquietas:

Eficacia Clínica

Ropinirol se debe prescribir a pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas de moderado a grave. El Síndrome de Piernas Inquietas está tipícamente representado por pacientes que sufren insomnio o malestar intenso en las piernas. En los cuatro estudios de eficacia de 12 semanas de duración realizados, los pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas fueron aleatorizados con ropinirol o placebo, en la semana 12 se compararon los efectos mediante la puntuación de la Escala Internacional del Síndrome de Piernas Inquietas con respecto a los niveles basales. La dosis media de ropinirol para los pacientes con síntomas de moderados a graves fue de 2,0 mg/día. En un análisis combinado de los

cuatro estudios de 12 semanas en pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas de moderado a grave, la diferencia ajustada entre los tratamientos del cambio respecto al nivel basal en la puntuación total de la Escala Internacional del Síndrome de Piernas Inquietas en la semana 12 en la población con “intención de tratar” con arrastre de la última observación realizada fue de -4.0 puntos (95% CI -5,6, - 2,4, p<0.0001; entre basal y semana 12 : ropinirol 28,4 y 13,5; placebo 28,2 y 17,4).

Un estudio polisomnográfico controlado con placebo a 12 semanas en pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas examinó el efecto del tratamiento con ropinirol en movimientos periódicos de las piernas durante el sueño. En dicho estudio, se observó una diferencia estadísticamente significativa en el índice de movimientos de las piernas durante el sueño entre ropinirol y placebo, con respecto al nivel basal, en la semana 12.

Aunque no hay datos disponibles para demostrar adecuadamente la eficacia a largo plazo de ropinirol en el Síndrome de Piernas Inquietas (ver sección 4.2), en un estudio de 36 semanas, los pacientes que continuaron con ropinirol mostraron una tasa de recaídas significativamente menor en comparación con los pacientes a los que aleatoriamente se les administró placebo (33% versus 58%, p=0,0156).

Un análisis combinado de los cuatro estudios de 12 semanas controlados con placebo en pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas de moderado a grave, indicó que los pacientes tratados con ropinirol mostraron una mejoría significativa en comparación con aquellos tratados con placebo en los parámetros de la escala MOSS (Medical Outcome Study Sleep Scale) (valorado en rango 0-100 9 excepto en la cantidad de sueño). El tratamiento ajustado diferencia entre ropinirol y placebo en lo siguiente: alteraciones del sueño (15.2, 95% CI -19.37, -10.94; p<0.0001), cantidad de sueño (0.7 horas, 95% CI 0,49, 0,94); p<0.0001), adecuación del sueño (18,6, 95% CI 13,77, 23,45; p<0.0001) y somnolencia diurna (-7,5, 95% CI -10,86, -4,23; p<0.0001).

No se puede descartar la aparición de un fenómeno rebote tras la discontinuación del tratamiento con ropinirol (efecto rebote al final del tratamiento). En los ensayos clínicos, aunque los valores medios de la escala IRLS a los 7-10 días tras la discontinuación del tratamiento fueron más elevados en los pacientes tratados con ropinirol que en los tratados con placebo, la gravedad de los síntomas que siguen a la retirada de la medicación por lo general no excedió la línea basal de evaluación en los pacientes tratados con ropinirol. En los ensayos clínicos la mayoría de los pacientes eran de origen caucásico.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La absorción oral de ropinirol es rápida. La biodisponibilidad de ropinirol es de aproximadamente el 50% (36 a 57%), y las concentraciones medias máximas del ropinirol se obtienen alrededor de 1,5h tras su administración. Con la presencia de comida, las Cmax se retrasan unas 2,6 horas y el pico de los niveles plasmáticos se reduce un 25 %, sin ningún efecto en la cantidad biodisponible. La biodisponibilidad de ropinirol varia mucho entre individuos.

Distribución

La unión a las proteínas plasmáticas del ropinirol es baja (10 - 40 %).

En consonancia con su alta lipofilia, ropinirol exhibe un gran volumen de distribución (valor medio 6,7 l / kg, rango 3,4 a 19,5 l / kg) y se elimina de la circulación sistémica con un promedio de vida media de

eliminación de aproximadamente 6 horas (rango 3,4 - 10,2 h) y un aclaramiento oral aparente de 58,7 l / h (rango 18,5 a 132 l / h).

Metabolismo

Ropinirol es principalmente metabolizado por la isoenzima CYP1A2 del citocromo P450. Ninguno de los metabolitos formados está implicado en el resultado de la actividad del producto y el metabolito principal es 100 veces menos potente que ropinirol en modelos animales cuando se examina la función dopaminérgica.

Eliminación

El ropinirol sin cambios y los metabolitos son principalmente excretados a través de los riñones. La vida media de eliminación de ropinirol es 6 horas de media.

Se ha visto amplia variabilidad interindividual en los parámetros farmacocinéticos y en el aumento en la exposición sistémica (AUC y Cmax) a ropinirol con un aumento de la dosis durante el rango de dosis terapéuticas proporcional después de administración única.

Linealidad

La farmacocinética de ropinirol es totalmente lineal (Cmax y AUC) en el rango terapéutico entre 0,25 mg y 4 mg, después de una dosis única y después de dosis repetidas.

Características relacionadas con la población

En pacientes mayores de 65 años de edad, es posible una reducción en el aclaramiento sistémico de ropinirol del 30 %.

En pacientes con insuficiencia renal poco grave a moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 ml/min), no se observan cambios en la farmacocinética de ropinirol. No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal severa

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicología: El perfil de toxicidad viene determinado fundamentalmente por la actividad farmacológica del ropinirol: cambios de conducta, hipoprolactinemia, disminución de la presión arterial y frecuencia cardíaca, ptosis y salivación. Únicamente en la rata albina, en un estudio a largo plazo y tras la administración de dosis altas (50 mg/kg) se observó degeneración en la retina, probablemente asociada a una mayor exposición a la luz.

Genotoxicidad: no se ha observado genotoxicidad después de realizar las pruebas habituales, tanto in vitro como in vivo.

Carcinogénesis: En los estudios en ratón y rata de dos años de duración con dosis de hasta 50mg/kg, no se evidenció efecto carcinogénico en el ratón. En la rata, las únicas lesiones relacionadas con el ropinirol fueron hiperplasia de las células de Leydig y adenoma testicular debido al efecto hipoprolactinémico de ropinirol. Estas lesiones se consideraron como un efecto específico de especie y no constituyen un riesgo para el uso clínico de ropinirol.

Toxicidad reproductiva:

La administración de ropinirol a ratas preñadas en dosis tóxicas para las mismas reduce el peso fetal con dosis de 60 mg/kg (aproximadamente 15 veces el AUC a la dosis máxima en humanos), aumenta la mortalidad fetal con dosis de 90 mg/kg (aproximadamente 25 veces el AUC a la dosis máxima en humanos) y provoca malformaciones digitales con dosis de 150 mg/kg (aproximadamente 40 veces el AUC a la dosis máxima en humanos). La dosis de 120 mg/kg no provocó ningún efecto teratogénico en la rata (aproximadamente 30 veces el AUC a la dosis máxima en humanos) ni tampoco sobre el desarrollo de los conejos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Núcleos:

lactosa monohidrato celulosa microcristalina Almidón pregelatinizado estearato de magnesio

Recubrimiento:

Polivinilo alcohol Dioxido de titanio Macrogol 3350 Talco

Óxido de hierro amarillo E172 (solo 0,5 mg, 1 mg y 2 mg)

Óxido de hierro negro (solo 1 mg)

Azul brilliant FCF laca de aluminio E133 (solo 1 mg)

Óxido de hierro rojo E172 (solo 2 mg)

6.2.    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3.    Período de validez

12 meses.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

A fin de proteger el producto de la luz y la humedad, conservar en el envase original.

6.5.    Naturaleza y contenido del recipiente

Blíster de PVC/Aclar/Aluminio ó Blíster de Aluminio/Aluminio

0,25 mg: Envases de 21, 126, comprimidos recubiertos con película 0,5mg: Envase de 21, 84 comprimidos recubiertos con película

1    mg: Envases de 28, 84 comprimidos recubiertos con película

2    mg: Envases de 28, 84 comprimidos recubiertos con película

Frasco de HDPE

0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg: 84 comprimidos recubiertos con película.

No todos los envases pueden estar comercializados.

6.6. Instrucciones de uso/manipulación

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SwanPond Investments Limited 50 Lothian Road Festival Square Edinburgh (Midlothian)

Escocia.

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Noviembre 2010

10.    FECHA DE LA APROBACIÓN/REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios