1.3.1.1 Resumen de las características del producto

1. NOMBRE DEL FÁRMACO

Ropinirol Intas 0,25 mg Comprimidos recubiertos con pelicula EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto contiene 0,25 mg, ropinirol (como clorhidrato).

Excipiente/s: Cada comprimido recubierto contiene 46,276 mg de lactosa.

Para una lista completa de excipientes véase la sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto.

Comprimidos recubiertos blanco hueso, redondos, biconvexos, sin identificación en ninguno de los dos lados.

4.    DETALLES CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Ropinirol está indicado para el tratamiento sintomático del síndrome de piernas inquietas de moderado a grave (véase la sección 5.1)

4.2    Posología y método de administración

Uso oral

Adultos

Se recomienda el ajuste de dosis individual en previsión de la eficacia y tolerabilidad. Ropinirol se debe tomar justo antes de ir a la cama, no obstante, se puede tomar hasta 3 horas antes de retirarse. Ropinirol puede tomarse con comida para mejorar la tolerancia gastrointestinal.

Iniciación del tratamiento (semana 1)

La dosis inicial recomendada es de 0,25 mg una vez al día (administrada como se indica arriba) durante 2 días. Si esta dosis se tolera bien, se debe incrementar la dosis a 0,5 mg una vez al día durante el resto de la semana 1.

Pauta terapéutica (semana 2 hacia delante)

Tras la iniciación del tratamiento, la dosis diaria se debe incrementar hasta que se logre la respuesta terapéutica óptima. La dosis media en los ensayos clínicos, en pacientes con el síndrome de piernas inquietas de moderado a grave, era de 2 mg una vez al día.

La dosis se puede incrementar a 1 mg una vez al día en la semana 2. A continuación la dosis se puede incrementar en 0,5 mg por semana durante las siguientes dos semanas hasta una dosis de 2 mg una vez al día. En algunos pacientes, para lograr una mejora óptima, la dosis se puede

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incrementar gradualmente hasta un máximo de 4 mg una vez al día. En los ensayos clínicos la dosis fue incrementada en 0,5 mg cada semana hasta 3 mg una vez al día y, a continuación, en 1 mg hasta la dosis máxima recomendada de 4 mg una vez al día como se muestra en la tabla 1.

Las dosis por encima de 4 mg una vez al día no han sido investigadas en los pacientes con síndrome de piernas inquietas.

Tabla 1 Ajuste de la dosis

Semana	2	3	4	5*	6*	7*
Dosis (mg)/una vez al día	1	1,5	2	2,5	3	4

* Para lograr una mejora óptima en algunos pacientes.

La respuesta de los pacientes al ropinirol se debe evaluar después de 3 meses de tratamiento (véase la sección 5.1). En ese momento se debe considerar la dosis prescrita y la necesidad de un tratamiento continuado. Si se interrumpe el tratamiento durante más de unos días, se debe reiniciar ajustándose la dosis como se ha indicado arriba.

Niños y adolescentes

No se recomienda el uso de ropinirol en niños ni en menores de 18 años debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.

Ancianos

El aclaramiento de ropinirol se reduce en pacientes mayores de 65 años. El incremento de la dosis debe ser gradual y ajustado contra la respuesta sintomática.

Insuficiencia renal

No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 ml/min).

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Insuficiencia hepática grave.

4.4    Avisos y precauciones especiales para el uso

El ropinirol no se debe usar para tratar la acatisia por neurolépticos, tasicinesia (tendencia compulsiva a andar inducida por los neurolépticos) o síndrome de piernas inquietas secundario (p. ej. causado por insuficiencia renal, anemia ferropénica o embarazo).

Durante el tratamiento con ropinirol, se puede observar el empeoramiento paradójico del síndrome de piernas inquietas que se produce con aparición más temprana (aumento) y nueva aparición de los síntomas en las primeras horas de la mañana (rebote por la mañana temprano). Si esto se produce, se debe revisar el tratamiento y considerar el ajuste de la dosis o la interrupción del tratamiento.

En la enfermedad de Parkinson, el ropinirol se ha asociado con poca frecuencia con somnolencia y episodios de aparición repentina de sueño (véase la sección 4.8) sin embargo, en el síndrome de piernas inquietas, este fenómeno es muy raro. No obstante, los pacientes deben ser informados de este fenómeno y se les debe aconsejar que tengan precaución mientras conducen o manejan máquinas durante el tratamiento con ropinirol. Los pacientes que han experimentado somnolencia y/o episodios de aparición repentina de sueño deben dejar de conducir o manejar máquinas. Aún más, se puede considerar la reducción de la dosis o la finalización del tratamiento.

Los pacientes con trastornos sicóticos importantes no deben ser tratados con agonistas de la dopamina a menos que las ventajas potenciales superen los riesgos.

Se ha informado de ludopatía, mayor libido e hipersexualidad en pacientes tratados con agonistas de la dopamina para la enfermedad de Parkinson, incluidos los comprimidos de ropinirol. Se informó de dichos trastornos sobre todo, a altas dosis y generalmente eran reversibles al reducir la dosis o interrumpir el tratamiento. En algunos casos existían factores de riesgo tal como la historia de conductas compulsivas (véase la sección 4.8).

El ropinirol se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Los efectos no deseados se deben controlar estrechamente.

Este fármaco contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, la deficiencia de lactasa Lapp o absorción insuficiente de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Debido al riesgo de hipotensión, los pacientes con enfermedad cardiovascular grave (sobre todo insuficiencia coronaria) se deben tratar con precaución.

4.5 Interacciones con otros fármacos y otras formas de interacción

El ropinirol es metabolizado principalmente por el citocromo P450 isoenzima CYP1A2. Un estudio farmacocinético (con una dosis de ropinirol de 2 mg, tres veces al día) reveló que la ciprofloxacina aumentaba el Cmax y AUC de ropinirol en 60% y 84% respectivamente, con un riesgo potencial de episodios adversos. De aquí que en los pacientes que ya reciben ropinirol, es posible que sea necesario ajustar la dosis de ropinirol cuando se introducen o abandonan los fármacos conocidos por inhibir CYP1A2, p. ej., ciprofloxacina, enoxacina o fluvoxamina.

Un estudio de interacción farmacocinética entre ropinirol (a una dosis de 2 mg, tres veces al día) y teofilina, un sustrato de CYP1A2, no reveló cambios en la farmacocinética ni del ropinirol ni de la teofilina. Por tanto, no se espera que el ropinirol compita con el metabolismo de otros fármacos que son metabolizados por CYP1A2.

Basándose en los datos in-vitro, el ropinirol tiene poco potencial para inhibir el citocromo P450 a dosis terapéuticas. De aquí que no sea probable que el ropinirol afecte a la farmacocinética de otros fármacos, por el mecanismo de un citocromo P450.

Se sabe que el tabaquismo induce el metabolismo de CYP1A2, por tanto, si los pacientes dejan de fumar o empiezan a fumar durante el tratamiento con ropinirol, puede ser necesario un ajuste de dosis.

Se han observado mayores concentraciones plasmáticas en pacientes tratados con terapia hormonal sustitutiva. En pacientes que ya reciben la terapia hormonal sustitutiva, se puede iniciar el tratamiento con ropinirol de la manera habitual. Sin embargo, puede ser necesario ajustar la dosis de ropinirol, de acuerdo con la respuesta clínica si la terapia hormonal sustitutiva se interrumpe o se introduce durante el tratamiento con ropinirol.

No se ha visto ninguna interacción farmacocinética entre le ropinirol y domperidona (un fármaco utilizado para tratar náuseas y vómitos) que necesitaría un ajuste de la dosis de cualquiera de los fármacos. La domperidona antagoniza las acciones dopaminérgicas del ropinirol periféricamente y no cruza la barrera sangre-cerebro. De aquí su valor como antiemético en pacientes tratados con agonistas de la dopamina que actúan a nivel central.

Los neurolépticos y otros antagonistas de la dopamina activos a nivel central, tal como sulpirida o metoclopramida, pueden disminuir la eficacia del ropinirol y, por tanto, se debe evitar el uso concomitante de estos fármacos con el ropinirol.

4.6 Embarazo y lactancia

No hay datos adecuados del uso del ropinirol en las embarazadas.

Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (véase la sección 5.3). Como no se conoce el riesgo potencial para los humanos, se recomienda que no se use el ropinirol durante el embarazo a menos que el beneficio potencial para la paciente supere el riesgo potencial para el feto.

El ropinirol no se debe utilizar en mujeres en periodo de lactancia ya que puede inhibir la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Se debe informar a los pacientes que sean tratados con ropinirol y presenten somnolencia y/o episodios repentinos de sueño de que se abstengan de conducir o de implicarse en actividades donde la alerta insuficiente puede ponerles en peligro a ellos o a tercero de graves lesiones o muerte (p. ej. manejo de maquinaria) hasta que se hayan resuelto dichos episodios recurrentes y somnolencia (véase también Sección 4.4).

4.8    Efectos no deseados

Las reacciones adversas del fármaco se relacionan abajo por clase de órgano y frecuencia. Las frecuencias de los ensayos clínicos se determinan como un exceso de incidencia sobre el placebo y se clasifican como

muy común (>1/10) o común (>1/100, <1/10) o poco común (>1/1.000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/100) y muy raro (<1/10.000), incluyendo informes aislados. Dentro de cada agrupación de frecuencia, los efectos no deseados se presentan en orden de gravedad decreciente.

Uso de ropinirol en el síndrome de piernas inquietas

En los ensayos clínicos del síndrome de piernas inquietas la reacción adversa del fármaco más frecuente es la náusea (aproximadamente 30% de los pacientes). Los efectos no deseados eran de leve a moderado y experimentados al inicio de la terapia o al aumentar la dosis y pocos pacientes abandonaron los estudios clínicos debido a los efectos no deseados.

La tabla 2 relaciona las reacciones adversas del fármaco informadas para el ropinirol en los ensayos clínicos de 12 semanas a >1,0% por encima de la tasa de placebo o aquellos informados con poca frecuencia pero conocidos como asociados con ropinirol.

Tabla 2 Las reacciones adversas del fármaco informadas en los ensayos clínicos del síndrome de piernas inquietas de 12 semanas (ropinirol n=309, placebo n=307)

Trastornos psiquiátricos
Común	Nerviosismo
Poco común	Confusión
Trastornos del sistema nervioso
Común	Síncope, somnolencia, mareo (incluido vértigo)
Trastornos vasculares
Poco común	hipotensión postural, hipotensión
Trastornos gastrointestinales
Muy común	Vómitos, náuseas
Común	Dolor abdominal
Trastornos generales y condiciones del lugar de administración
Común	Fatiga
Se informaron de alucinaciones poco comunes	en los estudios abiertos a largo plazo.

Se observó el empeoramiento paradójico de los síntomas del síndrome de piernas inquietas que se produce con aparición más temprana (aumento), y nueva aparición de los síntomas en las primeras horas de la mañana (rebote por la mañana temprano), durante el tratamiento con ropinirol.

Tratamiento de los efectos no deseados

Se debe considerar la reducción de la dosis si los pacientes experimentan efectos no deseados importantes. Si los efectos no deseados se reducen, se puede reinstituir el ajuste incremental gradual. Si es necesario, se pueden usar los fármacos antináuseas que no son antagonistas de la dopamina activos a nivel central, tal como la domperidona.

Otra experiencia con ropinirol

El ropinirol está también indicado para el tratamiento de la enfermedad del Parkinson. Abajo se describen las reacciones adversas del fármaco informadas por los pacientes con la enfermedad de Parkinson con monoterapia de ropinirol y la terapia combinada a dosis de hasta 24 mg/día con una incidencia excesiva sobre el placebo.

Tabla 3 Reacciones adversas del fármaco informadas en los ensayos clínicos de la enfermedad de Parkinson a dosis de hasta 24 mg/día

Trastornos psiquiátricos
Común	Alucinaciones, confusión
Poco común	Libido incrementada
Trastornos del sistema nervioso
Muy común	Síncope, discinesia, somnolencia
Trastornos gastrointestinales
Muy común	Náusea
Común	Vómitos, dolor abdominal, acidez gástrica
Trastornos generales y condiciones del lugar de administración
Común	Edema en la pierna

Informes poscomercialización

Se ha informado de reacciones sicóticas (distintas de las alucinaciones) incluido delirio, ideas delirantes, paranoia.

Se ha informado que los pacientes tratados con agonistas de la dopamina para el tratamiento de la enfermedad del Parkinson, incluyendo los comprimidos de ropinirol, especialmente a altas dosis, muestran signos de ludopatía, mayor libido e hipersexualidad, generalmente reversible al reducir la dosis o interrumpir el tratamiento.

En la enfermedad de Parkinson, el ropinirol está asociado con somnolencia y se ha asociado pocas veces (>1/1.000, <1/100) con excesiva somnolencia diurna y episodios de aparición

repentina de sueño, sin embargo, en el síndrome de piernas inquietas, este fenómeno es muy raro (<1/10.000).

Tras la terapia de ropinirol, se ha informado de manera poco común de hipotensión postural o hipotensión (>1/1.000, <1/100), rara vez grave.

Se ha informado de casos muy raros de reacciones hepáticas (<1/10.000), principalmente incremento de las enzimas hepáticas.

4.9 Sobredosis

Se anticipa que los síntomas de la sobredosis de ropinirol se relacionarán con su actividad dopaminérgica. Estos síntomas pueden aliviarse con el tratamiento apropiado con antagonistas de dopamina tal como neurolépticos o metoclopramida.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacológicas

Grupo fármacoterapéutico: agonistas de dopamina, código: N04BC04.

Mecanismo de acción

El ropinirol es un agonista dopaminérgico D2/D3 no ergolínico que estimula los receptores dopamínicos del estriado.

Eficacia clínica

Los comprimidos de ropinirol sólo se deben recetar a pacientes con síndrome de piernas inquietas idiopático de moderado a grave. El síndrome de piernas inquietas de moderado a grave se representa típicamente en pacientes que sufren insomnio o graves molestias en las extremidades.

En los cuatro estudios de eficacia de 12 semanas, los pacientes con síndrome de piernas inquietas fueron asignados aleatoriamente a ropinirol o placebo y se compararon los efectos en las puntuaciones de la escala IRLS en la semana 12 con el inicio. La dosis media de ropinirol para los pacientes de moderado a grave fue de 2,0 mg/día. En un análisis combinado de pacientes con síndrome de piernas inquietas de moderado a grave de los cuatro estudios de 12 semanas, la diferencia ajustada entre los tratamientos del cambio respecto al nivel basal en la puntuación total de la Escala Internacional del Síndrome de Piernas Inquietas en la semana 12 en la población con “intención de tratar” con arrastre de la última observación realizada fue de - 4,0 puntos (95% IC -5,6; -2,4; p<0,0001; entre basal y semana 12: ropinirol 28,4 y 13,5; placebo 28,2 y 17,4).

Un estudio de polisomnografía controlado con placebo de 12 semanas en pacientes con síndrome de piernas inquietas estudió el efecto del tratamiento con ropinirol en movimientos periódicos de las piernas en el sueño. Se observó una diferencia significativa desde el punto de vista estadístico

POLÍTICA SOCIAL

E IGUALDAD

en los movimientos periódicos de las piernas en el sueño entre el ropinirol y placebo desde el inicio a la semana 12.

Aunque no se dispone de suficientes datos para demostrar adecuadamente la eficacia a largo plazo del ropinirol en el síndrome de piernas inquietas (véase la sección 4.2), en un estudio de 36 semanas, los pacientes que continuaron con ropinirol mostraron una tasa de recidiva significativamente menor en comparación con los pacientes aleatorizados a placebo (33% frente a 58%, p = 0,0156).

Un análisis combinad de datos de los pacientes con síndrome de piernas inquietas de moderado a grave en los cuatro estudios controlados con placebo de 12 semanas, indicaba que los pacientes tratados con ropinirol informaban de mejoras significativas sobre el placebo en los parámetros de la Escala del sueño del estudio de resultados médicos (puntuaciones en un rango de 0 a 100 salvo en la cantidad de sueño). Las diferencias ajustadas del tratamiento entre ropinirol y placebo fueron: alteración del sueño (-15,2, IC 95%: -19,37, -10,94; p<0,0001), cantidad de sueño (0,7 horas, IC 95% : 0,49, 0,94); p<0,0001), adecuación del sueño (18,6, IC 95%: 13,77, 23,45; p<0,0001) y somnolencia diurna (-7,5, IC 95%: -10,86, -4,23; p<0,0001).

No se puede excluir un fenómeno de rebote tras la interrupción del tratamiento con ropinirol (rebote de fin de tratamiento). En los ensayos clínicos, aunque los valores medios de la escala IRLS a los 7-10 después del abandono del tratamiento eran mayores en los pacientes tratados con ropinirol que en los pacientes tratados con placebo, la gravedad de los síntomas tras el abandono generalmente no superaba la valoración inicial en los pacientes tratados con ropinirol.

En los estudios clínicos la mayoría de los pacientes eran de origen caucásico.

5.2 Propiedades fármacocinéticas Absorción

La biodisponibilidad del ropinirol es de aproximadamente 50% (36% a 57%), alcanzándose la Cmax alrededor de 1,5 h tras su administración. En presencia de alimentos, Cmax se demoraba en aproximadamente 2,6 horas y el nivel plasmático pico se reducía en un 25%, sin efecto sobre la cantidad biodisponible. La biodisponibilidad del ropinirol varía en gran medida entre los individuos.

Distribución

La unión del ropinirol a las proteínas plasmáticas no es alta (<40%), sin efecto sobre la distribución que es muy extensa (volumen de distribución en el orden de 7 l/kg).

Metabolismo

El ropinirol se metaboliza principalmente por la isoforma CYP1A2 del citocromo P450. Ninguno de los muchos metabolitos formados están implicados en la actividad resultante del producto y el metabolito principal es 100 veces menos potente que el ropinirol en modelos animales en los que se estudia la función dopaminérgica.

Eliminación

El ropinirol sin cambios y los metabolitos son excretados principalmente por los riñones. La duración de eliminación del ropinirol es de 6 horas como promedio.

Linealidad

La farmacocinética de ropinirol (Cmax y AUC) es lineal en todo el rango terapéutico entre 0,25 mg y 4 mg tras la administración de una dosis única y dosis repetidas.

Características relacionadas con la población

En pacientes mayores de 65 años, es posible una reducción en el aclaramiento sistemático del ropinirol de aproximadamente 30%.

En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 ml/min), no se ha observado un cambio en la farmacocinética del ropinirol. No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal grave.

5.3 Datos de seguridad preclínicos

Toxicología: el perfil toxicológico se determina principalmente por la actividad farmacológica del fármaco: cambios de comportamiento, hipoprolactinemia, reducción de la tensión arterial y frecuencia cardiaca, ptosis y salivación. En la rata albina solamente se observó una degeneración de la retina en un estudio a largo plazo a una dosis alta (50 mg/kg), probablemente asociada con una mayor exposición a la luz.

Genotoxicidad: no se observó genotoxicidad en la batería habitual de pruebas in vivo ni in vitro.

Carcinogenia: de los estudios de dos años realizados en el ratón y la rata a dosis de hasta 50 mg/kg no había evidencia de ningún efecto carcinogénico en el ratón. En la rata, las únicas lesiones relacionadas con el fármaco eran hiperplasia celular de Leydig y adenoma testicular resultante del efecto hipoprolactinémico del ropinirol. Estas lesiones son consideradas como un fenómeno específico de la especie y no constituye un riesgo en relación al uso clínico del ropinirol.

Toxicidad reproductiva: la administración de ropinirol a ratas preñadas a dosis tóxicas maternales tuvieron como resultado un peso reducido del cuerpo fetal en 60 mg/kg (aproximadamente 15 veces el AUC a la dosis máxima en humanos), mayor muerte fetal a 90 mg/kg (aproximadamente 25 veces el AUC a la dosis máxima en humanos) y malformaciones de los dedos a 150 mg/kg (aproximadamente 40 veces el AUC a la dosis máxima humana). No hubo efectos teratogénicos en la rata a 120 mg/kg (aproximadamente 30 veces el AUC a la dosis máxima humana) y no hubo indicación de un efecto sobre el desarrollo en los conejos.

6. DETALLES FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Comprimido central:

Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina Croscarmelosa sódica Estearato de magnesio

Recubrimiento: Hipromelosa 6cp (E464) Dióxido de titanio (E171) Macrogol 400 Polisorbato 80 (E433)

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Periodo de validez

2 años.

Para envase de HDPE:

Duración del producto después de la primera apertura es 6 meses.

6.4    Precauciones especiales para el almacenamiento No almacenar por encima de 25⁰C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Los comprimidos están en blister de alu-alu y envasados en una caja fina junto con el prospecto en 42 unidades.

Los comprimidos de ropinirol 0,25 mg están en frascos de HDPE de 84 unidades junto con un bote de gel de sílice que actúa como desecante y envasado en una caja con un prospecto.

6.6    Precauciones especiales para la eliminación y otra manipulación

Cualquier producto no usado o material residual se debe eliminar conforme a los requisitos locales

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Intas Pharmaceuticals Limited Sage House, 319, Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex, HA1 4HF,

Reino Unido

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

XXXXXX.X

9.    FECHA DE PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Diciembre 2009

10.    FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios