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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ropinirol cinfa 0,25 mg comprimidos recubiertos con película EFG. ropinirol cinfa 0,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG. ropinirol cinfa 1 mg comprimidos recubiertos con película EFG. ropinirol cinfa 2 mg comprimidos recubiertos con película EFG. ropinirol cinfa 5 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de ropinirol cinfa 0,25 mg contiene 0,25 mg de ropinirol (como hidrocloruro).

Excipientes con efecto conocido: cada comprimido contiene 114,50 mg de lactosa monohidrato y 0,20 mg de sodio (como croscarmelosa sódica (4,5 mg)).

Cada comprimido de ropinirol cinfa 0,5 mg contiene 0,5 mg de ropinirol (como hidrocloruro).

Excipientes con efecto conocido: cada comprimido contiene 114,18 mg de lactosa monohidrato y 0,20 mg de sodio (como croscarmelosa sódica (4,5 mg)).

Cada comprimido de ropinirol cinfa 1 mg contiene 1 mg de ropinirol (como hidrocloruro).

Excipientes con efecto conocido: cada comprimido contiene 113,61 mg de lactosa monohidrato y 0,20 mg de sodio (como croscarmelosa sódica (4,5 mg)).

Cada comprimido de ropinirol cinfa 2 mg contiene 2 mg de ropinirol (como hidrocloruro).

Excipientes con efecto conocido: cada comprimido contiene 112,47 mg de lactosa monohidrato y 0,20 mg de sodio (como croscarmelosa sódica (4,5 mg)).

Cada comprimido de ropinirol cinfa 5 mg contiene 5 mg de ropinirol (como hidrocloruro).

Excipientes con efecto conocido: cada comprimido contiene 109,05 mg de lactosa monohidrato y 0,20 mg de sodio (como croscarmelosa sódica (0,45 mg)).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

ropinirol cinfa 0,25 mg: Comprimido recubierto con película, cilíndrico y de color blanco. ropinirol cinfa 0,50 mg: Comprimido recubierto con película, cilíndrico y de color amarillo. ropinirol cinfa 1    mg:    Comprimido recubierto con película,    cilíndrico y    de color verde.

ropinirol cinfa 2    mg:    Comprimido recubierto con película,    cilíndrico y    de color rosa.

ropinirol cinfa 5    mg:    Comprimido recubierto con película,    cilíndrico y    de color azul.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la enfermedad de Parkinson en las siguientes condiciones:

4.2

POSOLOGÍA:

Adultos:

Se recomienda ajustar individualmente la dosis, según la eficacia y tolerancia de la medicación.

Inicio del tratamiento

Se recomienda comenzar con una dosis de 0,25 mg, tres veces al día durante una semana.

Posteriormente, la dosis puede aumentarse en incrementos de 0,25 mg tres veces al día, de acuerdo con el siguiente régimen:

	Semana
	1	2	3	4
Dosis unitaria de ropinirol (mg)	0,25	0,5	0,75	1,0
Dosis diaria total de ropinirol (mg)	0,75	1,5	2,25	3,0

Pauta de tratamiento

Después de la fase inicial de ajuste, se puede proceder a incrementos semanales de 0,5 a 1 mg, tres veces al día (de 1,5 a 3 mg/día).

La respuesta terapéutica suele ocurrir con una dosis entre 3 y 9 mg/día de ropinirol. Si no se obtiene un control sintomático adecuado o si éste no se mantiene, se puede incrementar la dosis de ropinirol hasta 24 mg/día.

No se han estudiado dosis mayores a 24 mg/día.

Si se interrumpe el tratamiento un día o más días, se debe considerar reiniciar el tratamiento mediante el ajuste de la dosis (ver arriba).

Cuando se administra ropinirol como tratamiento coadyuvante de levodopa, se puede reducir la dosis asociada de levodopa de manera gradual de acuerdo a la respuesta sintomática. En ensayos clínicos, la dosis de levodopa se redujo gradualmente alrededor de un 20% en pacientes tratados con ropinirol como tratamiento coadyuvante. En pacientes con la enfermedad de Parkinson en estado avanzado que reciban ropinirol en combinación con levodopa, pueden aparecer discinesias al inicio del tratamiento con ropinirol. En los ensayos clínicos se observó que una reducción de la dosis de levodopa puede mejorar la discinesia (ver sección 4.8).

Si se cambia el tratamiento de otro agonista dopaminérgico por ropinirol, se deben seguir las normas del fabricante para su suspensión, antes de comenzar con ropinirol.

Como ocurre con otros agonistas dopaminérgicos, ropinirol debe suspenderse gradualmente reduciendo el número de dosis diarias a lo largo de una semana.

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Población pediátrica y adolescentes:

El ropinirol no está recomendado para su uso en niños menores de 18 años de edad debido a la insuficiencia de datos de seguridad y eficacia.

Personas de edad avanzada:

El aclaramiento de ropinirol está disminuido en pacientes mayores de 65 años. Cualquier aumento de la dosis debe ser gradual y ajustarse según la respuesta sintomática.

Insuficiencia renal

En los pacientes con una alteración leve o moderada de la función renal (aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 ml/min) no se han observado cambios en el aclaramiento de ropinirol, por lo que no se necesita realizar un ajuste posológico en esta población.

MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN:

Vía oral.

Ropinirol se administra tres veces al día, preferiblemente con las comidas, con objeto de mejorar la tolerancia gastrointestinal.

En caso de que esta dosis no sea factible/practicable, hay otras dosis disponibles de este producto.

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al ropinirol o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-    Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30ml/min).

-    Insuficiencia hepática.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Ropinirol se ha relacionado con somnolencia y episodios de sueño repentino, particularmente en pacientes con la enfermedad de Parkinson. Con poca frecuencia, se ha notificado sueño repentino durante las actividades diarias, en algunos casos sin que el paciente se dé cuenta o perciba señales de advertencia. Se debe informar a los pacientes de esto y aconsejarles que, durante el tratamiento con ropinirol, tengan precaución al conducir o utilizar maquinaria. Los pacientes que hayan experimentado somnolencia y/o un episodio de sueño repentino deben abstenerse de conducir o de utilizar maquinarias. Puede considerarse reducir la dosis o finalizar el tratamiento.

Los pacientes con trastornos psicóticos o psiquiátricos graves, o historia previa de dichos trastornos, sólo deben recibir tratamiento con agonistas dopaminérgicos cuando los posibles beneficios excedan los riesgos.

Se han notificado casos de alteraciones en el control de impulsos, como adicción patológica al juego, hipersexualidad e incremento de la líbido, en pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos, incluyendo ropinirol, principalmente en pacientes tratados por enfermedad de Parkinson. Estas alteraciones se comunicaron especialmente con dosis altas y, por lo general, fueron reversibles con la reducción de la dosis o

al interrumpir el tratamiento. En algunos casos, había factores de riesgo como antecedentes de comportamientos compulsivos (ver sección 4.8).

En pacientes con enfermedad cardiovascular grave (en particular, insuficiencia coronaria), se recomienda la monitorización de la presión sanguínea, particularmente al comienzo del tratamiento, debido al riesgo de hipotensión.

Advertencia sobre excipientes:

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se ha descrito ninguna interacción farmacocinética entre ropinirol y levodopa o domperidona, que obliguen al ajuste posológico de estos fármacos.

Los neurolépticos y otros antagonistas dopaminérgicos con actividad a nivel central, como sulpirida o metoclopramida, pueden disminuir la eficacia de ropinirol y, por tanto, debe evitarse el uso concomitante de estos fármacos con ropinirol.

Se ha descrito un aumento en la concentración plasmática de ropinirol en pacientes tratados con dosis altas de estrógenos. En pacientes que están recibiendo terapia de sustitución hormonal (TSH), se puede iniciar el tratamiento con ropinirol de la forma habitual. Sin embargo, si se suspende o se introduce la TSH durante el tratamiento con ropinirol, puede ser necesario un ajuste de la posología de este último de acuerdo con la respuesta clínica.

Ropinirol se metaboliza principalmente por el enzima CYP1A2 del citocromo P450. Un estudio farmacocinético (con una dosis de ropinirol de 2 mg tres veces al día en pacientes con enfermedad de Parkinson) reveló que el ciprofloxacino incrementa la Cmax y el AUC de ropinirol en un 60% y un 84% respectivamente, con un riesgo potencial de reacciones adversas. Por tanto, en pacientes que estén recibiendo ropinirol, puede ser necesario ajustar la dosis de ropinirol cuando se inicia o interrumpe el tratamiento con medicamentos que inhiben el CYP1A2, como por ejemplo ciprofloxacino, enoxacino o fluvoxamina.

Un estudio de interacción farmacocinética en pacientes con la enfermedad de Parkinson entre ropinirol (a una dosis de 2 mg tres veces al día) y teofilina, como fármaco representativo de los sustratos de CYP1A2, no reveló cambios en la farmacocinética del ropinirol o de teofilina.

Se sabe que el fumar induce el metabolismo de CYP1A2, por lo tanto, puede ser necesario un ajuste de la dosis si los pacientes dejan o empiezan a fumar durante el tratamiento con ropinirol.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de ropinirol en las mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Como se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos, se recomienda que no se use ropinirol durante el embarazo, a menos que el beneficio esperado para la madre sea mayor que cualquier posible riesgo para el feto.

Lactancia

Ropinirol puede inhibir la lactancia, por lo que no debe utilizarse en madres lactantes.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los pacientes en tratamiento con ropinirol que presenten somnolencia y/o episodios repentinos de sueño, serán advertidos de que no pueden conducir vehículos o realizar actividades en las que una disminución del estado de alerta pudiera ponerlos, a ellos o a otros, en riesgo de daño grave o muerte (p.ej. utilización de máquinas), hasta que tales episodios y/o la somnolencia dejen de producirse (ver sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

4.8    Reacciones adversas

A continuación se presentan las reacciones adversas clasificadas por sistema corporal y frecuencia. Se indica si estas reacciones adversas se comunicaron de los ensayos clínicos en monoterapia o en combinación con levodopa.

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Trastornos del sistema inmunológico:

-    Frecuencia no conocida: reacciones de hipersensibilidad (incluyendo urticaria, angioedema, erupción cutánea, prurito).

Trastornos psiquiátricos

-    Frecuentes: alucinaciones.

-    Poco frecuentes: reacciones psicóticas (diferentes de alucinaciones) incluyendo ideas delirantes (delirio), percepciones erróneas, paranoia.

Asimismo, en estudios post-autorización se han notificado casos de alteraciones en el control de impulsos incluyendo adicción patológica al juego, hipersexualidad y aumento de la libido (ver sección 4.4).

Uso en estudios con terapia combinada.

-Frecuentes: confusión.

Trastornos del sistema nervioso:

-    Muy frecuentes: somnolencia.

-    Frecuentes: mareo (incluyendo vértigo).

-    Poco frecuentes: somnolencia diurna excesiva, sueño repentino. Ropinirol puede causar somnolencia y, de forma poco frecuente, se ha asociado con somnolencia diurna excesiva y episodios de sueño repentino.

Uso en estudios con monoterapia: - Muy frecuentes: síncope.

Uso en estudios con terapia combinada:

-    Muy frecuentes: discinesia. En pacientes con enfermedad de Parkinson en estado avanzado, pueden aparecer discinesias durante el inicio del tratamiento. En ensayos clínicos se observó que una reducción de la dosis de levodopa puede mejorar la discinesia (ver sección 4.2).

Trastornos vasculares:

-    Poco frecuentes: hipotensión, hipotensión postural. La hipotensión o hipotensión postural, son raramente graves.

Trastornos gastrointestinales:

-    Muy frecuentes: náuseas.

-    Frecuentes: acidez gástrica.

Uso en estudios con monoterapia:

-    Frecuentes: vómitos, dolor abdominal.

Trastornos hepatobiliares:

-    Muy raros: reacciones hepáticas, principalmente aumento de enzimas hepáticas.

Trastornos generales:

Uso en estudios con monoterapia:

-    Frecuentes: edema de piernas.

4.9 Sobredosis

Los síntomas de la sobredosis de ropinirol están relacionados con su actividad dopaminérgica. Estos síntomas se pueden aliviar con el tratamiento con antagonistas dopaminérgicos, como los neurolépticos o la metoclopramida.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes dopaminérgicos, agonistas dopaminérgicos. Código ATC: N04BC04.

Ropinirol es un agonista dopaminérgico D2/D3 no ergolínico que estimula los receptores dopaminérgicos del estriado.

Ropinirol alivia el déficit de dopamina que caracteriza a la enfermedad de Parkinson, estimulando los receptores dopaminérgicos del cuerpo estriado.

Ropinirol actúa sobre el hipotálamo y la hipófisis, inhibiendo la secreción de prolactina.

Estudio de los efectos de ropinirol sobre la repolarización cardiaca.

En un estudio riguroso del intervalo QT realizado en hombres y mujeres voluntarios sanos que recibieron dosis de 0,5, 1, 2 y 4 mg una vez al día de ropinirol comprimidos recubiertos con película (liberación inmediata), se observó un incremento máximo de duración del intervalo QT de 3,46 milisegundos (estimación puntual) a dosis de 1 mg en comparación con placebo. El límite superior del intervalo al 95% de confianza para la media del mayor efecto fue inferior a 7,5 milisegundos.

El efecto de ropinirol a dosis mayores no ha sido evaluado sistemáticamente.

Los datos clínicos disponibles procedentes del estudio QT no indican un riesgo de prolongación del intervalo QT a dosis de hasta 4 mg/día de ropinirol. No se ha realizado un estudio QT de dosis hasta 24 mg/día, por lo que no se puede descartar el riesgo de prolongación del intervalo QT.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

La biodisponibilidad del ropinirol es aproximadamente del 50% (36 a 57%). La absorción oral de ropinirol comprimidos recubiertos con película (liberación inmediata) es rápida alcanzándose el pico de concentración de ropinirol alrededor de 1,5 horas tras su administración. Las comidas con un alto contenido en grasas disminuyen la tasa de absorción de ropinirol, tal como indican un retraso en la Tmax media de 2,6 horas y una disminución media de la Cmáx de un 25%.

Distribución:

La unión de ropinirol a proteínas plasmáticas es baja (10 - 40%). De acuerdo con su alta lipofilia, ropinirol presenta un amplio volumen de distribución (aproximadamente 7 l/Kg).

Biotransformación:

Ropinirol se elimina principalmente por metabolismo a través de la isoenzima CYP1A2 del citocromo P450 y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina. En los modelos animales para determinar la función dopaminérgica, el metabolito principal es, al menos, 100 veces menos potente que ropinirol.

Eliminación:

Ropinirol se elimina de la circulación sistémica con una semivida de eliminación media de aproximadamente 6 horas. El aumento de la exposición sistémica de ropinirol (Cmax y AUC) es aproximadamente proporcional en el rango de dosis terapéuticas. No se observan cambios en el aclaramiento de ropinirol tras la administración oral de dosis únicas y repetidas. Se ha observado una gran variabilidad interindividual de los parámetros farmacocinéticos.

Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad Reproductiva:

La administración de ropinirol a ratas preñadas a dosis tóxicas para la madre dio lugar a un descenso del peso del feto a dosis de 60 mg/kg/día (aproximadamente dos veces el AUC de la dosis máxima en el hombre), aumento de muerte fetal a dosis de 90 mg /kg/día (aproximadamente tres veces el AUC de la dosis máxima en el hobre) y malformaciones digitales a dosis de 150 mg/kg/día (aproximadamente cinco veces el AUC de la dosis máxima en el hombre). No se han observado efectos teratogénicos en la rata a dosis de 120 mg/kg/día (aproximadamente cuatro veces la AUC de la dosis máxima en el hombre) y no hay signos de un efecto sobre el desarrollo en el conejo.

Toxicología:

El perfil de toxicología viene determinado fundamentalmente por la actividad farmacológica del ropinirol: cambios de conducta, hipoprolactinemia, disminución de la presión arterial y frecuencia cardíaca, ptosis y salivación. Unicamente en la rata albina, en un estudio a largo plazo y tras la administración de la dosis mázs alta (50 mg/kg) se observó degeneración en la retina, probablemente asociada a una mayor exposición a la luz.

Genotoxicidad:

No se ha observado genotoxicidad después de realizar las pruebas habituales, tanto in vitro como in vivo.

Carcinogénesis:

En los estudios de dos años de duración en ratón y rata con dosis de hasta 50 mg/kg, no se evidenció efecto carcinogénico en el ratón. En la rata, las únicas lesiones relacionadas con el ropinirol fueron hiperplasia de las células de Leydig y adenoma testicular debido al efecto hipoprolactinémico de ropinirol. Estas lesiones se consideraron como un efecto específico de especie y no constituyen un riesgo para el uso clínico de ropinirol.

Seguridad Farmacológica:

Se ha observado en estudios in vitro que ropinirol inhíbe las corrientes dependientes de hERG. La IC50 es 5 veces mayor que la máxima concentración plasmática esperada en pacientes tratados a la mayor dosis recomendada (24 mg/día), ver sección 5.1.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Lactosa monohidrato,

Celulosa microcristalina,

Croscarmelosa de sodio,

Estearato de magnesio.

Recubrimiento del comprimido:

Las cinco dosis de los comprimidos de ropinirol se distinguen por el color. La composición del recubrimiento varía así según la dosis. Todos los recubrimientos contienen:

MINISTERIO DE SANIDAD, POLITICA SOCIALE IGUALDAD Agenca española de medicamentos y oroductos úntanos

-    Hipromelosa,

-    Macrogol 400,

-    Dióxido de titanio (E-171).

Adicionalmente hay las siguientes variaciones:

	Dosis del comprimido (mg)
	0,25	0,50	1	2	5
Color comprimido	Blanco	Amarillo	Verde	Rosa	Azul
Óxido de hierro amarillo (E-172)		y	y	y
Óxido de hierro rojo (E-172)		y		y
Laca de aluminio FD&C Azul n°2 (E-132)		y	y
Laca de aluminio carmín índigo (E-132)					y

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25° C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Comprimidos de 0,25 mg: blister Aluminio/Aluminio, envase de126 comprimidos.

Comprimidos de 0,5 mg: blister Aluminio/Aluminio, envase de 21 comprimidos.

Comprimidos de 1 mg: blister PVC/PCTFE/Aluminio, envase de 21 comprimidos y frasco de PEAD de 84 comprimidos.

Comprimidos de 2 mg: frasco de PEAD de 84 comprimidos Comprimidos de 5 mg: frasco de PEAD de 84 comprimidos

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS CINFA, S.A.

C/Olaz-Chipi, 10. Polígono Areta.

31620 HUARTE - PAMPLONA (NAVARRA) ESPAÑA

MINISTERIO DE SANIDAD, POLITICA SOCIALE IGUALDAD Agenca española de medicamentos y oroductos úntanos

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ropinirol cinfa 0,25 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 69.440 ropinirol cinfa 0,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 69.441 ropinirol cinfa 1 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 69.442 ropinirol cinfa 2 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 69.443 ropinirol cinfa 5 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 69.444

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Diciembre 2007

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Noviembre 2012