1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rivastigmina Winthrop 1,5 mg cápsulas duras EFG Rivastigmina Winthrop 3 mg cápsulas duras EFG Rivastigmina Winthrop 4,5 mg cápsulas duras EFG Rivastigmina Winthrop 6 mg cápsulas duras EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula de Rivastigmina Winthrop 1,5 mg contiene 2,40 mg de hidrogenotartrato de rivastigmina correspondiente a 1,5 mg de rivastigmina.

Cada cápsula de Rivastigmina Winthrop 3 mg contiene 4,80 mg de hidrogenotartrato de rivastigmina correspondiente a 3 mg de rivastigmina.

Cada cápsula de Rivastigmina Winthrop 4,5 mg contiene 7,20 mg de hidrogenotartrato de rivastigmina correspondiente a 4,5 mg de rivastigmina.

Cada cápsula de Rivastigmina Winthrop 6 mg contiene 9,60 mg de hidrogenotartrato de rivastigmina correspondiente a 6 mg de rivastigmina.

Excipientes:

Cada cápsula de Rivastigmina Winthrop 1,5 mg contiene 0,122 mg de azorrubina (E122) y 0,002 mg de amarillo anaranjado S (E110).

Cada cápsula de Rivastigmina Winthrop 3 mg contiene 0,003 mg de amarillo anaranjado S (E110).

Cada cápsula de Rivastigmina Winthrop 4,5 mg contiene 0,30005 mg de azorrubina (E122). Cada cápsula de Rivastigmina Winthrop 6 mg contiene 0,002 mg de amarillo anaranjado S (E110).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Cápsulas duras.

Rivastigmina Winthrop 1,5 mg: cápsulas rojas-amarillas opacas, con el cuerpo amarillo y "1,5" impreso en negro y la tapa roja. La cápsula talla 2 contiene polvo casi blanco.

Rivastigmina Winthrop 3 mg: cápsulas amarillas opacas, "3,0" impreso en negro en el cuerpo de la cápsula. La cápsula talla 2 contiene polvo casi blanco.

Rivastigmina Winthrop 4,5 mg: cápsulas rojas opacas, "4,5" impreso en negro en el cuerpo de la cápsula. La cápsula talla 2 contiene polvo casi blanco.

Rivastigmina Winthrop 6 mg: cápsulas azules-amarillas opacas, con el cuerpo amarillo y "6,0" impreso en negro y la tapa azul. La cápsula talla 2 contiene polvo casi blanco.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento sintomático de la demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave.

Tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente grave en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática.

Correo electrúnicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

4.2 Posología y forma de administración

Administración: El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer o de la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson. El diagnóstico debe hacerse de acuerdo con las directrices actuales. La terapia con rivastigmina debe iniciarse sólo si hay un cuidador disponible, el cual controlará regularmente la toma del fármaco por parte del paciente.

Rivastigmina debe administrarse dos veces al día, con el desayuno y con la cena. Las cápsulas deben tragarse enteras.

Dosis inicial: 1,5 mg dos veces al día.

Determinación de la dosis: La dosis inicial es de 1,5 mg dos veces al día. Si esta dosis es bien tolerada después de como mínimo dos semanas, la dosis puede incrementarse a 3 mg dos veces al día. Posteriores aumentos a 4,5 y a 6 mg dos veces al día deben estar basados en la buena tolerancia de la dosis previamente administrada y sólo deben ser contemplados tras un mínimo de 2 semanas de tratamiento con la dosis precedente.

Si se observan reacciones adversas (p.ej., náuseas, vómitos, dolor abdominal o pérdida del apetito), disminución de peso o empeoramiento de los síntomas extrapiramidales (p.ej. temblor) en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson durante el tratamiento, éstos pueden responder omitiendo una o más dosis. Si las reacciones adversas persisten, la dosis diaria deberá reducirse temporalmente a la dosis anterior bien tolerada o puede interrumpirse el tratamiento.

Dosis de mantenimiento: La dosis eficaz es 3 a 6 mg dos veces al día; para alcanzar el máximo beneficio terapéutico los pacientes deberán mantenerse en su dosis máxima bien tolerada. La dosis diaria máxima recomendada es de 6 mg dos veces al día.

La terapia de mantenimiento puede continuarse mientras exista beneficio terapéutico para el paciente.

Por tanto, el beneficio clínico de rivastigmina debe ser reevaluado periódicamente, especialmente en pacientes tratados con dosis menores a 3 mg dos veces al día. Si tras 3 meses de tratamiento con dosis de mantenimiento, el índice de declive de los síntomas de demencia del paciente no se modifica favorablemente, debe interrumpirse el tratamiento. Asimismo, debe considerarse la interrupción cuando no exista ya evidencia de efecto terapéutico.

No puede predecirse la respuesta individual a rivastigmina. Sin embargo, se ha observado un mayor efecto del tratamiento en pacientes con enfermedad de Parkinson con demencia moderada. De manera similar, se ha observado un mayor efecto en pacientes con enfermedad de Parkinson con alucinaciones visuales (ver sección 5.1).

El efecto del tratamiento no se ha estudiado en ensayos controlados con placebo de más de 6 meses.

Reinicio del tratamiento: Si se interrumpe el tratamiento durante varios días, deberá reiniciarse con la dosis de 1,5 mg dos veces al día. El ajuste de dosis se realizará como se ha descrito anteriormente.

Insuficiencia renal y hepática:

Debido a un aumento en la exposición al fármaco en el caso de insuficiencia renal e insuficiencia hepática ligera a moderada, las recomendaciones de dosificación deben ser controladas cuidadosamente para ajustarse a la tolerancia individual en este grupo de pacientes (ver sección 5.2).

No se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3)

Niños:

No está recomendado el uso de rivastigmina en niños.

4.3    Contraindicaciones

El uso de este medicamento está contraindicado en pacientes con

-    hipersensibilidad conocida a rivastigmina, otros derivados del carbamato,

-    hipersensibilidad a los colorantes azoicos, azorrubina (E122) y amarillo anaranjado S (E110), o a algunos de los excipiente,

-    insuficiencia hepática grave, ya que no ha sido estudiado en este grupo de población.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

La incidencia y gravedad de las reacciones adversas aumentan generalmente a dosis elevadas. Si se interrumpe el tratamiento durante varios días, este deberá reiniciarse con la dosis de 1,5 mg dos veces al día para reducir la posibilidad de reacciones adversas (ej. vómitos).

Determinación de la dosis: se han observado efectos adversos (ej. hipertensión y alucinaciones en pacientes con demencia de Alzheimer y empeoramiento de los síntomas extrapiramidales, en particular temblor, en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson) poco tiempo después de aumentar la dosis. Éstos pueden remitir al reducir la dosis. En otros casos, se interrumpió el tratamiento con rivastigmina (ver sección 4.8).

Pueden producirse trastornos gastrointestinales, como náuseas y vómitos, especialmente al inicio del tratamiento y/o al aumentar la dosis. Estas reacciones adversas ocurren con más frecuencia en mujeres. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden perder peso. Los inhibidores de la colinesterasa, incluida la rivastigmina, se han asociado con pérdidas de peso en estos pacientes. Durante el tratamiento deberá controlarse el peso del paciente.

En caso de vómitos severos asociados al tratamiento de rivastigmina, se recomienda un ajuste de dosis apropiado en la sección 4.2. Algunos casos de vómitos severos se han asociado a ruptura esofágica (ver sección 4.8). Estos casos ocurren como particularidades tras un incremento de dosis o a dosis altas de rivastigmina.

Se recomienda precaución cuando se utilice rivastigmina en pacientes con síndrome del nodo sinusal o trastornos de la conducción (bloqueo sinoauricular o bloqueo aurículoventricular) (ver sección 4.8).

Rivastigmina puede provocar un aumento en las secreciones gástricas ácidas. Debe tenerse precaución en el tratamiento de pacientes con úlceras gástrica o duodenal activas o en pacientes predispuestos a estas enfermedades.

Los fármacos inhibidores de la colinesterasa deberán ser prescritos con precaución a pacientes con antecedentes de asma o enfermedad obstructiva pulmonar.

Los fármacos colinomiméticos pueden inducir o exacerbar una obstrucción urinaria y convulsiones. Se recomienda precaución al tratar pacientes predispuestos a estas enfermedades.

No se ha investigado el uso de rivastigmina en pacientes con demencia de Alzheimer o demencia asociada a la enfermedad de Parkinson graves, otros tipos de demencia u otros tipos de trastornos de la memoria (p.ej. descenso cognitivo relacionado con la edad).

Como otros colinomiméticos, rivastagmina puede exacerbar o inducir síntomas extrapiramidales. En pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson se ha observado un empeoramiento (incluyendo bradicinesia, discinesia, trastorno de la marcha) y un aumento de la incidencia o gravedad del temblor (ver sección 4.8). Estas reacciones conllevaron la interrupción del tratamiento con rivastigmina en algunos casos (p.ej. interrupciones debidas al temblor, 1,7% con rivastigmina vs 0% con placebo). Se recomienda monitorización clínica para estos efectos adversos.

Las cápsulas contienen colorantes como azorrubina (E122) y amarillo anaranjado S (E110) que pueden provocar reacciones alérgicas. Puede provocar asma especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Como inhibidor de la colinesterasa, rivastigmina puede exagerar los efectos de los relajantes musculares del tipo succinilcolina durante la anestesia. Se recomienda seleccionar cuidadosamente los agentes anestésicos. Si es necesario, debe considerarse un ajuste de dosis o una interrupción temporal del tratamiento.

Teniendo en cuenta sus efectos farmacodinámicos, rivastigmina no deberá administrarse concomitantemente con otros fármacos colinomiméticos y puede interferir con la actividad de medicaciones anticolinérgicas.

No se observó interacción farmacocinética entre rivastigmina y digoxina, warfarina, diazepam o fluoxetina en estudios en voluntarios sanos. El aumento del tiempo de protrombina inducido por warfarina no está afectado por la administración de rivastigmina. No se observaron efectos adversos sobre la conducción cardíaca tras la administración concomitante de digoxina y rivastigmina.

Debido a su metabolismo, las interacciones metabólicas con otros fármacos parecen poco probables, aunque rivastigmina puede inhibir el metabolismo de otros fármacos mediado por la butirilcolinesterasa.

4.6    Embarazo y lactancia

Embarazo: No hay datos disponibles en mujeres embarazadas expuestas al fármaco. No se observaron efectos sobre la fertilidad o el desarrollo embriofetal en ratas y conejos, excepto a dosis relacionadas con la toxicidad materna. En estudios peri/posnatales en ratas se observó un aumento del periodo de gestación. No deberá administrarse rivastigmina durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Lactancia: En animales, rivastigmina se excreta en leche materna. En humanos se desconoce si rivastigmina se excreta en la leche materna; por tanto, las pacientes tratadas con rivastigmina no deberán amamantar a sus hijos.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La enfermedad de Alzheimer puede provocar un deterioro gradual de la capacidad de conducción o comprometer la capacidad de utilizar maquinaria. Además, rivastigmina puede provocar mareos y somnolencia, principalmente cuando se inicia el tratamiento o al aumentar la dosis. Por tanto, el médico evaluará regularmente la capacidad de los pacientes con demencia para seguir conduciendo o manejando maquinaria compleja.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas del fármaco más comúnmente notificadas son reacciones gastrointestinales que incluyen náuseas (38%) y vómitos (23%), especialmente durante la fase de determinación de dosis. En los ensayos clínicos se observó que las mujeres tratadas eran más susceptibles que los hombres a las reacciones adversas gastrointestinales del fármaco y a la pérdida de peso.

Las reacciones adversas del fármaco que se enumeran a continuación en la tabla 1, se han obtenido de pacientes con demencia de Alzheimer tratados con rivastigmina.

Las reacciones adversas se enumeran dentro de cada intervalo de frecuencia, siendo la más frecuente la primera, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de datos disponibles).

Tabla 1

Infecciones e infestaciones Muy rara	Infección urinaria
Trastornos psiquiátricos
Frecuente	Agitación
Frecuente	Confusión
Poco frecuente	Insomnio
Poco frecuente	Depresión
Muy rara	Alucinaciones
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuente	Mareos
Frecuente	Dolor de cabeza
Frecuente	Somnolencia
Frecuente	Temblor
Poco frecuente	Síncope
Rara	Convulsiones
Muy rara	Síntomas extrapiramidales (inclusive empeoramiento de la enfermedad de Parkinson)
Trastornos cardíacos
Rara	Angina de pecho
Muy rara	Arritmia cardíaca (ej. bradicardia, bloqueo aurículo-ventricular, fibrilación auricular y taquicardia)
Trastornos vasculares
Muy rara	Hipertensión
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuente	Náuseas
Muy frecuente	Vómitos
Muy frecuente	Diarrea
Frecuente	Dolor abdominal y dispepsia
Rara	Úlcera gástrica y duodenal
Muy rara	Hemorragia gastrointestinal
Muy rara	Pancreatitis
Frecuencia no conocida	Algunos casos de vómitos severos asociados a ruptura esofágica (ver sección 4.4).
Trastornos del metabolismo y nutrición
Muy frecuente	Anorexia
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuente	Pruebas de función hepática elevadas

La tabla 2 muestra las reacciones adversas comunicadas de pacientes con demencia asociada a la enfermedad del Parkinson tratados con rivastigmina.

Tabla 2

Trastornos psiquiátricos
Frecuente	Insomnio
Frecuente	Ansiedad
Frecuente	Agitación
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuente	Temblor
Frecuente	Mareos
Frecuente	Somnolencia
Frecuente	Dolor de cabeza
Frecuente	Empeoramiento de la enfermedad de Parkinson
Frecuente	Bradicinesia
Frecuente	Discinesia
Poco frecuente	Distonia
Trastornos cardíacos
Frecuente	Bradicardia
Poco frecuente	Fibrilación auricular
Poco frecuente	Bloqueo aurículo-ventricular
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuente	Náuseas
Muy frecuente	Vómitos
Frecuente	Diarrea
Frecuente	Dolor abdominal y dispepsia
Frecuente	Hipersecreción salivar
Trastornos de piel y de tejidos subcutáneos
Frecuente	Aumento de la sudoración
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido
conjuntivo
Frecuente	Rigidez muscular
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuente	Anorexia
Frecuente	Deshidratación
Trastornos generales y alteraciones en el lugar

La tabla 3 recoge el número y el porcentaje de pacientes del ensayo clínico específico de 24 semanas realizado con Rivastigmina en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson con reacciones adversas predefinidas que pueden reflejar un empeoramiento de los síntomas parkinsonianos.

Tabla 3

Reacciones adversas predefinidas que pueden reflejar un empeoramiento de los síntomas parkinsonianos en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson	Rivastigmina n (%)	Placebo n (%)
Total pacientes estudiados	362 (100)	179 (100)
Total de pacientes con Reacciones Adversas predefinidas	99 (27.3)	28 (15.6)
Temblor	37 (10.2)	7 (3.9)
Caida	21 (5.8)	11 (6.1)
Empeoramiento de la enfermedad de Parkinson	12 (3.3)	2 (1.1)
Hipersecrección salivar	5 (1.4)	0
Discinesia	5 (1.4)	1 (0.6)
Parkinsonismo	8 (2.2)	1 (0.6)
Hypokinesia	1 (0.3)	0
Trastornos del movimiento	1 (0.3)	0
Bradicinesia	9 (2.5)	3 (1.7)
Distonia	3 (0.8)	1 (0.6)
Trastorno de la marcha	5 (1.4)	0
Rigidez muscular	1 (0.3)	0
Alteración del equilibrio	3 (0.8)	2 (1.1)
Agarrotamiento musculoesquelético	3 (0.8)	0
Rigor	1 (0.3)	0
Disfunción motora	1 (0.3)	0

Lás cápsulas contienen colorantes como azorrubina (E122) y amarillo anaranjado S (E110) que pueden provocar reacciones alérgicas.

4.9 Sobredosis

Síntomas: La mayoría de las sobredosis accidentales no se han asociado con signos o síntomas clínicos y prácticamente todos los pacientes continuaron el tratamiento con rivastigmina. Los síntomas que han aparecido en algunas de estas sobredosis incluyen náuseas, vómitos, diarrea, hipertensión o alucinaciones.

Debido al conocido efecto vagotónico de los inhibidores de la colinesterasa sobre la frecuencia cardíaca puede aparecer también bradicardia y/o síncope. En un caso se produjo la ingestión de 46 mg; tras un tratamiento conservador, el paciente se recuperó totalmente al cabo de 24 horas.

Tratamiento: Debido a que la rivastigmina posee una semivida plasmática de aprox. 1 hora y una duración de la inhibición de la acetilcolinesterasa de aprox. 9 horas, se recomienda que en casos de sobredosificación asintomática no se administre rivastigmina durante las 24 horas siguientes. En sobredosis acompañadas de náuseas y vómitos severos, deberá considerarse el uso de antieméticos.

Deberá efectuarse el tratamiento sintomático de los otros efectos adversos, si se considera necesario.

En sobredosis masivas puede utilizarse atropina. Se recomienda una dosis inicial de 0,03 mg/kg de sulfato de atropina por vía intravenosa, con dosis posteriores en función de la respuesta clínica. No se recomienda el uso de escopolamina como antídoto.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Anticolinesterásicos, código ATC: N06D A03

Rivastigmina es un inhibidor de la acetil- y butirilcolinesterasa de tipo carbamato, pensado para facilitar la neurotransmisión colinérgica por ralentización de la degradación de la acetilcolina liberada por neuronas colinérgicas funcionalmente intactas. Así pues, rivastigmina puede tener un efecto beneficioso sobre los déficits cognitivos mediados por el sistema colinérgico en la demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer y en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson.

Rivastigmina interactúa con sus enzimas diana de forma covalente dando lugar a un complejo que inactiva las enzimas temporalmente. En hombres jóvenes y sanos, una dosis oral de 3 mg disminuye la actividad de la acetilcolinesterasa (AchE) en el LCR en aproximadamente un 40% dentro de las primeras 1,5 horas tras la administración. La actividad de la enzima retorna a los niveles basales aprox. 9 horas después de haber alcanzado el efecto inhibidor máximo. La inhibición de la AchE en el LCR por la rivastigmina en pacientes con enfermedad de Alzheimer dependía directamente de la dosis hasta una dosis de 6 mg administrada dos veces al día, siendo ésta la más alta ensayada. La inhibición de la actividad de butirilcolinesterasa en LCR en 14 pacientes con Alzheimer tratados con rivastigmina con fue similar a la de la AchE.

Ensayos Clínicos en la demencia de Alzheimer

La eficacia de rivastigmina se ha establecido utilizando tres escalas de medida independientes y específicas de cada uno de los dominios, que eran valorados a intervalos regulares durante períodos de tratamiento de 6 meses. Estas escalas son el ADAS-Cog (medida del rendimiento cognitivo), el CIBIC-Plus (completa valoración global del paciente realizada por el médico, incorporando la opinión del cuidador) y la PDS (evaluación realizada por el cuidador responsable sobre la capacidad para realizar actividades de la vida diaria como son: aseo personal, alimentación, capacidad para vestirse, quehaceres de la casa como la realización de compras, orientaciones en los alrededores, así como la participación en actividades relacionadas con las finanzas, etc.).

Los pacientes estudiados tuvieron una puntuación MMSE (Mini Examen del Estado Mental) de 10-24. Los resultados de los respondedores clínicamente relevantes agrupados a partir de dos ensayos de dosis flexible de los 3 ensayos pivotales multicéntricos de 26 semanas de duración en pacientes con Demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave, se incluyen en la tabla 4. En estos ensayos se definió a priori como una mejoría clínicamente relevante: una mejoría en el ADAS-Cog de al menos 4 puntos, una mejoría en el CIBIC-Plus o al menos un 10% de mejoría en la PDS.

Además, en la tabla se presenta una definición de la respuesta realizada posteriormente. La definición secundaria de respuesta requería una mejoría de 4 puntos o superior en el ADAS-Cog, sin empeoramiento en el CIBIC-Plus y sin empeoramiento en la PDS. La dosis diaria media real para los respondedores en el grupo de 6-12 mg, correspondiente a esta definición, fue de 9,3 mg. Es importante destacar que las escalas utilizadas en esta indicación varían y que las comparaciones directas de los resultados para agentes terapéuticos distintos no son válidas.

Tabla 4

Ensayos Clínicos en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson

La eficacia de rivastigmina en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson se ha demostrado en un estudio pivotal multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo de 24 semanas y en su fase de extensión abierta de 24 semanas. Los pacientes que participaron en este estudio tuvieron una puntuación MMSE (Mini Examen del Estado Mental) de 10-24. La eficacia se ha establecido mediante el uso de dos escalas independientes que fueron evaluadas a intervalos regulares durante un periodo de tratamiento de 6 meses como se muestra a continuación en la tabla 5: el ADAS-Cog, una medida de cognición, y la medida global ADCS-GCIC (estudio cooperativo de la enfermedad de Alzheimer-impresión del cambio global por parte del médico).

Tabla 5

Demencia asociada a la enfermedad de Parkinson	ADAS-Cog Rivastigmina	ADAS-Cog Placebo	ADCSCGIC Rivastigmina	ADCS-CGIC Placebo
Población ITT + RDO	(n=329)	(n=161)	(n=329)	(n=165)
Media basal ± SD	23.8 ± 10.2	24.3 ± 10.5	n/a	n/a
Cambio medio a las 24 semanas ± SD	2.1 ± 8.2	-0.7 ± 7.5	3.8 ± 1.4	4.3 ± 1.5
Diferencia ajustada por tratamiento. Valor p versus placebo	2.881 <0.001'		n/a 0.0072
Población ITT - LOCF	(n=287)	(n=154)	(n=289)	(n=158)
Media basal ± SD	24.0 ± 10.3	24.5 ± 10.6	n/a	n/a
Cambio medio a las 24 ± SD	2.5 ± 8.4	-0.8 ± 7.5	3.7 ± 1.4	4.3 ± 1.5

Diferencia ajustada por	3,541	n/a
tratamiento. Valor p versus	<0,0011	<0,0012
placebo

¹ ANCOVA con tratamiento y país como factores y el valor basal ADAS-Cog como covariable. ² Se muestra la media de los datos por conveniencia, el análisis categórico se ha hecho utilizando el test de van Elteren ITT: intención de tratar; RDO: abandonos recuperados; LOCF: traslación de los datos de la última observación disponible

Aunque se demostró un efecto del tratamiento en la población total del estudio, los datos sugieren que en el subgrupo de pacientes con demencia moderada asociada a la enfermedad de Parkinson se observó un efecto del tratamiento mayor comparado con placebo. De manera similar, se observó un mayor efecto del tratamiento en los pacientes con alucinaciones visuales (ver tabla 6).

Tabla 6

Demencia asociada a la	ADAS-Cog	ADAS-Cog	ADAS-Cog		ADAS-Cog
enfermedad de Parkinson	Rivastigmina	Placebo	Rivastigmina		Placebo
	Pacientes con alucinaciones		Pacientes sin alucinaciones
	visuales		visuales
Población ITT + RDO	(n=107)	(n=60)	(n=220)		(n=101)
Media basal ± SD	25.4 ± 9.9	27.4 ±10.4	23.1 ±10.4	22.5 ±10.1
Cambio medio a las 24 semanas ± SD Diferencia ajustada por	1.0 ± 9.2	-2.1 ± 8.3	2.6 ± 7.6		0.1 ± 6.9
tratamiento. Valor p versus	4.27		2.09
placebo	0.0021		0.0151
	Patients with moderate		Patients with mild dementia
	dementia (MMSE 10-17)		(MMSE 18-24)
ITT + RDO population	(n=87)	(n=44)	(n=237)		(n=115)
Media basal ± SD	32.6 ±10.4	33.7 ±10.3	20.6 ± 7.9	20.7 ± 7.9
Cambio medio a las 24 semanas ± SD	2.6 ± 9.4	-1.8 ± 7.2	1.9 ± 7.7		-0.2 ± 7.5
Diferencia ajustada por	4.731		2.1	4	1
tratamiento. Valor p versus	0.0021		0.0101
placebo

Absorción: Rivastigmina se absorbe rápida y completamente. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de aproximadamente una hora. Como consecuencia de la interacción del fármaco con su enzima diana, el aumento en la biodisponibilidad es aprox. 1,5 veces mayor que el esperado por el aumento de dosis. La biodisponibilidad absoluta tras una dosis de 3 mg es aprox. del 36% ± 13%.

La administración de rivastigmina con alimento retrasa la absorción (t_max) en 90 minutos, disminuye la C_max y aumenta el AUC en aprox. un 30%.

Distribución: Rivastigmina se une débilmente a proteínas plasmáticas (aprox. 40%). Atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y tiene un volumen aparente de distribución que oscila entre 1,82,7 l/kg.

Metabolismo: Rivastigmina se metaboliza rápida y extensamente (semivida plasmática de aprox. 1 hora), principalmente por hidrólisis, mediada por la colinesterasa, al metabolito decarbamilado. In vitro, este metabolito muestra una inhibición mínima de la acetilcolinesterasa (<10%). Basándonos en la evidencia de estudios in vitro y en animales, las isoenzimas principales del citocromo P450 están mínimamente implicadas en el metabolismo de la rivastigmina. El aclaramiento plasmático total de rivastigmina fue de aprox. 130 l/h tras una dosis intravenosa de 0,2 mg y disminuyó hasta 70 l/h tras una dosis intravenosa de 2,7 mg.

Excreción: No se ha hallado rivastigmina inalterada en orina; la excreción renal de los metabolitos es la principal vía de eliminación. Tras la administración de rivastigmina marcada con 14C, la eliminación renal fue rápida y prácticamente completa (>90%) al cabo de 24 horas. Menos del 1% de la dosis administrada se excreta en las heces. No se produce acumulación de rivastigmina o del metabolito decarbamilado en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Personas de edad avanzada: La biodisponibilidad de rivastigmina es mayor en personas de edad avanzada que en voluntarios jóvenes sanos; sin embargo, estudios en pacientes con enfermedad de Alzheimer con edades comprendidas entre 50 y 92 años no mostraron cambios en la biodisponibilidad en función de la edad.

Personas con insuficiencia hepática: El valor de la C_max de rivastigmina fue aprox. un 60% superior y el valor de AUC de rivastigmina fue superior en más del doble en sujetos con insuficiencia hepática leve a moderada que en sujetos sanos.

Personas con insuficiencia renal: Los valores de Cmax y AUC de rivastigmina fueron superiores en más del doble en personas con insuficiencia renal moderada comparada con sujetos sanos; sin embargo, no hubo cambios en los valores de C_max y AUC de rivastigmina en personas con insuficiencia renal grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, ratones y perros evidenciaron sólo efectos asociados con una acción farmacológica exagerada. No se observó toxicidad en los órganos diana. En los estudios en animales no se alcanzaron los márgenes de seguridad de exposición en humanos debido a la sensibilidad de los modelos animales utilizados.

Rivastigmina no resultó mutagénica en una batería estándar de tests in vitro e in vivo, excepto en un test de aberración cromosómica de linfocitos humanos periféricos a una dosis 104 veces la exposición clínica máxima. El test de micronúcleo in vivo fue negativo.

No se halló evidencia de carcinogenicidad en estudios en ratones y ratas con la dosis máxima tolerada, aunque la exposición a rivastigmina y a sus metabolitos fue menor que la exposición en humanos. Cuando se normaliza respecto a la superficie corporal, la exposición a rivastigmina y sus metabolitos fue aproximadamente equivalente a la dosis máxima recomendada en humanos de 12 mg/día; sin embargo, cuando se compara a la dosis máxima en humanos, en animales se alcanza un múltiplo de aproximadamente 6 veces.

En animales, rivastigmina cruza la placenta y se excreta en la leche. Estudios por vía oral en ratas y conejas preñadas no indicaron potencial teratogénico por parte de rivastigmina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

Impresión:

S-1-27794 OPACODE BLAC (sellado de Laca, óxido negro de hierro (E172), Propilenglicol) o TINTA NEGRA TEKPRINT^tmSW-9008 (Laca, Propilenglicol, Hidróxido de Potasio, Óxido negro de hierro (E172))

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Período de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales    de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

Envase blíster PVC/PVDC- Al con 14, 28, 56, 98, 112 cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Winthrop Pharma España, S.A.U.

Josep Pla 2 08019 Barcelona

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Marzo 2010

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios

1

ANCOVA con tratamiento y país como factores y el valor basal ADAS-Cog como covariable. ITT: intención de tratar; RDO: abandonos recuperados.

2

5.2 Propiedades farmacocinéticas