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FICHA TECNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rivastigmina ratiopharm 1,5 mg cápsulas duras EFG Rivastigmina ratiopharm 3 mg cápsulas duras EFG Rivastigmina ratiopharm 4,5 mg cápsulas duras EFG Rivastigmina ratiopharm 6 mg cápsulas duras EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y    CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 1,5 mg de rivastigmina como rivastigmina hidrógeno tartrato.

Cada cápsula contiene 3 mg de rivastigmina como rivastigmina hidrógeno tartrato.

Cada cápsula contiene 4,5 mg de rivastigmina como rivastigmina hidrógeno tartrato.

Cada cápsula contiene 6 mg de rivastigmina como rivastigmina hidrógeno tartrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Cápsulas duras

Rivastigmina ratiopharm 1,5 mg cápsulas EFG

Cápsulas de gelatina dura de tamaño “2” con la tapa y cuerpo de color amarillo opaco, conteniendo polvo de color blanco a ligeramente amarillento.

Rivastigmina ratiopharm 3 mg cápsulas EFG

Cápsulas de gelatina dura de tamaño “2” con la tapa y cuerpo de color naranja opaco, conteniendo polvo de color blanco a ligeramente amarillento.

Rivastigmina ratiopharm 4,5 mg cápsulas EFG

Cápsulas de gelatina dura de tamaño “2” con la tapa y cuerpo de color rojo opaco, conteniendo polvo de color blanco a ligeramente amarillento.

Rivastigmina ratiopharm 6 mg cápsulas EFG

Cápsulas de gelatina dura de tamaño “2” con la tapa de color rojo opaco y cuerpo de color naranja opaco, conteniendo polvo de color blanco a ligeramente amarillento.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento sintomático de la demencia de Alzheimer de leve a moderadamente grave.

Tratamiento sintomático de la demencia de leve a moderadamente grave en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer o de la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson. El

Ageflc >3 escarióte óe mofccamertos y productos santeros

diagnóstico debe hacerse de acuerdo con las directrices actuales. La terapia con rivastigmina debe iniciarse sólo si hay un cuidador disponible, el cual controlará regularmente la toma del medicamento por parte del paciente.

Posología

Rivastigmina debe administrarse dos veces al día, con el desayuno y con la cena. Las cápsulas deben tragarse enteras.

Dosis inicial

1,5 mg dos veces al día.

Determinación de la dosis

La dosis inicial es de 1,5 mg dos veces al día. Si esta dosis es bien tolerada después de como mínimo dos semanas de tratamiento, la dosis puede incrementarse a 3 mg dos veces al día. Posteriores aumentos a 4,5 y a 6 mg dos veces al día deben estar basados en la buena tolerancia de la dosis administrada en ese momento y deben ser considerados tras un mínimo de 2 semanas de tratamiento con esa dosis.

Si se observan reacciones adversas (p.ej. náuseas, vómitos, dolor abdominal o pérdida del apetito), disminución de peso o empeoramiento de los síntomas extrapiramidales (p.ej. temblor) en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson durante el tratamiento, éstos pueden responder omitiendo una o más dosis. Si las reacciones adversas persisten, la dosis diaria deberá reducirse temporalmente a la dosis anterior bien tolerada o puede interrumpirse el tratamiento.

Dosis de mantenimiento

La dosis eficaz es 3 a 6 mg dos veces al día; para alcanzar el máximo beneficio terapéutico los pacientes deberán mantenerse en su dosis máxima bien tolerada. La dosis diaria máxima recomendada es de 6 mg dos veces al día.

La terapia de mantenimiento puede continuarse mientras exista beneficio terapéutico para el paciente.

Por tanto, el beneficio clínico de rivastigmina debe ser reevaluado de forma regular, especialmente en pacientes tratados con dosis menores a 3 mg dos veces al día. Si tras 3 meses de tratamiento con dosis de mantenimiento, el índice de declive de los síntomas de demencia del paciente no se modifica favorablemente, debe interrumpirse el tratamiento. Asimismo, debe considerarse la interrupción cuando no exista ya evidencia de efecto terapéutico.

No puede predecirse la respuesta individual a rivastigmina. Sin embargo, se ha observado un mayor efecto del tratamiento en pacientes con enfermedad de Parkinson con demencia moderada. De manera similar, se ha observado un mayor efecto en pacientes con enfermedad de Parkinson con alucinaciones visuales (ver sección 5.1).

El efecto del tratamiento no se ha estudiado en ensayos controlados con placebo de más de 6 meses.

Reinicio del tratamiento

Si se interrumpe el tratamiento durante varios días, deberá reiniciarse con la dosis de 1,5 mg dos veces al día. El ajuste de dosis se realizará como se ha descrito anteriormente.

Insuficiencia renal y hepática

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal ó hepática de leve a moderada.

Sin embargo, debido a un aumento en la exposición al fármaco en estas poblaciones de pacientes las recomendaciones de dosificación deben ser controladas cuidadosamente para ajustarse a la tolerancia

Ageflc >3 espadóte óe meAcamertos y productos samaros

nn

individual en este grupo de pacientes, ya que los pacientes con insuficiencia renal o hepática clínicamente significativa pueden experimentar más reacciones adversas No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No hay un uso relevante de rivastigmina en población pediátrica en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

4.3    Contraindicaciones

El uso de este medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo, rivastigmina, a otros derivados del carbamato o a alguno de los excipientes enumerados en la sección 6.1.

Historia previa de reacciones en el lugar de la aplicación sugestiva de dermatitis alérgica de contacto con parches de rivastigmina (ver sección 4.4)

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

La incidencia y gravedad de las reacciones adversas aumentan generalmente a dosis elevadas. Si se interrumpe el tratamiento durante varios días, este deberá reiniciarse con la dosis de 1,5 mg dos veces al día para reducir la posibilidad de reacciones adversas (ej. vómitos).

Las reacciones de la piel en el lugar de la aplicación pueden aparecer con los parches de rivastigmina y generalmente son de intensidad leve a moderada. Estas reacciones adversas no son por sí mismas una indicación de sensibilidad. Sin embargo, el uso de los parches de rivastigmina puede producir dermatitis alérgica de contacto.

Se debe sospechar de dermatitis alérgica de contacto si la reacción en el lugar de la aplicación se extiende más allá del tamaño del parche, si hay evidencia de una reacción local más intensa (tales como eritema en aumento, edema, pápulas, vesículas) y si los síntomas no mejoran significativamente durante las 48 horas después de retirar el parche. En estos casos, se debe interrumpir el tratamiento (ver sección 4.3).

Los pacientes que experimenten reacciones en el lugar de la aplicación que sugieren dermatitis alérgica de contacto a los parches de rivastigmina y que aún necesiten ser tratados con rivastigmina solo se deben cambiar a las formas orales de rivastigmina después de dar negativo en las pruebas de alergia y bajo estrecha supervisión médica. Puede que algunos pacientes sensibilizados a rivastigmina por exposición a los parches de rivastigmina, no puedan tomar ninguna forma de rivastigmina.

Ha habido notificaciones post-comercialización raras en pacientes que experimentaron reacciones de hipersensibilidad diseminadas de la piel cuando se les administró rivastigmina, independientemente de la vía de administración (oral, transdérmica). En estos casos se debe interrumpir el tratamiento (ver sección 4.3).

Se debe instruir adecuadamente a los pacientes y cuidadores.

Determinación de la dosis: se han observado efectos adversos (ej. hipertensión y alucinaciones en pacientes con demencia de Alzheimer y empeoramiento de los síntomas extrapiramidales, en

Ageflc >3 espadóte óe mércamenos y productos sainaros

particular temblor, en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson) poco tiempo después de aumentar la dosis. Éstos pueden responder a la reducción de la dosis. En otros casos, se interrumpió el tratamiento con rivastigmina (ver sección 4.8).

Pueden producirse trastornos gastrointestinales dosis dependiente, como náuseas, vómitos y diarrea, especialmente al inicio del tratamiento y/o al aumentar la dosis (ver sección 4.8). Estas reacciones adversas ocurren con más frecuencia en mujeres. Los pacientes que experimenten signos o síntomas de deshidratación debidos a vómitos o diarrea prolongados pueden ser controlados con fluidos intravenosos y reducción o discontinuación de dosis si son reconocidos y tratados rápidamente. La deshidratación puede asociarse con consecuencias graves.

Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden perder peso. Los inhibidores de la colinesterasa, incluida la rivastigmina, se han asociado con pérdidas de peso en estos pacientes. Durante el tratamiento deberá controlarse el peso del paciente.

En caso de vómitos graves asociados al tratamiento de rivastigmina, deberá ajustarse la dosis apropiadamente como se recomienda en la sección 4.2. Algunos casos de vómitos graves se han asociado con ruptura del esófago (ver sección 4.8). Estos hechos sucedieron fundamentalmente después de incrementos de dosis o con dosis elevadas de rivastigmina.

Se recomienda precaución cuando se utilice rivastigmina en pacientes con síndrome del nodo sinusal o trastornos de la conducción (bloqueo sino-atrial, bloqueo atrio-ventricular) (ver sección 4.8).

Rivastigmina puede provocar un aumento en las secreciones gástricas ácidas. Debe tenerse precaución en el tratamiento de pacientes con úlceras gástrica o duodenal activas o en pacientes predispuestos a estas enfermedades.

Los fármacos inhibidores de la colinesterasa deberán ser prescritos con precaución a pacientes con antecedentes de asma o enfermedad obstructiva pulmonar.

Los fármacos colinomiméticos pueden inducir o exacerbar una obstrucción urinaria y convulsiones. Se recomienda precaución al tratar pacientes predispuestos a estas enfermedades.

No se ha investigado el uso de rivastigmina en pacientes con demencia de Alzheimer o demencia asociada a la enfermedad de Parkinson, otros tipos de demencia u otros tipos de trastornos de la memoria (p.ej. descenso cognitivo relacionado con la edad). Por lo tanto, el uso en este grupo de pacientes no está recomendado.

Como otros colinomiméticos, rivastigmina puede exacerbar o inducir síntomas extrapiramidales. En pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson se ha observado un empeoramiento (incluyendo bradicinesia, discinesia, trastorno de la marcha) y un aumento de la incidencia o gravedad del temblor (ver sección 4.8). Estas reacciones conllevaron la interrupción del tratamiento con rivastigmina en algunos casos (p.ej. interrupciones debidas al temblor, 1,7 % con rivastigmina vs. 0 % con placebo). Se recomienda monitorización clínica para estos efectos adversos.

Poblaciones especiales

Los pacientes con insuficiencia renal o hepática clínicamente significativa pueden experimentar más reacciones adversas (ver secciones 4.2 y 5.2). Los pacientes con insuficiencia hepática grave no han sido estudiados. Sin embargo, rivastigmina puede utilizarse en esta población de pacientes siendo necesaria una monitorización minuciosa.

Los pacientes con peso corporal inferior a 50 kg pueden experimentar más reacciones adversas y es más probable que interrumpan el tratamiento por esta causa.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Como inhibidor de la colinesterasa, rivastigmina puede exagerar los efectos de los relajantes musculares del tipo succinilcolina durante la anestesia. Se recomienda seleccionar cuidadosamente los agentes anestésicos. Si es necesario, debe considerarse un posible ajuste de dosis o una interrupción temporal del tratamiento.

En vista de sus efectos farmacodinámicos, rivastigmina no deberá administrarse concomitantemente con otras sustancias colinomiméticas y puede interferir con la actividad de medicamentos anticolinérgicos.

No se observó interacción farmacocinética entre rivastigmina y digoxina, warfarina, diazepam o fluoxetina en estudios en voluntarios sanos. El aumento del tiempo de protrombina inducido por warfarina no está afectado por la administración de rivastigmina. No se observaron efectos adversos sobre la conducción cardíaca tras la administración concomitante de digoxina y rivastigmina.

Debido a su metabolismo, las interacciones metabólicas con otros medicamentos parecen poco probables, aunque rivastigmina puede inhibir el metabolismo de otras sustancias mediado por la butirilcolinesterasa.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre exposición en el embarazo. En estudios peri/postnatales en ratas se observó un aumento del periodo de gestación.

Rivastigmina no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario. Lactancia

En animales, rivastigmina se excreta en leche materna. En humanos se desconoce si rivastigmina se excreta en la leche materna. Por tanto, las pacientes tratadas con rivastigmina no deberán amamantar a sus hijos.

Fertilidad

No se observaron efectos en la fertilidad o en el desarrollo embrio fetal en ratas y conejos, excepto a dosis relacionadas con la toxicidad materna.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La enfermedad de Alzheimer puede provocar un deterioro gradual de la capacidad de conducción o comprometer la capacidad de utilizar maquinaria. Además, rivastigmina puede provocar mareos y somnolencia, principalmente cuando se inicia el tratamiento o al aumentar la dosis. Como consecuencia, la influencia de rivastigmina sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Por tanto, el médico evaluará regularmente la capacidad de los pacientes con demencia para seguir conduciendo o manejando maquinaria compleja que estén en tratamiento con rivastigmina.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más comúnmente notificadas (SRAs) son reacciones gastrointestinales que incluyen náuseas (38 %) y vómitos (23 %), especialmente durante la fase de determinación de dosis. En los ensayos clínicos se observó que las mujeres tratadas eran más susceptibles que los hombres a las reacciones adversas gastrointestinales del fármaco y a la pérdida de peso.

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas de la Tabla 1 y Tabla 2 se ordenan según el sistema de clasificación por órganos y sistemas MedDRA y por la categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las siguientes reacciones adversas, que se enumeran a continuación en la tabla 1, se han obtenido de pacientes con demencia de Alzheimer tratados con rivastigmina.

Tabla 1

Infecciones e infestaciones
Muy raras	Infección urinaria
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes	Anorexia
No conocida	Deshidratación
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes	Agitación Confusión Ansiedad
Poco frecuentes	Insomnio Depresión
Muy raras	Alucinaciones
No conocida	Agresividad, intranquilidad
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes	Mareos
Frecuentes	Dolor de cabeza Somnolencia Temblor
Poco frecuentes	Síncope
Raras	Crisis epilépticas

Frecuentes	Fatiga y astenia Malestar
Poco frecuentes	Caídas
Exploraciones complementarias
Frecuentes	Pérdida de peso

Las siguientes reacciones adversas adicionales se han observado con parches transdérmicos de rivastigmina: delirio, pirexia, disminución del apetito, incontinencia urinaria (frecuente), hiperactividad psicomotora (poco frecuente), eritema, urticaria, vesículas, dermatitis alérgica (no conocida).

La Tabla 2 muestra las reacciones adversas notificadas durante estudios clínicos realizados en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson tratados con cápsulas de rivastigmina.

Tabla 2

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes	Disminución del apetito Deshidratación
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes	Insomnio Ansiedad Intranquilidad Alucinaciones visuales Depresión
No conocida	Agresividad
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes	Temblor
Frecuentes	Mareo Somnolencia Dolor de cabeza Empeoramiento de la enfermedad de Parkinson Bradicinesia Discinesia Hipocinesia Rigidez en rueda dentada
Poco frecuentes	Distonía
Trastornos cardíacos
Frecuentes	Bradicardia
Poco frecuentes	Fribilación auricular Bloqueo aurículo-ventricular

nn

No conocida	Síndrome del nodo sinusal
Trastornos vasculares
Frecuentes	Hipertensión
Poco frecuentes	Hipotensión
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes	Náuseas Vómitos
Frecuentes	Diarrea Dolor abdominal y dispepsia Hipersecreción salivar
Trastornos hepatobiliares
No conocida	Hepatitis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes	Hiperhidrosis
No conocida	Reaccione s de hipersensibilidad cutánea diseminada
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes	Caídas
Frecuentes	Fatiga y astenia Trastorno de la marcha Marcha parkinsoniana

Las siguiente reacción adversa adicional se ha observado en un estudio con pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson tratados con parches transdérmicos de rivastigmina: agitación (frecuentes).

La Tabla 3 recoge el número y el porcentaje de pacientes del ensayo clínico específico de 24 semanas realizado con rivastigmina en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson con reacciones adversas pre-definidas que pueden reflejar un empeoramiento de los síntomas parkinsonianos.

Tabla 3

Reacciones adversas predefinidas que pueden reflejar un empeoramiento de los síntomas parkinsonianos en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson	Rivastigmina n (%)	Placebo n (%)
N° total de pacientes estudiados N° total de pacientes con reacción(es) adversa(s) predefinidas	362 (100) 99 (27,3)	179 (100) 28 (15,6)
Temblor	37 (10,2)	7 (3,9)

nn

Caídas	21 (5,8)	11 (6,1)
Enfermedad de Parkinson (empeoramiento)	12 (3,3)	2 (1,1)
Hipersecreción salivar	5 (1,4)	0
Discinesia	5 (1,4)	1 (0,6)
Parkinsonismo	8 (2,2)	1 (0,6)
Hipocinesia	1 (0,3)	0
Trastornos del movimiento	1 (0,3)	0
Bradicinesia	9 (2,5)	3 (1,7)
Distonía	3 (0,8)	1 (0,6)
Trastorno de la marcha	5 (1,4)	0
Rigidez muscular	1 (0,3)	0
Alteración del equilibrio	3 (0,8)	2 (1,1)
Agarrotamiento musculoesquelético	3 (0,8)	0
Rigor	1 (0,3)	0
Disfunción motora	1 (0,3)	0

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano website: www.notificaram.es

4.9 Sobredosis

Síntomas

La mayoría de las sobredosis accidentales no se han asociado con signos o síntomas clínicos y prácticamente todos los pacientes continuaron el tratamiento con rivastigmina. Los síntomas que han aparecido en algunas de estas sobredosis incluyen náuseas, vómitos, diarrea, hipertensión o alucinaciones. Debido al conocido efecto vagotónico de los inhibidores de la colinesterasa sobre la frecuencia cardíaca puede aparecer también bradicardia y/o síncope. En un caso se produjo la ingestión de 46 mg, tras un tratamiento conservador, el paciente se recuperó totalmente al cabo de 24 horas.

Tratamiento

Debido a que rivastigmina posee una semivida plasmática de aprox. 1 hora y una duración de la inhibición de la acetilcolinesterasa de aprox. 9 horas, se recomienda que en casos de sobredosis asintomática no se administre rivastigmina durante las 24 horas siguientes. En sobredosis acompañadas de náuseas y vómitos graves, deberá considerarse el uso de antieméticos. Deberá efectuarse el tratamiento sintomático de los otros efectos adversos, si se considera necesario.

En sobredosis masivas puede utilizarse atropina. Se recomienda una dosis inicial de 0,03 mg/kg de sulfato de atropina por vía intravenosa, con dosis posteriores en función de la respuesta clínica. No se recomienda el uso de escopolamina como antídoto.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: psicoanalépticos, anticolinesterásicos Código ATC: N06DA03

nn

Rivastigmina es un inhibidor de la acetil- y butirilcolinesterasa de tipo carbamato, pensado para facilitar la neurotransmisión colinérgica por ralentización de la degradación de la acetilcolina liberada por neuronas colinérgicas funcionalmente intactas. Así pues, rivastigmina puede tener un efecto beneficioso sobre los déficits cognitivos mediados por el sistema colinérgico en la demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer y en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson.

Rivastigmina interactúa con sus enzimas diana de forma covalente dando lugar a un complejo que inactiva las enzimas temporalmente. En hombres jóvenes y sanos, una dosis oral de 3 mg disminuye la actividad de la acetilcolinesterasa (AchE) en el LCR en aproximadamente un 40 % dentro de las primeras 1,5 horas tras la administración. La actividad de la enzima retorna a los niveles basales aproximadamente 9 horas después de haber alcanzado el efecto inhibidor máximo. La inhibición de la AchE en el LCR por la rivastigmina en pacientes con enfermedad de Alzheimer dependía directamente de la dosis hasta una dosis de 6 mg administrada dos veces al día, siendo ésta la más alta ensayada. La inhibición de la actividad de butirilcolinesterasa en LCR en 14 pacientes con Alzheimer tratados con rivastigmina con fue similar a la de la AchE.

Ensayos clínicos en la demencia de Alzheimer

La eficacia de rivastigmina se ha establecido utilizando tres escalas de medida independiente y específica de cada uno de los dominios, que eran valorados a intervalos regulares durante períodos de tratamiento de 6 meses. Estas escalas son el ADAS-Cog (Subescala Cognitiva de la Escala de Valoración de la Enfermedad de Alzheimer, escala de medida basada en el rendimiento cognitivo), el CIBIC-Plus (Escala de Impresión Global de Cambio, completa valoración global del paciente realizada por el médico, incorporando la opinión del cuidador) y la PDS (Escala de Deterioro Progresivo, evaluación realizada por el cuidador responsable sobre la capacidad para realizar actividades de la vida diaria como son: aseo personal, alimentación, capacidad para vestirse, tareas del hogar como la realización de compras, capacidad de orientación en los alrededores, así como la participación en actividades relacionadas con las finanzas, etc.).

Los pacientes estudiados tuvieron una puntuación MMSE (Mini Examen del Estado Mental) de 1024.

Los resultados de los respondedores clínicamente relevantes agrupados a partir de dos ensayos de dosis flexible de los 3 ensayos pivotales multicéntricos de 26 semanas de duración en pacientes con Demencia de Alzheimer de leve a moderadamente grave, se incluyen en la Tabla 4. En estos ensayos se definió a priori como una mejoría clínicamente relevante: una mejoría en el ADAS-Cog de al menos 4 puntos, una mejoría en el CIBIC-Plus o al menos un 10 % de mejoría en la PDS.

Además, en la tabla se presenta una definición de la respuesta realizada posteriormente. La definición secundaria de respuesta requería una mejoría de 4 puntos o superior en el ADAS-Cog, sin empeoramiento en el CIBIC-Plus y sin empeoramiento en la PDS. La dosis diaria media real para los respondedores en el grupo de 6-12 mg, correspondiente a esta definición, fue de 9,3 mg. Es importante destacar que las escalas utilizadas en esta indicación varían y que las comparaciones directas de los resultados para agentes terapéuticos distintos no son válidas.

Tabla 4

	Pacientes con Respuesta Clínicamente Significativa (%)
	Intención de tratar	Última Observación Realizada

nn

Medida de Respuesta	Rivastigmina 6-12 mg N=473	Placebo N=472	Rivastigmina 6-12 mg N=379	Placebo N=444
ADAS-Cog: mejoría de al menos 4 puntos	21***	12	25***	12
CIBIC-Plus: mejoría	29***	18	32***	19
PDS: mejoría de al menos un 10 %	26***	17	30***	18
Mejoría de al menos 4 puntos en el ADAS-Cog sin empeoramiento en el CIBIC-Plus y en la PDS	10*	6	12**	6

*p<0.05, **p<0. 01, ***p<0.001

Ensayos clínicos en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson

La eficacia de rivastigmina en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson se ha demostrado en un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo de 24 semanas y en su fase de extensión abierta de 24 semanas. Los pacientes que participaron en este estudio tuvieron una puntuación MMSE (Mini Examen del Estado Mental) de 10-24. La eficacia se ha establecido mediante el uso de dos escalas independientes que fueron evaluadas a intervalos regulares durante un período de tratamiento de 6 meses como se muestra a continuación en la tabla 5: el ADAS-Cog, una medida de cognición, y la medida global ADCS-GCIC (Estudio cooperativo de la enfermedad de Alzheimer-Impresión del cambio global por parte del médico).

Tabla 5

Demencia asociada a la enfermedad de Parkinson	ADAS-Cog Rivastigmina	ADAS-Cog Placebo	ADCS-CGIC Rivastigmina	ADCS-CGIC Placebo
Población ITT + RDO	(n=329)	(n=161)	(n=329)	(n=165)
Media basal ± DE	23,8 ± 10,2	24,3 ± 10,5	n/a	n/a
Cambio medio a las 24 semanas ± DE	2,1 ± 8,2	-0,7 ± 7,5	3,8 ± 1,4	4,3 ± 1,5
Diferencia ajustada por tratamiento	2,88'		n/a
Valor p vs. placebo	<0,001'		0,0072
Población ITT - LOCF	(n=287)	(n=154)	(n=289)	(n=158)
Media basal ± DE	24,0 ± 10,3	24,5 ± 10,6	n/a	n/a
Cambio medio a las 24	2,5 ± 8,4	-0,8 ± 7,5	3,7 ± 1,4	4,3 ± 1,5

nn

semanas ± DE
Diferencia ajustada por tratamiento	3,541	n/a
Valor p vs. placebo	<0,0011	<0,0012

¹    Basado en ANCOVA con tratamiento y país como factores y el valor basal ADAS-Cog como covariable. Un cambio positivo indica mejora.

²    Se muestra la media de los datos por conveniencia, el análisis categórico se ha hecho utilizando el test de van Elteren ITT: intención de tratar; RDO: abandonos recuperados; LOCF: traslación de los datos de la última observación disponible

Aunque se demostró un efecto del tratamiento en la población total del estudio, los datos sugieren que en el subgrupo de pacientes con demencia moderada asociada a la enfermedad de Parkinson se observó un efecto del tratamiento mayor comparado con placebo. De manera similar, se observó un mayor efecto del tratamiento en los pacientes con alucinaciones visuales (ver Tabla 6).

Tabla 6

Demencia asociada a la enfermedad de Parkinson	ADAS-Cog Rivastigmina	ADAS-Cog Placebo	ADAS-Cog Rivastigmina	ADAS-Cog Placebo
	Pacientes con alucinaciones visuales		Pacientes sin alucinaciones visuales
Población ITT + RDO	(n=107)	(n=60)	(n=220)	(n=101)
Media basal ± DE	25,4 ± 9,9	27,4 ± 10,4	23,1 ± 10,4	22,5 ± 10,1
Cambio medio a las 24 semanas ± DE	1,0 ± 9,2	-2,1 ± 8,3	2,6 ± 7,6	0,1 ± 6,9
Diferencia ajustada por tratamiento	4,271		2,091
Valor p vs. placebo	0,0021		0,0151
	Pacientes con demencia moderada (MMSE 10-17)		Pacientes con demencia leve (MMSE 18-24)
Población ITT + RDO	(n=87)	(n=44)	(n=237)	(n=115)
Media basal ± DE	32,6 ± 10,4	33,7 ± 10,3	20,6 ± 7,9	20,7 ± 7,9
Cambio medio a las 24 semanas ± DE	2,6 ± 9,4	-1,8 ± 7,2	1,9 ± 7,7	-0,2 ± 7,5
Diferencia ajustada por	4,731		2,141

nn

tratamiento
Valor p vs. placebo	0,002'	0,0101

¹ Basado en ANCOVA con tratamiento y país como factores y el valor basal ADAS-Cog como covariable. Un cambio positivo indica mejora.

ITT: intención de tratar; RDO: abandonos recuperados

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con rivastigmina en los diferentes grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la demencia de Alzheimer y en el tratamiento de la demencia en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Rivastigmina se absorbe rápida y completamente. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de aproximadamente una hora. Como consecuencia de la interacción de rivastigmina con su enzima diana, el aumento en la biodisponibilidad es aprox. 1,5 veces mayor que el esperado por el aumento de dosis. La biodisponibilidad absoluta tras una dosis de 3 mg es aproximadamente del 36 % ± 13 %. La administración de rivastigmina con alimento retrasa la absorción (tmax) en 90 minutos y disminuye la Cmax y aumenta el AUC en aproximadamente un 30 %.

Distribución

Rivastigmina se une a proteínas aproximadamente en un 40 %. Atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y tiene un volumen aparente de distribución que oscila entre 1,8—2,7 l/kg.

Biotransformación

Rivastigmina se metaboliza rápida y extensamente (semivida plasmática de aproximadamente 1 hora), principalmente por hidrólisis, mediada por la colinesterasa, al metabolito decarbamilado. In vitro, este metabolito muestra una inhibición mínima de la acetilcolinesterasa (<10 %). Basándonos en la evidencia de estudios in vitro y en animales, las isoenzimas principales del citocromo P450 están mínimamente implicadas en el metabolismo de la rivastigmina. El aclaramiento plasmático total de rivastigmina fue de aproximadamente 130 l/h tras una dosis intravenosa de 0,2 mg y disminuyó hasta 70 l/h tras una dosis intravenosa de 2,7 mg.

Eliminación

No se ha hallado rivastigmina inalterada en orina; la excreción renal de los metabolitos es la principal vía de eliminación. Tras la administración de rivastigmina marcada con ¹⁴C, la eliminación renal fue rápida y prácticamente completa (>90 %) al cabo de 24 horas. Menos del 1 % de la dosis administrada se excreta en las heces. No se produce acumulación de rivastigmina o del metabolito decarbamilado en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Población de edad avanzada

La biodisponibilidad de rivastigmina es mayor en personas de edad avanzada que en voluntarios jóvenes sanos; sin embargo, estudios en pacientes con enfermedad de Alzheimer con edades comprendidas entre 50 y 92 años no mostraron cambios en la biodisponibilidad en función de la edad.

Insuficiencia hepática

El valor de la Cmax de rivastigmina fue aproximadamente un 60 % superior y el valor de AUC de rivastigmina fue superior en más del doble en sujetos con insuficiencia hepática de leve a moderada que en sujetos sanos.

Insuficiencia renal

Los valores de Cmax y AUC de rivastigmina fueron superiores en más del doble en personas con insuficiencia renal moderada comparada con sujetos sanos; sin embargo, no hubo cambios en los valores de Cmax y AUC de rivastigmina en personas con insuficiencia renal grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, ratones y perros evidenciaron sólo efectos asociados con una acción farmacológica exagerada. No se observó toxicidad en los órganos diana. En los estudios en animales no se alcanzaron los márgenes de seguridad de exposición en humanos debido a la sensibilidad de los modelos animales utilizados.

Rivastigmina no resultó mutagénica en una batería estándar de tests in vitro e in vivo, excepto en un test de aberración cromosómica de linfocitos humanos periféricos a una dosis 10⁴ veces la exposición clínica máxima. El test de micronúcleo in vivo fue negativo.

No se halló evidencia de carcinogenicidad en estudios en ratones y ratas con la dosis máxima tolerada, aunque la exposición a rivastigmina y a sus metabolitos fue menor que la exposición en humanos. Cuando se normaliza respecto a la superficie corporal, la exposición a rivastigmina y sus metabolitos fue aproximadamente equivalente a la dosis máxima recomendada en humanos de 12 mg/día; sin embargo, cuando se compara a la dosis máxima en humanos, en animales se alcanza un múltiplo de aproximadamente 6 veces.

En animales, rivastigmina atraviesa la placenta y se excreta en la leche. Estudios por vía oral en ratas y conejas preñadas no indicaron potencial teratogénico por parte de rivastigmina.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Rivastigmina ratiopharm 1,5 mg cápsulas EFG

Cubierta de la cápsula:

Gelatina

Laurilsulfato sódico Dióxido de Titanio (E171)

Óxido de Hierro Amarillo (E172)

Contenido de la cápsula:

Celulosa microcristalina Hipromelosa Sílice coloidal anhidra Estearato de Magnesio

Rivastigmina ratiopharm 3 mg, 4,5 mg, 6 mg cápsulas EFG

Cubierta de la cápsula:

Gelatina

Ageflc >3 espadóte óe mércamenos y productos sainaros

Laurilsulfato sódico Dióxido de Titanio (E171)

Óxido de Hierro Amarillo (E172) Óxido de Hierro Rojo (E172)

Contenido de la cápsula: Celulosa microcristalina Hipromelosa Sílice coloidal anhidra Estearato de Magnesio

6.2    Incompatibilidades

No aplicable

6.3    Periodo de validez

5 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC/PVdC/Al

Envases conteniendo 20, 28, 30, 56, 60, 100, 112 o 120 cápsulas Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ratiopharm España, S.A.

C/ Anabel Segura, 11. Edificio Albatros B, 1^a planta,

Alcobendas, 28108 Madrid

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN)

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN