Rivastigmina Mylan Pharmaceuticals 9,5 Mg/24h Parches Transdérmicos Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Rivastigmina Mylan Pharmaceuticals 4,6 mg/24 h parches transdérmicos EFG Rivastigmina Mylan Pharmaceuticals 9,5 mg/24 h parches transdérmicos EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
. Cada parche transdérmico de 4,6 cm2 . Cada parche transdérmico de 9,2 cm2
Cada parche transdérmico libera 4,6 mg de rivastigmina en 24 horas contiene 6,9 mg de rivastigmina.
Cada parche transdérmico libera 9,5 mg de rivastigmina en 24 horas contiene 13,8 mg de rivastigmina.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Parche transdérmico Parche transdérmico fino, de tipo matricial. La capa externa es de color canela.
Rivastigmina Mylan Pharmaceuticals 4,6 mg/24 h: Cada parche lleva impreso en anaranjado "RIV-TDS 4.6 mg/24 h".
Rivastigmina Mylan Pharmaceuticals 9,5 mg/24 h: Cada parche lleva impreso en anaranjado "RIV-TDS 9.5 mg/24 h".
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento sintomático de la demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe ser iniciado y estar supervisado por un médico experimentado en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer. El diagnóstico debe basarse en las directrices actuales. Como con cualquier tratamiento en pacientes con demencia, sólo debe iniciarse el tratamiento con rivastigmina si se dispone de un cuidador que regularmente administre y controle el tratamiento.
Posología
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Parches transdérmicos |
Tasa de liberación in vivo de rivastigmina en 24 h |
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Rivastigmina Mylan Pharmaceuticals 4,6 mg/24 h |
4,6 mg |
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Rivastigmina Mylan Pharmaceuticals 9,5 mg/24 h |
9,5 mg |
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Rivastigmina 13,3 mg/24 h * |
13,3 mg |
• La dosis de 13,3 mg/24 h no puede alcanzarse con este producto. Cuando sea necesaria esta dosis, por favor utilizar otros productos con rivastigmina en los que los parches transdérmicos de 13,3 mg/24 h se encuentren disponibles.
Dosis inicial
Se inicia el tratamiento con 4,6 mg/24 h.
Dosis de mantenimiento
Tras un mínimo de cuatro semanas de tratamiento, y si el médico responsable del tratamiento considera que lo tolera bien, la dosis de 4,6 mg/24 h puede aumentarse a 9,5 mg/24 h, que es la dosis efectiva recomendada y que se debe utilizar mientras el paciente continúe demostrando beneficio terapéutico.
Escalado de dosis
9.5 mg/24 h es la dosis diaria efectiva que se debe utilizar mientras el paciente continúe demostrando beneficio terapéutico. Si esta dosis se tolera bien y solo después de un mínimo de seis meses de tratamiento con 9,5 mg/24 h, el médico responsable del tratamiento puede considerar la dosis de 13,3 mg/24 h en pacientes que han demostrado un declive cognitivo (p.ej. disminución en el MMSE) y/o funcional (basado en el criterio del médico) significativo mientras estaban en tratamiento con la dosis diaria efectiva de
9.5 mg/24 h (ver sección 5.1).
El beneficio clínico de rivastigmina debe ser evaluado periódicamente. También debe considerarse la discontinuación cuando ya no exista evidencia de efecto terapéutico a la dosis óptima.
Si se observan reacciones adversas gastrointestinales, debe interrumpirse el tratamiento temporalmente hasta que se hayan resuelto estas reacciones adversas. El tratamiento con el parche transdérmico puede reiniciarse a la misma dosis si no se ha interrumpido más de tres días. En caso contrario, el tratamiento debe iniciarse con 4,6 mg/24 h.
Cambio de cápsulas o solución oral a parches transdérmicos
Debido a que con la administración oral y transdérmica se obtiene una exposición comparable a rivastigmina (ver sección 5.2.), los pacientes en tratamiento con rivastigmina cápsulas o solución oral pueden cambiarse a Rivastigmina Mylan Pharmaceuticals parches transdérmicos como se indica a continuación:
• un paciente con una dosis oral de 3 mg/día de rivastigmina puede cambiarse a parches transdérmicos de
4.6 mg/24 h.
• un paciente con una dosis oral de 6 mg/día de rivastigmina puede cambiarse a parches transdérmicos de
4.6 mg/24 h.
• un paciente con una dosis oral estable y bien tolerada de 9 mg/día de rivastigmina puede cambiarse a parches transdérmicos de 9,5 mg/24 h. Si la dosis oral de 9 mg/día no ha sido estable y bien tolerada, se recomienda cambiar a parches transdérmicos de 4,6 mg/24 h.
• un paciente con una dosis oral de 12 mg/día de rivastigmina puede cambiarse a parches transdérmicos de 9,5 mg/24 h.
Tras el cambio a los parches transdérmicos de 4,6 mg/24 h y asegurándose de que se toleran bien durante un mínimo de cuatro semanas de tratamiento, la dosis de 4,6 mg/24 h se debe aumentar a 9,5 mg/24 h, que es la dosis efectiva recomendada.
Se recomienda aplicar el primer parche transdérmico al día siguiente de haber tomado la última dosis oral. Poblaciones especiales
• Población pediátrica: la rivastigmina no debe utilizarse en la población pediátrica para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
• Pacientes con peso corporal inferior a 50 kg: Se debe tener especial atención en la titulación a dosis superiores a la dosis efectiva recomendada de 9,5 mg/24 h en pacientes con peso corporal inferior a 50 kg (ver sección 4.4). Estos pacientes pueden experimentar más reacciones adversas y tiene más probabilidad de discontinuar el tratamiento debido a reacciones adversas.
• Insuficiencia hepática: No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo, debido a un aumento en la exposición al fármaco en estas poblaciones de pacientes, como se ha observado en las formas orales, las recomendaciones de dosificación deben ser controladas cuidadosamente para ajustarse a la tolerancia individual en este grupo de pacientes, ya que los pacientes con insuficiencia hepática clínicamente significativa pueden experimentar más reacciones adversas. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.4 y 5.2).
• Insuficiencia renal: No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, debido a un aumento en la exposición al fármaco en estas poblaciones de pacientes, como se ha observado en las formas orales, las recomendaciones de dosificación deben ser controladas cuidadosamente para ajustarse a la tolerancia individual en este grupo de pacientes, ya que los pacientes con insuficiencia renal clínicamente significativa pueden experimentar más reacciones adversas (ver secciones 4.4 y 5.2).
Forma de administración
Los parches transdérmicos se deben aplicar una vez al día sobre la piel intacta, sana, limpia, seca y sin pelo de la zona alta o baja de la espalda, de la parte superior del brazo o pecho o en una zona donde no roce con la ropa ajustada. No se recomienda aplicar el parche transdérmico ni en el muslo ni en el abdomen, debido a que se ha observado una disminución de la biodisponibilidad de rivastigmina cuando el parche transdérmico se utiliza en estas zonas del cuerpo.
No debe utilizarse el parche transdérmico sobre la piel enrojecida, irritada o con cortes. Se debe evitar repetir exactamente la misma zona de piel para la aplicación del parche transdérmico al menos durante 14 días para minimizar el riesgo potencial de irritación de piel.
Se debe instruir a los pacientes y cuidadores de las importantes instrucciones de administración:
• Cada día se debe retirar el parche del día anterior antes de aplicar un nuevo parche (ver sección 4.9).
• El parche debe sustituirse por uno nuevo cada 24 horas. Sólo debe llevarse un parche al mismo tiempo (ver sección 4.9).
• El parche transdérmico debe aplicarse presionando firmemente contra la piel con la palma de la mano durante un mínimo de 30 segundos hasta que los bordes estén bien pegados.
• Si el parche se desprende, se debe aplicar uno nuevo durante el resto del día, y debe ser reemplazado a la hora habitual el siguiente día.
• El parche puede utilizarse en todas las situaciones cotidianas, incluso durante el baño o épocas calurosas.
• El parche no se debe exponer a ninguna fuente extema de calor (p.ej. excesiva luz solar, saunas, solario) durante un periodo de tiempo largo.
• El parche no debe cortarse en trozos.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad conocida al principio activo, a otros derivados del carbamato o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Historia previa de reacciones en el lugar de la aplicación sugestiva dedermatitis alérgica de contacto con parches de rivastigmina (ver sección 4.4).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
La incidencia y gravedad de las reacciones adversas aumentan generalmente al aumentar la dosis, especialmente en los periodos de ajuste de dosis. Si se interrumpe el tratamiento durante tres días, debe reiniciarse con 4,6 mg/24 h.
Mal uso del medicamento y errores en la dosificación que producen sobredosis
El mal uso del medicamento y errores en la dosificación con los parches transdérmicos de rivastigmina han llevado a reacciones adversas graves, algunos casos han requerido hospitalización, y raramente pueden tener consecuencias fatales (ver sección 4.9). La mayoría de los casos de mal uso del medicamento y errores en la dosificación estaban relacionados con no retirar el parche viejo cuando se aplicaba el nuevo y el uso de múltiples parches al mismo tiempo. Se debe instruir a los pacientes y a sus cuidadores de las importantes instrucciones de administración de los parches transdérmicos de rivastigmina (ver sección 4.2).
Trastornos gastrointestinales
Pueden producirse trastornos gastrointestinales dosis-dependientes, como náuseas, vómitos y diarrea, al inicio del tratamiento y/o al aumentar la dosis (ver sección 4.8). Estas reacciones adversas ocurren con más frecuencia en mujeres. Los pacientes que experimenten signos o síntomas de deshidratación debidos a vómitos o diarrea prolongados pueden ser controlados con fluidos intravenosos y reducción o discontinuación de dosis si son reconocidos y tratados rápidamente. La deshidratación puede asociarse con consecuencias graves.
Pérdida de peso
Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden perder peso mientras estén tomando inhibidores de las colinesterasas, como la rivastigmina. Durante el tratamiento con los parches transdérmicos de rivastigmina debe monitorizarse el peso del paciente.
Otras reacciones adversas
Se recomienda precaución al recetar rivastigmina parche transdérmico:
• A pacientes con síndrome del nodo sinusal o trastornos de la conducción (bloqueo sinoauricular o bloqueo auriculoventricular) (ver sección 4.8).
• A pacientes con úlcera gástrica o duodenal activa o con predisposición a estas enfermedades, ya que la rivastigmina puede provocar un aumento en las secreciones gástricas (ver sección 4.8).
• A pacientes predispuestos a una obstrucción urinaria y convulsiones, ya que los colinérgicos pueden inducir o exacerbar estas enfermedades.
• A pacientes con antecedentes de asma o enfermedad pulmonar obstructiva (EPOC).
Reacciones de la piel en el lugar de aplicación
Las reacciones de la piel en el lugar de la aplicación pueden aparecer con los parches de rivastigmina y generalmente son de intensidad leves a moderada. Se debe instruir adecuadamente a los pacientes y cuidadores.
Estas reacciones adversas no son por sí mismas una indicación de sensibilización. Sin embargo, el uso de los parches de rivastigmina puede producir dermatitis alérgica de contacto.
Se debe sospechar de dermatitis alérgica de contacto si la reacción en el lugar de la aplicación se extiende más allá del tamaño del parche, si hay evidencia de una reacción local más intensa (tales como eritema en aumento, edema, pápulas, vesículas) y si los síntomas no mejoran significativamente durante las 48 horas después de retirar el parche. En estos casos se debe interrumpir el tratamiento (ver sección 4.3).
Los pacientes que experimenten reacciones en el lugar de la aplicación sugestivas de dermatitis alérgica de contacto a los parches de rivastigmina y que aún necesiten ser tratados con rivastigmina solo se deben cambiar a las formas orales de rivastigmina después de dar negativo en las pruebas de alergia y bajo monitorización médica cuidadosa. Puede que algunos pacientes sensibilizados a rivastigmina por exposición a los parches de rivastigmina, no puedan tomar ninguna forma de rivastigmina.
Ha habido notificaciones post-comercialización raras en pacientes que experimentaron reacciones de hipersensibilidad diseminadas de la piel cuando se les administró rivastigmina, independientemente de la vía de administración (oral, transdérmica). En estos casos se debe interrumpir el tratamiento (ver sección 4.3).
Otras advertencias y precauciones
La rivastigmina puede exacerbar o inducir síntomas extrapiramidales.
Debe evitarse el contacto con los ojos tras manipular rivastigmina parches transdérmicos (ver sección 5.3). Después de retirar el parche las manos se deben lavar con jabón o agua. En caso de contacto con los ojos o si los ojos se enrojecen después de manipular el parche, se debe lavar inmediatamente con abundante agua y pedir consejo médico si los síntomas no se resuelven.
Poblaciones especiales
• Los pacientes con peso corporal inferior a 50 kg pueden experimentar más reacciones adversas, y es más probable que interrumpan el tratamiento por esta causa (ver sección 4.2.). Se debe titular y monitorizar cuidadosamente a estos pacientes de reacciones adversas (p. ej. náuseas o vómitos excesivos) y si aparecen estos efectos adversos considerar la reducción de la dosis de mantenimiento al parche transdérmico de 4,6 mg/24 h.
• Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática clínicamente significativa pueden experimentar más reacciones adversas (ver secciones 4.2. y 5.2.). En estos pacientes se debe considerar el uso de los parches transdérmicos de 4,6 mg/24 h tanto como dosis inicial como dosis máxima.
• Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal clínicamente significativa pueden experimentar más reacciones adversas (ver secciones 4.2. y 5.2.). En estos pacientes se debe considerar el uso de los parches transdérmicos de 4,6 mg/24 h tanto como dosis inicial como dosis máxima.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han llevado a cabo estudios de interacciones específicos con los parches transdérmicos de rivastigmina.
Como inhibidor de las colinesterasas, la rivastigmina puede potenciar excesivamente los efectos de los relajantes musculares del tipo succinilcolina durante la anestesia. Se recomienda seleccionar cuidadosamente los agentes anestésicos. Si es necesario, debe considerarse un ajuste de dosis o una interrupción temporal del tratamiento.
Teniendo en cuenta sus efectos farmacodinámicos, la rivastigmina no debe administrarse junto con otras sustancias colinérgicas, y además podría interferir con la actividad de medicamentos anticolinérgicos.
En ensayos con voluntarios sanos, no se observó interacción farmacocinética entre la rivastigmina por vía oral y digoxina, warfarina, diazepam o fluoxetina. El aumento del tiempo de protrombina inducido por la warfarina no está afectado por la administración oral de rivastigmina. No se observaron efectos adversos sobre la conducción cardiaca tras la administración concomitante de digoxina y rivastigmina por vía oral.
No se detectaron alteraciones en la farmacocinética de la rivastigmina ni un aumento del riesgo de sus efectos adversos clínicamente significativos tras la administración concomitante de rivastigmina con medicamentos recetados frecuentemente, tales como antiácidos, antieméticos, antihipertensivos de acción central, betabloqueantes, bloqueantes de los canales de calcio, agentes inotrópicos, antianginosos, antiinflamatorios no esteroideos, estrógenos, analgésicos, benzodiacepinas y antihistamínicos.
Teniendo en cuenta las características de su metabolismo, las interacciones metabólicas con otros medicamentos parecen poco probables, aunque la rivastigmina puede inhibir el metabolismo de otras sustancias mediado por la butirilcolinesterasa.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No se dispone de datos clínicos sobre embarazos expuestos a rivastigmina. En estudios de toxicidad peri/postnatal en ratas, se observó un aumento en la duración de la gestación. La rivastigmina no debe utilizarse durante el embarazo salvo que sea claramente necesario.
Lactancia
En animales la rivastigmina se excreta en la leche materna. En humanos se desconoce si la rivastigmina se excreta en la leche materna; por tanto, las pacientes tratadas con rivastigmina no deben dar el pecho a sus hijos.
Fertilidad
No se observaron efectos sobre la fertilidad o el desarrollo embriofetal en ratas y conejos, excepto con dosis que inducen toxicidad materna.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La enfermedad de Alzheimer puede provocar un deterioro gradual de la capacidad para conducir o comprometer la capacidad para utilizar maquinaria. Además, la rivastigmina puede provocar síncope o delirios. Por lo tanto, la influencia de rivastigmina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Por tanto, en pacientes con demencia tratados con rivastigmina, el médico debe evaluar regularmente la capacidad para seguir conduciendo o manejando maquinaria compleja.
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones de la piel en el lugar de la aplicación (generalmente eritemas en el lugar de la aplicación de leves a moderados) son las reacciones adversas más frecuentes observadas con el uso de rivastigmina parche transdérmico. Las siguientes reacciones adversas más frecuentes son de naturaleza gastrointestinal, incluyendo náuseas y vómitos.
Las reacciones adversas de la Tabla 1 se ordenan según el sistema de clasificación por órganos y sistemas MedDRA y por la categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (=1/10); frecuentes (=1/100 a <1/10); poco frecuentes (=1/1.000 a <1/100);
raras (=1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla de reacciones adversas
La Tabla 1 muestra las reacciones adversas notificadas en 854 pacientes con demencia de Alzheimer tratados con parches transdérmicos de rivastigmina durante 24-48 semanas en ensayos clínicos aleatorizados doble ciego, controlado con placebo y comparador activo, y a partir de los datos postcomercialización.
Tabla 1
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Infecciones e infestaciones | |
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Frecuentes |
Infecciones del tracto urinario |
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Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
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Frecuentes |
Anorexia, disminución del apetito |
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Poco frecuentes |
Deshidratación |
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Trastornos psiquiátricos | |
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Frecuentes |
Ansiedad, depresión, delirio, agitación |
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Poco frecuentes |
Agresión |
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No conocida |
Alucinaciones, intranquilidad |
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Trastornos del sistema nervioso | |
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Frecuentes |
Dolor de cabeza, síncope, mareo |
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Poco frecuentes |
Hiperactividad psicomotora |
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Muy raros |
Síntomas extrapiramidales |
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No conocida |
Empeoramiento de la enfermedad de Parkinson, convulsiones |
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Trastornos cardiacos | |
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Poco frecuentes |
Bradicardia |
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No conocida |
Bloqueo auriculoventricular, fibrilación auricular, taquicardia y síndrome del nodo sinusal |
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Trastornos vasculares | |
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No conocida |
Hipertensión |
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Trastornos gastrointestinales | |
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Frecuentes |
Náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, dolor abdominal |
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Poco frecuentes |
Úlcera gástrica |
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No conocida |
Pancreatitis |
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Trastornos hepatobiliares | |
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No conocida |
Hepatitis, pruebas de función hepática elevadas |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | |
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Frecuentes |
Erupción cutánea |
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No conocida |
Prurito, eritema, urticaria, ampollas, dermatitis alérgica, reacciones de hipersensibilidad diseminadas de la piel |
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Trastornos renales y urinarios | |
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Frecuentes |
Incontinencia urinaria |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | |
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Frecuentes |
Reacciones cutáneas en el lugar de administración (p. ej. eritema prurito, edema, dermatitis, irritación), estados de astenia (p. ej. fatiga, astenia), pirexia, disminución de peso |
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Raros |
Caídas |
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
En el ensayo clínico controlado con placebo anteriormente mencionado, con dosis mayores a las de
13,3 mg/24 h, se observaron con mayor frecuencia insomnio y fallo cardiaco que con 13,3 mg/24 h o placebo, lo que sugiere una relación dosis-dependiente. Sin embargo, estos efectos no se produjeron con una mayor frecuencia con parches transdérmicos de 13,3 mg/24 h de rivastigmina que con placebo.
Las siguientes reacciones adversas sólo se han observado con rivastigmina cápsulas y solución oral, pero no en los ensayos clínicos con rivastigmina en parches transdérmicos: somnolencia, malestar, temblor, confusión, aumento de la sudoración (frecuentes); úlcera duodenal, angina de pecho (raras); hemorragia gastrointestinal (muy rara); y algunos casos de vómitos graves asociados con ruptura de esófago (frecuencia no conocida, no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Irritación de la piel
En un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo de 24 semanas de duración, las reacciones cutáneas se evaluaron en cada visita utilizando una escala de medida de la irritación cutánea que valora el grado de gravedad de los siguientes síntomas en el lugar de administración: eritema, edema, descamación, fisuras, prurito y dolor/picor/ardor. El síntoma más frecuentemente observado fue el eritema que desaparece a las 24 horas en la mayoría de los pacientes. En el ensayo doble ciego de 24 semanas, los síntomas más frecuentes (escala de irritación cutánea) con rivastigmina 9,5 mg/24 h parches transdérmicos fueron eritema muy leve (21,8%), leve (12,5%) o moderado (6,5%) y prurito muy leve (11,9%), leve (7,3%) o moderado (5,0%). Los síntomas graves más frecuentes con rivastigmina 9,5 mg/24 h parches transdérmicos fueron prurito (1,7%) y eritema (1,1%). La mayoría de las reacciones cutáneas se limitaron al lugar de administración y sólo causaron la interrupción del tratamiento en el 2,4% de los pacientes del grupo de rivastigmina 9,5 mg/24 h parche transdérmico.
En un ensayo clínico controlado con activo de 48 semanas de duración los casos de irritación cutánea fueron recogidos como reacciones adversas notificadas por los pacientes o cuidadores. Los casos de irritación cutánea que fueron notificados más frecuentemente durante las primeras 24 semanas del periodo doble ciego con rivastigmina 13,3 mg/24 h parches transdérmicos y rivastigmina 9,5 mg/24 h parches transdérmicos fueron, respectivamente, eritema en el lugar de administración (5,7% frente a 4,6%) y prurito en el lugar administración (3,6% frente a 2,8%). Los porcentajes disminuyeron en ambos grupos de tratamiento con rivastigmina 13,3 mg/24 h parches transdérmicos y rivastigmina 9,5 mg/24 h. parches transdérmicos con el tiempo (>24 semanas):eritema en el lugar de la administración (0,8% frente a 1,6%) y prurito en el lugar de la administración (0,4% frente a 1,2%), respectivamente. El prurito en el lugar de administración llevó a la discontinuación en 1,1% de los pacientes de cada uno de los grupos de tratamiento durante el total de la fase de tratamiento doble ciego de 48 semanas. Las reacciones en el lugar de administración fueron mayoritariamente leves a moderadas en gravedad y fueron clasificadas como graves en menos del 2% de los pacientes.
Debido a la diferencia de los métodos utilizados para recoger el índice de casos de irritación cutánea, no se puede hacer una comparación directa en cada uno de estos estudios.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, web:www.notificaRAM.es.
4.9 Sobredosis
Síntomas
En la mayoría de los casos, la sobredosis accidental de rivastigmina por vía oral no se ha asociado con signos o síntomas clínicos, y en casi todos los casos los pacientes continuaron el tratamiento con rivastigmina. En los casos sintomáticos, se produjeron náuseas, vómitos, diarrea, hipertensión o alucinaciones. Debido al efecto vagotónico conocido de los inhibidores de la colinesterasa sobre la frecuencia cardiaca, pueden producirse también bradicardia y/o síncope. En un caso de ingestión de 46 mg de rivastigmina, tras un tratamiento conservador, el paciente se recuperó totalmente al cabo de 24 horas. Durante la fase de post-comercialización se ha notificado sobredosis con rivastigmina en parche transdérmico como resultado del mal uso/errores en la dosificación (administración de múltiples parches al mismo tiempo). Los síntomas típicos notificados entre estos casos son similares a los vistos en los casos de sobredosis asociada con las formulaciones orales de rivastigmina.
Tratamiento
Debido a que la semivida de eliminación plasmática de la rivastigmina es de aproximadamente 3,4 horas, mientras que la duración de la inhibición de la acetilcolinesterasa es de aproximadamente 9 horas, en caso de sobredosificación asintomática se recomienda retirar inmediatamente cualquier parche transdérmico de rivastigmina y no utilizar ninguno nuevo durante las 24 horas siguientes. En sobredosis acompañadas de náuseas y vómitos graves, debe considerarse el uso de antieméticos. Debe efectuarse el tratamiento sintomático de otros efectos adversos, si se considera necesario.
En sobredosis masivas puede utilizarse atropina. Se recomienda una dosis inicial de 0,03 mg/kg de sulfato de atropina por vía intravenosa, y elegir las dosis posteriores en función de la respuesta clínica. No se recomienda el uso de escopolamina como antídoto.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Psicoanalépticos, fármacos contra la demencia, anticolinesterásicos Código ATC: N06DA03 M e c a n i s m o de acción
La rivastigmina es un inhibidor de la acetil- y butirilcolinesterasa de tipo carbamato, cuya función seria facilitar la neurotransmisión colinérgica al enlentecer la degradación de la acetilcolina liberada por neuronas colinérgicas funcionalmente intactas. Así pues, la rivastigmina puede tener un efecto beneficioso sobre el déficit cognitivo derivado del deterioro del sistema colinérgico en la demencia de Alzheimer.
E f e ctos farmacodinámicos
La rivastigmina interactúa con sus enzimas diana formando un enlace covalente, dando lugar a un complejo que inactiva las enzimas temporalmente. En voluntarios sanos jóvenes, una dosis oral de 3 mg disminuye la actividad de la acetilcolinesterasa (AchE) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en aproximadamente un
40% dentro de las primeras 1,5 horas tras la administración. La actividad de la enzima retoma a los niveles basales aproximadamente 9 horas después de haber alcanzado el efecto inhibidor máximo. La inhibición de la AchE en el LCR por la rivastigmina oral en pacientes con Alzheimer era dosis-dependiente hasta 6 mg dos veces al día, la dosis más alta ensayada. La inhibición de la actividad de la butirilcolinesterasa en el LCR en 14 pacientes con Alzheimer tratados con rivastigmina oral fue similar a la inhibición de la actividad de la AchE.
E f i c a c i a clínica y seguridad
Ensayos clínicos en la demencia de Alzheimer
Se ha demostrado la eficacia de rivastigmina en parche transdérmico en la demencia de Alzheimer en un ensayo doble ciego controlado con placebo de 24 semanas y en su fase de extensión abierta y en un estudio comparativo doble ciego de 48 semanas de duración.
Estudio controlado con placebo de 24 semanas
Los pacientes incluidos en el estudio controlado con placebo tenían una puntuación basal en el MMSE (Mini Examen del Estado Mental) de 10-20. La eficacia se estableció por el uso herramientas de valoración específicas e independientes que se aplican en intervalos regulares durante el periodo de tratamiento de 24 semanas. Estas escalas son el ADAS-Cog (Subescala Cognitiva de la Escala de Valoración de la Enfermedad de Alzheimer, medida del rendimiento cognitivo basada en el rendimiento), el ADCS-CGIC (Impresión Clínica Global de Cambio del Estudio Cooperativo sobre la Enfermedad de Alzheimer, valoración global y exhaustiva del paciente realizada por el médico, incorporando la opinión del cuidador) y el ADCS-ADL (Estudio Cooperativo sobre la Enfermedad de Alzheimer - Actividades de la Vida Diaria, evaluación realizada por el cuidador responsable sobre la capacidad para realizar actividades de la vida diaria como aseo personal, alimentación, vestirse, rutinas domésticas como hacer compras, capacidad de orientación en los alrededores, así como la participación en actividades financieras). Los resultados a las 24 semanas obtenidos con estas tres herramientas de valoración se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2
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Población ITT-LOCF |
Rivastigmina parches transdérmicos 9,5 mg/24 h |
Rivastigmina cápsulas 12 mg/día |
Placebo |
|
ADAS-Cog |
(n=248) |
(n=253) |
(n=281) |
|
Media basal ± DE |
27,0 ± 10,3 |
27,9 ± 9,4 |
28,6 ± 9,9 |
|
Cambio medio a las 24 semanas ±DE |
-0,6 ± 6,4 |
-0,6 ± 6,2 |
1,0 ± 6,8 |
|
Valor p frente a placebo |
0,005* 1 |
0,003* 1 | |
|
ADCS-CGIC |
(n=248) |
(n=253) |
(n=278) |
|
Puntuación media ± DE |
3,9 ± 1,20 |
3,9 ± 1,25 |
4,2 ± 1,26 |
|
Valor p frente a placebo |
0,010* 2 |
0,009* 2 | |
|
ADCS-ADL |
(n=247) |
(n=254) |
(n=281) |
|
Media basal ± DE |
50,1 ± 16,3 |
49,3 ± 15,8 |
49,2 ± 16,0 |
|
Cambio medio a las 24 semanas ±DE |
-0,1 ± 9,1 |
-0,5 ± 9,5 |
-2,3 ± 9,4 |
|
Valor p frente a placebo |
0,013* 1 |
0,039* 1 |
* p=0,05 frente a placebo
10 de 16 WINISTWIODE
SANIDAD, POLÍTICA SOCIALE IGUALDAD Agencia es parto» de medicamentos y Sfoouctos sarttanos
ITT: intención de tratar; LOCF: traslación de los datos de la última observación disponible
1 ANCOVA con tratamiento y país como factores y el valor basal como covariable. Un cambio negativo del ADAS-Cog indica mejora. Un cambio positivo de ADCS-ADL indica mejora.
2 Basado en el test de CMH (van Elteren test) con bloques por países. Puntuaciones ADCS-CGIC <4 indican mejora.
Los resultados de los respondedores clínicamente relevantes del ensayo controlado con placebo de 24 semanas se presentan en la Tabla 3. Una mejora clínicamente significativa se definió a priori como una mejora de al menos 4 puntos en ADAS-Cog, sin empeoramiento en ADCS-CGIC y ADCS-ADL.
Tabla 3
|
Pacientes con una respuesta clínicamente significativa | |||
|
Población ITT-LOCF |
Rivastigmina parches transdérmicos 9,5 mg/24 h |
Rivastigmina Cápsulas 12 mg/ día |
Placebo |
|
Mejora de al menos 4 puntos en ADAS-Cog sin empeoramiento en ADCS- CGIC y ADCS-ADL |
17,4 |
19,0 |
10,8 |
p= 0,05 frente aplacebo
Según la modelización compartimental, con rivastigmina 9,5 mg/24 h parche transdérmico se alcanzó una exposición similar a la obtenida con una dosis oral de 12 mg/día.
Estudio con comparador activo de 48 semanas
Los pacientes incluidos en el estudio controlado con comparador activo tenían una puntuación basal en el MMSE de 10-24. El estudio fue diseñado para comparar la eficacia de los parches transdérmicos de
13,3 mg/24 h frente al parche transdérmico de 9,5 mg/24 h durante una fase de tratamiento doble ciego de 48 semanas en pacientes con enfermedad de Alzheimer que demostraron un declive funcional y cognitivo después de una fase de tratamiento abierto de 24-48 semanas mientras estaban en tratamiento con una dosis de mantenimiento con el parche transdérmico de 9,5 mg/24 h. El declive funcional fue evaluado por el investigador y el declive cognitivo fue definido como una disminución en la puntuación MMSE >2 puntos desde la visita previa o una disminución >3 puntos desde el inicio. La eficacia se estableció por el uso de ADAS-Cog (Subescala Cognitiva de la Escala de Valoración de la Enfermedad de Alzheimer, medida del rendimiento cognitivo basada en el rendimiento) y el ADCS-IADL (Impresión Clínica Global de Cambio del Estudio Cooperativo sobre la Enfermedad de Alzheimer, Actividades Instrumentales de la Vida Diaria), que evalúan las actividades instrumentales que incluyen el mantenimiento de las finanzas, preparación de la comida, hacer la compra, capacidad de orientación en los alrededores, capacidad de permanecer sin vigilancia. Los resultados a las 48 semanas obtenidos con estas dos herramientas de valoración se resumen en la Tabla 4.
Tabla 4
Población/Visita Rivastigmina Rivastigmina Rivastigmina Rivastigmina
parche 15 cm2 parche 10 cm2 parche 15 cm2 parche 10 cm2
N=265 N=271
n Media n Media DLSM IC Valor p
ADAS-
Cog
|
LOCF |
Basal |
264 |
34,4 |
268 |
34,9 | ||||
|
DB- semana 48 |
Valor |
264 |
38,5 |
268 |
39,7 | ||||
|
Cambio |
264 |
4,1 |
268 |
4,9 |
-0,8 |
(-2,1, 0,5) |
0,227 |
ADCS-
IADL
|
LOCF |
Basal |
265 |
27,5 |
271 |
25,8 | ||||
|
Semana 48 |
Valor |
265 |
23,1 |
271 |
19,6 | ||||
|
Cambio |
265 |
-4,4 |
271 |
-6,2 |
2,2 |
(0,8, 3,6) |
0,002* |
IC - intervalo de confianza.
DLSM - Diferencia de los mínimos cuadrados promedio.
LOCF - Extrapolación de los datos de la última observación disponible.
Puntuaciones ADAS-cog: Una diferencia negativa en DLSM indica una mejoría mayor en rivastigmina 15 cm2 comparado con rivastigmina 10 cm2.
Puntuaciones ADCS-AIDL: Una diferencia negativa en DLSM indica una mejoría mayor en rivastigmina 15 cm2 comparado con rivastigmina 10 cm2.
N es el número de pacientes con una evaluación al inicio (última evaluación en la fase abierta inicial) y como mínimo 1 evaluación posterior (para LOCF).
DLSM, IC 95%, y el valor-p se basan en un modelo ANCOVA (análisis de la covarianza) modelo ajustado por país y puntuación inicial de ADAS-cog.
* p<0,05
Fuente: Estudio D2340-Tabla 11-6 y Tabla 11-7
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con rivastigmina en los diferentes grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la demencia de Alzheimer (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
La absorción de rivastigmina a partir de rivastigmina parches transdérmicos es lenta. Tras la primera dosis, se alcanzaron concentraciones plasmáticas detectables al cabo de 0,5-1 hora. La Cmax se alcanzó a las 1016 horas. Tras alcanzar el pico, las concentraciones plasmáticas disminuyen lentamente durante el intervalo de administración de 24 horas. A dosis múltiples (como sucede en el estado estacionario), tras la sustitución del parche transdérmico anterior por el nuevo, las concentraciones plasmáticas disminuyen lentamente durante unos 40 minutos de media hasta que la absorción del nuevo parche transdérmico vuelve a ser más rápida que la eliminación y los niveles plasmáticos comienzan de nuevo a aumentar, alcanzando nuevamente el pico aproximadamente a las 8 horas. En el estado estacionario las concentraciones valle son aproximadamente el 50% de las pico, a diferencia de lo que ocurre con la administración oral, con la que las concentraciones disminuyen prácticamente a cero entre dos dosis consecutivas. Aunque el efecto es menos pronunciado que con la formulación oral, la exposición de rivastigmina (Cmax y AUC) aumentó más que proporcionalmente en un factor de 2,6 y 4,9 con el cambio de dosis de 4,6 mg/24 h a 9,5 mg/24 h y a
13,3 mg/24 h, respectivamente. El índice de fluctuación (IF), medida de la diferencia relativa entre las concentraciones pico y valle ([Cmax- Cmin]/Cmedia), fue de 0,58 para rivastigmina 4,6 mg/24 h parches
transdérmicos, 0,77 para rivastigmina 9,5 mg/24 h parches transdérmicos y 0,72 para rivastigmina
13,3 mg/24 h parches transdérmicos, demostrándose, por tanto, una fluctuación mucho menor entre las concentraciones valle y pico que con la formulación oral (IF = 3,96 [6 mg/día] y 4,15 [12 mg/día]).
La dosis de rivastigmina liberada a partir del parche transdérmico a lo largo de 24 horas (mg/24 h) no puede directamente equipararse con la dosis (mg) de rivastigmina contenida en una cápsula, con respecto a la concentración plasmática alcanzada durante las 24 horas.
La variabilidad inter-individual de los parámetros farmacocinéticos de rivastigmina tras la administración de dosis únicas (normalizados a dosis/kg de peso corporal) fue del 43% (Cmax) y 49% (AUC0-24h) tras la administración transdérmica, comparado con el 74% y 103%, respectivamente, tras la administración oral. En un ensayo con pacientes con demencia de Alzheimer, la variabilidad inter- individual de los parámetros en el estado estacionario fue como máximo del 45% (Cmax) y 43% (AUC0-24h) con el uso del parche transdérmico, y del 71% y 73% respectivamente, tras la administración de la forma oral.
Se ha observado en pacientes con demencia de Alzheimer una relación entre la exposición al principio activo en el estado estacionario (rivastigmina y metabolito NAP226-90) y el peso corporal. En comparación con un paciente de 65 kg de peso, las concentraciones de rivastigmina en estado estacionario aproximadamente se duplicarían en un paciente de 35 kg y se reducirían a la mitad en uno de 100 kg. Debido al marcado efecto del peso corporal en la exposición al principio activo, se recomienda una especial atención al ajuste de dosis (escalada) en pacientes con peso corporal muy bajo (ver sección 4).
La exposición (AUC8) a rivastigmina (y a su metabolito NAP266-90) fue máxima tras aplicar el parche transdérmico en la parte superior de la espalda o del brazo o en el pecho y aproximadamente un 20-30% menor cuando se aplicó en el abdomen o en el muslo.
En pacientes con Alzheimer no hubo acumulación significativa en los niveles plasmáticos de rivastigmina o de su metabolito NAP266-90, excepto que los niveles plasmáticos del segundo día fueron mayores que en el primer día del tratamiento con parches transdérmicos.
Distribución
La rivastigmina se une débilmente a proteínas (aproximadamente 40%). Atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y tiene un volumen de distribución aparente que oscila entre 1,8-2,7 l/kg.
Metabolismo y transformación
La rivastigmina se metaboliza rápida y extensamente, con una semivida de eliminación plasmática (t/) aparente de aproximadamente 3,4 horas tras retirar el parche transdérmico. La velocidad de absorción es un factor limitante de la eliminación (cinética flip-flop), lo que explica la t/ más larga con el parche transdérmico (3,4 h) que con la administración oral o intravenosa (1,4 a 1,7 h). La vía principal del metabolismo de rivastigmina es la hidrólisis mediada por la colinesterasa, dando lugar al metabolito NAP226-90. In vitro este metabolito produce una inhibición mínima de la acetilcolinesterasa (<10%).
Según la evidencia de estudios in vitro y en animales, las isoenzimas principales del citocromo P450 están mínimamente implicadas en el metabolismo de la rivastigmina. El aclaramiento plasmático total de la rivastigmina fue de aproximadamente 130 l/h tras una dosis intravenosa de 0,2 mg y disminuyó hasta 70 l/h tras una dosis intravenosa de 2,7 mg, que es consistente con la farmacocinética no lineal de rivastigmina, con incrementos más que proporcionales a la dosis, debido a la saturación de su eliminación.
El cociente de los valores del AUC8 del metabolito frente a la molécula padre fue cercano a 0,7 tras la administración del parche transdérmico frente a 3,5 tras la administración oral, lo que indica un metabolismo mucho menor con la administración tópica que con la oral. Se forma menos NAP226-90 tras la utilización del parche transdérmico, presumiblemente debido a la falta de metabolismo presistémico (primer paso hepático), en comparación con la administración oral.
Eliminación
Se han detectado trazas de rivastigmina inalterada en orina; la excreción renal de los metabolitos es la principal vía de eliminación tras la utilización del parche transdérmico. Tras la administración oral de rivastigmina marcada con 14C, la eliminación renal fue rápida y prácticamente completa (>90%) al cabo de 24 horas. Menos del 1% de la dosis administrada se excreta por heces.
Personas de edad avanzada
La edad no afecta a la exposición a la rivastigmina en pacientes con Alzheimer tratados con rivastigmina parche transdérmico.
Insuficiencia hepática
No se han llevado a cabo ensayos con rivastigmina parches transdérmicos en personas con insuficiencia hepática. Tras la administración oral de rivastigmina, el valor de la Cmax fue aproximadamente un 60% superior y el valor de AUC aumentó a más del doble en sujetos con insuficiencia hepática leve a moderada que en sujetos sanos.
Insuficiencia renal
No se han llevado a cabo ensayos con rivastigmina parches transdérmicos en personas con insuficiencia renal. Tras la administración oral de rivastigmina, los valores de Cmax y AUC aumentaron a más del doble en pacientes con Alzheimer e insuficiencia renal moderada, en comparación con sujetos sanos; sin embargo, no hubo cambios en los valores de Cmax y AUC de rivastigmina en pacientes con Alzheimer e insuficiencia renal grave.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los estudios de toxicidad a dosis repetidas por vía oral y tópica en ratones, ratas, conejos, perros y cerdos minipig sólo evidenciaron efectos asociados con una acción farmacológica excesiva. No se observó toxicidad en los órganos diana. Las dosis oral y tópica en los estudios en animales estaban limitadas por la sensibilidad de los modelos animales utilizados.
La rivastigmina no resultó mutagénica en una batería estándar de pruebas in vitro e in vivo, excepto en un test de aberraciones cromosómicas de linfocitos humanos periféricos a una dosis 104 veces superior a la exposición clínica prevista. El resultado del test de micronúcleos in vivo fue negativo.
No se halló evidencia de carcinogenicidad en estudios con administración oral y tópica en ratones y en un estudio en ratas con la dosis máxima tolerada por vía oral. La exposición a rivastigmina y a sus metabolitos fue aproximadamente equivalente a la exposición en humanos a las dosis más elevadas de rivastigmina cápsulas y parches transdérmicos.
En animales, la rivastigmina cruza la placenta y se excreta en la leche materna. Estudios en ratas y conejas gestantes no indicaron potencial teratogénico de la rivastigmina por vía oral. No se han llevado a cabo estudios específicos de la administración tópica en animales gestantes.
Los parches transdérmicos de rivastigmina no presentaron fototoxicidad. En algunos estudios de toxicidad dermatológica, se observó un leve efecto irritante en la piel de animales de laboratorio, incluidos los controles. Esto podría sugerir un potencial de rivastigmina parches transdérmicos para inducir eritemas leves en pacientes. Cuando se administró en ojos de conejos en estudios primarios de irritación ocular, la rivastigmina causó enrojecimiento e inflamación de la conjuntiva, opacidad corneal y miosis que persistió durante 7 días. En consecuencia, tanto el paciente como su cuidador deben evitar el contacto con los ojos tras manipular el parche (ver sección 4.4).
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Matriz:
• Poli [(2-etilhexil) acrilato, vinilacetato].
• Poliisobuteno de mediano peso molecular.
• Poliisobuteno de alto peso molecular.
• Sílice coloidal anhidra.
• Aceite de vaselina fluido
Lámina de soporte:
• Lámina de polietileno/resina termoplástica/poliéster recubierto de aluminio.
Lámina de liberación:
• Película de poliéster recubierta de fluoropolímero.
• Tinta de impresión anaranjada.
6.2 Incompatibilidades
Para evitar interferencias con las propiedades adhesivas del parche transdérmico, no debe usarse ninguna crema, loción o polvos en la zona de la piel donde se vaya a aplicar el parche.
6.3 Periodo de validez
3 años
6.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
Conservar el parche transdérmico dentro del sobre hasta su uso.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Cada sobre, diseñado a prueba de niños, está fabricado de un material multilaminado de papel/tereftalato de polietileno /aluminio/poliacrilonitrilo. Cada sobre contiene un parche transdérmico.
Cada parche transdérmico está protegido por una hoja de cobertura hecha de película de tereftalato de polietileno siliconado.
Se encuentran disponibles en envases que contienen 7 o 30 sobres y en multienvases que contienen 60 (2x30) o 90 (3x30) sobres.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Los parches transdérmicos utilizados se deben doblar por la mitad, con el lado adhesivo hacia dentro, meterlo en el sobre original y tirar de forma segura y fuera del alcance y vista de los niños. La eliminación de parches transdérmicos utilizados o no utilizados se realizará de acuerdo con las normativas locales o devolviéndolos a la farmacia.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
C/ Plom, 2-4, 5a planta
08038 - Barcelona España
¡m
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Abril 2014
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Mayo de 2014
16 de 16