1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Risperidona Accord 0,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG Risperidona Accord 1 mg comprimidos recubiertos con película EFG Risperidona Accord 2 mg comprimidos recubiertos con película EFG Risperidona Accord 3 mg comprimidos recubiertos con película EFG Risperidona Accord 4 mg comprimidos recubiertos con película EFG Risperidona Accord 6 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 0,5 mg de risperidona.

Excipientes:    Lactosa 63,65 mg (como lactosa monohidrato)

Almidón de maíz 20,50 mg

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

Cada comprimido recubierto con película contiene 1 mg de risperidona.

Excipientes:    Lactosa 127,30 mg (como lactosa monohidrato)

Almidón de maíz 41,00 mg

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

Cada comprimido recubierto con película contiene 2 mg de risperidona.

Excipientes:    Lactosa 126,35 mg (como lactosa monohidrato)

Almidón de maíz 41,00 mg

Colorante amarillo anaranjado S (E 110) 0,02 mg

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

Cada comprimido recubierto con película contiene 3 mg de risperidona.

Excipientes:    Lactosa 189,53 mg (como lactosa monohidrato)

Almidón de maíz 61,50 mg

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

Cada comprimido recubierto con película contiene 4 mg de risperidona.

Excipientes:    Lactosa 124,45 mg (como lactosa monohidrato)

Almidón de maíz 41,00 mg

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

Cada comprimido recubierto con película contiene 6 mg de risperidona.

Excipientes:    Lactosa 122,55 mg (como lactosa monohidrato)

Almidón de maíz 41,00 mg

Colorante amarillo anaranjado S (E 110) 0,01 mg

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA Para 0,5 mg:

Comprimido recubierto con película

Comprimido recubierto con película de color rojo ladrillo, redondo, biconvexo, liso en los dos lados.

Para 1 mg:

Comprimido recubierto con película

Comprimido recubierto con película de color blanco o casi blanco, oblongo, biconvexo, liso en los dos lados.

Para 2 mg:

Comprimido recubierto con película

Comprimido recubierto con película de color naranja claro, oblongo, biconvexo, liso en los dos lados.

Para 3 mg:

Comprimido recubierto con película

Comprimido recubierto con película de color amarillo claro, ovalado, biconvexo, con ranura en un lado y liso en el otro lado.

La ranura sirve para fraccionar y facilitar la deglución, pero no para dividir en dosis iguales. Para 4 mg:

Comprimido recubierto con película

Comprimido recubierto con película de color verde, oblongo, biconvexo y liso en los dos lados.

Para 6 mg:

Comprimido recubierto con película

Comprimido recubierto con película de color amarillo, redondo, biconvexo, liso en los dos lados.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

■    La risperidona está indicada para el tratamiento de la esquizofrenia.

■    La risperidona está indicada para el tratamiento de episodios maníacos moderados o graves asociados a trastornos bipolares.

■    La risperidona está indicada para el tratamiento a corto plazo (hasta 6 semanas) de agresividad persistente en pacientes con demencia de Alzheimer de moderada a grave que no responde a tratamientos no farmacológicos y cuando hay riesgo de lesiones a sí mismo o a otros.

■ La risperidona está indicada para el tratamiento sintomático a corto plazo (hasta 6 semanas) de agresividad persistente en trastornos de la conducta de niños a partir de 5 años y adolescentes con funcionamiento intelectual por debajo de la media o retraso mental diagnosticado según los criterios de DSM-IV, en los que la gravedad de la agresividad u otros comportamientos perturbadores requieren tratamiento farmacológico.

El tratamiento farmacológico debe ser una parte integral de un programa de tratamiento más amplio, que incluye la intervención psicosocial y educativa. Se recomienda que la risperidona sea recetada por un especialista en neurología infantil y psiquiatría infantil y de la adolescencia, o médicos que estén familiarizados con el tratamiento de trastornos de la conducta de niños y adolescentes.

4.2 Posología y forma de administración

Para dosis no alcanzables / viables con este medicamento se dispone de otras concentraciones

de este medicamento.

Esquizofrenia

Adultos

La risperidona se puede administrar una o dos veces al día.

El paciente debe empezar con 2 mg/día de risperidona. La dosis se puede incrementar el segundo día a 4 mg. Posteriormente, la dosis se puede mantener sin cambios o individualizar aún más, según sea necesario. La mayoría de los pacientes se beneficiarán de dosis diarias de entre 4 y 6 mg. En algunos pacientes, es posible que sea adecuada una pauta de ajuste de la dosis más lenta y una dosis inicial y de mantenimiento más baja.

Las dosis por encima de 10 mg/día no han demostrado una eficacia superior a las dosis inferiores y pueden provocar una mayor incidencia de síntomas extrapiramidales.

No se ha evaluado la seguridad de dosis superiores a 16 mg/día, por lo que se desaconseja el uso de dosis por encima de ese nivel.

Pacientes de edad avanzada

Se recomienda una dosis inicial de 0,5 mg dos veces al día. La dosis se puede ajustar individualmente con incrementos de 0,5 mg dos veces al día hasta 1 a 2 mg dos veces al día.

Población pediátrica

La risperidona no debe usarse en niños menores de 18 años con esquizofrenia debido a la ausencia de datos de eficacia.

Episodios maníacos en trastorno bipolar

Adultos

La risperidona se debe administrar una vez al día, empezando con 2 mg de risperidona. Los ajustes de dosis, si están indicados, se deben producir a intervalos no inferiores a 24 horas y en incrementos de dosis de 1 mg por día. La risperidona se puede administrar en dosis flexibles en un intervalo de 1 a 6 mg por día para optimizar el nivel de eficacia y tolerabilidad de cada paciente. No se han investigado dosis diarias por encima de 6 mg de risperidona en pacientes con episodios maníacos.

Al igual que todos los tratamientos sintomáticos, el uso continuado de risperidona se debe evaluar y justificar de forma periódica.

Ancianos

Se recomienda una dosis inicial de 0,5 mg dos veces al día. Esta dosis se puede ajustar individualmente con incrementos de 0,5 mg dos veces al día hasta 1 ó 2 mg dos veces al día. La experiencia clínica en ancianos es limitada por lo que se procederá con precaución.

Población pediátrica

La risperidona no debe usarse en niños menores de 18 años con manía bipolar debido a la ausencia de datos de eficacia.

Agresividad persistente en pacientes con demencia de Alzheimer moderada o grave

Se recomienda una dosis inicial de 0,25 mg dos veces al día. Esta dosis se puede ajustar individualmente con incrementos de 0,25 mg dos veces al día, con una separación de al menos un día, si es necesario. La dosis óptima es de 0,5 mg dos veces al día para la mayoría de los pacientes. Sin embargo, algunos pacientes se pueden beneficiar de dosis de hasta 1 mg dos veces al día.

No se debe utilizar risperidona durante más de 6 semanas en pacientes con agresividad persistente en demencia de Alzheimer. Durante el tratamiento, los pacientes deben ser evaluados con frecuencia y regularidad, y se volverá a evaluar la necesidad de continuar el tratamiento.

Trastorno de la conducta

Niños y adolescentes de 5 a 18 años de edad

Para personas de ^50 kg, se recomienda una dosis inicial de 0,5 mg una vez al día. Esta dosis se puede ajustar individualmente con incrementos de 0,5 mg una vez al día, con una separación de al menos un día, si es necesario. La dosis óptima es de 1 mg una vez al día para la mayoría de los pacientes. No obstante, algunos pacientes se pueden beneficiar de 0,5 mg una vez al día mientras otros requieren 1,5 mg una vez al día. Para personas de < 50 kg, se recomienda una dosis inicial de 0,25 mg una vez al día. Esta dosis se puede ajustar individualmente con incrementos de 0,25 mg una vez al día con una separación de al menos un día, si es necesario. La dosis óptima es de 0,5 mg una vez al día para la mayoría de los pacientes. Sin embargo, algunos pacientes se pueden beneficiar de 0,25 mg una vez al día mientras que otros pueden requerir 0,75 mg una vez al día.

Al igual que todos los tratamientos sintomáticos, el uso continuado de risperidona se debe evaluar y justificar de forma periódica.

Se desaconseja el uso de risperidona en niños menores de 5 años ya que no se dispone de experiencia en niños menores de 5 años con este trastorno.

Insuficiencia renal y hepática

Los pacientes con insuficiencia renal tienen menos capacidad para eliminar la fracción antipsicótica activa que los adultos con función renal normal. Los pacientes con función hepática alterada presentan una mayor concentración plasmática de la fracción libre de risperidona.

Independientemente de la indicación, se debe reducir a la mitad la dosis inicial y las dosis posteriores, y el ajuste de la dosis debe ser más lento en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

La risperidona se debe usar con precaución en estos grupos de pacientes.

Forma de administración

La risperidona se debe administrar por vía oral. Los alimentos no afectan a la absorción de la risperidona.

Se recomienda suspender el tratamiento de forma gradual hasta su interrupción. En muy raras ocasiones se han descrito síntomas agudos de retirada que incluyen náuseas, vómitos, sudores e insomnio después de interrupción abrupta de altas dosis de antipsicóticos (ver sección 4.8). También pueden reaparecer los síntomas psicóticos y se ha notificado la aparición de trastornos del movimiento involuntario (tales como acatisia, distonía y discinesia).

Cambio desde otros antipsicóticos

Cuando sea apropiado desde el punto de vista médico, se recomienda interrumpir de forma gradual el tratamiento anterior al mismo tiempo que se inicia el tratamiento con risperidona. Asimismo, y si es adecuado desde el punto de vista médico, cuando se interrumpe el tratamiento con antipsicóticos depot, se puede iniciar el tratamiento con risperidona sustituyendo la siguiente inyección programada. Se debe evaluar de forma periódica la necesidad de continuar con la medicación antiparkinsoniana en uso.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la risperidona o a alguno de los excipientes.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pacientes de edad avanzada con demencia

Incremento de la mortalidad en pacientes ancianos con demencia

En un meta-análisis de 17 ensayos controlados con antipsicóticos atípicos, incluyendo risperidona, los pacientes de edad avanzada con demencia tratados con antipsicóticos atípicos, presentaron un aumento de la mortalidad comparado con los pacientes que recibieron placebo. En los ensayos controlados con placebo sobre risperidona oral en esta población, la incidencia de mortalidad fue del 4,0 % en los pacientes tratados con risperidona y del 3,1 % en los tratados con placebo. La razón de probabilidades (intervalo de confianza exacto del 95 %) fue de 1,21 (0,7; 2,1). La edad media (intervalo) de los pacientes que fallecieron fue de 86 años (intervalo de 67 a 100). Los datos de dos grandes estudios observacionales mostraron que los pacientes de edad avanzada con demencia que son tratados con antipsicóticos convencionales presentan también un pequeño aumento del riesgo de muerte en comparación con los no tratados. No hay datos suficientes para dar una estimación firme de la magnitud del riesgo y la causa del aumento del riesgo no se conoce. El alcance de los hallazgos sobre el aumento de la mortalidad en los estudios observacionales no está claro, podría atribuirse al antipsicótico en contraposición a ciertas características de los pacientes.

Uso concomitante con furosemida

En los ensayos de risperidona controlados con placebo en ancianos con demencia, se observó una mayor incidencia de mortalidad en pacientes tratados con furosemida más risperidona (7,3%; edad media 89 años, intervalo 75-97) en comparación con los pacientes tratados con risperidona sola (3,1%; edad media 84 años, intervalo 70-96) o furosemida sola (4,1%; edad media 80 años, intervalo 67-90). Se observó un incremento de la mortalidad en pacientes tratados con furosemida más risperidona en dos de los cuatro ensayos clínicos. El uso concomitante de risperidona con otros diuréticos (principalmente diuréticos tiazídicos a dosis bajas) no se asoció a hallazgos similares.

No se ha identificado ningún mecanismo fisiopatológico que explique este hallazgo y no se observó ningún patrón coherente para la causa de muerte. No obstante, se procederá con precaución y se tendrán en cuenta los riesgos y beneficios de esta combinación o del tratamiento asociado a otros diuréticos potentes antes de decidir su uso. No se observó una mayor incidencia de mortalidad en pacientes que toman otros diuréticos como medicación concomitante con risperidona. Independientemente del tratamiento, la deshidratación fue un factor de riesgo global para la mortalidad y por tanto se debe evitar con mucho cuidado en ancianos con demencia.

Acontecimientos adversos cerebrovasculares (AACV)

En los ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo realizados con pacientes con demencia tratados con algunos antipsicóticos atípicos, se ha observado que aumenta aproximadamente 3 veces el riesgo de acontecimientos adversos cerebrovasculares Los datos agrupados de seis estudios controlados con placebo con risperidona en los que participaron principalmente ancianos (> 65 años de edad) con demencia mostraron que los AACV (graves y no graves, combinados) se produjeron en el 3,3% (33/1009) de los pacientes tratados con risperidona y en el 1,2% (8/712) de los pacientes tratados con placebo. El odds ratio (intervalo de confianza exacto del 95%) fue de 2,96 (1,34, 7,50). Se desconoce el mecanismo de este aumento del riesgo. No se puede excluir un mayor riesgo para otros antipsicóticos u otras poblaciones de pacientes. La risperidona se debe usar con precaución en pacientes con factores de riesgo de ictus.

El riesgo de AACV fue significativamente más elevado en pacientes con demencia de tipo mixta o vascular en comparación con la demencia de Alzheimer. Por tanto, los pacientes con otros tipos de demencias distintos al Alzheimer no deben ser tratados con risperidona.

Se advierte a los médicos que evalúen los riesgos y beneficios del uso de risperidona en pacientes ancianos con demencia, teniendo en cuenta los factores predictivos de riesgo de ictus en el paciente individual. Se debe informar a pacientes/cuidadores para que notifiquen inmediatamente los signos y síntomas de posibles AACV tales como debilidad repentina o entumecimiento de la cara, brazos o piernas, y problemas del habla o la visión. Se considerarán sin demora todas las opciones de tratamiento, incluida la interrupción de risperidona.

Risperidona sólo debe utilizarse a corto plazo para la agresividad persistente en pacientes con demencia de Alzheimer de moderada a grave para complementar los tratamientos no farmacológicos que tienen una eficacia limitada o no la tienen y cuando hay riesgo potencial de lesiones a sí mismo o a otros.

Los pacientes deben ser reevaluados con regularidad y se valorará de nuevo la necesidad de continuar el tratamiento.

Hipotensión ortostática

Debido a la actividad alfa-bloqueante de la risperidona, se puede producir hipotensión (ortostática), especialmente durante el periodo inicial de ajuste de la dosis. Se ha observado hipotensión clínicamente significativa después de la comercialización con el uso concomitante de risperidona y tratamiento antihipertensivo. La risperidona se debe usar con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (p. ej., insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, alteraciones de la conducción, deshidratación, hipovolemia o enfermedad cerebrovascular), y la dosis se debe ajustar gradualmente según las recomendaciones (ver sección 4.2). Si aparece hipotensión, se considerará la reducción de la dosis.

Discinesia tardía/Síntomas extrapiramidales (DT/SEP)

Los medicamentos con propiedades antagonistas del receptor de la dopamina se han asociado a la inducción de la discinesia tardía, que se caracteriza por movimientos involuntarios rítmicos, predominantemente de la lengua y/o la cara.

La aparición de los síntomas extrapiramidales es un factor de riesgo de discinesia tardía. Si aparecen signos y síntomas de la discinesia tardía, se considerará la suspensión de todos los antipsicóticos.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM)

Se han notificado casos de síndrome neuroléptico maligno, dolencia caracterizada por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad del sistema autónomo, alteraciones de la consciencia y niveles elevados de creatina fosfocinasa sérica, con el uso de antipsicóticos. Otros signos pueden ser mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda. En este caso, se suspenderá la administración de todos los antipsicóticos, incluida la risperidona.

Enfermedad de Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy

Los médicos deben sopesar los riesgos y beneficios de recetar antipsicóticos, incluyendo risperidona, a pacientes con enfermedad de Parkinson o demencia con cuerpos de Lewy (DCL). La enfermedad de Parkinson puede empeorar con la risperidona. Los dos grupos pueden tener mayor riesgo de síndrome maligno neuroléptico, así como tener una mayor sensibilidad a los medicamentos antipsicóticos; estos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos. La manifestación de esta mayor sensibilidad puede incluir confusión, obnubilación, inestabilidad postural con caídas frecuentes, además de síntomas extrapiramidales.

Hiperglucemia y diabetes mellitus

Durante el tratamiento con risperidona, se han notificado casos de hiperglucemia, diabetes mellitus, y exacerbación de una diabetes preexistente. En algunos casos, se ha notificado un aumento del peso corporal previo que puede ser un factor predisponente. La asociación con cetoacidosis se ha notificado muy raramente y raramente con coma diabético. Se recomienda una monitorización clínica adecuada de acuerdo con las guías antipsicóticas utilizadas. A los pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluyendo risperidona, se les debe monitorizar los síntomas de la hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y a los pacientes con diabetes mellitus se les debe monitorizar regularmente el empeoramiento del control de glucosa.

Aumento de _peso

Se ha notificado un aumento de peso significativo con el uso de risperidona. Se debe realizar regularmente una monitorización del peso.

Hiperprolactinemia

Estudios de cultivos tisulares sugieren que el crecimiento celular en tumores de mama humanos puede estar estimulado por la prolactina. Aunque hasta ahora no se ha demostrado una asociación clara con la administración de antipsicóticos en estudios clínicos y epidemiológicos, se recomienda precaución en pacientes con hiperprolactinemia preexistente y en pacientes con posibles tumores dependientes de prolactina.

Prolongación del QT

En muy raras ocasiones, se han notificado casos postcomercilización de prolongación del QT. Como ocurre con otros antipsicóticos, se recomienda precaución cuando se prescriba risperidona a pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, antecedentes familiares de prolongación del QT, bradicardia o alteraciones de electrolitos (hipopotasemia, hipomagnesemia), ya que puede incrementar el riesgo de efectos arritmógenos, y en su uso concomitante con medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT.

Convulsiones

La risperidona debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o de otros trastornos que disminuyen potencialmente el umbral de convulsión.

Priapismo

Puede ocurrir priapismo con el tratamiento con risperidona debido a sus efectos bloqueantes alfa-adrenérgicos.

Tromboembolismo venoso (TEV)

Se han notificado casos de tromoboembolismo venoso (TEV) con fármacos antipsicóticos. Dado que los pacientes tratados con antipsicóticos a menudo presentan factores de riesgo adquiridos para TEV, deben identificarse todos los factores de riesgo posibles para TEV antes y durante el tratamiento con risperidona y tomarse medidas preventivas.

Regulación de la temperatura corporal

Se ha atribuido a los medicamentos antipsicóticos la alteración de la capacidad corporal de reducir la temperatura corporal central. Se recomienda tomar las medidas oportunas cuando se prescriba risperidona a pacientes que vayan a experimentar circunstancias que puedan contribuir a una elevación en la temperatura central p. ej. ejercicio intenso, exposición a calor extremo, tratamiento concomitante con medicamentos de actividad anticolinérgica o deshidratación.

Niños y adolescentes

Antes de prescribir risperidona a un niño o adolescente con trastorno de conducta, se deben evaluar las causas físicas y sociales del comportamiento agresivo tales como dolor o condiciones ambientales inadecuadas.

En esta población se debe monitorizar estrechamente el efecto sedante de la risperidona por las posibles consecuencias en la capacidad de aprendizaje. Un cambio en el tiempo de administración de risperidona puede mejorar el impacto de la sedación en las facultades de atención en niños y adolescentes.

La risperidona se asoció a aumentos medios del peso corporal y del índice de masa corporal (IMC). Los cambios en la talla en estudios de extensión abiertos a largo plazo estuvieron dentro de lo previsto para la edad. No se ha estudiado adecuadamente el efecto terapéutico de la risperidona a largo plazo sobre la maduración sexual y la talla.

Debido a los posibles efectos de la hiperprolactinemia prolongada en el crecimiento y la maduración sexual en niños y adolescentes, se debe considerar la evaluación clínica regular del estado endocrino, como mediciones de la talla, peso, maduración sexual, monitorización de la función menstrual y otros posibles efectos relacionados con la prolactina.

Durante el tratamiento con risperidona se debe llevar a cabo un estudio regular de los síntomas extrapiramidales y otros trastornos del movimiento.

Para recomendaciones específicas de la posología en niños y adolescentes, ver sección 4.2.

Excipientes

Los comprimidos recubiertos con película contienen lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Los comprimidos de 2 mg y 6 mg contienen el colorante amarillo anaranjado FCF (E110), que puede causar una reacción alérgica.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Al igual que ocurre con otros antipsicóticos, se aconseja precaución cuando se prescriba risperidona con medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT, p. ej. antiarrítmicos de clase Ia (p. ej. quinidina, disopiramida, procainamida), antiarrítmicos de clase III (p. ej. amiodarona, sotalol), antidepresivos tricíclicos (amitriptilina), antidepresivos tetracíclicos (maprotilina), algunos antihistamínicos, otros antipsicóticos, algunos antipalúdicos (quinina y mefloquina), y con medicamentos que provocan desequilibrio electrolítico (hipopotasemia, hipomagnesemia), bradicardia, o aquellos que inhiben el metabolismo hepático de la risperidona. Esta lista es indicativa y no exhaustiva.

Potencial de la risperidona para afectar a otros medicamentos:

La risperidona se debe usar con precaución en combinación con otras sustancias que actúan a nivel central, particularmente se incluye el alcohol, opiáceos, antihistaminas y benzodiacepinas debido al mayor riesgo de sedación.

La risperidona puede antagonizar el efecto de levodopa y otros agonistas de la dopamina. Si se estima esta combinación necesaria, especialmente en la enfermedad de Parkinson en fase final, se debe prescribir la menor dosis efectiva de cada tratamiento.

Se ha observado hipotensión clínicamente significativa después de la comercialización con el uso concomitante de risperidona y tratamientos antihipertensivos.

La risperidona no muestra un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética del litio, valproato, digoxina o topiramato.

Potencial de otros medicamentos para afectar a la risperidona:

Se ha demostrado que la carbamazepina reduce las concentraciones plasmáticas de la fracción antipsicótica activa de risperidona. Se han observado efectos similares p. ej. con rifampicina, fenitoína y fenobarbital, que también son inductores de la enzima hepática CYP 3A4 y de la glucoproteína P. Cuando se inicia o suspende la administración de carbamazepina u otros inductores de la enzima hepática CYP 3A4 y la glucoproteína P (P-gp), el médico deberá volver a evaluar la posología de risperidona.

Fluoxetina y paroxetina, inhibidores de CYP 2D6, aumentan la concentración plasmática de risperidona, pero no tanto la fracción antipsicótica activa. Cabe esperar que otros inhibidores de CYP 2D6, como la quinidina, puedan afectar a las concentraciones plasmáticas de risperidona de una manera similar. Cuando se inicia o se suspende la administración de fluoxetina o paroxetina concomitantes, el médico deberá volver a evaluar la posología de risperidona.

El verapamilo, un inhibidor de CYP 3A4 y P-gp, aumenta la concentración plasmática de risperidona.

Galantamina y donepezilo no muestran un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la risperidona ni sobre la fracción antipsicótica activa.

Las fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos y algunos beta-bloqueantes pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de risperidona pero no las de la fracción antipsicótica activa. La amitriptilina no afecta a la farmacocinética de la risperidona ni la fracción antipsicótica activa. La cimetidina y ranitidina aumentan la biodisponibilidad de risperidona, pero sólo ligeramente la de la fracción antipsicótica activa. La eritromicina, un inhibidor de CYP 3A4, no modifica la farmacocinética de la risperidona ni de la fracción antipsicótica activa.

El uso combinado de los psicoestimulantes (p. ej. metilfenidato) con risperidona en niños y adolescentes no alteró la farmacocinética ni la eficacia de la risperidona.

Ver la sección 4.4 en relación con el aumento de la mortalidad en ancianos con demencia que reciben furosemida de forma concomitante.

Se desaconseja el uso concomitante de risperidona oral con paliperidona ya que paliperidona es el metabolito activo de la risperidona y la combinación de los dos puede dar lugar a una exposición aditiva a la fracción antipsicótica.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de risperidona en mujeres embarazadas.

Según los datos post-comercialización, se observaron síntomas extrapiramidales reversibles en los recién nacidos tras el uso de risperidona durante el último trimestre de embarazo. Por tanto, los recién nacidos deben ser controlados cuidadosamente. La risperidona no fue teratogénica en los estudios en animales pero se observaron otros tipos de toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Por tanto, la risperidona no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario. Si es necesaria la interrupción durante el embarazo, no se debe hacer bruscamente.

Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (incluido Risperidona Accord) durante el tercer trimestre del embarazo presentan riesgos de reacciones adversas incluidos los síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia que pueden variar en gravedad y duración tras el parto. Ha habido informes de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o trastorno de alimentación. En consecuencia, se debe controlar minuciosamente a los recién nacidos.

Lactancia

En los estudios en animales, la risperidona y la 9-hidroxi-risperidona se excretan en la leche. Se ha demostrado que la risperidona y la 9-hidroxi-risperidona también se excretan en la leche materna de seres humanos en pequeñas cantidades. No se dispone de datos sobre reacciones adversas en lactantes. Por tanto, se deben sopesar los beneficios de la lactancia materna frente a los riesgos potenciales para el niño.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de la risperidona sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas pequeña o moderada, debido a posibles efectos sobre el sistema nervioso y visual (ver sección 4.8). Por tanto, se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta conocer su sensibilidad individual.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas farmacológicas notificadas con más frecuencia (incidencia ¿ 10%) son: parkinsonismo, cefalea e insomnio.

Las siguientes son todas las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos y postcomercialización. Se aplican los siguientes términos y frecuencias: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000 a < 1/100); raras (> 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede calcularse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Reacciones adversas por frecuencia y clasificación de órganos y sistemas:

Exploraciones complementarias
Frecuentes	Aumento de prolactina en sangre3 , aumento de peso
Poco frecuentes	Prolongación del QT del electrocardiograma, anomalías del electrocardiograma, elevación de las transaminasas, disminución del recuento de leucocitos, aumento de la temperatura corporal, aumento del recuento de eosinófilos, disminución de la hemoglobina, aumento de la creatina fosfocinasa en sangre
Raras	Disminución de la temperatura corporal
Trastornos cardiacos

Frecuentes	Taquicardia
Poco frecuentes	Bloqueo auriculoventricular, bloqueo de rama, fibrilación auricular, bradicardia sinusal, palpitaciones
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Poco frecuentes	Anemia, trombocitopenia
Raras	Granulocitopenia
Frecuencia desconocida	Agranulocitosis
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes	Parkinsonismo13 , cefalea
Frecuentes	Acatisiab, mareos, temblorb, distoníab, somnolencia, sedación, letargo, discinesiab
Poco frecuentes	Ausencia de respuesta a estímulos, pérdida de conciencia, síncope, reducción del nivel de conciencia, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, disartria, alteración de la atención, hipersomnia, mareo postural, trastorno del equilibrio, discinesia tardía, trastorno del habla, coordinación anómala, hipoestesia
Raras	Síndrome neuroléptico maligno, coma diabético, trastorno cerebrovascular, isquemia cerebral, trastorno del movimiento
Trastornos oculares
Frecuentes	Visión borrosa
Poco frecuentes	Conjuntivitis, hiperemia ocular, supuración ocular, inflamación ocular, sequedad ocular, aumento del lagrimeo, fotofobia
Raras	Agudeza visual reducida, movimientos oculares, glaucoma
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes	Dolor de oídos, acúfenos
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes	Disnea, epistaxis, tos, congestión nasal, dolor faringolaríngeo
Poco frecuentes	Sibilancias, neumonía por aspiración, congestión pulmonar, trastorno respiratorio, estertores, congestión de las vías respiratorias, disfonía
Raras	Síndrome de apnea del sueño, hiperventilación
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes	Vómitos, diarrea, estreñimiento, náuseas, dolor abdominal, dispepsia, xerostomía, molestias estomacales
Poco frecuentes	Disfagia, gastritis, incontinencia fecal, fecaloma
Raras	Obstrucción intestinal, pancreatitis, inflamación de los labios, queilitis
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes	Enuresis
Poco frecuentes	Retención urinaria, disuria, incontinencia urinaria, polaquiuria
Trastornos de la piel y t	el tejido subcutáneo
Frecuentes	Erupción, eritema
Poco frecuentes	Angioedema, lesión cutánea, trastorno cutáneo, prurito, acné, coloración de la piel, alopecia, dermatitis seborreica, sequedad de piel, hiperqueratosis
Raras	Caspa
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes	Artralgia, dolor de espalda, dolor en extremidad
Poco frecuentes	Debilidad muscular, mialgia, dolor en el cuello, inflamación de las articulaciones, postura anómala, rigidez articular, dolor torácico osteomuscular

Raras	Rabdomiolisis
Trastornos endocrinos
Raras	Secreción inadecuada de hormona antidiurética
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes	Aumento del apetito, disminución del apetito
Poco frecuentes	Diabetes mellitus, anorexia, polidipsia, hiperglucemia
Raras	Hiopglucemia
Muy raras	Cetoacidosis diabética
Frecuencia desconocida	Intoxicación por agua
Infecciones e infestaciones
Frecuentes	Neumonía, gripe, bronquitis, infección de las vías respiratorias superiores, infección de las vías urinarias
Poco frecuentes	Sinusitis, infección vírica, infección del oído, amigdalitis, celulitis, otitis media, infección ocular, infección localizada, acarodermatitis, infección de las vías respiratorias, cistitis, onicomicosis
Raras	Otitis media crónica
Trastornos vasculares
Poco frecuentes	Hipotensión, hipotensión ortostática, rubefacción
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes	Pirexia, fatiga, edema periférico, astenia, dolor torácico
Poco frecuentes	Edema facial, alteración de la marcha, sensación anormal, aletargamiento, enfermedad pseudogripal, sed, malestar torácico, escalofríos
Raras	Edema generalizado, hipotermia, síndrome de abstinencia de medicamentos, frialdad periférica
Trastornos del sistema inmunológico
Poco frecuentes	Hipersensibilidad
Raras	Hipersensibilidad al fármaco
Frecuencia desconocida	Reacción anafiláctica
Trastornos hepatobiliares
Raras	Ictericia
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuentes	Amenorrea, disfunción sexual, disfunción eréctil, trastorno de eyaculación, galactorrea, ginecomastia, trastorno menstrual, secreción vaginal
Frecuencia desconocida	Priapismo
Trastornos psiquiátricos
Muy frecuentes	Insomnio
Frecuentes	Ansiedad, agitación, trastorno del sueño
Poco frecuentes	Estado de confusión, manía, libido reducida, apatía, nerviosismo
Raras	Anorgasmia, afecto plano
Embarazo, puerperio y condiciones perinatales
Frecuencia desconocida	Síndrome de abstinencia al fármaco neonatal

^a La hiperprolactinemia puede dar lugar en algunos casos a ginecomastia, alteraciones menstruales, amenorrea, galactorrea.

^b Puede aparecer un trastorno extrapiramidal: parkinsonismo (hipersecreción salival, rigidez osteomuscular, parkinsonismo, babeo, rigidez en rueda dentada, bradicinesia, hipocinesia, facies de máscara, tensión muscular, acinesia, rigidez nucal, rigidez muscular, marcha festinante y reflejo glabelar anómalo), acatisia, (acatisia, inquietud, hipercinesia, y síndrome de las piernas inquietas), temblor, discinesia (discinesia, espasmos musculares, coreatetosis, atetosis y mioclono), distonía.

La distonía incluye distonía, espasmos musculares, hipertonía, tortícolis, contracciones musculares involuntarias, contractura muscular, blefaroespasmo, crisis oculógiras, parálisis de la lengua, espasmo facial, laringoespasmo, miotonía, opistótono, espasmo orofaríngeo, pleurotótono, espasmo de la lengua y trismo. El temblor incluye temblor y temblor en reposo parkinsoniano. Se debe tener en cuenta que se incluye un abanico más amplio de síntomas, que no necesariamente tienen un origen extrapiramidal.

^c.En ensayos controlados con placebo, se notificó diabetes mellitus en 0,18 % de los pacientes tratados con risperidona comparado con un valor de 0,11 % del grupo placebo. La incidencia global de todos los ensayos clínicos fue del 0,43 % en todos los pacientes tratados con risperidona.

A continuación se recoge una lista de RAs adicionales asociadas a risperidona que han sido identificadas como tales en ensayos clínicos de investigación de la formulación de risperidona inyectable de larga duración, pero que no aparecieron como RAs en los ensayos clínicos con risperidona oral. En esta tabla no constan las RAs específicamente asociadas a la formulación ni a risperidona inyectable.

Efectos de clase

Como ocurre con otros antipsicóticos, se han notificado casos muy raros de prolongación del QT en la experiencia post-comercialización con risperidona. Otros efectos cardiacos relacionados con la clase notificados con los antipsicóticos que prolongan el intervalo QT incluyen arritmia ventricular, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular, muerte súbita, paro cardiaco y Torsades de Pointes.

Tromboembolismo venoso

Se han notificado con medicamentos antipsicóticos (frecuencia no conocida) casos de tromboembolismo venoso entre los que se incluyen casos de embolismo pulmonar y casos de trombosis venosa profunda.

Aumento de peso

Las proporciones de pacientes adultos con esquizofrenia tratados con risperidona y placebo que cumplen un criterio de aumento de peso de ¿ 7% del peso corporal se compararon en un grupo de ensayos controlados con placebo de 6 a 8 semanas, y se observó una mayor incidencia estadísticamente significativa de aumento de peso para risperidona (18%) en comparación con placebo (9%). En un grupo de estudios de 3 semanas controlados con placebo en pacientes adultos con manía aguda, la incidencia de aumento de peso de ¿ 7% al final del estudio fue comparable en los grupos de risperidona (2,5%) y placebo (2.4%), y era ligeramente superior en el grupo de control activo (3,5%).

En una población de niños y adolescentes con trastornos de conducta y otros trastornos de comportamiento perturbador, en estudios a largo plazo, el peso aumentó en una media de 7,3 kg después de 12 meses de tratamiento. El aumento de peso esperado para los niños normales entre 5-12 años de edad es de 3 a 5 kg por año. De los 12 a los 16 años, esta magnitud de aumento de 3 a 5 kg por año se mantiene para las niñas, mientras que los niños aumentan aproximadamente 5 kg por año.

Información adicional sobre poblaciones especiales

Las reacciones adversas que fueron notificadas con mayor incidencia en pacientes ancianos con demencia o pacientes pediátricos que en las poblaciones adultas se describen a continuación:

Ancianos con demencia

Las reacciones adversas de accidente isquémico transitorio y accidente cerebrovascular se notificaron en los ensayos clínicos con una frecuencia del 1,4% y 1,5%, respectivamente, en ancianos con demencia. Además, las siguientes reacciones adversas se notificaron con una frecuencia de ^5% en ancianos con demencia y con al menos el doble de frecuencia de lo observado en otras poblaciones adultas: infección de las vías urinarias, edema periférico, letargo y tos.

Población pediátrica

Las siguientes reacciones adversas fueron notificadas con una frecuencia ¿ 5% en pacientes pediátricos (5-17 años) y con al menos el doble de frecuencia observada en ensayos clínicos en adultos: somnolencia/sedación, fatiga, cefalea, aumento del apetito, vómitos, infección de las vías respiratorias superiores, congestión nasal, dolor abdominal, mareos, tos, pirexia, temblor, diarrea y enuresis.

4.9 Sobredosis

Síntomas

En general, los signos y síntomas notificados han sido los resultantes de una exageración de los efectos farmacológicos conocidos de risperidona. Estos incluyen sopor y sedación, taquicardia e hipotensión y síntomas extrapiramidales. En casos de sobredosis, se ha notificado prolongación del QT y convulsiones. Se ha notificado Torsade de Pointes asociada a sobredosis combinada de risperidona y paroxetina.

En caso de sobredosis aguda, se debe considerar la posibilidad de que estén implicados varios fármacos.

Tratamiento

Establecer y mantener una vía respiratoria abierta, y asegurar una oxigenación y ventilación adecuadas. Se considerará la posibilidad de realizar un lavado gástrico (después de la intubación, si el paciente está inconsciente) y administrar carbón activado junto con un laxante sólo cuando el tiempo transcurrido desde la toma del fármaco sea inferior a una hora. El control cardiovascular se debe iniciar inmediatamente y debe incluir un control electrocardiográfico continuo para detectar posibles arritmias.

No hay un antídoto específico para la risperidona. Por tanto, se deben iniciar las medidas de apoyo apropiadas. La hipotensión y el colapso circulatorio se deben tratar con las medidas apropiadas, como líquidos intravenosos y/o agentes simpatomiméticos. En caso de síntomas extrapiramidales graves, se debe administrar medicación anticolinérgica. Se debe mantener una estrecha supervisión y control médicos hasta que se recupere el paciente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros antipsicóticos, código ATC: NO5AXO8

Mecanismo de acción

La risperidona es un antagonista monoaminérgico selectivo con propiedades únicas. Tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT₂ serotonérgicos y D₂ dopaminérgicos. La risperidona se une también a los receptores adrenérgicos alfa₁ y, con menor afinidad, a los receptores histaminérgicos H₁ y adrenérgicos alfa₂. La risperidona no tiene afinidad por los receptores colinérgicos. Aunque la risperidona es un potente antagonista D2, del que se considera que mejora los síntomas positivos de la esquizofrenia, provoca menos depresión de la actividad motora e inducción de catalepsia que los antipsicóticos clásicos. El antagonismo central equilibrado de la serotonina y dopamina puede reducir el riesgo de reacciones adversas extrapiramidales y ampliar la actividad terapéutica a los síntomas negativos y afectivos de la esquizofrenia.

Efectos _ farmacodinámicos

Esquizofrenia

La eficacia de la risperidona en el tratamiento a corto plazo de la esquizofrenia se estableció en cuatro estudios de 4 a 8 semanas de duración, en los que participaron más de 2500 pacientes que cumplían los criterios DSM-IV para la esquizofrenia. En un ensayo de 6 semanas controlado con placebo con ajuste de la dosis de risperidona en dosis de hasta 10 mg/día dos veces al día, risperidona fue superior al placebo en la puntuación total de la Escala Abreviada de Evaluación Psiquiátrica (BPRS). En un ensayo de 8 semanas, controlado con placebo, con cuatro dosis fijas de risperidona (2, 6, 10 y 16 mg/día, administrado dos veces al día), los cuatro grupos de risperidona fueron superiores al placebo en la puntuación total de la Escala del Síndrome Positivo y Negativo (PANSS). En un ensayo de comparación de dosis de 8 semanas, en el que se compararon cinco dosis fijas de risperidona (1, 4, 8, 12, y 16 mg/día administrados dos veces al día), los grupos de dosis de risperidona de 4, 8 y 16 mg/día fueron superiores al grupo de dosis de 1 mg de risperidona en la puntuación total de la escala PANSS. En un ensayo de comparación de dosis controlado con placebo de 4 semanas, en el que se compararon dos dosis fijas de risperidona (4 y 8 mg/día administrados una vez al día), los dos grupos de dosis de risperidona fueron superiores al placebo en varias medidas de la PANSS, incluida la PANS total y una medición de la respuesta (reducción > 20% en la puntuación total de la PANSS). En un ensayo a largo plazo, pacientes ambulatorios adultos que cumplían en su mayoría los criterios DSM-IV para la esquizofrenia y que habían permanecido clínicamente estables durante al menos 4 semanas con un fármaco antipsicótico fueron aleatorizados para recibir risperidona de 2 a 8 mg/día o haloperidol durante un periodo de 1 a 2 años para la observación de recaídas. El tiempo hasta la recaída fue significativamente superior en los pacientes tratados con risperidona que en los tratados con haloperidol.

Episodios maníacos en trastorno bipolar

La eficacia de la risperidona en monoterapia para el tratamiento agudo de episodios maníacos asociados a trastorno bipolar I se demostró en tres estudios de monoterapia, doble ciego y controlados con placebo, en aproximadamente 820 pacientes que tenían trastorno bipolar I, según los criterios DSM-IV. En los tres estudios se demostró que la administración de 1 a 6 mg/día (dosis inicial 3 mg en dos estudios y 2 mg en un estudio) de risperidona era significativamente superior a placebo en el criterio principal de valoración especificado previamente, esto es, el cambio desde el inicio en la puntuación de la Escala de Valoración de la Manía de Young (YMRS) en la semana 3. Los resultados secundarios de eficacia estuvieron en general en consonancia con el resultado principal. El porcentaje de pacientes con una reducción de ¿ 50% en la puntuación YMRS total desde el inicio hasta el criterio de valoración de 3 semanas fue significativamente superior para risperidona que para el placebo. Uno de los tres estudios incluía un grupo de haloperidol y una fase de mantenimiento doble ciego de 9 semanas. La eficacia se mantuvo a lo largo del periodo de tratamiento de mantenimiento de 9 semanas. El cambio desde el inicio en la YMRS total demostró una mejora continuada y fue comparable entre risperidona y haloperidol en la semana 12.

La eficacia de la adición de risperidona a los estabilizadores del estado de ánimo en el tratamiento de la manía aguda se demostró en uno de los dos estudios doble ciego de 3 semanas de duración en los que participaron aproximadamente 300 pacientes que cumplían los criterios DSM-IV para trastorno bipolar I. En un estudio de 3 semanas de duración, la adición de risperidona de 1 a 6 mg/día, con una dosis inicial de 2 mg/día, a litio o valproato fue superior al litio o valproato solos en el criterio principal de valoración especificado previamente, esto es, el cambio desde el inicio en la puntuación total de YMRS en la semana 3. En un segundo estudio de 3 semanas de duración, risperidona 1-6 mg/día, con una dosis inicial de 2 mg/día, combinada con litio, valproato o carbamazepina no fue superior al litio, valproato o carbamazepina solos en la reducción de la puntuación total de YMRS. Una posible explicación para el fracaso de este estudio fue la inducción del aclaramiento de risperidona y 9-hidroxi-risperidona por la carbamazepina, que se tradujo en concentraciones subterapéuticas de risperidona y 9-hidroxi-risperidona. Cuando el grupo de carbamazepina fue excluido en un análisis retrospectivo, la risperidona combinada con litio o valproato fue superior al litio o valproato solos en la reducción de la puntuación total YMRS.

Agresividad persistente en demencia

La eficacia de la risperidona en el tratamiento de los Síntomas Conductuales y Psicológicos de la Demencia (BPSD), que incluye alteraciones de comportamiento tales como agresividad, agitación, psicosis, actividad y trastornos afectivos, se demostró en tres estudios doble ciego y controlados con placebo, en 1150 ancianos con demencia de moderada a grave. Un estudio incluía dosis fijas de risperidona de 0,5, 1 y 2 mg/día. Dos estudios de dosis flexible incluían grupos de dosis de risperidona en el intervalo de 0,5 a 4 mg/día y 0,5 a 2 mg/día, respectivamente. Risperidona mostró una eficacia estadísticamente significativa y clínicamente importante en el tratamiento de la agresividad, y menos uniformemente en el tratamiento de la agitación y la psicosis en ancianos con demencia (según se midió con la Escala de Evaluación de la Patología del Comportamiento en la Enfermedad de Alzheimer [BEHAVE-AD] y el Inventario de Agitación de Cohen-Mansfield [CMAI]). El efecto terapéutico de la risperidona fue independiente de la puntuación del examen breve del estado mental (MMSE) (y en consecuencia de la gravedad de la demencia); de las propiedades sedantes de la risperidona; de la presencia o ausencia de psicosis y del tipo de demencia, de Alzheimer, vascular o mixta (ver también sección 4.4).

Trastorno de la conducta

La eficacia de la risperidona en el tratamiento a corto plazo del comportamiento perturbador fue demostrada en dos estudios doble ciego y controlados con placebo en aproximadamente 240 pacientes de edades comprendidas entre 5 y 12 años con un diagnóstico según DSM-IV de trastornos de comportamiento perturbador (TCP) y con función intelectual en el límite o retraso mental/trastorno de aprendizaje leve o moderado. En los dos estudios, la administración de 0,02-0,06 mg/kg/día de risperidona fue significativamente superior a placebo en el criterio principal de valoración especificado previamente, esto es, el cambio desde el inicio en la subescala de problemas de conducta del formulario de Evaluación del comportamiento infantil Nisonger (N-CBRF) en la semana 6.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La risperidona es metabolizada a 9-hidroxi-risperidona, que tiene una actividad farmacológica similar a la risperidona (ver Biotransformacióny eliminación).

Absorción

La risperidona es absorbida completamente después de la administración oral, alcanzando las concentraciones plasmáticas máximas en 1 a 2 horas. La biodisponibilidad oral absoluta de risperidona es del 70% (CV = 25%). La biodisponibilidad oral relativa de risperidona de un comprimido es del 94% (CV = 10%) en comparación con una solución. La absorción no se ve afectada por los alimentos, por lo que la risperidona se puede administrar con o sin comidas. El estado estacionario se alcanza en 1 día en la mayoría de los pacientes. El estado estacionario de la 9-hidroxi-risperidona se alcanza tras 4 a 5 días de administración.

Distribución

La risperidona se distribuye rápidamente. El volumen de distribución es 1-2 l/kg. En el plasma, la risperidona se une a la albúmina y a la glucoproteína ácida alfa1. La unión a las proteínas plasmáticas de la risperidona es del 90% y la de la 9-hidroxi-risperidona es del 77%.

Biotransformación y eliminación

La risperidona es metabolizada por CYP 2D6 a 9-hidroxi-risperidona, que tiene una actividad farmacológica similar a la risperidona. La risperidona más la 9-hidroxi-risperidona forman la fracción antipsicótica activa. CYP 2D6 está sujeta al polimorfismo genético. Los metabolizadores rápidos de CYP 2D6 convierten la risperidona rápidamente en 9-hidroxi-risperidona, mientras que los metabolizadotes lentos de CYP 2D6 pobres la convierten mucho más lentamente. Aunque los metabolizadores rápidos tienen menores concentraciones de risperidona y mayores de 9-hidroxi-risperidona que los metabolizadores lentos, la farmacocinética combinada de risperidona y 9-hidroxi-risperidona (esto es, la fracción antipsicótica activa), después de dosis únicas y múltiples, es similar en los metabolizadores lentos y rápidos de CYP 2D6.

Otra vía metabólica de la risperidona es la N-desalquilación. En estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos se demostró que la risperidona a concentraciones clínicamente relevantes no inhibe de manera considerable el metabolismo de los medicamentos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450, incluidas CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 y CYP 3A5. Una semana después de la administración, el 70% de la dosis se excreta en la orina y el 14% en las heces. En la orina, la risperidona más la 9-hidroxi-risperidona representan el 35%-45% de la dosis. El resto son metabolitos inactivos. Después de la administración oral a pacientes psicóticos, la risperidona se elimina con una semivida de alrededor de 3 horas. La semivida de eliminación de la 9-hidroxi-risperidona y de la fracción antipsicótica activa es de 24 horas.

Linealidad

Las concentraciones plasmáticas de risperidona son proporcionales a la dosis dentro del intervalo posológico terapéutico.

Ancianos, insuficiencia hepática y renal

Un estudio de dosis únicas demostró en promedio un aumento de las concentraciones plasmáticas de la fracción antipsicóptica activa mayor del 43%, un aumento de la semivida del 38% y una disminución del aclaramiento de la fracción antipsicótica activa del 30% en pacientes ancianos. En pacientes con insuficiencia renal se observó un aumento de las concentraciones plasmáticas de la fracción antipsicótica activa y una disminución media del aclaramiento de la fracción antipsicótica activa del 60%. Las concentraciones plasmáticas de risperidona fueron normales en pacientes con insuficiencia hepática, pero la fracción media libre de risperidona en plasma aumentó en un 35% aproximadamente.

Población pediátrica

La farmacocinética de la risperidona, la 9-hidroxi-risperidona y la fracción antipsicótica activa en niños es similar a la de los adultos.

Sexo, raza y tabaquismo

Un análisis farmacocinético poblacional no reveló ningún efecto aparente del sexo, raza o tabaquismo sobre la farmacocinética de la risperidona o de la fracción antipsicótica activa.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad (sub)crónica, en los que la administración se inició en ratas y perros sexualmente inmaduros, los efectos dependientes de la dosis aparecieron en la vía genital y la glándula mamaria de machos y hembras. Estos efectos se relacionaron con el aumento de las concentraciones séricas de prolactina, como resultado de la actividad bloqueante del receptor dopaminérgico D2 de la risperidona. Además, los estudios de cultivo tisular sugieren que el crecimiento celular en los tumores de mama humanos puede ser estimulado por la prolactina. La risperidona no fue teratogénica en ratas ni en conejos. En los estudios de reproducción en ratas con risperidona, se observaron efectos adversos en el comportamiento de apareamiento de los padres y en el peso en el nacimiento y supervivencia de las crías. En ratas, la exposición intrauterina a la risperidona se asoció a déficit cognitivo en la edad adulta. Otros antagonistas de la dopamina, cuando se administraban a animales preñados, han provocado efectos negativos en el aprendizaje y desarrollo motor de las crías.

En un estudio de toxicidad con ratas jóvenes, se observó un aumento de mortalidad de las crías y un retraso en el desarrollo físico. En un estudio de 40 semanas con perros jóvenes se retrasó la maduración sexual. En base al AUC, el crecimiento de los huesos largos no se vio afectado en perros a una dosis de 3,6 veces la dosis máxima humana en adolescentes (1,5 mg/día); mientras que los efectos en los huesos largos y la maduración sexual se observaron a una dosis de 15 veces la dosis máxima humana en adolescentes.

La risperidona no fue genotóxica en una serie de pruebas. En estudios sobre el potencial carcinogénico de la risperidona en ratas y ratones, se observó un aumento de los adenomas hipofisarios (ratón), los adenomas del páncreas endocrino (rata) y los adenomas de glándula mamaria (en ambas especies). Estos tumores pueden estar relacionados con el antagonismo prolongado de la dopamina D₂ y la hiperprolactinemia. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos tumorales en roedores para el riesgo en seres humanos. Los modelos animales, in vitro e in vivo, muestran que dosis altas de risperidona pueden provocar prolongación del intervalo QT, que se ha asociado a un mayor riesgo teórico de torsade de pointes en los pacientes.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Lactosa monohidrato

Almidón de maíz

Celulosa microcristalina (E460)

Laurilsulfato sódico Sílice coloidal anhidra (E551)

Talco purificado (E553b)

Estearato de magnesio (E572)

Recubrimiento del comprimido (para 0,5 mg): Hipromelosa (E464)

Propilenglicol (E1520)

Dióxido de titanio (E171)

Talco purificado (E553b)

Óxido férrico rojo (E172)

Recubrimiento del comprimido: (para 1 mg) Hipromelosa (E464)

Propilenglicol (E1520)

Talco purificado (E553b)

Recubrimiento del comprimido: (para 2 mg) Hipromelosa (E464)

Propilenglicol (E1520)

Dióxido de titanio (E171)

Talco purificado (E553b)

Amarillo anaranjado (E110)

Recubrimiento del comprimido: (para 3 mg)

Hipromelosa (E464)

Propilenglicol (E1520)

Dióxido de titanio (E171)

Talco purificado (E553b)

Amarillo de quinoleína (E104).

Recubrimiento del comprimido: (para 4 mg)

Hipromelosa (E464)

Propilenglicol (E1520)

Talco purificado (E553b)

Dióxido de titanio (E171)

Amarillo de quinoleína (E104)

Carmín índigo (E132)

Recubrimiento del comprimido: (para 6 mg)

Hipromelosa (E464)

Propilenglicol (E1520)

Dióxido de titanio (E171)

Talco purificado (E553b)

Amarillo de quinoleína (E104)

Amarillo anaranjado (E110)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

La risperidona se acondiciona en blísters de PVC/PVdC/Al de 20, 28, 30,50, 60, 90, 100 y 120 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center,

Moll de Barcelona s/n,

Edifici Est, 6^a planta, 08039 Barcelona

8.    NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

71041,71042,71043, 71044, 71045, 71046

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Mayo 2010.

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Enero 2012