1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Riprazo 150 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de aliskiren (como hemifumarato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido redondo, rosa claro, biconvexo, marcado con ‘IL’ en una cara y ‘NVR’ en ’a otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial en adultos.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

La dosis recomendada de Riprazo es de 150 mg una. vez al día. En pacientes en los que la presión arterial no esté adecuadamente controlada, la dosis puede aumentarse hasta 300 mg una vez al día.

El 85-90% del efecto antihipertensivo se alcanza dentro de las dos primeras semanas de tratamiento con 150 mg una vez al día.

Riprazo puede usarse solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos excepto en combinación con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA II) en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (tasa de filtración glomeru'ar (TFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

Poblaciones esree^;ales

Insuficiencia renal

No se requie "e un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (ver seccione^ 4 4 y 5.2). Riprazo no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min/1,73 m²). El uso concomitante de Riprazo con ARA II o IECAs está contraindicado en ne"tes con insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver sección 4.3).

Insuficiencia hepática

No se requiere un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve a grave (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada a partir de 65 años

La dosis de inicio recomendada de aliskiren en pacientes de edad avanzada es 150 mg. Al aumentar la dosis hasta 300 mg no se observa una reducción adicional de la presión arterial clínicamente significativa en la mayoría de pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Riprazo en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía oral. Los comprimidos deben tragarse enteros con un poco de agua. Riprazo debe tomarse con una comida ligera una vez al día, preferiblemente a la misma hora cada día. Junto con Riprazo no se debe tomar zumo de pomelo (ver sección 4.5).

4.3 Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.

-    Antecedentes de angioedema con aliskiren.

-    Angioedema hereditario o idiopático.

-    Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver sección 4.6).

-    El uso concomitante de aliskiren con ciclosporina e itraconazol, dos inhibidores muy potentes de la gpP, y otros inhibidores potentes de la gpP (p.ej. quinidina) está contraindicado (ver sección 4.5).

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-    El uso concomitante de aliskiren con ARA II o IECAs está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/m in/1,73 m²) (ver secciones 4.2, 4.4, 4.5 y ⁵¹⁾

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

General

En el caso de diarrea grave y persistente, debe interrumpirse el tratamiento con Riprazo (ver sección 4.8).

Aliskiren debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave (clase funcional III-IV de la New York Heart Association [NYHA]).

Doble bloqueo del sistema "enma-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Hipotensión, síncope, ictus, hiperpotasemia y cambios en la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) se han notificado en individuos susceptibles, especialmente si se combinan medicamentos que afectan a este sistema (ver sección 5.1). Por ello no se recomienda el doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona mediante la combinación de aliskiren con un inhibidor de 'a enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un antagonista de los receptores de la angiotensina (ARA II).

El u_o de aliskiren en combinación con ARA II o IECAs está contraindicado en pacientes con Jubetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver sección 4.3).

Reacciones anafilácticas y angioedema

Se han observado reacciones anafilácticas durante el tratamiento con aliskiren en la experiencia postcomercialización (ver sección 4.8). Como con otros medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, se han notificado casos de angioedema o síntomas sugestivos de angioedema (hinchazón de la cara, labios, garganta y/o lengua) en pacientes tratados con aliskiren.

Algunos de estos pacientes tenían antecedentes de angioedema o síntomas sugestivos de angioedema, que en algunos casos siguieron al uso de otros medicamentos que pueden causar angioedema, incluyendo antagonistas del SRAA (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de los receptores de la angiotensina) (ver sección 4.8).

En la experiencia post-comercialización se ha notificado angioedema o reacciones similares a angioedema al administrar concomitantemente aliskiren con IECAs y/o ARA II (ver sección 4.8).

Es necesaria una especial precaución en pacientes con predisposición a una hipersensibilidad.

Los pacientes con antecedentes de angioedema puede presentar un aumento del riesgo de sufrir un angioedema durante el tratamiento con aliskiren (ver secciones 4.3 y 4.8). Por ello se recomiend; precaución cuando se prescriba aliskiren a pacientes con antecedentes de angioedema y dichos pacientes se monitorizarán estrechamente durante el tratamiento (ver sección 4.8), especialmente al

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Si aparecen reacciones anafilácticas o angioedema, debe interrumpirse de inmediato el tratamiento con Riprazo e instaurar una monitorización y tratamiento adecuados hasta obtener la resolución completa y sostenida de los signos y síntomas. Se debe informar a los pacientes que deben notificar al médico cualquier signo sugestivo de reacciones anafilácticas, en particular dificultad al respirar o tragar, hinchazón de la cara, extremidades, ojos, labios o lengua. Cuando haya una afectación de la lengua, glotis o laringe debe administrarse adrenalina. Además, deben proporcionarse las medidas oportunas para mantener la permeabilidad de las vías aéreas.

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Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen

Los pacientes con depleción marcada de volumen y/o de sod'o (p. ej. los que reciben dosis elevadas de diuréticos) pueden sufrir hipotensión sintomática después de iniciar el tratamiento con Riprazo. Esta situación debe corregirse antes de administrar Riprazo, o se debe iniciar el tratamiento bajo estrecha supervisión médica.

Insuficiencia renal

En los ensayos clínicos, Riprazo no se lia estudiado en pacientes hipertensos con insuficiencia renal grave (creatinina sérica > 150 micromol/¹ o 1,70 mg/dl en mujeres y > 177 micromol/l o 2,00 mg/dl en hombres y/o una TFG estimada < 30 ml/min/1,73 m²), antecedentes de diálisis, síndrome nefrótico o hipertensión renovascular. Riprazo no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min/1,73 m²'

Como con otros med^mentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, debe tenerse precaución cuando se administra aliskiren en presencia de condiciones que predisponen a una disfunción renal tales como hipovolemia (p. ej. debida a una pérdida de sangre, diarrea severa o prolongada, vónatos prolongados, etc.), enfermedad cardiaca, hepática, diabetes mellitus o enfermedad enal. El uso concomitante de aliskiren con ARA II o IECAs está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²). Se ha notificado insuficiencia renal aguda, reversible tras interrumpir el tratamiento, en pacientes de riesgo que recibieron aliskiren durante la experiencia post-comercialización. En el caso que aparezca algún signo de insuficiencia renal debe interrumpirse inmediatamente la administración de aliskiren.

Durante la experiencia post-comercialización con aliskiren se han observado aumentos de los niveles séricos de potasio que pueden exacerbarse con el uso concomitante de otros agentes que actúan sobre el SRAA o con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). De acuerdo con la práctica médica habitual, se aconseja la determinación periódica de la función renal incluyendo los electrolitos séricos si se considera necesaria la administración simultánea.

Estenosis de la arteria renal

No hay datos disponibles de ensayos clínicos controlados sobre el uso de Riprazo en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o estenosis en pacientes con riñón único. Sin embargo, como con otros medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, hay un aumento del riesgo de insuficiencia renal, incluyendo fallo renal agudo, cuando estos pacientes con estenosis de la arteria renal son tratados con aliskiren. Por tanto, se tendrá precaución con estos pacientes. Si se produce insuficiencia renal, debe interrumpirse el tratamiento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

Inhibidores potentes de la glicoproteína P (gpP)

Un ensayo de interacción de fármacos a dosis única en voluntarios sanos, mostró que ciclosporina (200 y 600 mg) aumenta la Cmax de 75 mg de aliskiren 2,5 veces, aproximadamente, y la AUC 5 veces, aproximadamente. El aumento puede ser mayor con dosis más altas de aliskirer. En sujetos sanos, itraconazol (100 mg) aumentó el AUC y C_max de aliskiren (150 mg) 6,5 veces y 5,8 veces, respectivamente. Por ello, está contraindicado el uso concomitante de aliskiren e inhibidores potentes de la gpP (ver sección 4.3).

No recomendado (ver sección 4.2)

Zumo de pomelo    .........O ........... „

La administración de zumo de pomelo con aliskiren dio lugar a una disminución en la AUC y la C_m de aliskiren. La administración concomitante con 150 mg de aliskiren dio lugar a una disminución del 61% en la AUC de aliskiren y la administración concomitante con 300 mg de aliskiren dio lugar a una disminución del 38% en la AUC de aliskiren. Esta disminución probablemente se deba a una inhibición de la recaptación de aliskiren mediada por el polipéptido transportador de aniones orgánicos en el tracto intestinal por parte del zumo de pomelo. Por ello, debido al riesgo de un fallo terapéutico, el zumo de pomelo no debe tomarse junto con Riprazo.

Se requiere precaución con el uso concomitante

Interacciones con la gpP

En estudios preclínicos ^ce ha. observado que el MDR1/Mdr1a/1b (gpP) es el mayor sistema de eflujo relacionado con la absorción intestinal y la excreción biliar de aliskiren. Rifampicina, un inductor de la gpP, en un ensayo clínico redujo la biodisponibilidad de aliskiren en aproximadamente un 50%. Otros inductores d^ la gpP (hierba de San Juan o Hipérico) podrían disminuir la biodisponibilidad de Riprazo. Si bi en esto no ha sido investigado con respecto a aliskiren, es conocido que la gpP también controla la recaptación tisular de una variedad de sustratos y que los inhibidores de la gpP pueden aumemai ^s cocientes entre las concentraciones tisulares y plasmáticas. Por ello, los inhibidores de la gpP pueden aumentar más los niveles tisulares que los niveles plasmáticos. El potencial de interacciones farmacológicas en el lugar de unión a la gpP probablemente dependerá del grado de inhibición de este transportador.

Inhibidores moderados de la gpP

La administración concomitante de ketoconazol (200 mg) o verapamilo (240 mg) con aliskiren (300 mg) provocó un aumento del 76% o 97%, respectivamente, de la AUC de aliskiren. Es de esperar que el cambio en los niveles plasmáticos de aliskiren en presencia de ketoconazol o verapamilo esté dentro del rango que se alcanzaría si se doblara la dosis de aliskiren. En ensayos clínicos controlados se demostró que dosis de aliskiren de hasta 600 mg, lo que corresponde al doble de la dosis máxima recomendada en terapéutica, son bien toleradas. Estudios preclínicos indican que la administración concomitante de aliskiren y ketoconazol potencia la absorción gastrointestinal de aliskiren y disminuye su excreción biliar. Por lo tanto, debe tenerse precaución cuando aliskiren se administre con ketoconazol, verapamilo u otros inhibidores moderados de la gpP (claritromicina, telitromicina, eritromicina, amiodarona).

Medicamentos que afectan a los niveles séricos de potasio

El uso concomitante de otros agentes que afectan al SRAA, de AINEs o de agentes que aumentas niveles séricos de potasio (p. ej. diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio, heparina) pueden provocar un aumento de los niveles séricos de potasio. Se debe tener precaución si se considera necesaria la medicación concomitante con un agente que afecte a los niveles séricos de potasio. La combinación de aliskiren con AR A II o IECAs está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) y no se recomienda en otros pacientes (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1). VO

Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)

Como otros agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina los AINEs pueden reducir el efecto antihipertensivo de aliskiren. En algunos pacientes con la función renal comprometida (pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada) aliskiren administrado concomitantemente con AINEs puede aumentar el deterioro de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, que normalmente es reversible. Por ello, se requiere precaución al combinar aliskiren con AINEs, especialmente en pacientes de edad avanzada.

Furosemida

Cuando aliskiren se administró concomitantemente con furosemida, se redujo el AUC y la Cmax de furosemida en un 28% y un 49%, respectivamente. Por ello se recomienda que se monitoricen los efectos de furosemida cuando se inicia o se modifica el tratamiento para evitar la posible utilización subóptima en casos de hipervolemia.

Warfarina

No se han evaluado los efectos de Riprazo sobre la farmacocinética de warfarina.

Interacciones con los alimentos

Se ha demostrado que las comidas (bajo o alto contenido en grasa) reducen la absorción de Riprazo de forma signiñcati m (ver sección 4.2).

nsayos clínicos de farmacocinética se han estudiado los siguientes compuestos: cenocumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazona, alopurinol, isosorbida-5-mononitrato e hidroclorotiazida. No se han identificado interacciones.

La administración concomitante de aliskiren con metformina (|28%), amlodipino (|29%) o cimetidina (|19%) provocó un cambio entre el 20% y el 30% en la C_max o el AUC de Riprazo. Cuando se administró con atorvastatina, el AUC y la Cmax en estado estacionario de Riprazo aumentaron en un 50%. La administración concomitante de Riprazo no tuvo un impacto significativo sobre la farmacocinética de atorvastatina, metformina o amlodipino. Por tanto, no es necesario un ajuste de dosis ni de Riprazo ni de estos medicamentos cuando se administran conjuntamente.

La biodisponibilidad de digoxina y verapamilo puede reducirse ligeramente con Riprazo.

- Interacciones con CYP450

Aliskiren no inhibe los isoenzimas CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A). Aliskiren no induce el CYP3A4. Por tanto no cabe esperar que aliskiren afecte la exposición sistémica de sustancias que inhiban, induzcan o se metabolicen por estos enzimas. Aliskiren se metaboliza marginalmente por los enzimas del citocromo P450. Por ello, no son de esperar interacciones debidas a la inhibición o inducción de los isoenzimas CYP450. Sin embargo, los inhibidores del CYP3A4 a menudo también afectan a la gpP. Por tanto, puede esperarse que el aumento de la exposición a aliskiren durante la administración concomitante con inhibidores del CYP3A4 también inhiba la gpP (ver otras referencias sobre la gpP en la sección 4.5).

-    Sustratos de la gpP o inhibidores débiles

No se han observado interacciones importantes con atenolol, digoxina, amlodipino o cimetidina Cuando se administró con atorvastatina (80 mg), el AUC de aliskiren (300 mg) en estado estacionario y la C_max aumentaron en un 50%. En experimentos con animales, se ha demostrado que la gpP es un factor determinante de la biodisponibilidad de Riprazo. Los inductores de la gpP (hierba de San Juan,

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-    Inhibidores de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP)

Estudios preclínicos indican que aliskiren podría ser un sustrato de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos. Por ello, existe un potencial de interacciones entre 'os inhibidores de los OATP y aliskiren cuando se administran concomitantemente (ver interacción con el zumo de pomelo).

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de alis^viren en mujeres embarazadas. Riprazo no fue teratogénico en ratas o conejos (ver sección 5.3). Sin embargo, otras sustancias que actúan directamente sobre el SRAA se han asociado con graves malformaciones fetales y letalidad neonatal. Como cualquier medicamento que actúe directamente sobre el SRAA, Riprazo no debe utilizarse durante el primer trimestre del embarazo o en mujeres que planeen quedarse embarazadas y está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver sección 4.3). Los médicos que prescriban medicamentos que actúen °obre el SRAA deben advertir a las mujeres que puedan quedarse embarazadas de los potenciales riesgos de estos medicamentos durante el embarazo. Por consiguiente, si se detecta un embarazo durante el tratamiento, debe interrumpirse el tratamiento con Riprazo.

Lactancia

Se desconoce si aliskiren se excreta en la leche materna. Riprazo se excretó en la leche de ratas en periodo de lactancia. Por tanto, no se recomienda su uso en mujeres que estén dando el pecho.

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Fertilidad

No hay datos clínicos sobre fertilidad.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Riprazo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es insignificante. Sin embargo, debe tenerse en cuenta cuando se conduzca o se maneje maquinaria que ocasionalmente pueden producirse mareo o fatiga asociados a Riprazo.

También se han notificado casos de angioedema o síntomas sugestivos de angioedema (hinchazón de la cara, labios, garganta y/o lengua) durante la experiencia post-comercialización. Algunos de estos pacientes tenían antecedentes de angioedema o síntomas sugestivos de angioedema, que en algunos casos estuvieron asociados con la administración de otros medicamentos conocidos por causar angioedema, incluyendo los antagonistas del SRAA (IECAs o ARA II).

En la experiencia post-comercialización se han notificado casos de angioedema o reacciones similares a angioedema al administrar concomitantemente aliskiren con IECAs y/o ARA II.

También se han notificado reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas durante la experiencia post-comercialización (ver sección 4.4).

Si aparecen signos que sugieran una reacción de hipersensibilidad/angioedema (en particular dificultades en la respiración o al tragar, erupción, picor, urticaria o hinchazón de la cara, extremidades, ojos, labios y/o lengua, mareo), los pacientes deben interrumpir el tratamiento y contactar con el médico (ver sección 4.4).

Se ha notificado artralgia durante la experiencia post-comercialización. En algunos casos esto ha ocurrido como parte de una reacción de hipersensibilidad.

En la experiencia post-comercialización, se ha notificado disfunción renal y casos de insuficiencia renal aguda en pacientes de riesgo (ver sección 4.4).

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Datos de laboratorio

En ensayos clínicos controlados, la administración de Riprazo raramente se asoció con cambios clínicamente relevantes en los parámetros estándar de laboratorio. En ensayos clínicos en pacientes hipertensos, Riprazo no provocó efectos clínicamente importantes sobre el colesterol total, el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), los triglicéridos en ayunas, la glucosa en ayunas o el ácido úrico.    ir

Hemoglobina y hematocrito: Se han observado pequeños descensos en los valores de hemoglobina y hematocrito (descensos medios de aproximadamente 0,05 mmol/l y 0,16 en el porcentaje de volumen, respectivamente). Ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a una anemia. Este efecto también se observa con otros agentes que actúan sobre el sistema renina angiotensina, como IECAs y

O

Niveles séricos de potasio: Con aliskiren se ha observado aumentos de los niveles séricos de potasio que pueden ser exacerbados por el uso concomitante de otros agentes que actúen sobre el SRAA o por los AINEs. De acuerdo con la práctica médica habitual, se aconseja la determinación periódica de la función renal incluyendo los electrolitos séricos si se considera necesaria la administración simultánea. La combinación de aliskiren con ARA II o IECAs está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) y no se recomienda en otros pacientes (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

4.9 Sobredosis

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íntomas

Se dispone de datos limitados acerca de la sobredosis en humanos. La manifestación más probable de una sobredosis sería hipotensión, relacionada con el efecto antihipertensivo de aliskiren.

Tratamiento

Si se produce hipotensión sintomática, se debe iniciar un tratamiento de soporte.

En un ensayo realizado en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (ESRD) que recibían hemodiálisis, el aclaramiento de aliskiren por diálisis fue bajo (< 2% del aclaramiento oral). Por ello la diálisis no es adecuada para tratar una sobreexposición a aliskiren.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina; inhibidor de la renina, código ATC: C09XA02

Aliskiren es un inhibidor directo, selectivo y potente de la renina humana, de naturaleza no peptídic; y activo por vía oral.

Mediante la inhibición del enzima renina, aliskiren inhibe el SRAA en el punto de activación, bloqueando la conversión de angiotensinógeno a angiotensina I, y disminuyendo, por consiguiente, los niveles de angiotensina I y angiotensina II. A diferencia de otros inhibidores del SRAA (IECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II)) que causan un aumento compensatorio en la actividad de la renina plasmática (ARP), el tratamiento con aliskiren disminuye la ARP en pacientes hipertensos en aproximadamente un 50-80%. Se observaron reducciones similares con aliskiren en combinación con otros agentes antihipertensivos. Actualmente se desconocen las implicaciones clínicas de las diferencias en el efecto sobre ARP.    VsJ

Hipertensión

En pacientes hipertensos, la administración una vez al día de Ripr izo a dosis de 150 mg y 300 mg produjo una reducción dosis-dependiente en la presión arterial sistólica y diastólica, que se mantenía durante todo el intervalo de administración de 24 horas (maneniendo el beneficio hasta la mañana siguiente) con un índice T/P medio (peak to trough ratio) para la respuesta diastólica de hasta el 98% para la dosis de 300 mg. Tras 2 semanas de tratamiento se alcanzó el 85-90% del máximo efecto hipotensor. El efecto hipotensor se mantuvo durante el tratamiento de larga duración y fue independiente de la edad, sexo, índice de masa corporal y origen étnico. Riprazo se ha estudiado en 1.864 pacientes de 65 años o mayores y en 426 pacientes de 75 años o mayores.

Se han realizado ensayos clínicos de las combinaciones terapéuticas de Riprazo con el diurético hidroclorotiazida, e antagonista de los canales del calcio amlodipino y el betabloqueante atenolol. Estas combinaciones fueron bien toleradas. Riprazo indujo un efecto hipotensor aditivo cuando se combinó con hidroclorotiazida. En pacientes que no respondieron adecuadamente a 5 mg del antagonista de los canales del calcio amlodipino, la coadministración de Riprazo 150 mg tuvo un efecto hipotensor similar al obtenido al aumentar la dosis de amlodipino a 10 mg, pero con una menor inci dencia de edema (2,1% con aliskiren 150 mg/amlodipino 5 mg frente a 11,2% con amlodipino

La eficacia y seguridad del tratamiento basado en aliskiren se compararon con el tratamiento basado en ramipril en un ensayo clínico de no inferioridad de 9 meses en 901 pacientes de edad avanzada (> 65 años) con hipertensión esencial sistólica. Aliskiren a dosis de 150 mg o 300 mg al día o ramipril a dosis de 5 mg o 10 mg al día fueron administrados durante 36 semanas con la adición opcional de hidroclorotiazida (12,5 mg o 25 mg) en la semana 12, y amlodipino (5 mg o 10 mg) en la semana 22. Durante el periodo de 12 semanas, la monoterapia con aliskiren disminuyó la presión arterial sistólica/diastólica en 14,0/5,1 mmHg, en comparación con 11,6/3,6 mmHg con ramipril, coherente con la no inferioridad de aliskiren respecto a ramipril en las dosis seleccionadas, y las diferencias en la presión arterial sistólica y diastólica fueron estadísticamente significativas. La tolerabilidad fue comparable en los dos brazos de tratamiento, sin embargo en el régimen con ramipril se notificó tos más a menudo que en el régimen con aliskiren (14,2% vs. 4,4%), mientras que la diarrea fue más frecuente en el régimen con aliskiren que en el régimen con ramipril (6,6% vs. 5,0%).

En un ensayo clínico de 8 semanas en 754 pacientes hipertensos de edad avanzada (> 65 años) y de edad muy avanzada (30% > 75 años) aliskiren a dosis de 75 mg, 150 mg y 300 mg produ'o una reducción superior estadísticamente significativa en la presión arterial (sistólica y diastólica) cuando se comparó con placebo. No se detectó un efecto reductor adicional sobre la presión ateúal con 300 mg de aliskiren en comparación con 150 mg de aliskiren. Las tres dosis fue^n bien toleradas en pacientes de edad avanzada y en pacientes de edad muy avanzada.

En pacientes hipertensos obesos que no respondieron adecuadamente a HC TZ 25 mg, la adición de Riprazo 300 mg indujo una reducción adicional de la presión arterial comparable a la obtenida con la adición de irbesartán 300 mg o amlodipino 10 mg.

No se han registrado casos de hipotensión tras la primera do^s ni tampoco efectos sobre la frecuencia cardiaca en los pacientes tratados en ensayos clínicos controlados. Se ha observado poco frecuentemente un efecto hipotensor excesivo (0,1%) en pacientes con hipertensión no complicada tratados con Riprazo en monoterapia. La hipotensión también fue poco frecuente (< 1%) durante el tratamiento de combinación con otros agentes anrhipertensivos. Tras la interrupción del tratamiento, las cifras de presión arterial revirtieron gradualmente al valor inicial al cabo de varias semanas, sin evidencia de efecto rebote en la presión arterial ni en la ARP.

En un ensayo clínico de 36 semanas que involucró a 820 pacientes con disfunción ventricular izquierda isquémica, no se detectaron cambios en el remodelado ventricular evaluado mediante el volumen telesistólico del ventrículo izquierdo con aliskiren en comparación con placebo añadido al tratamiento de base.

Las tasas combinadas de muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardiaca, ataque cardiaco recurrente, ictus y muerte súbita resucitada fueron similares en el grupo con aliskiren y en el grupo con placebo Sin embargo, en los pacientes que recibían aliskiren hubo una tasa significativamente mayor de hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal en comparación con el grupo con pl rceoo.

Aliskiren ha sido evaluado respecto al beneficio cardiovascular y/o renal en un ensayo clínico ra'domizado, controlado con placebo, doble ciego en 8.606 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica (evidenciada por una proteinuria y/o TFG < 60 ml/min/1,73 m²) con o sin enfermedad cardiovascular. En la mayoría de pacientes la presión arterial estaba bien controlada a nivel basal. La variable principal fue una combinación de complicaciones cardiovasculares y renales.

En este ensayo, 300 mg de aliskiren se compararon con placebo cuando se añadieron al tratamiento estándar que incluía un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista de los receptores de la angiotensina. El ensayo clínico fue interrumpido prematuramente porqué era poco probable que los participantes se beneficiaran de la administración de aliskiren. Los resultados preliminares del ensayo indicaron una tasa de riesgo para la variable principal de 1,09 a favor del grupo con placebo (Intervalo de confianza al 95%: 0,97; 1,22; valor de p de 2-colas p=0,17). Además, se observó un aumento de la incidencia de resultados adversos graves con aliskiren en comparación con placebo para complicaciones renales (4,7% frente al 3,3%), hiperpotasemia (36,9% frente al 27,1%), hipotensión (18,4% frente al 14,6%) e ictus (2,7% frente al 2,0%). El aumento de la incidencia de ictus no fatal fue mayor en pacientes con insuficiencia renal.

No se conoce aún si Riprazo tiene efectos beneficiosos en términos de mortalidad, morbilidad cardiovascular y daño a órganos diana.

Electrofisiología cardiaca

No se han registrado efectos sobre el intervalo QT en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y comparador activo, utilizando electrocardiografía estándar y Holter.

Población pediátrica    O

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Riprazo en uno o más grupos de la población pediátrica en hipertensión (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Absorción

Tras la absorción oral, las concentraciones plasmáticas máximas de aliskiren se alcanzan después de 1-3 horas. La biodisponibilidad absoluta de aliskiren es aproximadamente del 2-3%. Las comidas con un alto contenido en grasa reducen la Cmax en un 85% y el AUC en un 70%. En estado estacionario las comidas con un bajo contenido en grasas reducen la Cmax en un 76% y la AUC0-tau en un 67% en los pacientes hipertensos. Tras la administración de una dosis única diaria, las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario se a'canzan en un plazo de 5-7 días; dichas concentraciones son aproximadamente el doble de la concentración obtenida con la dosis inicial.

Distribución

Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución medio en el estado estacionario es de aproximadamente 135 litros, lo que indica que aliskiren se distribuye ampliamente en el espacio extravascular. La unión de aliskiren a las proteínas plasmáticas es moderada (47-51%) e independiente de la concentración.

Biotransformación y eliminación

La semivida de eliminación es de aproximadamente 40 horas (rango 34-41 horas). Aliskiren se elimina principalmente inalterado con las heces (78%). Se metaboliza aproximadamente el 1,4% de la dosis oral total. El enzima responsable de este metabolismo es el CYP3A4. Aproximadamente el 0,6% de la djsis se recupera en orina tras la administración oral. Tras la administración intravenosa, el nc.laramiento plasmático medio es de aproximadamente 9 l/h.

Linealidad

La exposición a aliskiren aumentó más que proporcionalmente respecto al incremento en la dosis.

Tras la administración de una dosis única en el intervalo de dosis de 75 a 600 mg, la administración subsiguiente de una dosis doble dio como resultado un incremento de ~2,3 y 2,6 veces en el AUC y la C_max, respectivamente. La no-linealidad puede ser más pronunciada en el estado estacionario. No se han identificado los mecanismos responsables de la desviación de la linealidad. Un posible mecanismo es la saturación de los transportadores en el lugar de la absorción o en la vía del aclaramiento hepatobiliar.

Características en pacientes

Aliskiren es un tratamiento antihipertensivo eficaz que se administra una vez al día en pacientes adultos, independientemente del sexo, edad, índice de masa corporal y origen étnico.

El AUC es un 50% más elevado en pacientes de edad avanzada (> 65 años) que en pacientes jóvenes. El sexo, peso y origen étnico no tienen influencia clínicamente relevante sobre la farmacocinética de aliskiren.

Se evaluó la farmacocinética de aliskiren en pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal. La C_max y el AUC relativos de aliskiren en individuos con insuficiencia renal oscilaron entre 0,8 y 2 veces los valores en el estado estacionario en individuos sanos tras la administración de dosis únicas. Sin embargo, la variabilidad observada no se correlaciona con la gravedad de la insuficiencia renal. No se requiere un ajuste de la dosis inicial de Riprazo en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (ver secciones 4.2 y 4.4). Riprazo no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal gra^ve (tasa de filtración glomerular (TFG) < 30 ml/min/1,73 m²). El uso concomitante de Riprazo con ARA II o IECAs está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver sección 4.3).

La farmacocinética de aliskiren se evaluó en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal que recibían hemodiálisis. La administración de una dosis única de 300 mg de aliskiren se asoció a cambios muy pequeños en la farmacocinética de aliskiren (cambio en la. C_max de menos de 1,2 veces; aumento de la AUC de hasta 1,6 veces) en comparación con individuas sanos como control. El periodo de hemodiálisis no alteró de forma significativa la farmacocinética de aliskiren en pacientes con ESRD. Por ello, si se considera necesaria la administración de aliskiren en pacientes con ESRD que reciben hemodiálisis, en estos pacientes no está justificado ningún ajuste de la dosis. Sin embargo, el uso de aliskiren no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.4).

La farmacocinética de aliskiren no se vio afectada significativamente en pacientes con enfermedad hepática leve a grave. Por lo tanto, no se requiere un ajuste de la dosis inicial de aliskiren en pacientes con insuficiencia hepática leve a grave. A

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El potencial carcinógeno se evaluó en un estudio de 2 años en ratas y en un estudio de 6 meses en ratones transgénicos. No se observó potencial carcinógeno. Se registraron un caso de adenoma de colon y otro de adenocarcinoma de ciego en ratas a dosis de 1.500 mg/kg/día, pero no fueron estadísticamente significativos. Aunque aliskiren tiene potencial irritativo conocido, los márgenes de seguridad en humanos se consideraron apropiados, obtenidos durante un ensayo en voluntarios sanos con la dosis de 3e0 mg, estableciéndose un margen de 9 a 11 veces en base a concentraciones fecales, o de 6 veces en rase a las concentraciones en mucosa, en comparación con 250 mg/kg/día en el

estudio de ca rcnogénesis en ratas. u i >

Ali^rki"en no mostró potencial mutagénico en los estudios de mutagenicidad in vitro e in vivo. Entre 'o: estudios realizados se incluyeron estudios in vitro en células bacterianas y de mamíferos y estudios in vivo en ratas.

Los estudios de toxicidad reproductiva con aliskiren no revelaron evidencias de toxicidad embriofetal o teratogenicidad con dosis de hasta 600 mg/kg/día en ratas o 100 mg/kg/día en conejos. En ratas no se observó afectación de la fertilidad, ni del desarrollo prenatal y postnatal con dosis de hasta 250 mg/kg/día. Las dosis administradas a ratas y conejos dieron lugar a exposiciones sistémicas de 1 a 4 y 5 veces superiores, respectivamente, a la dosis máxima recomendada en humanos (300 mg).

Los estudios farmacológicos de seguridad no revelaron ningún efecto adverso sobre la función nerviosa central, respiratoria o cardiovascular. Los hallazgos durante los estudios de toxicidad de dosis repetidas en animales fueron consistentes con el potencial irritativo local conocido o los efectos farmacológicos esperados de aliskiren.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Crospovidona Estearato de magnesio Celulosa microcristalina Povidona

Sílice coloidal anhidra Hipromelosa Macrogol Talco

Óxido de hierro, negro (E 172)

Óxido de hierro, rojo (E 172)

Dióxido de titanio (E 171)

6.2    Incompatibilidades

No procede

6.3    Período de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superio’ a 3°⁰C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5    Naturaleza y contendo del envase

Blisters de PA/Alu/PVC - Alu:

Envases con 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 o 280 comprimidos.

Los envases con 84 (3x28), 98 (2x49) o 280 (20x14) comprimidos son envases múltiples.

Blisters de PVC/policlorotrifluoroetileno (PCTFE) - Alu:

Envases con 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98 o 280 comprimidos.

Los envases con 98 (2x49) o 280 (20x14) comprimidos son envases múltiples.

Los envases con 56 y 98 (2x49) comprimidos contienen blisters unidosis perforados.

uede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham

West Sussex, RH12 5AB Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/409/001-010

EU/1/07/409/021-030

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22 de agosto de 2007 Fecha de la última renovación: 24 de agosto de 2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Riprazo 300 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de aliskiren (como hemifumarato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

Posología

La dosis recomendada de Riprazo es de 150 mg una. vez al día. En pacientes en los que la presión arterial no esté adecuadamente controlada, la dosm puede aumentarse hasta 300 mg una vez al día.

El 85-90% del efecto antihipertensivo se alcanza dentro de las dos primeras semanas de tratamiento con 150 mg una vez al día.

Riprazo puede usarse solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos excepto en combinación con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA II) en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (tasa de filtración glomeru’ar (TFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

Poblaciones esrcJales

Insuficiencia renal

No se requiee un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (ver seccione^ 4 t y 5.2). Riprazo no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min/1,73 m²). El uso concomitante de Riprazo con ARA II o IECAs está contraindicado en ne"tes con insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver sección 4.3).

Insuficiencia hepática

No se requiere un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve a grave (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada a partir de 65 años

La dosis de inicio recomendada de aliskiren en pacientes de edad avanzada es 150 mg. Al aumentar la dosis hasta 300 mg no se observa una reducción adicional de la presión arterial clínicamente significativa en la mayoría de pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Riprazo en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía oral. Los comprimidos deben tragarse enteros con un poco de agua. Riprazo debe tomarse con una comida ligera una vez al día, preferiblemente a la misma hora cada día. Junto con Riprazo no se debe tomar zumo de pomelo (ver sección 4.5).

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.

-    Antecedentes de angioedema con aliskiren.

-    Angioedema hereditario o idiopático.

-    Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver sección 4.6).

yA

-    El uso concomitante de aliskiren con ciclosporina e itraconazol, dos inhibidores muy potentes de la gpP, y otros inhibidores potentes de la gpP (p.ej. quinidina) está contraindicado (ver sección 4.5).

A ®

-    El uso concomitante de aliskiren con ARA II o IECAs está c ontraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/m in/i,73 m²) (ver secciones 4.2, 4.4, 4.5 y ⁵ⁱ⁾

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

General

En el caso de diarrea grave y persistente, debe interrumpirse el tratamiento con Riprazo (ver sección 4.8).

Aliskiren debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave (clase funcional III-IV de la New York Heart Association [NYHA]).

Doble bloqueo del sistema "enma-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Hipotensión, síncope, ictus, hiperpotasemia y cambios en la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) se han notificado en individuos susceptibles, especialmente si se combinan medicamentos que afectan a este sistema (ver sección 5.1). Por ello no se recomienda el doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona mediante la combinación de aliskiren con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un antagonista de los receptores de la angiotensina (ARA II).

El uso de aliskiren en combinación con ARA II o IECAs está contraindicado en pacientes con Jubetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver sección 4.3).

Reacciones anafilácticas y angioedema

Se han observado reacciones anafilácticas durante el tratamiento con aliskiren en la experiencia postcomercialización (ver sección 4.8). Como con otros medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, se han notificado casos de angioedema o síntomas sugestivos de angioedema (hinchazón de la cara, labios, garganta y/o lengua) en pacientes tratados con aliskiren.

Algunos de estos pacientes tenían antecedentes de angioedema o síntomas sugestivos de angioedema, que en algunos casos siguieron al uso de otros medicamentos que pueden causar angioedema, incluyendo antagonistas del SRAA (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de los receptores de la angiotensina) (ver sección 4.8).

En la experiencia post-comercialización se ha notificado angioedema o reacciones similares a angioedema al administrar concomitantemente aliskiren con IECAs y/o ARA II (ver sección 4.8).

Es necesaria una especial precaución en pacientes con predisposición a una hipersensibilidad.

Los pacientes con antecedentes de angioedema puede presentar un aumento del riesgo de sufrir un angioedema durante el tratamiento con aliskiren (ver secciones 4.3 y 4.8). Por ello se recomiend; precaución cuando se prescriba aliskiren a pacientes con antecedentes de angioedema y dichos pacientes se monitorizarán estrechamente durante el tratamiento (ver sección 4.8), especialmente al

Jr

Si aparecen reacciones anafilácticas o angioedema, debe interrumpirse de inmediato el tratamiento con Riprazo e instaurar una monitorización y tratamiento adecuados hasta obtener la resolución completa y sostenida de los signos y síntomas. Se debe informar a los pacientes que deben notificar al médico cualquier signo sugestivo de reacciones anafilácticas, en particular dificultad al respirar o tragar, hinchazón de la cara, extremidades, ojos, labios o lengua. Cuando haya una afectación de la lengua, glotis o laringe debe administrarse adrenalina. Además, deben proporcionarse las medidas oportunas para mantener la permeabilidad de las vías aéreas.

Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen Los pacientes con depleción marcada de volumen y/o de sod'o (p. ej. los que reciben dosis elevadas de diuréticos) pueden sufrir hipotensión sintomática después de iniciar el tratamiento con Riprazo. Esta situación debe corregirse antes de administrar Riprazo, o se debe iniciar el tratamiento bajo estrecha supervisión médica.

Insuficiencia renal

En los ensayos clínicos, Riprazo no se lia estudiado en pacientes hipertensos con insuficiencia renal grave (creatinina sérica > 150 micromol/¹ o 1,70 mg/dl en mujeres y > 177 micromol/l o 2,00 mg/dl en hombres y/o una TFG estimada < 30 ml/min/1,73 m²), antecedentes de diálisis, síndrome nefrótico o hipertensión renovascular. Riprazo no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min/1,73 m²'

Como con otros med^mentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, debe tenerse precaución cuando se administra aliskiren en presencia de condiciones que predisponen a una disfunción renal tales como hipovolemia (p. ej. debida a una pérdida de sangre, diarrea severa o prolongada, vénatos prolongados, etc.), enfermedad cardiaca, hepática, diabetes mellitus o enfermedad enal. El uso concomitante de aliskiren con ARA II o IECAs está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²). Se ha notificado insuficiencia renal aguda, reversible tras interrumpir el tratamiento, en pacientes de riesgo que recibieron aliskiren durante la experiencia post-comercialización. En el caso que aparezca algún signo de insuficiencia renal debe interrumpirse inmediatamente la administración de aliskiren.

Durante la experiencia post-comercialización con aliskiren se han observado aumentos de los niveles séricos de potasio que pueden exacerbarse con el uso concomitante de otros agentes que actúan sobre el SRAA o con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). De acuerdo con la práctica médica habitual, se aconseja la determinación periódica de la función renal incluyendo los electrolitos séricos si se considera necesaria la administración simultánea.

Estenosis de la arteria renal

No hay datos disponibles de ensayos clínicos controlados sobre el uso de Riprazo en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o estenosis en pacientes con riñón único. Sin embargo, como con otros medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, hay un aumento del riesgo de insuficiencia renal, incluyendo fallo renal agudo, cuando estos pacientes con estenosis de la arteria renal son tratados con aliskiren. Por tanto, se tendrá precaución con estos pacientes. Si se produce insuficiencia renal, debe interrumpirse el tratamiento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

Inhibidores potentes de la glicoproteína P (gpP)

Un ensayo de interacción de fármacos a dosis única en voluntarios sanos, mostró que ciclosporina (200 y 600 mg) aumenta la C_max de 75 mg de aliskiren 2,5 veces, aproximadamente, y la AUC 5 veces, aproximadamente. El aumento puede ser mayor con dosis más altas de aliskmer. En sujetos sanos, itraconazol (100 mg) aumentó el AUC y C_max de aliskiren (150 mg) 6,5 veces y 5,8 veces, respectivamente. Por ello, está contraindicado el uso concomitante de aliskiren e inhibidores potentes de la gpP (ver sección 4.3).

No recomendado (ver sección 4.2)

Zumo de pomelo    .........O ........... „

La administración de zumo de pomelo con aliskiren dio lugar a una disminución en la AUC y la C_m de aliskiren. La administración concomitante con 150 mg de aliskiren dio lugar a una disminución del 61% en la AUC de aliskiren y la administración concomitante con 300 mg de aliskiren dio lugar a una disminución del 38% en la AUC de aliskiren. Esta disminución probablemente se deba a una inhibición de la recaptación de aliskiren mediada por el polipéptido transportador de aniones orgánicos en el tracto intestinal por parte del zumo de pomelo. Por ello, debido al riesgo de un fallo terapéutico, el zumo de pomelo no debe tomarse junto con Riprazo.

Se requiere precaución con el uso concomitante

Interacciones con la gpP

En estudios preclínicos ^ce ha. observado que el MDR1/Mdr1a/1b (gpP) es el mayor sistema de eflujo relacionado con la absorción intestinal y la excreción biliar de aliskiren. Rifampicina, un inductor de la gpP, en un ensayo clínico redujo la biodisponibilidad de aliskiren en aproximadamente un 50%. Otros inductores d^ la gpP (hierba de San Juan o Hipérico) podrían disminuir la biodisponibilidad de Riprazo. Si bi en esto no ha sido investigado con respecto a aliskiren, es conocido que la gpP también controla la recaptación tisular de una variedad de sustratos y que los inhibidores de la gpP pueden aumemai ^s cocientes entre las concentraciones tisulares y plasmáticas. Por ello, los inhibidores de la gpP pueden aumentar más los niveles tisulares que los niveles plasmáticos. El potencial de interacciones farmacológicas en el lugar de unión a la gpP probablemente dependerá del grado de inhibición de este transportador.

Inhibidores moderados de la gpP

La administración concomitante de ketoconazol (200 mg) o verapamilo (240 mg) con aliskiren (300 mg) provocó un aumento del 76% o 97%, respectivamente, de la AUC de aliskiren. Es de esperar que el cambio en los niveles plasmáticos de aliskiren en presencia de ketoconazol o verapamilo esté dentro del rango que se alcanzaría si se doblara la dosis de aliskiren. En ensayos clínicos controlados se demostró que dosis de aliskiren de hasta 600 mg, lo que corresponde al doble de la dosis máxima recomendada en terapéutica, son bien toleradas. Estudios preclínicos indican que la administración concomitante de aliskiren y ketoconazol potencia la absorción gastrointestinal de aliskiren y disminuye su excreción biliar. Por lo tanto, debe tenerse precaución cuando aliskiren se administre con ketoconazol, verapamilo u otros inhibidores moderados de la gpP (claritromicina, telitromicina, eritromicina, amiodarona).

Medicamentos que afectan a los niveles séricos de potasio

El uso concomitante de otros agentes que afectan al SRAA, de AINEs o de agentes que aumentas niveles séricos de potasio (p. ej. diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio, heparina) pueden provocar un aumento de los niveles séricos de potasio. Se debe tener precaución si se considera necesaria la medicación concomitante con un agente que afecte a los niveles séricos de potasio. La combinación de aliskiren con AR A II o IECAs está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) y no se recomienda en otros pacientes (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1). VO

Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)

Como otros agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina los AINEs pueden reducir el efecto antihipertensivo de aliskiren. En algunos pacientes con la función renal comprometida (pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada) aliskiren administrado concomitantemente con AINEs puede aumentar el deterioro de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, que normalmente es reversible. Por ello, se requiere precaución al combinar aliskiren con AINEs, especialmente en pacientes de edad avanzada.

Furosemida

Cuando aliskiren se administró concomitantemente con furosemida, se redujo el AUC y la Cmax de furosemida en un 28% y un 49%, respectivamente. Por ello se recomienda que se monitoricen los efectos de furosemida cuando se inicia o se modifica el tratamiento para evitar la posible utilización subóptima en casos de hipervolemia.

Warfarina

No se han evaluado los efectos de Riprazo sobre la farmacocinética de warfarina.

Interacciones con los alimentos

Se ha demostrado que las comidas (bajo o alto contenido en grasa) reducen la absorción de Riprazo de forma signiñcati m (ver sección 4.2).

nsayos clínicos de farmacocinética se han estudiado los siguientes compuestos: cenocumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazona, alopurinol, isosorbida-5-mononitrato e hidroclorotiazida. No se han identificado interacciones.

La administración concomitante de aliskiren con metformina (|28%), amlodipino (|29%) o cimetidina (|19%) provocó un cambio entre el 20% y el 30% en la C_max o el AUC de Riprazo. Cuando se administró con atorvastatina, el AUC y la Cmax en estado estacionario de Riprazo aumentaron en un 50%. La administración concomitante de Riprazo no tuvo un impacto significativo sobre la farmacocinética de atorvastatina, metformina o amlodipino. Por tanto, no es necesario un ajuste de dosis ni de Riprazo ni de estos medicamentos cuando se administran conjuntamente.

La biodisponibilidad de digoxina y verapamilo puede reducirse ligeramente con Riprazo.

- Interacciones con CYP450

Aliskiren no inhibe los isoenzimas CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A). Aliskiren no induce el CYP3A4. Por tanto no cabe esperar que aliskiren afecte la exposición sistémica de sustancias que inhiban, induzcan o se metabolicen por estos enzimas. Aliskiren se metaboliza marginalmente por los enzimas del citocromo P450. Por ello, no son de esperar interacciones debidas a la inhibición o inducción de los isoenzimas CYP450. Sin embargo, los inhibidores del CYP3A4 a menudo también afectan a la gpP. Por tanto, puede esperarse que el aumento de la exposición a aliskiren durante la administración concomitante con inhibidores del CYP3A4 también inhiba la gpP (ver otras referencias sobre la gpP en la sección 4.5).

-    Sustratos de la gpP o inhibidores débiles

No se han observado interacciones importantes con atenolol, digoxina, amlodipino o cimetidina Cuando se administró con atorvastatina (80 mg), el AUC de aliskiren (300 mg) en estado estacionario y la C_max aumentaron en un 50%. En experimentos con animales, se ha demostrado que la gpP es un factor determinante de la biodisponibilidad de Riprazo. Los inductores de la gpP (hierba de San Juan,

............... * ■*“

-    Inhibidores de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP)

Estudios preclínicos indican que aliskiren podría ser un sustrato de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos. Por ello, existe un potencial de interacciones entre 'o^ inhibidores de los OATP y aliskiren cuando se administran concomitantemente (ver interacción con el zumo de pomelo).

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de alisaren en mujeres embarazadas. Riprazo no fue teratogénico en ratas o conejos (ver sección 5.3'. Sin embargo, otras sustancias que actúan directamente sobre el SRAA se han asociado con graves malformaciones fetales y letalidad neonatal. Como cualquier medicamento que actúe directamente sobre el SRAA, Riprazo no debe utilizarse durante el primer trimestre del embarazo o en mujeres que planeen quedarse embarazadas y está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver sección 4.3). Los médicos que prescriban medicamentos que actúen °obre el SRAA deben advertir a las mujeres que puedan quedarse embarazadas de los potenciales riesgos de estos medicamentos durante el embarazo. Por consiguiente, si se detecta un embarazo durante el tratamiento, debe interrumpirse el tratamiento con Riprazo.

Lactancia

Se desconoce si aliskiren se excreta en la leche materna. Riprazo se excretó en la leche de ratas en periodo de lactancia. Por tanto, no se recomienda su uso en mujeres que estén dando el pecho.

O

Fertilidad

No hay datos clínicos sobre fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Riprazo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es insignificante. Sin embargo, debe tenerse en cuenta cuando se conduzca o se maneje maquinaria que ocasionalmente pueden producirse mareo o fatiga asociados a Riprazo.

También se han notificado casos de angioedema o síntomas sugestivos de angioedema (hinchazón de la cara, labios, garganta y/o lengua) durante la experiencia post-comercialización. Algunos de estos pacientes tenían antecedentes de angioedema o síntomas sugestivos de angioedema, que en algunos casos estuvieron asociados con la administración de otros medicamentos conocidos por causar angioedema, incluyendo los antagonistas del SRAA (IECAs o ARA II).

En la experiencia post-comercialización se han notificado casos de angioedema o reacciones similares a angioedema al administrar concomitantemente aliskiren con IECAs y/o ARA II.

También se han notificado reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas durante la experiencia post-comercialización (ver sección 4.4).

Si aparecen signos que sugieran una reacción de hipersensibilidad/angioedema (en particular dificultades en la respiración o al tragar, erupción, picor, urticaria o hinchazón de la cara extremidades, ojos, labios y/o lengua, mareo), los pacientes deben interrumpir el tratami contactar con el médico (ver sección 4.4).

Se ha notificado artralgia durante la experiencia post-comercialización. En algunos casos esto ha ocurrido como parte de una reacción de hipersensibilidad.

En la experiencia post-comercialización, se ha notificado disfunción renal y casos de insuficiencia renal aguda en pacientes de riesgo (ver sección 4.4).

A O*

Datos de laboratorio

En ensayos clínicos controlados, la administración de Riprazo raramente se asoció con cambios clínicamente relevantes en los parámetros estándar de laboratorio. En ensayos clínicos en pacientes hipertensos, Riprazo no provocó efectos clínicamente importantes sobre el colesterol total, el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), los triglicéridos en ayunas, la glucosa en ayunas o el ácido úrico.    ir

Hemoglobina y hematocrito: Se han observado pequeños descensos en los valores de hemoglobina y hematocrito (descensos medios de aproximadamente 0,05 mmol/l y 0,16 en el porcentaje de volumen, respectivamente). Ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a una anemia. Este efecto también se observa con otros agentes que actúan sobre el sistema renina angiotensina, como IECAs y ARA II.

Niveles séricos de potasio: Con aliskiren se ha observado aumentos de los niveles séricos de potasio que pueden ser exacerbados por el uso concomitante de otros agentes que actúen sobre el SRAA o por los AINEs. De acuerdo con la práctica médica habitual, se aconseja la determinación periódica de la función renal incluyendo los electrolitos séricos si se considera necesaria la administración simultánea. La combinación de aliskiren con ARA II o IECAs está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) y no se recomienda en otros pacientes (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

4.9 Sobredosis

VC/

íntomas

Se dispone de datos limitados acerca de la sobredosis en humanos. La manifestación más probable de una sobredosis sería hipotensión, relacionada con el efecto antihipertensivo de aliskiren.

Tratamiento

Si se produce hipotensión sintomática, se debe iniciar un tratamiento de soporte.

En un ensayo realizado en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (ESRD) que recibían hemodiálisis, el aclaramiento de aliskiren por diálisis fue bajo (< 2% del aclaramiento oral). Por ello la diálisis no es adecuada para tratar una sobreexposición a aliskiren.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina; inhibidor de la renina, código ATC: C09XA02

Aliskiren es un inhibidor directo, selectivo y potente de la renina humana, de naturaleza no peptídic y activo por vía oral.

Mediante la inhibición del enzima renina, aliskiren inhibe el SRAA en el punto de activación, bloqueando la conversión de angiotensinógeno a angiotensina I, y disminuyendo, por consiguiente, los niveles de angiotensina I y angiotensina II. A diferencia de otros inhibidores del SRAA (IECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II)) que causan un aumento compensatorio en la actividad de la renina plasmática (ARP), el tratamiento con aliskiren disminuye la ARP en pacientes hipertensos en aproximadamente un 50-80%. Se observaron reduccione^ similares con aliskiren en combinación con otros agentes antihipertensivos. Actualmente se desconocen las implicaciones clínicas de las diferencias en el efecto sobre ARP.    VsJ

Hipertensión

En pacientes hipertensos, la administración una vez al día de Ripr izo a dosis de 150 mg y 300 mg produjo una reducción dosis-dependiente en la presión arterial sistólica y diastólica, que se mantenía durante todo el intervalo de administración de 24 horas (maneniendo el beneficio hasta la mañana siguiente) con un índice T/P medio (peak to trough ratio) para la respuesta diastólica de hasta el 98% para la dosis de 300 mg. Tras 2 semanas de tratamiento se alcanzó el 85-90% del máximo efecto hipotensor. El efecto hipotensor se mantuvo durante el tratamiento de larga duración y fue independiente de la edad, sexo, índice de masa corporal y origen étnico. Riprazo se ha estudiado en 1.864 pacientes de 65 años o mayores y en 426 pacientes de 75 años o mayores.

Se han realizado ensayos clínicos de las combinaciones terapéuticas de Riprazo con el diurético hidroclorotiazida, e antagonista de los canales del calcio amlodipino y el betabloqueante atenolol. Estas combinaciones fueron bien toleradas. Riprazo indujo un efecto hipotensor aditivo cuando se combinó con hidroclorotiazida. En pacientes que no respondieron adecuadamente a 5 mg del antagonista de los canales del calcio amlodipino, la coadministración de Riprazo 150 mg tuvo un efecto hipotensor similar al obtenido al aumentar la dosis de amlodipino a 10 mg, pero con una menor inci dencia de edema (2,1% con aliskiren 150 mg/amlodipino 5 mg frente a 11,2% con amlodipino

La eficacia y seguridad del tratamiento basado en aliskiren se compararon con el tratamiento basado en ramipril en un ensayo clínico de no inferioridad de 9 meses en 901 pacientes de edad avanzada (> 65 años) con hipertensión esencial sistólica. Aliskiren a dosis de 150 mg o 300 mg al día o ramipril a dosis de 5 mg o 10 mg al día fueron administrados durante 36 semanas con la adición opcional de hidroclorotiazida (12,5 mg o 25 mg) en la semana 12, y amlodipino (5 mg o 10 mg) en la semana 22. Durante el periodo de 12 semanas, la monoterapia con aliskiren disminuyó la presión arterial sistólica/diastólica en 14,0/5,1 mmHg, en comparación con 11,6/3,6 mmHg con ramipril, coherente con la no inferioridad de aliskiren respecto a ramipril en las dosis seleccionadas, y las diferencias en la presión arterial sistólica y diastólica fueron estadísticamente significativas. La tolerabilidad fue comparable en los dos brazos de tratamiento, sin embargo en el régimen con ramipril se notificó tos más a menudo que en el régimen con aliskiren (14,2% vs. 4,4%), mientras que la diarrea fue más frecuente en el régimen con aliskiren que en el régimen con ramipril (6,6% vs. 5,0%).

En un ensayo clínico de 8 semanas en 754 pacientes hipertensos de edad avanzada (> 65 años) y de edad muy avanzada (30% > 75 años) aliskiren a dosis de 75 mg, 150 mg y 300 mg produ'o una reducción superior estadísticamente significativa en la presión arterial (sistólica y diabólica) cuando se comparó con placebo. No se detectó un efecto reductor adicional sobre la presión aterial con 300 mg de aliskiren en comparación con 150 mg de aliskiren. Las tres dosis fue^n bien toleradas en pacientes de edad avanzada y en pacientes de edad muy avanzada.    U\'

En pacientes hipertensos obesos que no respondieron adecuadamente a HC TZ 25 mg, la adición de Riprazo 300 mg indujo una reducción adicional de la presión arterial comparable a la obtenida con la adición de irbesartán 300 mg o amlodipino 10 mg.

No se han registrado casos de hipotensión tras la primera do^s ni tampoco efectos sobre la frecuencia cardiaca en los pacientes tratados en ensayos clínicos controlados. Se ha observado poco frecuentemente un efecto hipotensor excesivo (0,1%) en pacientes con hipertensión no complicada tratados con Riprazo en monoterapia. La hipotensión también fue poco frecuente (< 1%) durante el tratamiento de combinación con otros agentes antihipertensivos. Tras la interrupción del tratamiento, las cifras de presión arterial revirtieron gradualmente al valor inicial al cabo de varias semanas, sin evidencia de efecto rebote en la presión arterial ni en la ARP.

En un ensayo clínico de 36 semanas que involucró a 820 pacientes con disfunción ventricular izquierda isquémica, no se detectaron cambios en el remodelado ventricular evaluado mediante el volumen telesistólico del ventrículo izquierdo con aliskiren en comparación con placebo añadido al tratamiento de base.

Las tasas combinadas de muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardiaca, ataque cardiaco recurrente, ictus y muerte súbita resucitada fueron similares en el grupo con aliskiren y en el grupo con placebo Sin embargo, en los pacientes que recibían aliskiren hubo una tasa significativamente mayor de hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal en comparación con el grupo con pl acebo.

Aliskiren ha sido evaluado respecto al beneficio cardiovascular y/o renal en un ensayo clínico ra'domizado, controlado con placebo, doble ciego en 8.606 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica (evidenciada por una proteinuria y/o TFG < 60 ml/min/1,73 m²) con o sin enfermedad cardiovascular. En la mayoría de pacientes la presión arterial estaba bien controlada a nivel basal. La variable principal fue una combinación de complicaciones cardiovasculares y renales.

En este ensayo, 300 mg de aliskiren se compararon con placebo cuando se añadieron al tratamiento estándar que incluía un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista de los receptores de la angiotensina. El ensayo clínico fue interrumpido prematuramente porqué era poco probable que los participantes se beneficiaran de la administración de aliskiren. Los resultados preliminares del ensayo indicaron una tasa de riesgo para la variable principal de 1,09 a favor del grupo con placebo (Intervalo de confianza al 95%: 0,97; 1,22; valor de p de 2-colas p=0,17). Además, se observó un aumento de la incidencia de resultados adversos graves con aliskiren en comparación con placebo para complicaciones renales (4,7% frente al 3,3%), hiperpotasemia (36,9% frente al 27,1%), hipotensión (18,4% frente al 14,6%) e ictus (2,7% frente al 2,0%). El aumento de la incidencia de ictus no fatal fue mayor en pacientes con insuficiencia renal.

No se conoce aún si Riprazo tiene efectos beneficiosos en términos de mortalidad, morbilidad cardiovascular y daño a órganos diana.

Electrofisiología cardiaca

No se han registrado efectos sobre el intervalo QT en un ensayo aleatorizado, doble ci ego, con placebo y comparador activo, utilizando electrocardiografía estándar y Holter.

Población pediátrica    O

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Riprazo en uno o más grupos de la población pediátrica en hipertensión (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Absorción

Tras la absorción oral, las concentraciones plasmáticas máximas de aliskiren se alcanzan después de 1-3 horas. La biodisponibilidad absoluta de aliskiren es aproximadamente del 2-3%. Las comidas con un alto contenido en grasa reducen la Cmax en un 85% y el AUC en un 70%. En estado estacionario las comidas con un bajo contenido en grasas reducen la Cmax en un 76% y la AUC0-tau en un 67% en los pacientes hipertensos. Tras la administración de una dosis única diaria, las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario se alcanzan en un plazo de 5-7 días; dichas concentraciones son aproximadamente el doble de la concentración obtenida con la dosis inicial.

Distribución

Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución medio en el estado estacionario es de aproximadamente 135 litros, lo que indica que aliskiren se distribuye ampliamente en el espacio extravascular. La unión de aliskiren a las proteínas plasmáticas es moderada (47-51%) e independiente de la concentración.

Biotransformación y eliminación

La semivida fe eliminación es de aproximadamente 40 horas (rango 34-41 horas). Aliskiren se elimina principalmente inalterado con las heces (78%). Se metaboliza aproximadamente el 1,4% de la dosis oral total. El enzima responsable de este metabolismo es el CYP3A4. Aproximadamente el 0,6% de la dosis se recupera en orina tras la administración oral. Tras la administración intravenosa, el ac.lgramiento plasmático medio es de aproximadamente 9 l/h.

Linealidad

La exposición a aliskiren aumentó más que proporcionalmente respecto al incremento en la dosis.

Tras la administración de una dosis única en el intervalo de dosis de 75 a 600 mg, la administración subsiguiente de una dosis doble dio como resultado un incremento de ~2,3 y 2,6 veces en el AUC y la C_max, respectivamente. La no-linealidad puede ser más pronunciada en el estado estacionario. No se han identificado los mecanismos responsables de la desviación de la linealidad. Un posible mecanismo es la saturación de los transportadores en el lugar de la absorción o en la vía del aclaramiento hepatobiliar.

Características en pacientes

Aliskiren es un tratamiento antihipertensivo eficaz que se administra una vez al día en pacientes adultos, independientemente del sexo, edad, índice de masa corporal y origen étnico.

El AUC es un 50% más elevado en pacientes de edad avanzada (> 65 años) que en pacientes jóvenes. El sexo, peso y origen étnico no tienen influencia clínicamente relevante sobre la farmacocinética de aliskiren.

Se evaluó la farmacocinética de aliskiren en pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal. La C_max y el AUC relativos de aliskiren en individuos con insuficiencia renal oscilaron entre 0,8 y 2 veces los valores en el estado estacionario en individuos sanos tras la administración de dosis únicas. Sin embargo, la variabilidad observada no se correlaciona con la gravedad de la insuficiencia renal. No se requiere un ajuste de la dosis inicial de Riprazo en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (ver secciones 4.2 y 4.4). Riprazo no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal gra^ve (tasa de filtración glomerular (TFG) < 30 ml/min/1,73 m²). El uso concomitante de Riprazo con ARA II o IECAs está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver sección 4.3).

La farmacocinética de aliskiren se evaluó en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal que recibían hemodiálisis. La administración de una dosis única de 300 mg de aliskiren se asoció a cambios muy pequeños en la farmacocinética de aliskiren (cambio en la. C_max de menos de 1,2 veces; aumento de la AUC de hasta 1,6 veces) en comparación con individuas sanos como control. El periodo de hemodiálisis no alteró de forma significativa la farmacocinética de aliskiren en pacientes con ESRD. Por ello, si se considera necesaria la administración de aliskiren en pacientes con ESRD que reciben hemodiálisis, en estos pacientes no está justificado ningún ajuste de la dosis. Sin embargo, el uso de aliskiren no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.4).

La farmacocinética de aliskiren no se vio afectada significativamente en pacientes con enfermedad hepática leve a grave. Por lo tanto, no se requiere un ajuste de la dosis inicial de aliskiren en pacientes con insuficiencia hepática leve a grave. A

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El potencial carcinógeno se evaluó en un estudio de 2 años en ratas y en un estudio de 6 meses en ratones transgénicos. No se observó potencial carcinógeno. Se registraron un caso de adenoma de colon y otro de adenocarcinoma de ciego en ratas a dosis de 1.500 mg/kg/día, pero no fueron estadísticamente significativos. Aunque aliskiren tiene potencial irritativo conocido, los márgenes de seguridad en humanos se consideraron apropiados, obtenidos durante un ensayo en voluntarios sanos con la dosis de 3^0 mg, estableciéndose un margen de 9 a 11 veces en base a concentraciones fecales, o de 6 veces en rase a las concentraciones en mucosa, en comparación con 250 mg/kg/día en el

estudio de carcnogénesis en ratas. u i >

Ali^rki"en no mostró potencial mutagénico en los estudios de mutagenicidad in vitro e in vivo. Entre 'o: estudios realizados se incluyeron estudios in vitro en células bacterianas y de mamíferos y estudios in vivo en ratas.

Los estudios de toxicidad reproductiva con aliskiren no revelaron evidencias de toxicidad embriofetal o teratogenicidad con dosis de hasta 600 mg/kg/día en ratas o 100 mg/kg/día en conejos. En ratas no se observó afectación de la fertilidad, ni del desarrollo prenatal y postnatal con dosis de hasta 250 mg/kg/día. Las dosis administradas a ratas y conejos dieron lugar a exposiciones sistémicas de 1 a 4 y 5 veces superiores, respectivamente, a la dosis máxima recomendada en humanos (300 mg).

Los estudios farmacológicos de seguridad no revelaron ningún efecto adverso sobre la función nerviosa central, respiratoria o cardiovascular. Los hallazgos durante los estudios de toxicidad de dosis repetidas en animales fueron consistentes con el potencial irritativo local conocido o los efectos farmacológicos esperados de aliskiren.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Crospovidona Estearato de magnesio Celulosa microcristalina Povidona

Sílice coloidal anhidra Hipromelosa Macrogol Talco

Óxido de hierro, negro (E 172)

Óxido de hierro, rojo (E 172)

Dióxido de titanio (E 171)

6.2    Incompatibilidades

No procede

6.3    Período de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superio’ a 3°⁰C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5    Naturaleza y contendo del envase

Blisters de PA/Alu/PVC - Alu:

Envases con 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 o 280 comprimidos.

Los envases con 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) o 280 (20x14) comprimidos son envases múltiples.

Blisters de PVC/policlorotrifluoroetileno (PCTFE) - Alu:

Envases con 14, 28, 30, 50, 56, 90, 98 o 280 comprimidos.

Los envases con 98 (2x49) o 280 (20x14) comprimidos son envases múltiples.

Los envases con 56 y 98 (2x49) comprimidos contienen blisters unidosis perforados.

uede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham

West Sussex, RH12 5AB Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/409/011-020

EU/1/07/409/031-040

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22 de agosto de 2007 Fecha de la última renovación: 24 de agosto de 2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.

/

ANEXO II

FABRICANTE RESPONSABLE DE L A LIBERACIÓN DE LOS LOTES

CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Novartis Farma S.p.A.

Via Provinciale Schito 131 I-80058 Torre Annunziata/NA Italia

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica.

OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sistema de Farmacovigilancia    _ _......>

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) debe asegurar que el Sistema de Farmacovigilancia, presentado en el Módulo 1.8.1. de la Autorización de Comercialización, esté instaurado y en funcionamiento antes de que el medicamento se comercialice y durante el tiempo que permanezca en el mercado.

Xv

Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC se compromete a realizar las actividades de farmacovigilancia detalladas en el Plan de Farmacovigilancia, de acuerdo con la versión del PGR ^:nc.iuido en el Módulo 1.8.2. de la Autorización de Comercialización y cualquier actualización posterior del PGR acordada por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP).

De acuerdo con la Directriz del CHMP sobre Sistemas de Gestión de Riesgos para medicamentos de uso humano, el PGR actualizado se debe presentar junto con el siguiente Informe Periódico de Seguridad (IPS).

Además, se debe presentar un PGR actualizado en 1 mes tras la Decisión de la Comisión para el procedimiento de renovación. El PGR debe incluir lo siguiente:

•    Fecha límite para la presentación de los resultados del ensayo APOLLO

•    Una descripción y l^s plazos para el nuevo ensayo que sustituye al ensayo APOLLO y que está diseñado para elucidar la eficacia y la seguridad en pacientes de edad avanzada, incluyendo cáncer gastrointestinal como variable pre-especificada

•    Plazos pao presentar más datos de eventos sobre hiperplasia colorrectal del ensayo AITU UDE

^TTn compromiso para presentar el informe final de ensayo del estudio epidemiológico en colitis émica

na descripción y plazos para el nuevo estudio observacional sobre la incidencia de hiperplasia colorrectal en los pacientes tratados con aliskiren.

Además, se debe presentar un PGR actualizado:

Cuando se reciba nueva información que pueda afectar a las especificaciones de seguridad vigentes, al Plan de Farmacovigilancia o las actividades de minimización de riesgos Dentro de los 60 días posteriores a la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos)

A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

IPSs

El ciclo de IPS para el medicamento debe seguir un ciclo anual, hasta que el CHMP acuerde algo distinto.

•    CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

•    OBLIGACIÓN DE REALIZAR MEDIDAS POST-AUTORIZACIÓN

El TAC deberá llevar a cabo, dentro del plazo establecido, las siguientes medidas:

Descripción	Fecha límite
El TAC debe presentar los resultados finales y el informe del ensayo de las actividades de la fase de tratamiento del ensayo ALTITUDE cuando estén disponibles.	31 Jubo 2012
El TAC debe presentar un plan de gestión de riesgos actualizado (PGR) que describa adecuadamente todos los problemas de seguridad, las actividades de farmacovigilancia y las intervenciones diseñadas para identificar, caracterizar, prevenir o minimizar los riesgos en un mes tras la Decisión de la Comisión para el procedimiento de renovación (EMEA/H/C/853/R/068). El PGR de’ incluir: -    Fecha límite para la presentación de los resultados del ensayo APOLLO -    Una descripción y los plazos para el nuevo ensayo que susti uye al ensayo APOLLO y que está diseñado para elucidar la eficacia y la seguridad en pacientes de edad avanzada, incluyendo cáncer gas troi itestinal como variable pre-especificada -    Plazos para presentar más datos de eventos sobre hiperplasia colorrectal del ensayo ALTITUDE -    Un compromiso para presentar el informe final de ensayo del estudio epidemiológico en colitis isquémica -    Una descripción y plazos para e’ nuevo estudio observacional sobre la incidencia de hiperplasia colorrectal en los pacientes tratados con aliskiren.	En un mes tras la Decisión de la Comisión para el procedimiento de renovación

ETIQUETADO Y PR OSPECTO

Riprazo 150 mg comprimidos recubiertos con película Aliskiren

de aliskiren (como hemifumarato).

'a

7 comprimidos recubiertos con película 14 comprimidos recubiertos con película 28 comprimidos recubiertos con película 30 comprimidos recubiertos con película 50 comprimidos recubiertos con película 56 comprimidos recubiertos con película 90 comprimidos recubiertos con película

de utilizar este medicamento.

la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham

West Sussex, RH12 5AB Reino Unido 12. NUMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZ aCIÓN

x

7 comprimidos recubiertos con película 14 comprimidos recubiertos con película 28 comprimidos recubierus con película 30 comprimidos recub'enos con película 50 comprimidos re^abieOos con película 56 comprimidos recubiertos con película 90 comprimidos recubiertos con película

Medícamelo sujeto a prescripción médica.

vvO

Riprazo 150 mg

Riprazo 150 mg comprimidos recubiertos con película Aliskiren

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de aliskiren (como hemifumarato).

'a

3. LISTA DE EXCIPIENTES
4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
.Ay 14 comprimidos recubiertos con película
28 comprimidos recubiertos con película
30 comprimidos recubiertos con película
50 comprimidos recubiertos con película
56 comprimidos recubiertos con película
90 comprimidos recubiertos con película
98 comprimidos recubiertos con película
5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

de u.’lizar este medicamento.

la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

14 comprimidos recubiertos con película

Componente de un envase múltiple que contiene 20 envases, cada uno con 14 comprimidos. 28 comprimidos recubiertos con película

Componente de un envase múltiple que contiene 3 mvases, cada uno con 28 comprimidos. 49 comprimidos recubiertos con película

Componente de un envase múltiple que contiene 2 envases, cada uno con 49 comprimidos.

_

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN_

de u.'dizar este medicamento.

la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Riprazo 150 mg comprimidos recubiertos con película Aliskiren
2. PRINCIPIO(S) ACTIVOS	1

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de aliskiren (como hemifjma"ato).

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

—

14 comprimidos recubiertos con película

Componente de un envase múltiple que contiene 20 envases, cada uno con 14 comprimidos. 49 comprimidos recubiertos con película

Componente de un envase múltiple que contiene 2 mvases, cada uno con 49 comprimidos.

5.    FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN_

Vía oral.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

__

6.    ADVERTENCIA especial de que el medicamento debe mantenerse

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

CAD

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Lote

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Riprazo 150 mg comprimidos recubiertos con película Aliskiren
2. PRINCIPIO(S) ACTIVOS	1

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de aliskiren (como hemifjma"ato).

4.    FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

280 comprimidos recubiertos con película Envase múltiple que contiene 20 envases, cada uno con 14 comprimidos. 98 comprimidos recubiertos con película

Envase múltiple que contiene 2 envases, cada uno con 49 comprimidos.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

_¿P_

6. ADVERTENCIA especial de que el medicamento debe mantenerse

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

CAD

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Lote

Riprazo 300 mg comprimidos recubiertos con película Aliskiren

7 comprimidos recubiertos con película 14 comprimidos recubiertos con película 28 comprimidos recubiertos con película 30 comprimidos recubiertos con película 50 comprimidos recubiertos con película 56 comprimidos recubiertos con película

_X X_

5.    FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

Mantener facía de la vista y del alcance de los niños.

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham

West Sussex, RH12 5AB Reino Unido 12. NUMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZ ACIÓN

7 comprimidos recubiertos con p 14 comprimidos recubiertos con 28 comprimidos recubierus con 30 comprimidos recub'enos con 50 comprimidos recabieitos con 56 comprimidos recubiertos con

___

Riprazo 300 mg comprimidos recubiertos con película Aliskiren

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de aliskiren (como hemifumarato).

'a

3. LISTA DE EXCIPIENTES
4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
.Ay 14 comprimidos recubiertos con película
28 comprimidos recubiertos con película
30 comprimidos recubiertos con película
50 comprimidos recubiertos con película
56 comprimidos recubiertos con película
90 comprimidos recubiertos con película
98 comprimidos recubiertos con película
5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

de u.’lizar este medicamento.

la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

14 comprimidos recubiertos con película

Componente de un envase múltiple que contiene 20 envases, cada uno con 14 comprimidos. 28 comprimidos recubiertos con película

Componente de un envase múltiple que contiene 3 envases, cada uno con 28 comprimidos. 30 comprimidos recubiertos con película

Componente de un envase múltiple que contiene 3 envases, cada uno con 30 comprimidos. 49 comprimidos recubiertos con película

Componente de un envase múltiple que contiene 2 envases, cada uno con 49 comprimidos.

cr

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN_

Vía oral.

Leer el prospecto artes de utilizar este medicamento.

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Riprazo 300 mg comprimidos recubiertos con película Aliskiren
2. PRINCIPIO(S) ACTIVOS	1

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de aliskiren (como hemifama-ato).

FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

84 comprimidos recubiertos con película Envase múltiple que contiene 3 envases, cada uno con 28 comprimidos. 90 comprimidos recubiertos con película

Envase múltiple que contiene 3 envases, cada uno con 30 comprimidos. 98 comprimidos recubiertos con película

Envase múltiple que contiene 2 envases, cada uno con 49 comprimidos. 280 comprimidos recubiertos con película

Envase múltiple que contiene 20 envases, cada uno con 14 comprimidos.

o

FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral.

Leer el prospecto artes de utilizar este medicamento.

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Riprazo 300 mg comprimidos recubiertos con película Aliskiren
2. PRINCIPIO(S) ACTIVOS	1

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de aliskiren (como hemifjma"ato).

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

—

14 comprimidos recubiertos con película

Componente de un envase múltiple que contiene 20 envases, cada uno con 14 comprimidos. 49 comprimidos recubiertos con película

Componente de un envase múltiple que contiene 2 envases, cada uno con 49 comprimidos.

5.    FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN_

Vía oral.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

__

6.    ADVERTENCIA especial de que el medicamento debe mantenerse

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

CAD

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Lote

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Riprazo 300 mg comprimidos recubiertos con película Aliskiren	i?
2. PRINCIPIO(S) ACTIVOS	1

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de aliskiren (como hemifama-ato).

4.    FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

280 comprimidos recubiertos con película Envase múltiple que contiene 20 envases, cada uno con 14 comprimidos. 98 comprimidos recubiertos con película

Envase múltiple que contiene 2 envases, cada uno con 49 comprimidos.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

_¿P_

6. ADVERTENCIA especial de que el medicamento debe mantenerse

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

CAD

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.