Rifater Comprimidos Recubiertos
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
RIFATER comprimidos recubiertos
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto contiene 120 mg de rifampicina, 50 mg de isoniazida y 300 mg de pirazinamida.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos recubiertos.
Comprimido recubierto de color rosa pálido, liso, brillante, redondo y convexo.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
RIFATER está indicado en la fase inicial intensiva del tratamiento corto o ultracorto de la tuberculosis pulmonar.
Durante esta fase, que suele durar 2 meses, RIFATER se administra generalmente de forma diaria junto con otro medicamento antituberculoso.
Una vez completada esta fase es apropiado un cambio de tratamiento a un medicamento que contenga rifampicina e isoniazida.
4.2 Posología y forma de administración Posología
Como la dosis de RIFATER debe establecerla el médico de forma individualizada, puede variar de un paciente a otro en función del peso, la edad o el tipo de metabolismo.
El paciente debe cumplir estrictamente las instrucciones del médico.
El tratamiento con RIFATER no debe ser interrumpido sin autorización del médico.
3 comprimidos recubiertos
4 comprimidos recubiertos
5 comprimidos recubiertos
6 comprimidos recubiertos
Adultos: la dosis recomendada es la siguiente: Pacientes de menos de 40 kg de peso: Pacientes de 40-49 kg de peso:
Pacientes de 50-64 kg de peso:
Pacientes de 65 kg o más de peso:
Niños: las cantidades y proporciones de los componentes hacen que RIFATER no sea adecuado para su administración en niños debido a que los requerimientos de dosis son distintos.
Ancianos: RIFATER debe emplearse con precaución en personas de edad avanzada debido a la natural disminución de las funciones excretoras del riñón e hígado en este tipo de pacientes.
Forma de administración
La dosis diaria de RIFATER deberá tomarse como mínimo una o dos horas antes de las comidas, para asegurar una absorción rápida y completa.
En pacientes de edad avanzada o desnutridos, el tratamiento con isoniazida puede requerir un aporte de vitamina B6 suplementario.
4.3 Contraindicaciones
No debe administrarse RIFATER:
- en pacientes con historia de hipersensibilidad a las rifamicinas, a la isoniazida o a la pirazinamida o a algunos de los excipientes.
- en pacientes con enfermedad hepática o ictericia.
- en embarazo y lactancia.
- en niños menores de 12 años.
- en combinación con la asociación saquinavir/ritonavir (ver sección 4.5. “Interacciones con otros medicamentos”).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Advertencias
Este medicamento contiene 105 mg de sacarosa por comprimido recubierto, lo que deberá tenerse en cuenta en los enfermos diabéticos.
Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, mal-absorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.
Debido a isoniazida:
Rifampicina, isoniazida y pirazinamida son medicamentos hepatotóxicos, habiéndose descrito la aparición de casos de hepatitis grave, algunos de ellos con desenlace mortal incluso después de varios meses de tratamiento. Por ello, debe informarse al paciente adecuadamente, advirtiéndole de que en caso de aparición de síntomas tales como fatiga, debilidad, indisposición, anorexia, náuseas o vómitos, acuda inmediatamente a su médico. Si aparecen o se detectan síntomas o signos sugerentes de alteración hepática, se debe interrumpir cuanto antes el tratamiento. Esta asociación está contraindicada en pacientes con afectación hepática, y solo se administrará en aquellos casos excepcionales en los que el beneficio esperado supere el riesgo potencial de fallo hepático agudo.
Debido a rifampicina:
Rifampicina se administrará a pacientes con la función hepática dañada únicamente bajo supervisión estricta del médico. En estos pacientes la función hepática se debe monitorizar antes de la terapia y luego cada 2-4 semanas, especialmente las enzimas ALT (Alanina aminotransferasa) y AST (Aspartato aminotransferasa). El tratamiento debe interrumpirse si aparecieran signos de daño hepatocelular.
En algunos casos y en los primeros días de tratamiento, puede aparecer una hiperbilirrubinemia resultante de la competencia entre rifampicina y bilirrubina por las rutas excretoras hepáticas a nivel celular. Por ello, un valor aislado que muestre un incremento moderado en el nivel de bilirrubina y/o transaminasas séricas, no suele constituir por sí indicación para interrumpir el tratamiento; la decisión debe tomarse después de
repetidas determinaciones, observando la evolución de los valores y la condición clínica general de los pacientes.
Debido a la posibilidad de que ocurran reacciones inmunológicas, incluyendo anafilaxia (ver sección 4.8. Reacciones Adversas”), que tienen lugar con la terapia intermitente (menos de 2 ó 3 veces por semana), los pacientes tratados deben controlarse estrechamente. Se debe advertir a los pacientes de la importancia de no interrumpir las pautas de dosificación y de los riesgos del tratamiento intermitente.
Debido a _pirazinamida:
En pacientes con historial de gota, RIFATER debe utilizarse con precaución. Si se presenta hiperuricemia acompañada de un episodio agudo de gota artrítica, debe cambiarse a un tratamiento con un medicamento que no contenga pirazinamida.
Precauciones especiales de empleo
A los pacientes tratados para la tuberculosis con rifampicina/isoniazida/pirazinamida, deben realizárseles mediciones basales de los enzimas hepáticos, bilirrubina, creatinina sérica, recuento sanguíneo completo y recuento plaquetario antes de comenzar el tratamiento y al menos una vez al mes a lo largo del mismo.
Durante el tratamiento los pacientes se deben visitar, como mínimo, una vez al mes y se les debe preguntar específicamente acerca de los síntomas asociados a reacciones adversas. En caso de detectarse alguna anormalidad, se deberán realizar las pruebas que se consideren necesarias.
Se debe advertir a las pacientes que estén utilizandoanticoncepción hormonal sistémica, de la necesidad de utilizar otros métodos anticonceptivos no hormonales para el control de la natalidad.
Debido a rifampicina:
La rifampicina induce ciertos enzimas hepáticos del citocromo P450, pudiendo potenciar el metabolismo de otros medicamentos (ver sección 4.5. “Interacción con otros medicamentos”) y de substratos endógenos como hormonas adrenales, hormonas tiroideas y vitamina D. Se han notificado casos aislados de exacerbación de porfiria con el uso de rifampicina, como resultado de la inducción de la delta amino levulínico sintetasa.
La rifampicina puede causar una coloración rojiza de orina, sudor, esputo y lágrimas carente de significación clínica. Igualmente, puede provocar una coloración permanente de las lentes de contacto blandas.
Debido a isoniazida:
En pacientes de edad avanzada o desnutridos, el tratamiento con isoniazida puede requerir un aporte de vitamina B6 suplementario.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Debido a rifampicina e isoniazida:
• Interacción de la enzima del citocromo P-450:
Se sabe que la rifampicina induce y la isoniazida inhibe ciertos enzimas hepáticos del sistema del citocromo P-450. En general, se desconoce el impacto de los efectos competidores de rifampicina e isoniazida sobre el metabolismo de los fármacos que sufren biotransformación a través de las enzimas
hepáticas sobre las que actúan. Por lo tanto, debe tenerse precaución cuando se prescribe RIFATER con fármacos metabolizados por el citocromo P-450. Cuando se inicie o finalice el tratamiento con RIFATER, las dosis de los fármacos metabolizados por estos enzimas pueden requerir ajuste.
Debido a rifampicina:
• Inducción enzimática:
Ejemplos de fármacos metabolizados por el citocromo P-450 son: anticonvulsivantes (p. ej.: fenitoína), antiarrítmicos (p. ej.: disopiramida, mexiletina, quinidina, tocainida), antiestrógenos (p. ej.: tamoxifeno, toremifeno), antipsicóticos (p. ej.: haloperidol), anticoagulantes orales (p. ej.: warfarina), antifúngicos (p. ej.: fluconazol, itraconazol, ketoconazol), fármacos antirretrovirales (p. ej.: zidovudina, saquinavir, indinavir, efavirenz), barbituricos, beta-bloqueantes, benzodiazepinas (p. ej.: diazepam), fármacos relacionados con benzadiazepinas (p. ej.: zopiclona, zolpidem) bloqueadores de los canales del calcio (p. ej.: diltiazem, nifedipina, verapamilo), antimicrobianos (cloramfenicol, claritromicina, doxiciclina, fluoroquinolonas, telitromicina), corticosteroides, inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus) preparaciones de glucósidos cardíacos, clofibrato, anticonceptivos hormonales sistémicos, dapsona, hipoglucemiantes orales (sulfonilureas y tiazolidindionas, rosiglitazona), levotiroxina, losartan, analgésicos narcóticos, metadona, praziquantel, progestágenos, quinina, antagonistas de receptores de la serotonina 5HT3 (p. ej.:ondansetrón), estatinas metabolizadas por CYP3A4, teofilina, antidepresivos tricíclicos (p. ej.: amitriptilina, nortriptilina), riluzol, gestrinona, irinotecán y estrógenos. Puede ser necesario ajustar las dosis de estos fármacos si se administran concomitantemente con rifampicina.
• Otras interacciones:
La asociación de rifampicina con isoniazida aumenta el riesgo de toxicidad hepática, por lo que debe realizarse una estrecha vigilancia de la función hepática (ver sección 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Debe evitarse la asociación de rifampicina y halotano.
La administración concomitantemente de RIFATER con la combinación saquinavir/ritonavir incrementa el potencial de hepatotoxicidad. Por tanto, esta contraindicado el uso concomitante de rifampicina con la combinación saquinavir/ritonavir (ver sección 4.3 “Contraindicaciones”).
Se observa disminución de la concentración de atovacuona e incremento de la concentración de rifampicina, cuando los dos fármacos se toman conjuntamente.
El uso concomitante de ketoconazol y rifampicina produce un descenso de las concentraciones séricas de ambos fármacos.
El uso conjunto de rifampicina y enalapril produce un descenso de las concentraciones de enalaprilato, el metabolito activo del enalapril. Se deberá ajustar la dosis en función de la condición clínica del paciente.
La administración simultánea de antiácidos puede reducir la absorción de rifampicina. Las dosis diarias de rifampicina se deben administrar al menos 1 hora antes de la ingestión de los antiácidos.
• Interacciones con pruebas de laboratorio:
Los niveles terapéuticos de rifampicina inhiben los ensayos microbiológicos estándares para el folato sérico y la vitamina BJ2. Por tanto, se deben utilizar otros métodos de ensayo alternativos.
También se ha observado una elevación transitoria de la bilirrubina sérica (ver sección 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).
La rifampicina puede perjudicar la excreción biliar de los métodos de contraste utilizados para la visualización de la vesícula biliar, debido a la competencia por la excreción biliar.
Por lo tanto es aconsejable realizar estas determinacionesantes de la dosis matinal de rifampicina.
En los pacientes tratados con rifampicina se han notificado casos de reactividad cruzada y falsos positivos en los análisis de orina para opiáceos, cuando se utiliza el método ICMS (Interacción Cinética de Micropartículas en Solución). Deberán emplearse para estas determinaciones técnicas de cromatografía gaseosa y espectrometría de masas.
Debido a isoniazida:
La isoniazida inhibe el metabolismo de carbamacepina y fenitoína, por lo que se deberá ajustar la dosis de estos últimos.
• Otras interacciones:
El ácido para-aminosalicílico puede incrementar las concentraciones plasmáticas y la vida media de eliminación de la isoniazida por competir con enzimas acetilantes.
Interacciones con alimentos: debido a actividad inhibidora de la monoamino-oxidasa que posee la isoniazida, puede producirse una interacción con los alimentos que contengan tiramina (queso, vino tinto). Puesto que también se puede inhibir la diamino-oxidasa, se produce una respuesta exagerada (p. ej.: cefalea, sudoración, palpitaciones, enrojecimiento, hipotensión) ante ciertos alimentos que contengan histamina (p. ej.: atún u otros pescados tropicales). Los pacientes que reciben tratamiento con RIFATER deben evitar los alimentos que contengan tiramina e histamina.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
No existen datos suficientes sobre la utilización de rifampicina/isoniazida/pirazinamida en mujeres embarazadas. Por tanto, su uso está contraindicado en mujeres embarazadas o en mujeres que pudieran estarlo.
Posibles efectos teratogénicos
Rifampicina:
Se ha demostrado que la rifampicina es teratogénica en roedores, cuando se administra en grandes dosis.
La rifampicina atraviesa la barrera placentaria y aparece en el cordón umbilical. Se desconoce su efecto sobre el feto, sola o en combinación con otros fármacos antituberculosos.
Cuando se administra durante las últimas semanas del embarazo, la rifampicina puede producir hemorragias post-natales en la madre y en el niño, para los que estaría indicado el tratamiento con vitamina K.
Isoniazida:
Tanto en ratas como en conejos la isoniazida puede ejercer un efecto embriocárdico cuando se administra por vía oral durante la gestación, a pesar de que no se han encontrado anomalías congénitas relacionadas con su ingesta en algunos estudios de reproducción en diferentes especies animales (ratones, ratas, conejos).
Efectos sobre la fertilidad
No se conocen datos en humanos del efecto de rifampicina/isoniazida/pirazinamida sobre el desarrollo potencial de la fertilidad a largo plazo.
Lactancia
La asociación rifampicina/isoniazida/pirazinamida pasa a la leche materna. Por tanto, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No procede.
4.8 Reacciones adversas
Normalmente, RIFATER tiene una buena tolerancia a dosis recomendadas.
La siguiente información está basada en datos de ensayos clínicos y en la larga experiencia con el producto. Se ha utilizado la siguiente clasificación según la frecuencia de aparición:
Muy frecuentes: >1/ 10 Frecuentes: >1/ 100, <1/10 Poco frecuentes: >1/ 1.000, <1/100 Raras: >1/ 10.000, <1/1.000 Muy raras: <1/10.000
Frecuencia no conocida: no puede estimarse a partir de los datos disponibles.
Debidas a rifampicina:
Infecciones e infestaciones
Muy raros: Colitis pseudomembranosa.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Raros: Anemia, anemia hemolítica aguda, coagulación intravascular diseminada.
Muy raros: Trombocitopenia con o sin púrpura, eosinofilia, leucopenia, agranulocitosis y anemia sideroblástica.
En los casos en que, tras la aparición de la púrpura, se ha continuado o se ha vuelto a instituir el tratamiento con rifampicina, se ha descrito la aparición de hemorragia cerebral en ocasiones con desenlace mortal. Trastornos endocrinos
Muy raros: insuficiencia adrenal en pacientes con la función adrenal alterada.
Trastornos psiquiátricos Raros: psicosis.
Trastornos gastrointestinales
Poco frecuentes: molestias abdominales, anorexia, diarrea, náuseas, vómitos.
Trastornos hepatobiliares
Muy raros: Hepatitis que puede ser grave y en ocasiones mortal (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy raras: reacciones en la piel, de carácter moderado y que no parecen obedecer a un fenómeno de hipersensibilidad, consistentes en zonas de eritema y prurito que pueden acompañarse o no de una erupción. Urticaria y reacciones cutáneas más severas por hipersensibilidad.
Reacciones de hipersensibilidad: fiebre, reacciones anafilácticas.
Reacciones penfigoides, eritema multiforme incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica y vasculitis. Se han notificado casos de angioedema.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy raros: miopatías, debilidad muscular ypérdida de los reflejos osteotendinosos.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama Muy raros: trastornos ocasionales del ciclo menstrual.
Trastornos generales y alteración en el lugar de administración
Raros: edema. Síndrome "símil gripal", consistente en episodios de fiebre, escalofríos, cefaleas, mareo y dolor óseo. Disnea y ruidos torácicos. Hipotensión arterial y shock. Anafilaxia. Anemia hemolítica aguda. Insuficiencia renal aguda, generalmente por necrosis tubular aguda pero también se ha informado de necrosis cortical, o por nefritis intersticial aguda.
Debidas a isoniazida:
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Raros: Anemia.
Muy raros: Trombocitopenia, eosinofilia, agranulocitosis.
Frecuencia no conocida: vasculitis.
Trastornos del sistema inmunológico Muy raras: Reacciones anafilácticas.
Trastornos del metabolismo y la nutrición Muy raras: pelagra.
Trastornos del sistema nervioso
Muy raros: polineuritis presentada en forma de parestesia, debilidad muscular ypérdida de los reflejos osteotendinosos. La incidencia es alta en los “acetiladores lentos”.
Convulsiones (ver sección 4.9 Sobredosis), encefalopatía tóxica, neuritis óptica, atrofia del nervio óptico, alteración de la memoria y psicosis tóxica.
Trastornos gastrointestinales
Poco frecuentes: nauseas, vómitos, dolor epigástrico.
Frecuencia no conocida: pancreatitis.
Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes: hepatitis.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos.
Muy raras: rash, acné, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, reacciones penfigoides. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy raras: síndrome similar al lupus eritematoso sistémico.
Trastornos generales y alteración en el lugar de administración
Muy raras: fiebre.
Debidas a pirazinamida:
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy raros: Anemia sideroblástica, trombocitopenia con o sin púrpura.
Trastornos del metabolismo y la nutrición
Muy raros: gota activa (debido a que la pirazinamida reduce la excreción de urato), anorexia.
Trastornos gastrointestinales
Poco frecuentes: náuseas, vómitos y agravación de úlcera péptica si la hubiera.
Trastornos hepatobiliares
Muy raros: Hepatitis que puede ser grave y en ocasiones mortal (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy raros: Urticaria, prurito, eritema y rash. Se han notificado casos de angioedema.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy raros: Artralgias.
Trastornos renales y urinarios
Muy raros: Disuria.
Trastornos generales y alteración en el lugar de administración
Muy raras: fiebre y malestar.
4.9 Sobredosis
Rifampicina
La sobredosificación por rifampicina puede producir los siguientes signos y síntomas: náuseas, vómitos, dolor abdominal, prurito, cefalea y somnolencia al poco de la ingestión aguda de producto; pérdida del conocimiento en caso de enfermedad hepática severa; incrementos transitorios de las enzimas hepáticas y/o bilirrubina; coloración marrón-rojiza o anaranjada de la piel, orina, sudor, saliva, lágrimas y heces siendo su intensidad proporcional a la cantidad ingerida, edema facial o periorbital en pacientes pediátricos. En algunos casos se observó hipotensión, taquicardia sinusal, arritmias ventriculares, convulsiones y paro cardíaco.
No se ha establecido la mínima dosis aguda, letal o tóxica. Sin embargo, se han citado sobredosis agudas no fatales en adultos con dosis oscilando desde 9 a 12g de rifampicina. Se han citado sobredosis agudas fatales en adultos con dosis oscilando desde 14 a 60 g. Algunos de los casos fatales y no fatales estuvieron relacionados con la ingesta de alcohol o un historial de abuso de alcohol. Con dosis de 100 mg/kg se han citado sobredosis no fatales en niños de edades comprendidas entre 1 y4 años.
Isoniazida
La sobredosificación por isoniazida produce signos y síntomas desde los 30 minutos a las 3 horas desde su ingesta. Entre las manifestaciones más tempranas, se encuentran las náuseas, vómitos, vértigo, dificultad de palabra, visión borrosa y alucinaciones visuales (incluyendo colores brillantes y diseños extraños). Con una sobredosificación más marcada, se observa disnea y depresión del SNC con rápida progresión del estupor al coma profundo, con convulsiones graves intratables. Los signos de laboratorio típicos son los siguientes: acidosis metabólica severa, acetonuria e hiperglicemia.
Pirazinamida
Puede producir toxicidad
La información relativa a la sobredosis por pirazinamida es muy limitada. hepática e hiperuricemia.
Tratamiento
a lavado gástrico lo antes de carbón activado en el
En caso de sobredosis con rifampicina/isoniazida/pirazinamida se procederá posible. Tras la evacuación del contenido gástrico, se instilará una mezcla
estómago, lo que puede ayudar a absorber cualquier resto de fármaco del tracto gastrointestinal. Puede requerirse medicación antiemética para controlar las náuseas y los vómitos severos.
Se tomarán medidas intensivas de apoyo, incluyendo ventilación de las vías respiratorias y tratamiento individual de los síntomas que se presenten.
En los casos en los que exista sospecha de sobredosis aguda por isoniazida, incluso en los pacientes asintomáticos, se procederá a la administración intravenosa de piridoxina (vitamina B6). En los pacientes con convulsiones no controladas por piridoxina (vitamina B6), se deberá administrar una terapia anticonvulsiva. Para controlar la acidosis metabólica se deberá administrar bicarbonato sódico. Se recomienda la hemodiálisis para los casos refractarios; si no es posible, se puede realizar una diálisis peritoneal con diuresis forzada.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas Farmacología
Actividad antibacteriana: La rifampicina, la isoniazida y la pirazinamida son, todos ellos, fármacos con actividad antibacteriana sobre micobacterias y, en particular, sobre Mycobacterium tuberculosis. La rifampicina y la isoniazida son particularmente activas frente a microorganismos de rápido crecimiento extracelular. La pirazinamida es activa frente a microorganismos intracelulares, mayoritariamente en el ambiente de pH ácido de los macrófagos. La rifampicina y la isoniazida tienen una marcada actividad bactericida intracelular. La rifampicina posee actividad frente a M. tuberculosis, de crecimiento lento e intermitente. Por tanto, los tres agentes (rifampicina, isoniazida y pirazinamida) ejercen la actividad frente a poblaciones de M. tuberculosis, en diferentes fases de su desarrollo.
Toxicología
Rifampicina:
Toxicidad aguda: por vía oral la DL50 (mg/kg) es 858-885 en el ratón, 1668-1720 en la rata y 1500-2120 en el conejo.
Toxicidad crónica: es bien tolerada en tratamientos orales repetidos durante 6 meses en la rata (50, 100 y 200 mg/kg/día), en el perro (25 mg/kg/día) y en el mono (15, 45, 75 y 105 mg/kg/día), durante 18 meses en la rata (25, 75, 150 mg/kg/día) y durante 24 meses en el mono (25, 75, 150 mg/kg/día).
Toxicidad fetal: ausente en la rata y en el conejo a dosis de 50, 100 mg/kg/día.
La rifampicina no ejerce efectos mutagénicos “in vitro”.
Isoniazida:
Toxicidad aguda: por vía oral la DL50 (mg/kg) es 133-190 en el ratón y 1435 en la rata.
Toxicidad subaguda y crónica: la tolerancia a la administración de dosis repetidas ha sido buena en las siguientes condiciones experimentales: 40-160 mg/kg/día p.o. durante 21 días y 174 mg/kg p.o. durante 30 días en la rata; 10 mg/kg/día p.o. durante 16 semanas y 5 mg/kg/día i.v. durante 13 semanas en el perro (dosis de 20 mg/kg/día pueden ocasionar alteraciones gastrointestinales y nutricionales). En el mono, han resultado bien toleradas dosis orales de 5 mg/kg/día, durante 7 meses consecutivos. Toxicidad fetal: no provoca efectos teratógenos en el conejo ni efectos sobre la reproducción en la rata.
Pirazinamida:
Toxicidad aguda: por vía oral, la DL50 (mg/kg) es 2750 y 3800 en el ratón y la rata, respectivamente. Toxicidad subaguda y crónica: ha resultado bien tolerada a dosis orales repetidas de 0,31-0,62 g/kg/día durante 90 días en la rata (dosis superiores influenciaron negativamente el crecimiento), de 30, 60, 150 y 250 mg/kg/día durante 3 meses en el conejo, de 0,25-0,50 mg/kg/día durante 90 días en el perro (se han evidenciado fenómenos tóxicos en el hígado, con dosis superiores a 0,75 g/kg, mantenidas durante 2-3 meses). “In vitro” los efectos mutagénicos se observaron con dosis muy elevadas y del orden de 120 mcg/ml. La pirazinamida se muestra carente de propiedades carcinogénicas en la rata y en el perro.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Los estudios de farmacocinética en voluntarios sanos han demostrado que los tres fármacos administrados en asociación (RIFATER) conservan la amplia biodisponibilidad demostrada en la administración individual de cada principio activo.
Rifampicina:
La rifampicina se absorbe rápidamente en el intestino. La absorción de la rifampicina se reduce cuando el fármaco se ingiere con alimento. La máxima concentración hemática, del orden de 10 mcg/ml, se alcanza después de 2-4 horas de la administración, con el estómago vacío, de una dosis de 10 mg/kg. En sujetos normales la semivida biológica de la rifampicina en el plasma es de cerca de 3 horas después de una dosis de 600mg y aumenta a 5,1 horas después de una dosis de 900mg. En administraciones repetidas, la semivida se reduce y se alcanzan valores medios de 2-3 horas, aproximadamente. Con una dosis diaria de hasta 600 mg/día, la vida media no difiere en los pacientes con insuficiencia renal y, consecuentemente, no se requiere un ajuste de la dosificación.
Tras ser absorbida, la rifampicina se elimina rápidamente a través de la bilis y entra en el círculo enterohepático. Durante este proceso, la rifampicina experimenta una progresiva desacetilación, de forma que casi todo el fármaco presente en la bilis, asume esta forma en el transcurso de 6 horas.
Este metabolito conserva, de hecho, una actividad antibacteriana completa. La reabsorción intestinal viene reducida por la desacetilación y cuando se facilita la eliminación. Por orina se elimina hasta el 30% de la dosis y, cerca de la mitad de este porcentaje, se elimina de forma inalterada. La rifampicina se redistribuye rápidamente en muchos organismos. Se halla presente en concentración eficaz en muchos órganos y fluidos corporales, incluso en el líquido cerebroespinal. La rifampicina se une a las proteínas plasmáticas en un 80%. La mayor parte de la fracción liberada no está ionizada y, por tanto, difunde libremente a través de los tejidos.
Isoniazida:
La isoniazida tras la administración oral alcanza, entre 1 -2 horas, el máximo valor hemático, que se reduce al 50% o menos a las 6 horas. La ingesta de isoniazida con alimentos reduce su absorción. Difunde rápidamente en el organismo y en fluidos orgánicos (líquidos cerebroespinal, pleural, ascítico), tejidos, órganos y productos de excreción (saliva, sudor, esputo, heces). Atraviesa la barrera placentaria permaneciendo a concentraciones similares a las plasmáticas. El 50-70% de la dosis administrada se elimina por la orina durante las 24 horas.
La isoniazida se metaboliza, principalmente, a través de la acetilación y la deshidrazinación. La tasa de acetilación viene determinada genéticamente. Aproximadamente, el 50% de la población blanca europea son “inactivadores lentos”, mientras que la mayoría de asiáticos son “acetiladores rápidos”.
Pirazinamida:
La pirazinamida se absorbe bien a través del tracto gastrointestinal y se distribuye rápidamente en el organismo, alcanzando un nivel plasmático máximo a las 2 horas. Se hidroliza a ácido pirazinoico y se metaboliza a ácido 5-hidroxipirazinoico. La filtración glomerular es la principal vía de excreción. Posee actividad bactericida en ambiente de pH ácido.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Carcinogénesis
Rifampicina:
No existen datos en humanos acerca del potencial carcinogenético a largo plazo. Se han citado en humanos algunos casos de crecimiento acelerado de carcinoma pulmonar, pero no se ha podido establecer una relación causal con el fármaco. Se ha observado un incremento en la incidencia de hepatomas en ratones hembra (de una cepa de la que se sabe es particularmente susceptible del desarrollo espontáneo de hepatomas) cuando la rifampicina se administra en dosis de 2 a 10 veces el promedio diario humano durante 60 semanas, seguido de un período de observación de 46 semanas. No se encontró, bajo condiciones experimentales similares, evidencia de carcinogenicidad en ratones o ratas macho de la misma cepa, o de cepas diferentes.
Se sabe que la rifampicina posee potencial inmunosupresor en conejos, ratones, ratas, cobayas, linfocitos humanos in vitro y en humanos. También se ha observado con rifampicina actividad antitumoral in vitro.
Isoniazida:
La isoniazida induce tumores pulmonares en cepas de ratón.
Pirazinamida:
La pirazinamida no resultó carcinogénica en ratas ni en ratones macho, no siendo posible extraer conclusiones para los ratones hembra a causa del número insuficiente de supervivientes del grupo control.
Mutagenicidad
No existen datos en humanos acerca del potencial mutagénico a largo plazo de rifampicina/isoniazida/pirazinamida. No hubo evidencia de mutagenicidad de rifampicina en bacterias, Drosophila melanogaster, o ratones. Cuando los cultivos celulares de sangre se trataron con rifampicina se observó un incremento en la rotura de cromátidas. Se observó una frecuencia incrementada de aberraciones cromosómicas “in vitro” en los linfocitos obtenidos de pacientes tratados con combinaciones de rifampicina, isoniazida y pirazinamida y combinaciones de estreptomicina, rifampicina, isoniazida y pirazinamida.
Pirazinamida: La pirazinamida no fue mutagénica en el test de Ames.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes
Núcleo: Talco, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona (K-30), laurilsulfato sódico, estearato cálcico.
Recubrimiento: Sacarosa (105 mg/comprimido recubierto), goma arábiga, polivinilpirrolidona (K-30), talco, carbonato magnésico, caolín, dióxido de silicio, hidróxido de aluminio, óxido de hierro,
Ceras para el abrillantado: carnauba, colofonia, parafina dura, cera blanca de abeja.
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
4 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25°C.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blister de PVC-PVDC, Aluminio PVDC.
Envase con 100 comprimido recubiertos.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa legal.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Marion Merrell, S.A. c/ Josep Pla, 2 08019 Barcelona
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
58.299
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
11 de Abril de 1989
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Octubre de 2015
12 de 12