FICHA TÉCNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

RIFALDIN 600 mg inyectable i.v

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA y CUANTITATIVA

Un vial liofilizado contiene 600 mg de Rifampicina sódica.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Vial liofilizado más ampolla disolvente.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

a)    Tuberculosis en todas sus formas y localizaciones, cuando la situación clínica (pérdida de consciencia, intervención quirúrgica, alteración de la absorción gastrointestinal, etc.) o las condiciones de tolerancia gástrica del paciente no permitan o no aconsejen la administración oral del fármaco.

b)    En las infecciones no tuberculosas puede usarse, excepcionalmente, RIFALDIN I.V. únicamente en el medio hospitalario y previa confirmación etiológica precisa y realización del oportuno antibiograma, en las causadas por estafilococos (S. aureus, S. epidermidis, cepas polirresistentes) y por enterococos (S. faecalis, S. faecium), y cuando no fuera oportuno administrar al paciente otros antibióticos o quimioterápicos.

4.2 Posología y forma de administración

La administración de RIFALDIN I.V. en sus indicaciones a) y b) debe llevarse a cabo preferentemente en politerapia con otros antimicrobianos para prevenir la aparición de cepas resistentes del germen causal. Cuando el paciente pueda ser sometido a medicación oral, el tratamiento con RIFALDIN I.V. deberá sustituirse por RIFALDIN oral.

Adultos: a) Tuberculosis:

La dosis diaria sugerida es de 600mg, en una única administración, con la que se obtienen niveles séricos similares a los que se alcanzan tras la administración de la misma dosis por vía oral.

En los pacientes con mal estado general o de edad avanzada, se recomienda el empleo de dosis inferiores a la citada. En pacientes con función hepática disminuida, no se superará la dosis de 8 mg/kg peso/día.

Correo electrónicoI

Sugerencias ft@aemps.es

Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA (http://www.aemps.gob.es/cima)

b) Otras infecciones:

La dosis diaria sugerida es de 900-1200 mg, administrados en 2 infusiones lentas (1-3 horas) al día.

Niños:

Su empleo en pediatría aún no ha sido claramente establecido; no obstante, se recomienda una dosis única de 10-20 mg/kg peso/día, sin que la dosis total exceda los 600 mg/día.

La presentación I.V. está indicada en la tuberculosis cuando la situación clínica (pérdida de consciencia, intervención quirúrgica, alteración de la absorción gastrointestinal, etc.) o las condiciones de tolerancia gástrica del paciente no permitan o no aconsejen la administración oral del fármaco.

En las infecciones no tuberculosas puede usarse, excepcionalmente, Rifaldin I.V. únicamente en el medio hospitalario y previa confirmación etiológica precisa y realización del oportuno antibiograma en las causadas por estafilococos (S. aureus, S. epidermidis, cepas polirresistentes) y por enterococos (S. faecalis, S. faecium), y cuando no fuera oportuno administrar al paciente otros antibióticos o quimioterápicos.

Esta presentación es sólo para infusión intravenosa. No deberá administrarse por vía intramuscular o subcutánea. Evítese la extravasación durante la inyección; se han observado irritación e inflamación local por infiltración extravascular de la infusión. Si ocurriera así, deberá suspenderse la infusión e iniciarse de nuevo en otro punto.

4.3    Contraindicaciones

La rifampicina está contraindicada en:

-    Pacientes con historia de hipersensibilidad a las rifamicinas.

-    Pacientes con enfermedad hepática activa.

-    En combinación con la asociación saquinavir / ritonavir (ver sección 4.5. Interacciones con otros medicamentos).

4.4    Advertencias y precauciones especiales

Es necesario determinar la sensibilidad de los gérmenes, o su posible resistencia primaria o adquirida mediante un antibiograma. Siempre que la rifampicina se utilice como tratamiento de una infección establecida, se asociará a otros antibióticos o quimioterápicos apropiados a cada caso, para evitar la aparición de resistencias.

La rifampicina sólo se administrará en casos de necesidad a pacientes con alteraciones de la función hepática o junto con otros medicamentos hepatotóxicos, con precaución y bajo estricta supervisión médica. Se recomienda en tales casos un control cuidadoso de la función hepática, en especial de la alanino aminotransferasa (ALT, SGPT) y de la aspartato aminotransferasa (AST, SGOT) séricas, que deberán determinarse antes del tratamiento y, posteriormente, cada 2-4 semanas durante el mismo ..

Si se presentaran signos o síntomas de lesión hepatocelular, deberá suspenderse el tratamiento con rifampicina. Los pacientes deben de ser advertidos de que acudan a la consulta en caso de aparición de astenia, anorexia, náuseas, vómitos, ictericia.

En algunos casos, durante los primeros días de tratamiento puede producirse una hiperbilirrubinemia, resultado de un mecanismo competitivo a nivel celular entre la rifampicina y la bilirrubina en las vías excretoras hepáticas. Por ello, debe recordarse que un valor aislado que muestre una elevación moderada

en los niveles de bilirrubina y/o transaminasas séricas no suele constituir por sí solo indicación para suspender el tratamiento, pero, en cambio, sí requiere una mayor atención y vigilancia del paciente; la decisión de suspender el tratamiento debe tomarse tras considerar la evolución de los valores de las pruebas en una serie de análisis sucesivos, y teniendo en cuenta también la situación clínica del paciente.

Durante el tratamiento intermitente con rifampicina (menos de 2-3 administraciones/semana), la posibilidad de que se desarrolle una reacción de tipo inmunológico (ver sección 4.8 Reacciones Adversas) obliga al control cuidadoso del enfermo; por esta misma razón, los pacientes sometidos a tratamiento continuado deberán ser advertidos acerca de la necesidad de no interrumpir dicho tratamiento. Cuando se haya interrumpido el tratamiento y se comience de nuevo, se iniciará por dosis pequeñas, que se irán aumentando progresivamente hasta alcanzar la dosis terapéutica.

Advertencias

La rifampicina puede causar una coloración rojiza de orina, esputo, lágrimas y heces carente de significación, y frente a la cual es conveniente avisar previamente al paciente. Igualmente puede provocar una coloración permanente en las lentes de contacto blandas.

Precauciones

A los pacientes tratados con rifampicina deben realizárseles mediciones basales de los enzimas hepáticos, bilirrubina, creatinina sérica, recuento sanguíneo completo y recuento plaquetario antes de comenzar el tratamiento y al menos una vez al mes a lo largo del mismo.

Durante el tratamiento los pacientes se deben visitar, como mínimo, una vez al mes y se les debe preguntar específicamente acerca de síntomas asociados con reacciones adversas. En caso de detectarse alguna anormalidad, se deberá realizar las pruebas que se consideren necesarias.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

La rifampicina posee propiedades de inducción enzimática que pueden incrementar el metabolismo de ciertos sustratos endógenos, tales como hormonas suprarrenales, hormonas tiroideas y vitamina D. Algunas comunicaciones han asociado la administración de rifampicina con la exacerbación de una porfiria como resultado de la inducción de la sintetasa del ácido delta-aminolevulínico.

Interacciones Medicamentosas

INDUCCIÓN ENZIMATICA: La rifampicina es un potente inductor de ciertas enzimas del sistema del citocromo P-450. La administración de la rifampicina con otros fármacos que son también metabolizados a través de las enzimas del citocromo P-450 puede acelerar sumetabolismo y reducir la actividad de esos otros fármacos. Por tanto, debe tenerse precaución cuando se prescribe rifampicina con otros fármacos que se metabolizan por el citocromo P-450, Al iniciar o suspender la administración concomitante de rifampicina, puede ser preciso, a fin de mantener unos niveles terapéuticos óptimos, el ajuste de las dosis de los fármacos metabolizados por estas enzimas.

Algunos ejemplos de fármacos metabolizados por enzimas del citocromo P-450 son:

•    antiepilepticos: fenitoina

•    antiarrítmicos: disopiramida, mexiletina, quinidina, propafenona, tocainida

•    antiestrógenos: tamoxifeno, toremifeno

•    antihipertensivos: beta-bloqueantes y losarían

•    bloqueantes de los canales del calcio como diltiazem, nifedipino o verapamilo

•    glucósidos cardiacos: digoxina

•    anticoagulantes: warfarina

•    antipsicóticos: haloperidol

•    antifúngicos: fluconazol, itraconazol, ketoconazol

•    antirretrovirales: zidovudina, saquinavir, indinavir, efavirenz

•    barbitúricos: fenobarbital, tiopental

•    antibióticos: cloranfenicol, claritromicina, doxiciclina, fluorquinolonas, telitromicina

•    corticoides

•    inmunosupresores: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus

•    anticonceptivos hormonales sistémicos

•    otros antiinfecciosos: dapsona y quinina

•    antidiabéticos orales como sulfonilureas o tiazolidindionas (rosiglitazona)

•    antidepresivos tricíclicos: amitriptilina, nortriptilina

•    benzodiazepinas: diazepam

•    fármacos relacionados con benzodiazepinas: zopiclona, zolpidem

•    analgésicos opióides

•    hipolipemiantes: clofibrato

•    anticonceptivos hormonales sistémicos

•    estrógenos

•    estatinas metabolizadas por el citocromo CYP3A4

•    antagonistas de receptores de serotonina (5HT₃): ondansetrón

•    otros medicamentos: levotiroxina, metadona, gestrinona, riluzol, irinotecan, praziquantel y teofilina.

Las pacientes en tratamiento con anticonceptivos hormonales sistémicos deberán ser avisadas para que sustituyan durante el tratamiento con rifampicina éstos fármacos por un método no hormonal de anticoncepción.

El empleo concomitante de ketoconazol y rifampicina disminuye los niveles séricos de ambos fármacos. El empleo concomitante de rifampicina y enalapril disminuye las concentraciones del enalaprilato, metabolito activo del enalapril. Si el estado clínico del paciente lo sugiere, deberá practicarse el ajuste de dosis.

Cuando se emplean conjuntamente atovacuona y rifampicina se observa una disminución de las concentraciones de atovacuona y un aumento de las de rifampicina.

Cuando la rifampicina se administra con PAS pueden disminuir los niveles plasmáticos de la primera, por lo que es conveniente que entre la toma de ambos fármacos transcurra un intervalo de 8 horas.

Otras interacciones

La administración concomitante de antiácidos puede reducir la absorción de la rifampicina. Por esta razón, la dosis diaria de rifampicina deberá administrarse como mínimo una hora antes de la eventual administración de antiácidos.

La administración concomitante de rifampicina con halotano o isoniazida aumenta el potencial de hepatotoxicidad. Debe evitarse el empleo concomitante de rifampicina y halotano. En los pacientes sometidos a tratamiento con rifampicina e isoniazida se deberá de vigilar estrechamente la función hepática (ver sección 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de uso).

La administración concomitante de rifampicina con la combinación saquinavir/ritonavir incrementa el potencial de hepatotoxicidad. Por tanto, esta contraindicado el uso concomitante de rifampicina con la combinación saquinavir/ritonavir (ver sección 4.3. Contraindicaciones).

Interacciones de laboratorio

Unos niveles terapéuticos de rifampicina pueden inhibir los métodos microbiológicos estándar de determinación de folatos y vitamina B12 en suero, por lo que será necesario, en este caso, efectuar otros métodos alternativos. Igualmente, se han comunicado elevaciones transitorias de la prueba de la bromosulftaleína y de los niveles séricos de la bilirrubina (ver apartado de Precauciones), por lo que, si se desean practicar estas determinaciobes, deberán efectuarse por la mañana antes de la toma de la dosis de rifampicina.

La rifampicina puede perjudicar la excreción biliar de los métodos de contraste utilizados para la visualización de la vesícula biliar, debido a la competencia por la excreción biliar.

En los pacientes tratados con rifampicina se han notificado casos de reactividad cruzada y falsos positivos en los análisis de orina para opiáceos, cuando se utiliza el método ICMS (Interacción Cinética de Micropartículas en Solución). Deberán emplearse para estas determinaciones técnicas de cromatografía gaseosa y espectrometría de masas.

4.6 Embarazo y lactancia Embarazo

En su administración a dosis elevadas, la rifampicina ha mostrado acción teratogénica en roedores.

Aunque se ha comunicado que la rifampicina atraviesa la barrera placentaria y aparece en la sangre del cordón umbilical, se desconoce cual es el efecto de la rifampicina, sola o en combinación con otros fármacos antituberculosos, sobre el feto humano.

No existen estudios bien controlados con rifampicina en pacientes embarazadas. Por tanto, la rifampicina sólo deberá utilizarse en la mujer embarazada o en aquellas otras en riesgo de estarlo si el beneficio potencial para la paciente justifica el riesgo potencial para el feto.

Cuando se administra durante las últimas semanas de la gestación, la rifampicina puede provocar hemorragias post-parto en madre y post-natales en hijo, situaciones en la que está indicado el tratamiento con vitamina K.

Lactancia

La rifampicina se elimina por la leche materna, por lo que la madre tratada prescindirá de lactancia maternal.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinarias

Sobre la base del perfil farmacodinámico y de los efectos adversos comunicados, la rifampicina no produce efectos sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinarias.

4.8 Reacciones adversas

RIFALDIN es, en general, un fármaco muy bien tolerado a las dosis recomendadas.

La siguiente información esta basada en datos de ensayos clínicos y en la larga experiencia con el producto. Se ha utilizado la siguiente clasificación según la frecuencia de aparición:

Reacciones anafilácticas/anafilactoides, reacciones mucocutáneas

Raras:    Reacciones cutáneas, de carácter moderado, autolimitadas, y que no parecen

obedecer a un fenómeno de hipersensibilidad, consistente en zonas de eritema y prurito que pueden acompañarse de rash.

Reacciones penfigoides, eritema multiforme, incluído síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica y vasculitis.

Muy raras:    Prurito y reacciones cutáneas más severas por hipersensibilidad.

Trastornos gastrointestinales

Poco frecuentes:    anorexia, náuseas, vómitos, molestias abdominales y diarrea.

Muy raros:    Colitis pseudomembranosa

Trastornos hepáticos

Muy raros:    Hepatitis, por lo que deben controlarse las pruebas funcionales hepáticas (ver

sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales).

Trastornos del sistema sanguíneo

Muy raros:    Trombocitopenia, con o sin púrpura, normalmente asociado con tratamientos

intermitentes, pero es reversible si la rifampicina se suspende en cuanto aparece la púrpura. En casos en que, tras la aparición de la púrpura, se ha continuado o se ha vuelto a instituir el tratamiento con rifampicina, se han descrito casos de hemorragia cerebral con desenlace mortal.

También se ha notificado coagulación intravascular diseminada y agranulocitosis.

Casos aislados:    En un pequeño porcentaje de los pacientes tratados con rifampicina se ha notificado

eosinofilia, leucopenia, edema,

Trastornos musculares:

Casos aislados:    debilidad muscular y miopatías

Trastornos metabólicos:

Muy raros:    insuficiencia adrenal en pacientes con la función adrenal alterada,

También se han descrito trastornos ocasionales del ciclo menstrual en pacientes tratadas con regímenes antituberculosos prolongados.

Trastornos del Sistema nervioso central:

Raros:    casos de psicosis.

Otras reacciones

Raras:    Durante su administración intermitente o tras la reanudación de los tratamientos después

de períodos de descanso se han descrito las reacciones de probable origen inmunológico

que a continuación se señalan: (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales)

-    Síndrome "símil gripal", consistente en episodios de fiebre, escalofríos, cefaleas, mareo y dolor óseo, y que aparece por lo general en el periodo comprendido entre el 3° y el 6° mes de tratamiento. Su frecuencia es variable pero puede llegar a presentarse hasta en un 50 % de los pacientes tratados una vez a la semana con dosis de rifampicina iguales o superiores a los 25 mg /kg.

-    Disnea y ruidos torácicos.

-    Hipotensión arterial y shock.

-    Anafilaxia.

-    Anemia hemolítica aguda.

-    Insuficiencia renal aguda, generalmente por necrosis tubular aguda o por nefritis intersticial aguda.

Si se desarrollara una complicación severa del tipo descrito (insuficiencia renal, trombocitopenia o anemia hemolítica), el tratamiento con rifampicina se suspenderá y no se volverá a instituir.

4.9 Sobredosificación

Es probable que poco después de la ingestión se produzcan náuseas, vómitos, dolor abdominal, prurito, dolor de cabeza y letargia progresiva, se puede producir pérdida de la conciencia cuando haya enfermedad hepática severa. También puede producirse un aumento transitorio de las enzimas hepáticas y/o la bilirrubina. Piel, orina, sudor, saliva, lágrimas y heces presentarán un color rojo marronáceo o naranja, de intensidad proporcional a la cantidad ingerida. En pacientes pediátricos también se ha detectado edema facial o peribarbital. En algunos casos fatales se ha notificado hipotensión, taquicardia sinusal, arritmias ventriculares, apoplejía y paro cardíaco.

En adultos se han notificado sobredosis agudas no fatales con dosis entre 9 a 12 g de rifampicina y sobredosis agudas fatales con dosis entre 14 y 60 g, y en niños de 1 a 4 años sobredosis no fatales con 1 a 2 dosis de 100 mg/ml.

Se instauraran las medidas terapéuticas generales de soporte y se aplicará medicación sintomática. Deberá efectuarse lo antes posible un lavado gástrico. Tras la evacuación del contenido gástrico, puede ser útil la instilación en el estómago de una suspensión de carbón activo que ayude a absorber el fármaco que persista en tracto gastrointestinal. Puede ser necesaria una medicación antiemética para controlar las nauseas y vómitos severos. La activación de la diuresis (con entrada y salida controladas) facilita la eliminación del fármaco. La hemodiálisis puede ser de utilidad en algunos pacientes.

En pacientes que presentasen previamente una función hepática adecuada, probablemente se observará la vuelta a la normalidad del tamaño del hígado y la mejora de la función excretora hepática en el plazo de 72 horas, con una rápida evolución después.

Aunque no se ha observado en el hombre, la experimentación animal sugiere la existencia de una posible acción neurodepresora que se asociaría a la utilización de dosis muy elevadas de rifampicina.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Farmacodinamia

La rifampicina es un antibiótico semisintético. Corresponde a la 3-(4-metil-1-piperazinil-iminometil) rifamicina S.V., activa frente a bacterias Grampositivas (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), algunas micobacterias, especialmente Mycobacterium tuberculosis, M.bovis, M.leprae y muchas estirpes de M.kansasii, y frente a algunas bacterias Gram-negativas, incluyendo Brucella sp., Neis seria gonorrhoeae, N.meningitidis y Legionella pnenmophila. Las concentraciones inhibitorias mínimas son generalmente de 0,002-0,5 pg/ml para los gérmenes Gram-positivos, de 0,005-2 pg/ml para las micobacterias y de 1-10 pg/ml para los Gram-negativos.

Como sucede con otras sustancias antituberculosas, si la rifampicina se emplea sola, rápidamente emergen micobacterias resistentes. No presenta resistencia cruzada con otros antibióticos, excepto con las demás rifamicinas.

5.2    Farmacocinética

La rifampicina se absorbe fácilmente del tracto gastrointestinal. El alimento puede reducir o retrasar su absorción. Aproximadamente del 75% al 80% de la misma que llega al torrente circulatorio se liga a las proteínas plasmáticas. Tras una dosis de 10 mg/Kg de peso coporal, las concentraciones séricas pico, a las dos horas de la administración, son del orden de 10 pg/ml. Tanto la rifampicina como su principal metabolito, igualmente activo, se excretan por la bilis, sufriendo ambos una circulación enterohepática. Se distribuye ampliamente por los tejidos y líquidos orgánicos; cruza la placenta y difunde a la leche, así como al líquido cefalorraquídeo cuando las meninges están inflamadas. La eliminación de la rifampicina se produce principalmente por la bilis y en menor proporción por la orina.

La vida-media biológica en suero de la rifampicina es en los sujetos normales de unas tres horas tras una dosis de 600 mg, alcanzando las 5.1 horas tras una dosis de 900 mg. En su administración repetida, su vida-media disminuye, teniendo unos valores promedio de 2-3 horas. Estos valores no son diferentes en los pacientes con insuficiencia renal, en los que, por consiguiente, no es preciso modificar la dosis.

5.3 Datos preclínicos de seguridad Carcinogénesis, Mutagénesis, Afectación de la Fertilidad

No se dispone de datos en el ser humano sobre el potencial a largo plazo de carcinogénesis, mutagénesis o afectación de la fertilidad. Se han comunicado en el hombre varios casos de crecimiento rápido de un carcinoma de pulmón, pero no se ha establecido una relación causal con el fármaco. En la administración de rifampicina a dosis dos a diez veces superiores a la dosis diaria promedio humana durante 60 semanas, seguidas por un período de observación de 46 semanas, se ha evidenciado un aumento de la incidencia de hepatomas en el ratón hembra (de una raza que es conocida como particularmente susceptible al desarrollo espontáneo de hepatomas). Bajo condiciones experimentales similares, no se ha observado evidencia de carcinogénesis en el ratón macho de la misma raza, en ratones de razas diferentes o en la rata.

Se ha comunicado que la rifampicina posee un potencial inmunosupresor in vitro en linfocitos de conejo, ratón, rata, cobaya y del hombre, así como in vivo en el ser humano. También se ha observado actividad antitumoral in vitro.

No se ha hallado evidencia de mutagénesis en bacterias, Drosophila melanogaster o el ratón. Tras el tratamiento con rifampicina de cultivos de sangre total se halló un aumento de las roturas de cromátides. In vitro, en linfocitos obtenidos de pacientes tratados con asociaciones de rifampicina, isoniazida y pirazinamida y combinaciones de estreptomicina, rifampicina y pirazinamida, se ha observado un aumento de la frecuencia de aberraciones cromosómicas.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Excipientes

- Inyectable I.V.: Formaldehído sulfoxilato sódico, hidróxido sódico, agua bidestilada apirógena.

6.2 Incompatibilidades

No se recomienda la dilución de la presentación I.V. en soluciones distintas del suero glucosado al 5% y del suero salino normal. Las soluciones I.V. que contienen bicarbonato sódico y/o lactato sódico son físicamente incompatibles con la rifampicina.

Se ha observado incompatibilidad física (precipitación) con soluciones de clorhidrato de diltiazem sin diluir (5 mg/ml) y diluidas (1 mg/ml en solución salina) y rifampicina (6 mg/ml en solución salina) durante una administración en Y simulada.

6.3    Período de validez

Tras reconstitución con el vial de agua estéril para inyectables, la solución resultante de rifampicina se mantiene estable a temperatura ambiente durante 24 horas. Tras la dilución de esta solución reconstituída en suero glucosado al 5%, se mantiene estable durante 4 horas a temperatura ambiente, por lo que debe prepararse y utilizarse en este plazo. Transcurrido este período, puede producirse la precipitación de la rifampicina en la solución de perfusión. Las diluciones en suero salino normal se mantienen estables 24 horas a temperatura ambiente, por lo que deben prepararse y utilizarse en este plazo. No está recomendado el uso de otras soluciones para perfusión.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Temperatura ambiente.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

Envase 1 vial liofilizado conteniendo 600 mg de Rifampicina + 1 ampolla solvente conteniendo 10 ml.

6.6    Instrucciones de uso/Manipulación

Reconstituir el polvo liofilizado transfiriendo 10 ml de agua estéril para inyectables a un vial de 600 mg de rifampicina. Rodar el vial lentamente entre las manos hasta disolver completamente el antibiótico. La solución resultante contiene 60 mg de rifampicina por ml y se mantiene estable a temperatura ambiente durante 24 horas. Antes de la administración, retirar de la solución reconstituida un volumen equivalente a la cantidad de rifampicina calculada a administrar y añadir a 250 ó 500 ml de medio de infusión.

Mezclar bien e infundir a un ritmo tal que permita su infusión completa en el plazo de tres horas. Alternativamente, la cantidad de rifampicina a administrar puede añadirse a 100 ml de medio de infusión e infundirse en 30 minutos.

7.    Titular de la Autorización de Comercialización

MARION MERRELL, S.A.

C/Josep Pla, 2 08019 Barcelona-España

8.    NUMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

N° de Reg:    56.487

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Marzo 1986

10. - FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

Julio 2008

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios