ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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Sugerencias ft@aemps.es

Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA (http://www.aemps.gob.es/cima)

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ribavirina Three Rivers 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG. Ribavirina Three Rivers 400 mg comprimidos recubiertos con película EFG. Ribavirina Three Rivers 600 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de Ribavirina Three Rivers 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG contiene 200 mg ribavirina.

Cada comprimido de Ribavirina Three Rivers 400 mg comprimidos recubiertos con película EFG contiene 400 mg ribavirina.

Cada comprimido de Ribavirina Three Rivers 600 mg comprimidos recubiertos con película contiene 600 mg ribavirina.

Excipiente: lactosa monohidrato 15 mg, 30 mg y 45 mg por comprimido Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Ribavirina está indicada para el tratamiento de la hepatitis C crónica y se debe utilizar exclusivamente como parte de un tratamiento de combinación con peginterferón alfa-2a o con interferón alfa-2a. No se debe utilizar la monoterapia con Ribavirina.

La combinación de ribavirina con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a está indicada en pacientes adultos que dan positivo al ARN-VHC sérico, incluidos los pacientes con cirrosis compensada (ver la sección 4.4). La combinación con peginterferón alfa-2a también está indicada en pacientes coinfectados con VIH clínicamente estables, incluidos los pacientes con cirrosis compensada (ver la sección 4.3). Los tratamientos de combinación están indicados en pacientes no tratados previamente, así como en pacientes que han respondido previamente a la terapia de interferón alfa y posteriormente recidivado después de haber dejado el tratamiento.

Consulte el Resumen de características del producto (RCP) del peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a para ver la información de prescripción particular de cada uno de estos productos.

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y controlado por un médico con experiencia en tratar la hepatitis C crónica.

Forma de administración

Los comprimidos Ribavirina se deben administrar por vía oral en dos dosis iguales con alimentos (mañana y noche). Debido al potencial teratogénico de la ribavirina, los comprimidos no se deben romper ni machacar.

Posología

Ribavirina se utiliza en combinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a. La dosis y la duración exactas del tratamiento dependen del producto interferón usado.

Consulte el RCP de peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a para obtener más información sobre la dosis y duración del tratamiento cuando se vaya a utilizar Ribavirina en combinación con cualquiera de estos productos.

Posología en combinación con Peginterferón alfa-2a:

Dosis que se debe administrar

La dosis recomendada de ribavirina en combinación con una solución de peginterferón alfa-2a para inyección depende del genotipo viral y del peso corporal del paciente (véase Tabla 1).

Duración del tratamiento

La duración de la terapia de combinación con peginterferón alfa-2a depende del genotipo vírico. Los pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC que tienen un ARN VHC detectable en la semana 4 sin tener en cuenta la carga vírica previa al tratamiento deben recibir 48 semanas de tratamiento.

El tratamiento durante 24 semanas se puede considerar para pacientes infectados con

-    genotipo 1 con baja carga vírica (LVL) (< 800.000 Ul/ml) en el inicio o

-    genotipo 4

que pasan a dar ARN VHC negativo en la semana 4 y siguen dando negativo al ARN VHC en la semana 24. Sin embargo, una duración de tratamiento de 24 semanas en total puede estar asociada con un mayor riesgo de recidiva que una duración de tratamiento de 48 semanas (ver 5.1). En estos pacientes, se deben tener en cuenta la tolerabilidad a la terapia de combinación y los factores adicionales de pronóstico tales como la fibrosis cuando se decida sobre la duración del tratamiento. Reducir la duración del tratamiento en pacientes con genotipo 1 y alta carga vírica (HVL) (> 800.000 UI/ml) en el inicio que dan negativo al ARN VHC en la semana 4 y siguen dando negativo al ARN VHC en la semana 24 se deben considerar con incluso más precaución ya que los datos limitados disponibles sugieren que esto podría tener un impacto negativo importante sobre la respuesta virológica sostenida.

Los pacientes infectados con el genotipo 2 ó 3 del VHC que tiene ARN VHC detectable en la semana 4, sin tener en cuenta la carga vírica previa al tratamiento deben recibir 24 semanas de tratamiento. Se puede considerar el tratamiento durante sólo 16 semanas en pacientes seleccionados infectados con el genotipo 2 ó 3 con baja carga vírica (< 800.000 UI/ml) en el inicio y que dieron negativo al VHC en la semana 4 de tratamiento y siguieron dando negativo al VHC en la semana 16. En total las 16 semanas de tratamiento pueden estar asociadas con una menor posibilidad de respuesta y está asociada con un mayor riesgo de recidiva que una duración de tratamiento de 24 semanas (ver sección 5.1). En estos pacientes, se deben tener en cuenta la tolerabilidad a la terapia de combinación y la presencia de factores clínicos o de pronóstico adicionales tal como el grado de fibrosis cuando se consideren desviaciones de la duración de tratamiento estándar de 24 semanas. La reducción de la duración del tratamiento en pacientes infectados con el genotipo 2 ó 3 con carga vírica alta (> 800.000 UI/ml) en el inicio que dan negativo al VHC en la semana 4 se debe considerar con más precaución, ya que esto puede tener un impacto negativo importante sobre la respuesta virológica sostenida (ver Tabla 1).

Los datos disponibles para los pacientes infectados con el genotipo 5 ó 6 son limitados, por tanto, se recomienda el tratamiento de combinación con 1000/1200 mg de ribavirina durante 48 semanas.

Tabla 1: Dosis de Ribavirina en combinación con peginterferón-a2a para pacientes con infección de VHC

Genotipo VHC	Dosis Ribavirina diaria (mg)	Número de comprimidos		Concentración del comprimido (mg)	Duración del tratamiento (semanas)
		mañana	noche
Genotipo 1 LVL con RVR*	< 75kg: 1000	1	1	400	24 ó 48
		0	1	200
	> 75kg: 1200	1	1	600
Genotipo 1 HVL con RVR*	< 75kg: 1000	1	1	400	48
		0	1	200
	> 75kg: 1200	1	1	600
Genotipo 4 con RVR	< 75kg: 1000	1	1	400	24 ó 48
		0	1	200
	> 75kg: 1200	1	1	600
Genotipo 1 o 4 sin RVR*	< 75kg: 1000	1	1	400	48
		0	1	200
	> 75kg: 1200	1	1	600
Genotipo 2 o 3 LVL con RVR**	800	1	1	400	16 ó 24
Genotipo 2 o 3 HVL con RVR**	800	1	1	400	24
Genotipo 2 o 3 LVL sin RVR**	800	1	1	400	24

*RVR = respuesta vírica rápida (ARN VHC no detectable) en semana 4 y ARN VHC no detectable en semana 24; **RVR = respuesta vírica rápida (ARN VHC negativo) en semana 4 LVL= < 800.000 UI/ml; HVL= > 800.000 UI/ml

No se conoce el impacto clínico final de un tratamiento inicial reducido de 16 semanas en vez de 24 semanas, teniendo en cuenta la necesidad de volver a tratar a los pacientes que no responden y a los que recidivan.

Coinfección de VIH-VHC

La dosis recomendada de ribavirina en combinación con 180 microgramos una vez a la semana de peginterferón alfa-2a es 800 miligramos, diarios durante 48 semanas, sin tener en cuenta el genotipo. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de la terapia de combinación con dosis de ribavirina mayores de 800 miligramos diarios o la duración menor de 48 semanas.

Previsibilidad de respuesta y no respuesta

Se ha demostrado que la respuesta virológica rápida en la semana 12, definida como un descenso de la carga vírica en la escala logarítmica de 2 o niveles no detectables de ARN VHC es predictiva para la respuesta sostenida (ver Tabla 2).

Tabla 2: Valor predictivo de la respuesta virológica en semana 12 con la pauta de dosis recomendada mientras se recibe la terapia de combinación Ribavirina y peginterferón

Genotipo	Negativa			Positiva
	Sin respuesta en semana 12	Sin respuesta sostenida	Valor predictivo	Respuesta en semana 12	Respuesta sostenida	Valor predictivo
Genotipo 1 (N = 569)	102	97	95% (97/102)	467	271	58% (271/467)
Genotipo 2 y 3 (N = 96)	3	3	100% (3/3)	93	81	87% (81/93)

Se ha observado un valor predictivo negativo similar en pacientes coinfectados de VIH-VHC tratados con la monoterapia de peginterferón alfa-2a o en combinación con ribavirina (100% (130/130) o 98% (83/85), respectivamente). Se observaron los valores predictivos positivos de 45% (50/110) y 70% (59/84) para los pacientes coinfectados con VIH-VHC con el genotipo 1 y el genotipo 2/3 que reciben la terapia de combinación.

Posología en combinación con interferón alfa-2a:

Dosis que se debe administrar

La dosis recomendada de ribavirina en combinación con la solución para inyección de interferón alfa-2a depende del peso corporal del paciente (ver Tabla 3).

Duración del tratamiento:

Los pacientes deben ser tratados con la terapia de combinación con interferón alfa-2a durante al menos seis meses. Los pacientes con infecciones de VHC genotipo 1 deben recibir 48 semanas de terapia de combinación. En pacientes infectados con VHC de otros genotipos, la decisión de ampliar la terapia a 48 semanas se debe basar en otros factores pronóstico (tal como alta carga vírica en el inicio, sexo masculino, edad > 40 años y evidencia de fibrosis en puente).

Tabla 3: Dosis de Ribavirina en combinación con Interferón-a2a para pacientes con infección VHC

Peso	Dosis diaria	Número de		Concentración	Duración de
corporal	(mg)	comprimidos		comprimido	tratamiento
(kg)		mañana	noche	(mg)	(semanas)
< 75	1000	1	1	400	24 ó 48
		0	1	200
> 75	1200	1	1	600

Modificación de la dosis por reacciones adversas

Consulte el resumen de características del producto de peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a para obtener más información sobre el ajuste de la dosis y la interrupción del tratamiento para cualquiera de estos productos.

Si se producen reacciones adversas graves o anomalías de laboratorio durante el tratamiento con ribavirina y peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a, modifique la dosis de cada producto, hasta que se acaben las reacciones adversas. Se han elaborado Directivas en los ensayos clínicos para la modificación de la dosis (ver Directivas de modificación de la dosis para el manejo de la anemia que se presenta por el tratamiento, Tabla 4).

Si la intolerancia persiste después del ajuste de la dosis, es posible que sea necesario la suspensión de ribavirina o de los dos, ribavirina y peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a.

Tabla 4: Directivas de modificación de la dosis para el manejo de la anemia que se presenta por el tratamiento

Valores de laboratorio	Reducir solo la dosis de Ribavirina a 600 mg/día* si:	Suspender Ribavirina si:**
Hemoglobina en pacientes sin enfermedad cardiaca	< 10 g/dl	< 8,5 g/dl
Hemoglobina: pacientes con historia de cardiopatía estable	> 2 g/dl descenso en hemoglobina durante cualquier periodo de 4 semanas en el tratamiento (reducción permanente de la dosis)	< 12 g/dl a pesar de 4 semanas con dosis reducida

*Los pacientes cuya dosis de ribavirina se ha reducido a 600 mg diarios reciben un comprimido de 200 mg por la mañana y dos comprimidos de 200 mg o uno de 400 mg por la noche.

**Si la anomalía es reversible, se puede reiniciar ribavirina a 600 mg diarios y aumentar posteriormente a 800 mg diarios a la discreción del médico responsable. Sin embargo, no se recomienda volver a dosis mayores.

Poblaciones especiales

Uso en insuficiencia renal: las pautas de dosis recomendada (ajustada por el límite del peso corporal de 75 kg) de ribavirina conducen a aumentos considerables en las concentraciones plasmáticas de ribavirina en pacientes con insuficiencia renal. No existen suficientes datos sobre la seguridad y eficacia de ribavirina en pacientes con creatinina sérica > 2 mg/dl o aclaramiento de creatinina < 50 ml/min, ya estén en hemodiálisis o no, para respaldar las recomendaciones para los ajustes de dosis. Por tanto, ribavirina sólo se debe utilizar en estos pacientes cuando se considere esencial. Hay que iniciar el tratamiento (o continuarlo si se desarrolla una insuficiencia renal durante el mismo) con suma precaución, y se deben monitorizar intensivamente las concentraciones de hemoglobina a lo largo del periodo de tratamiento (ver sección 4.4 y sección 5.2), con medidas correctivas según sean necesarias.

Uso en insuficiencia hepática: la función hepática no afecta la farmacocinética de ribavirina (ver sección 5.2). Por tanto, no se requiere ningún ajuste de dosis de ribavirina en los pacientes con insuficiencia hepática. El uso de peginterferón alfa-2a e interferón alfa-2a está contraindicado en los pacientes con cirrosis descompensada y otras formas de insuficiencia hepática grave.

POLÍTICA SOCIAL

E IGUALDAD

Uso en ancianos mayores de 65 años: no parece haber un efecto importante relacionado con la edad sobre la farmacocinética de ribavirina. Sin embargo, como en los pacientes jóvenes, la función renal se debe determinar antes de administrar ribavirina.

Uso en pacientes menores de 18 años: no se recomienda el tratamiento con ribavirina para su uso en niños y adolescentes (< 18 años) debido a que no hay suficientes datos sobre la seguridad y eficacia en combinación con peginterferón alfa-2a e interferón alfa-2a.

4.3.    Contraindicaciones

Véase la información de prescripción de peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a para las contraindicaciones relacionadas con cualquiera de estos productos.

-    hipersensibilidad a ribavirina o a cualquiera de los excipientes.

-    mujeres embarazadas (ver sección 4.4). Ribavirina no se debe iniciar hasta que se haya obtenido un informe de una prueba de embarazo negativa inmediatamente antes de iniciar la terapia.

-    mujeres que están en periodo de lactancia (ver sección 4.6).

-    una historia de cardiopatía previa grave, incluida cardiopatía inestable o no controlada en los seis meses anteriores.

-    grave disfunción hepática o cirrosis descompensada del hígado.

-    hemoglobinopatías (p. ej. talasemia, anemia depranocítica).

-    la iniciación de peginterferón alfa-2a está contraindicada en pacientes con VIH-VHC con cirrosis y una puntuación de Child-Pugh > 6 (consulte el resumen de características del producto de peginterferón alfa-2a para la evaluación Child-Pugh).

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Psiquiatría y Sistema nervioso central (SNC): se han observado efectos graves sobre el SNC, especialmente depresión, ideas suicidas e intentos de suicidio en algunos pacientes durante la terapia de combinación de Ribavirina con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a, e incluso después de suspender el tratamiento principalmente durante el periodo de seguimiento de 6 meses. Se han observado otros efectos sobre el SNC que incluyen comportamiento agresivo (a veces dirigido contra otros), confusión y alteraciones del estado mental con interferones alfa. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para observar cualquier signo o síntoma de trastorno psiquiátrico. Si dichos síntomas aparecen, el médico que receta debe tener en cuenta la potencial gravedad de estos efectos no deseados y debe considerar la necesidad de un tratamiento terapéutico adecuado. Si los síntomas psiquiátricos persisten o empeoran, o se identifica una idea de suicidio, se recomienda que se suspenda el tratamiento con Ribavirina y peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a y hacer un seguimiento

Consulte el resumen de características del producto de peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a para obtener más información sobre las advertencias y precauciones especiales para el uso de cualquiera de estos productos.

A todos los pacientes en los estudios de hepatitis C crónica se les había realizado una biopsia hepática antes de su inclusión, pero en determinados casos (esto es, pacientes con genotipo 2 ó 3), el tratamiento podía ser posible sin confirmación histológica. Las directivas de tratamiento actuales deben ser consultadas sobre si es necesaria una biopsia hepática antes de comenzar el tratamiento.

En pacientes con ALT normal, la evolución de la fibrosis se produce como promedio a un ritmo inferior que en pacientes con ALT elevado. Esto se debe considerar junto con otros factores, tal como el genotipo del VHC, edad, manifestaciones extrahepáticas, riesgo de transmisión, etc. que influyen en la decisión de tratar o no.

Riesgo teratogénico: ver 4.6 Embarazo y lactancia.

Antes de iniciar el tratamiento con ribavirina, el médico debe informar exhaustivamente al paciente del riesgo teratogénico de ribavirina, la necesidad de una anticoncepción eficaz y continua, la posibilidad de que los métodos anticonceptivos puedan fallar y las posibles consecuencias del embarazo si se produjera durante el tratamiento con ribavirina. Para el control de laboratorio del embarazo, remítase a las pruebas de laboratorio.

Carcinogenia: ribavirina es mutagénico en algunos ensayos de genotoxicidad in vivo e in vitro.

No se puede excluir un potencial efecto carcinogénico de ribavirina (ver sección 5.3).

Hemólisis y sistema cardiovascular: se observó un descenso en los niveles de hemoglobina a < 10 g/dl en hasta un 15% de los pacientes tratados durante 48 semanas con ribavirina 1000/1200 miligramos en combinación con peginterferón alfa-2a y en hasta el 19% de los pacientes en combinación con interferón alfa-2a. Cuando se combinó ribavirina 800 miligramos con peginterferón alfa-2a durante 24 semanas, el 3% de los pacientes tuvo un descenso en los niveles de hemoglobina a < 10 g/dl. El riesgo de que aparezca anemia es mayor en la población femenina. Aunque ribavirina no tiene efectos cardiovasculares directos, la anemia asociada con ribavirina puede tener como resultado un deterioro de la función cardiaca o reagudización de los síntomas de coronariopatía o los dos. Así pues, ribavirina se debe administrar con precaución a los pacientes con cardiopatía preexistente. Se debe evaluar el estado cardiaco antes de iniciar la terapia y controlar clínicamente durante el tratamiento, si se produce cualquier deterioro, detener la terapia (ver sección 4.2). Los pacientes con una historia de insuficiencia cardiaca congestiva,

infarto de miocardio y/o trastornos de arritmia previos o actuales deben ser controlados estrechamente. Se recomienda que a dichos pacientes con anomalías cardiacas preexistentes se les hagan electrocardiogramas antes y durante el ciclo de tratamiento. Las arritmias cardiacas (principalmente supraventriculares) normalmente responden a la terapia convencional pero puede requerir la suspensión del tratamiento.

Hipersensibilidad aguda: si se presenta una reacción de hipersensibilidad aguda (p. ej. urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxia), se debe suspender inmediatamente el ribavirina e implementar la terapia médica apropiada. Las erupciones transitorias no necesitan la suspensión del tratamiento.

Función hepática: en pacientes que desarrollan evidencia de descompensación hepática durante el tratamiento, se debe suspender ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a. Cuando el incremento de ALT es progresivo y significativo clínicamente, a pesar de la reducción de la dosis, o va acompañado del incremento de la bilirrubina directa, se debe suspender la terapia.

Insuficiencia renal: la farmacocinética de ribavirina está alterada en pacientes con disfunción renal debido a la reducción del aclaramiento aparente en estos pacientes (ver sección 5.2). Por tanto, se recomienda que se evalúe la función renal en todos los pacientes antes de iniciar el ribavirina, preferentemente con la estimación del aclaramiento de creatinina del paciente. Los incrementos considerables de las concentraciones plasmáticas de ribavirina se han observado con la pauta de dosis recomendada en pacientes con creatinina sérica > 2 mg/dl o con aclaramiento de creatinina < 50 ml/minuto. No existen datos suficientes sobre la seguridad y eficacia de ribavirina en dichos pacientes para respaldar las recomendaciones de un ajuste de dosis. No se debe iniciar el tratamiento con ribavirina (o continuar si la insuficiencia renal se produce durante el tratamiento) en dichos pacientes, ya estén en hemodiálisis o no, a menos que sea considerado esencial. Se requiere extrema precaución. Se deben controlar de manera intensiva las concentraciones de hemoglobina durante el tratamiento y tomar medidas correctivas según sea necesario (ver sección 4.2.y sección 5.2).

Cambios oculares: ribavirina se utiliza en combinación con los interferones alfa. Se ha informado de retinopatía, que incluyen hemorragias retinianas, puntos algodonosos, edema de papila, neuropatía óptica y obstrucción de la arteria o vena retiniana que pueden tener como resultado pérdida de visión en casos raros con la terapia de combinación con los interferones alfa. Se debe realizar una revisión ocular inicial a todos los pacientes. A cualquier paciente que se queje de reducción o pérdida de visión se le debe hacer una revisión ocular completa e inmediata. A los pacientes con trastornos oftalmológicos pre-existentes (p. ej. retinopatía diabética o hipertensiva) se les deben realizar revisiones oftalmológicas periódicas durante la terapia de combinación con interferones alfa. La terapia de combinación con los interferones alfa se debe suspender en pacientes que desarrollen o empeoren en sus trastornos oftalmológicos.

Coinfección VIH/VHC: consulte el Resumen de características del producto correspondiente de los medicamentos antirretrovirales que se deben tomar simultáneamente con la terapia de VHC para ser conscientes y tratar las toxicidades específicas de cada producto y el potencial de toxicidades solapadas con peginterferón alfa-2a con o sin ribavirina. En el estudio NR15961, en

POLÍTICA SOCIAL

E IGUALDAD

los pacientes tratados simultáneamente con estavudina y terapia de interferón con o sin ribavirina, la incidencia de pancreatitis y/o acidosis láctica fue del 3% (12/398).

Los pacientes con hepatitis crónica C coinfectados con VIH y que reciben la terapia antirretroviral muy activa (HAART) pueden tener un mayor riesgo de efectos adversos graves (p. ej. acidosis láctica, neuropatía periférica, pancreatitis).

Es posible que los pacientes coinfectados con cirrosis avanzada que reciben HAART también tengan un mayor riesgo de descompensación hepática y posiblemente muerte si son tratados con ribavirina en combinación con los interferones. Las variables iniciales en los pacientes cirróticos coinfectados que puedan estar asociadas con descompensación hepática incluyen: mayor bilirrubina sérica, menor hemoglobina, mayor fosfatasa alcalina o menor número de trombocitos y el tratamiento con didanosina (ddI). Por tanto se debe tener precaución cuando se añade peginterferón alfa-2a y ribavirina a HAART (ver sección 4.5).

Los pacientes coinfectados deben ser estrechamente controlados, se debe evaluar su puntuación Child-Pugh durante el tratamiento, y se debe suspender inmediatamente si evolucionan a una puntuación Child-Pugh de 7 o superior.

No se recomienda la administración simultánea de ribavirina y didanosina debido al riesgo de toxicidad mitocondrial (ver sección 4.5). Además, se debe evitar la administración simultánea de ribavirina y estavudina para limitar el riesgo de solapar la toxicidad mitocondrial.

Los pacientes tratados con la terapia de combinación de ribavirina e interferón alfa (estándar y pegilado) y zidovudina pueden tener un mayor riesgo de desarrollar anemia.

Análisis de laboratorio: se deben realizar análisis hemático estándar y análisis bioquímico de la sangre (recuento hemático completo [CBC] y diferencial, número de trombocitos, electrolitos, creatinina sérica, pruebas de función hepática, ácido úrico) en todos los pacientes antes de iniciar la terapia. Los valores iniciales aceptables que se pueden considerar como una pauta antes de iniciar ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a:

Hemoglobina >12 g/dl (mujeres);> 13 g/dl (hombres)

Trombocitos > 90.000/mm³

Número de neutrófilos > 1.500/mm³

En pacientes coinfectados con VIH-VHC, se dispone de datos limitados de eficacia y seguridad (N = 51) en pacientes con número CD4 menor de 200 células/pl. Por tanto, se exige precaución en el tratamiento de pacientes con bajo número de CD4.

Las evaluaciones de laboratorio se deben realizar en las semanas 2 y 4 de la terapia, y periódicamente después según sea apropiado clínicamente.

Para mujeres en potencial edad fértil: las pacientes deben hacerse una prueba de embarazo ordinaria mensualmente durante el tratamiento y durante 4 meses después de finalizar el mismo.

Las parejas de los pacientes deben hacerse una prueba de embarazo ordinaria mensualmente durante el tratamiento y durante 7 meses después de finalizar el mismo.

El ácido úrico puede aumentar con ribavirina debido a la hemólisis; por tanto, se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes predispuestos para ver la aparición de gota.

Trastornos dentales y periodontales: se ha informado de trastornos dentales y periodontales, que pueden dar lugar a la pérdida de los dientes en pacientes que reciben la terapia de combinación de ribavirina y peginterferón alfa-2a. Además, la boca seca puede tener un efecto nocivo sobre los dientes y las mucosas de la boca durante el tratamiento a largo plazo con la combinación de ribavirina y peginterferón alfa-2a. Los pacientes se deben cepillar a fondo los dientes dos veces al día y hacerse una revisión dental regular. Además, algunos pacientes pueden experimentar vómitos. Si se produce esta reacción, se les debe aconsejar aclararse la boca a fondo después.

Lactosa: este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, la deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se han realizado estudios de interacción con ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a, interferón alfa-2b y antiácidos. Las concentraciones de ribavirina son similares cuando se administra solo o simultáneamente con interferón alfa-2b o peginterferón alfa-2a.

Cualquier potencial de interacciones puede persistir durante hasta 2 meses (5 semividas para ribavirina) después de dejar la terapia de ribavirina debido a la larga semivida.

Los resultados de estudios in vitro que utilizan preparaciones de microsoma de hígado humano y de rata indicaron que la enzima del citocromo P450 no mediaba el metabolismo de ribavirina. Ribavirina no inhibe a las enzimas del citocromo P450. No hay evidencia en los estudios de toxicidad de que ribavirina induzca las enzimas hepáticas. Por tanto, hay un potencial mínimo para las interacciones basadas en la enzima P-450.

Antiácido: la biodisponibilidad de ribavirina 600 miligramos fue descendiendo con la administración simultánea de un antiácido que contiene magnesio, aluminio y meticona; ABCtf se redujo en 14%. Es posible que la biodisponibilidad reducida de este estudio fuese debida a un tránsito demorado de ribavirina o pH modificado. Esta interacción no se considera clínicamente relevante.

Análogos nucleósidos: se ha demostrado que ribavirina in vitro inhibe la fosforilación de zidovudina y estavudina. No se conoce la importancia clínica de estos hallazgos. Sin embargo, estos hallazgos in vitro aumentan la posibilidad de que el uso simultáneo de ribavirina con zidovudina o estavudina pueda dar lugar a mayor viremia plasmática de VIH. Por tanto, se recomienda que se controlen estrechamente los niveles de ARN VIH en pacientes tratados con ribavirina simultáneamente con cualquiera de estos dos agentes. Si los niveles de ARN VIH

aumentan, se debe revisar el uso de ribavirina simultáneamente con los inhibidores de transcriptasa inversa.

Didanosina (ddl): no se recomienda la administración conjunta de ribavirina y didanosina. La exposición a didanosina o a su metabolito activo (dideoxiadenosina 5'-trifosfato) se incrementa in vitro cuando la didanosina se administra simultáneamente con ribavirina. Se han presentado informes de insuficiencia hepática mortal, así como neuropatía periférica, pancreatitis e hiperlactatemia/acidosis láctica con el uso de ribavirina.

Pacientes coinfectados de VIH-VHC

No se observó una evidencia aparente de interacción farmacológica en 47 pacientes coinfectados de VIH-VHC que completaron un subestudio farmacocinético para estudiar el efecto de ribavirina sobre la fosforilación intracelular de algunos inhibidores de la transcriptasa inversa de los nucleósidos (lamivudina y zidovudina o estavudina). Sin embargo, debido a la alta variabilidad, los intervalos de confianza eran bastante amplios. La exposición plasmática de ribavirina no parecía estar afectada por la administración simultánea de inhibidores de transcriptasa inversa de los nucleósidos (NRTIs).

4.6. Embarazo y lactancia

Datos preclínicos: se ha demostrado un importante potencial teratogénico y/o embriocida de ribavirina en todas las especies animales en las cuales se han realizado estudios adecuados, que se producen a dosis muy por debajo de la dosis humana recomendada. Se advirtieron malformaciones del cráneo, paladar, ojos, extremidades, esqueleto y del tubo digestivo. La incidencia y gravedad de los efectos teratogénicos aumentaban con el aumento de la dosis de ribavirina. Se redujo la supervivencia de los fetos y de las crías.

Pacientes mujeres: Ribavirina no debe ser utilizado por mujeres embarazadas (ver sección 4.3 y sección 4.4). Se debe tener suma precaución para evitar el embarazo en las pacientes. La terapia con ribavirina no se debe iniciar hasta que se haya obtenido un informe de una prueba de embarazo negativa inmediatamente antes de iniciar la terapia. Cualquier método de control de la natalidad puede fallar. Por tanto, es de vital importancia que las mujeres en edad fértil y sus parejas utilicen 2 tipos de anticonceptivos eficaces simultáneamente durante el tratamiento y durante 4 meses después de haberlo terminado; se deben realizar pruebas de embarazo mensuales habituales durante este tiempo. Si se produce el embarazo durante el tratamiento o en los 4 meses después de haber dejado el tratamiento, la paciente debe ser informada del importante riesgo teratogénico de ribavirina sobre el feto.

Pacientes hombres y sus parejas mujeres: Se debe tener sumo cuidado para evitar el embarazo en las parejas de los pacientes que toman ribavirina. Ribavirina se acumula intracelularmente y se elimina del cuerpo muy lentamente. En estudios animales, ribavirina producía cambios en el esperma a dosis por debajo de la dosis clínica. No se conoce si ribavirina que está contenido en el esperma ejercerá sus conocidos efectos teratogénicos al fertilizar el óvulo. Por tanto, los pacientes y sus mujeres en edad fértil deben ser informados sobre el uso de 2 tipos de anticonceptivos efectivos simultáneamente durante el tratamiento con ribavirina y durante 7 meses después de haber acabado el tratamiento. Se debe realizar una prueba de embarazo antes

E IGUALDAD_

Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

de iniciar la terapia. Los hombres cuyas parejas estén embarazadas deben ser instruidos para que usen un preservativo para reducir al mínimo el paso de ribavirina a la pareja.

Lactancia: No se conoce si ribavirina se excreta en la leche humana. Debido al potencial de reacciones adversas en lactantes, se debe interrumpir la lactancia antes de iniciar el tratamiento.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Ribavirina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, el peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a utilizados en combinación con ribavirina pueden tener un efecto. Consulte el resumen de características del producto de peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a para obtener más información.

4.8.    Reacciones adversas

Ver la información de prescripción de peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a para las reacciones adversas adicionales para cualquiera de estos productos.

Los episodios adversos informados en pacientes que reciben ribavirina en combinación con interferón alfa-2a son esencialmente los mismos que los informados para ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a.

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Hepatitis C crónica

Las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia con ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a 180 microgramos fueron la mayoría de gravedad leve a moderada y fueron tratadas sin la necesidad de modificar las dosis ni suspender la terapia.

Coinfección de hepatitis C crónica y el virus de inmunodeficiencia humana

En los pacientes coinfectados de VIH-VHC, los perfiles de episodios adversos clínicos informados para peginterferón alfa-2a, solo o en combinación con ribavirina, fueron similares a los observados en los pacientes monoinfectados con VHC. Para los pacientes con VIH-VHC que reciben la terapia de combinación de ribavirina y peginterferón alfa-2a se han informado otras reacciones adversas en > 1% a < 2% de los pacientes: hiperlactacidemia/acidosis láctica, gripe, neumonía, inestabilidad emocional, apatía, tinnitus, dolor faringolaríngeo, queilitis, lipodistrofia adquirida y cromaturia. El tratamiento de peginterferón alfa-2a estaba asociado con descensos del número absoluto de células CD4+ en las primeras 4 semanas sin una reducción del porcentaje de células CD4+. El descenso del número de células CD4+ era reversible con la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. El uso de peginterferón alfa-2a no tenía un impacto negativo observable sobre el control de la viremia de VIH durante el tratamiento ni el seguimiento. Se dispone de datos de seguridad limitados (N = 51) en pacientes coinfectados con el número de células CD4+ < 200/pl. (ver resumen de características del producto de peginterferón alfa-2a).

La Tabla 5 muestra las reacciones adversas informadas en pacientes que han recibido el tratamiento de ribavirina y peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a.

Tabla 5: Reacciones adversas informadas con ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a para pacientes con VHC

Sistema corporal	Muy común	Común	Poco común	Raro	Muy raro
	> 1/10	> 1/100 a < 1/10	> 1/1000 a < 1/100	> 1/10.000 a < 1/1000	< 1/10.000
Infecciones e infestaciones		Infección vías respiratorias altas, bronquitis, candidiasis oral, herpes simple	Infección vías respiratorias bajas, infección vías urinarias, infección cutánea	Endocarditis, otitis externa
Neoplasmas benigno y maligno			Neoplasma hepático maligno
Trastornos del sistema linfático y sanguíneo	Anemia	Trombocitopenia, linfadenopatía		Pancitopenia	Anemia aplásica
Trastornos del sistema inmune			Sarcoidosis, tiroiditis	Anafilaxia, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide	púrpura trombocitopénica trombótica o idiopática
Trastornos endocrinos		Hipotiroidismo, hipertiroidismo	Diabetes
Trastornos del metabolismo y nutrición	Anorexia		Deshidratación

sm

Valores de laboratorio: en los ensayos clínicos de ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a, la mayoría de los casos de anomalías en los valores de laboratorio fueron tratados con modificaciones de la dosis (ver sección 4.2). Con el tratamiento de combinación de peginterferón alfa-2a y ribavirina hasta el 2% de los pacientes experimentó mayores niveles de ALT que condujeron a la modificación de la dosis o suspensión del tratamiento.

La hemólisis es la toxicidad que limita la dosis de la terapia de ribavirina. Se observó un descenso de los niveles de hemoglobina a <10 g/dl en hasta el 15% de los pacientes tratados durante 48 semanas con ribavirina 1000/1200 miligramos en combinación con peginterferón alfa-2a y hasta el 19% de los pacientes en combinación con interferón alfa-2a. Cuando se combinó ribavirina 800 miligramos con peginterferón alfa-2a durante 24 semanas, el 3% de los pacientes tuvo un descenso en los niveles de hemoglobina a <10 g/dl. No se espera que los pacientes necesiten suspender la terapia por el descenso en los niveles de hemoglobina solamente. En la mayoría de los casos el descenso en la hemoglobina ocurría al principio del periodo de tratamiento y se estabilizaba simultáneamente con un aumento compensatorio de reticulocitos.

La mayoría de los casos de anemia, leucopenia y trombocitopenia eran leves (OMS grado 1). Se informó de cambios de laboratorio OMS grado 2 para la hemoglobina (4% de los pacientes), leucocitos (24% de los pacientes) y trombocitos (2% de los pacientes). Se observó una neutropenia moderada (número absoluto de neutrófilos (ANC): 0,749-0,5x109/l) y grave (ANC: <0,5x109/l) en el 24% (216/887) y el 5% (41/887) de los pacientes que reciben 48 semanas de ribavirina 1000/1200 miligramos en combinación con peginterferón alfa-2a.

Se observó un incremento en los valores de ácido úrico y bilirrubina indirecta asociada con la hemólisis en algunos pacientes tratados con ribavirina utilizado en combinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a y los valores volvieron a los niveles iniciales en las 4 semanas después de acabar la terapia. En casos raros (2/755) esto estaba asociado con manifestación clínica (gota aguda).

Valores de laboratorio para pacientes coinfectados de VIH-VHC

Aunque las toxicidades hematológicas de neutropenia, trombocitopenia y anemia se producían con más frecuencia en pacientes con VIH-VHC, la mayoría se pudo tratar con la modificación de

la dosis y el uso de factores de crecimiento y con poca frecuencia necesitaron la interrupción prematura del tratamiento. Se observó la disminución del nivel de ANC por debajo de 500 células/mm³ en 13% y 11% de los pacientes que reciben la monoterapia de peginterferón alfa-2a y la terapia de combinación, respectivamente. Se observó la disminución de trombocitos por debajo 50.000/mm³ en 10% y 8% de los pacientes que reciben la monoterapia de peginterferón alfa-2a y la terapia de combinación respectivamente. Se informó de anemia (hemoglobina < 10 g/dl) en 7% y 14% de los pacientes tratados con la monoterapia de peginterferón alfa-2a o en la terapia de combinación, respectivamente.

4.9. Sobredosis

No se ha informado de casos de sobredosis de ribavirina en los ensayos clínicos. Se ha observado hipocalciemia e hipomagnesemia en personas a las que se administraron dosis mayores cuatro veces las dosis máximas recomendadas. En muchos de estos casos, ribavirina se administró por vía intravenosa. Ribavirina no se elimina con eficacia por hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: nucleósidos y nucleótidos (excl. inhibidores de transcriptasa inversa), código ATC: J05A B04.

Mecanismo de acción: Ribavirina es un análogo nucleósido sintético que muestra in vitro actividad contra algunos ARN y ADN de virus. No se conoce el mecanismo por el cual ribavirina ejerce su efecto contra el VHC en combinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a.

Los niveles de ARN VHC descienden de manera bifásica en los pacientes que responden con hepatitis C que han recibido el tratamiento de 180 microgramos de peginterferón alfa-2a. La primera fase de disminución se produce 24 a 36 horas después de la primera dosis de peginterferón alfa-2a y va seguida por la segunda fase de descenso que continúa durante las siguientes 4 a 16 semanas en los pacientes que logran una respuesta sostenida. Ribavirina no tuvo un efecto significativo sobre la cinética vírica inicial en las primeras 4 a 6 semanas en los pacientes tratados con la combinación de ribavirina e interferón alfa-2a pegilado o interferón alfa.

Las fórmulas orales de la monoterapia de ribavirina han sido investigadas como terapia para la hepatitis C crónica en varios ensayos clínicos. Los resultados de estas investigaciones mostraron que la monoterapia de ribavirina no tenía efecto sobre la eliminación del virus de la hepatitis (ARN-VHC) ni en la mejora de la histología hepática después de 6 a 12 meses de terapia y 6 meses de seguimiento.

Resultados de los ensayos clínicos

Ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a

Previsibilidad de respuesta Consulte la sección 4.2, Tabla 2.

Resultados del estudio

Se establecieron la eficacia y seguridad de la combinación de ribavirina e peginterferón alfa-2a en dos estudios esenciales (NV15801 + NV15942), que incluían un total de 2405 pacientes. La población del estudio comprendía pacientes sin tratar previamente con interferón con VHC confirmado por niveles detectables de ARN VHC sérico, niveles elevados de ALT y una biopsia hepática consistente con una infección de hepatitis C crónica. Sólo se incluyeron en el estudio NR15961 pacientes coinfectados con VIH-VHC (ver Tabla 12). Estos pacientes tenían una enfermedad VIH estable y número de células CD4 T medio que era aproximadamente 500 células/^l.

El estudio NV15801 (1121 pacientes tratados) comparaba la eficacia de 48 semanas de tratamiento con peginterferón alfa-2a (180 |ig una vez a la semana) y ribavirina (1000/1200 mg diarios) con monoterapia de peginterferón alfa-2a o terapia de combinación con interferón-alfa-2b y ribavirina. La combinación de peginterferón alfa-2a y ribavirina fue significativamente más eficaz que la combinación de interferón alfa-2b y ribavirina o la monoterapia de peginterferón alfa-2a.

El estudio NV15942 (1284 pacientes tratados) comparaba la eficacia de dos duraciones de tratamiento (24 semanas con 48 semanas) y dos dosis de ribavirina (800 mg con 1000/1200 mg).

Para los pacientes infectados sólo con VHC y los pacientes coinfectados de VIH-VHC, para pautas de tratamiento, duración de terapia y resultados del estudio véanse las tablas Tabla 6, Tabla 7, Tabla 8 y Tabla 10 respectivamente. La respuesta virológica fue definida como ARN VHC no detectable según se midió con la prueba VHC COBAS AMPLICOR™, versión 2.0 (límite de detección 100 copias/ml equivalente a 50 Unidades Internacionales/ml) y respuesta sostenida como una muestra negativa aproximadamente 6 meses después de terminar la terapia.

Tabla 6: Respuesta virológica en la población total (incluyendo pacientes no cirróticos y cirróticos)

	Estudio NV15942	Estudio NV15801
	Ribavirina 1.000/1.200 mg y peginterferón alfa-2a 180 microgramos	Ribavirina 1.000/1.200 mg y peginterferón alfa-2a 180 microgramos	Ribavirina 1.000/1.200 mg e interferón alfa-2b 3 MUI
	(N = 436) 48 semanas	(N = 453) 48 semanas	(N = 444) 48 semanas

sm

Las respuestas virológicas de pacientes monoinfectados con VHC tratados con la terapia de combinación de ribavirina y peginterferón alfa-2a en relación con el genotipo y la carga vírica previa al tratamiento y en relación con el genotipo, carga vírica previa al tratamiento y la respuesta virológica rápida en la semana 4 se resumen en la Tabla 7 y la Tabla 8 respectivamente. Los resultados del estudio NV15942 proporcionan la base para recomendar las pautas de tratamiento basándose en el genotipo, carga vírica inicial y respuesta virológica en la semana 4 (ver tablas Tabla 1, Tabla 7 y Tabla 8).

En general, la diferencia entre las pautas de tratamiento no estaba influida por la presencia/ausencia de cirrosis, por tanto, las recomendaciones de tratamiento para el genotipo 1, 2 ó 3 son independientes de esta característica inicial.

Tabla 7: Respuesta virológica sostenida basada en el genotipo y carga vírica previa al tratamiento después de la terapia de combinación de ribavirina con peginterferón alfa-2a

		Estudio NV15942			Estudio NV15801
	Ribavirina 800 mg y PEG-IFN alfa-2a 180 mcg 24 semanas	Ribavirina 1000/1200 mg y PEG-IFN alfa-2a 180 mcg 24 semanas	Ribavirina 800 mg y PEG-IFN alfa-2a 180 mcg 48 semanas	Ribavirina 1000/1200 mg y PEG-IFN alfa-2a 180 mcg 48 semanas	Ribavirina 1000/1200 mg y PEG-IFN alfa-2a 180 mcg 48 semanas	Ribavirina 1000/1200 mg e Interferón alfa-2b 3 MUI 48 semanas
Genotipo 1	29%	42%	41%	52%	45%	36%
	(29/101)	(49/118)f	(102/250)*	(142/271)*f	(134/298)	(103/285)
Carga vírica	41%	52%	55%	65%	53%	44%
baja	(21/51)	(37/71)	(33/60)	(55/85)	(61/115)	(41/94)
	16%	26%	36%	47%	40%	33%
Carga vírica alta	(8/50)	(12/47)	(69/190)	(87/186)	(73/182)	(62/189)
Genotipo 2/3	84%	81%	79%	80%	71%	61%
	(81/96)	(117/144)	(78/99)	(123/153)	(100/140)	(88/145)
Carga vírica	85%	83%	88%	77%	76%	65%
baja	(29/34)	(39/47)	(29/33)	(37/48)	(28/37)	(34/52)
	84%	80%	74%	82%	70%	58%
Carga vírica alta	(52/62)	(78/97)	(49/66)	(86/105)	(72/103)	(54/93)
Genotipo 4	0%	67%	63%	82%	77%	45%
	(0/5)	(8/12)	(5/8)	(9/11)	(10/13)	(5/11)

Carga vírica baja= ^ 800.000 Ul/ml; Carga vírica alta= > 800.000 Ul/inl

*Ribavirina 1000/1200 mg + peginterferón alfa-2a 180 pg, 48 s frente a ribavirina 800 mg + peginterferón alfa-2a 180 pg, 48 s: Odds Ratio (cociente de posibilidades) (IC 95%) = 1,52 (1,07 a 2,17) valor P (prueba Cochran-Mantel-Haenszel estratificada) = 0,020

fRibavirina 1000/1200 mg + peginterferón alfa-2a 180 pg, 48 s frente a. ribavirina 1000/1200 mg + peginterferón alfa-2a 180 pg, 24 s: Odds Ratio (IC 95% = 2,12 (1,30 a 3,46) valor P (prueba Cochran-Mantel-Haenszel estratificada) = 0,002

La posibilidad de considerar reducir la duración del tratamiento a 24 semanas en los pacientes con genotipo 1 y 4 fue estudiada basándose en la respuesta virológica rápida sostenida observada en pacientes con respuesta virológica rápida en la semana 4 en los estudios NV15942 y ML17131 (ver Tabla 8).

Tabla 8: Respuesta virológica sostenida basada en la respuesta vírica rápida en la semana 4 para el genotipo 1 y 4 después de la terapia de combinación de ribavirina con peginterferón alfa-2a en pacientes con VHC

Estudio NV15942			Estudio ML17131
	Ribavirina	Ribavirina	Ribavirina
	1000/1200 mg	1000/1200 mg	1000/1200 mg
	y	y	y
	peginterferón alfa-	peginterferón alfa-2a	peginterferón alfa-2a
	2a	180 mcg	180 mcg
	180 mcg	48 semanas	24 semanas
	24 semanas
Genotipo 1 RVR	90% (28/31)	92% (47/51)	77% (59/77)
Carga vírica baja	93% (25/27)	96% (26/27)	80% (52/65)
Carga vírica alta	75% (3/4)	88% (21/24)	58% (7/12)
Genotipo 1 non RVR	24% (21/87)	43% (95/220)	-
Carga vírica baja	27% (12/44)	50% (31/62)	-
Carga vírica alta	21% (9/43)	41% (64/158)	-
Genotipo 4 RVR	(5/6)	(5/5)	92% (22/24)
Genotipo 4 non RVR	(3/6)	(4/6)	-

Carga vírica baja= ^ 800.000 Ul/ml; Carga vírica alta= > 800.000 Ul/inl

RVR = respuesta vírica rápida (ARN VHC no detectable) en la semana 4 y ARN VHC no detectable en la semana 24

Aunque limitados, los datos indicaron que el reducir el tratamiento a 24 semanas podría estar asociado con un mayor riesgo de recidiva (ver Tabla 9).

Tabla 9: Recidiva de respuesta virológica al final del tratamiento para la población con respuesta virológica rápida

	Estudio NV15942		Estudio NV15801
	Ribavirina	Ribavirina	Ribavirina
	1000/1200 mg	1000/1200 mg	1000/1200 mg
	y	y	y
	peginterferón alfa-2a	peginterferón alfa-2a	peginterferón alfa-2a
	180 mcg	180 mcg	180 mcg
	24 semanas	48 semanas	48 semanas
Genotipo 1 RVR	6.7% (2/30)	4.3% (2/47)	0% (0/24)
Carga vírica baja	3,8% (1/26)	0% (0/25)	0% (0/17)
Carga vírica alta	25% (1/4)	9,1% (2/22)	0% (0/7)
Genotipo 4 RVR	(0/5)	(0/5)	0% (0/4)

La posibilidad de reducir la duración del tratamiento a 16 semanas en los pacientes con genotipo 2 o 3 fue estudiada basándose en la respuesta virológica rápida sostenida observada en los pacientes con respuesta virológica rápida en la semana 4 en el estudio NV17317 (ver Tabla 10).

En el estudio NV17317 en pacientes infectados con genotipo vírico 2 o 3, todos los pacientes recibieron peginterferón alpha-2a 180 mcg sc qw y una dosis de ribavirina de 800 mg y fueron aleatorizados para el tratamiento de 16 o 24 semanas. El tratamiento total durante 16 semanas tuvo como resultado una menor respuesta vírica sostenida (65%) que el tratamiento durante 24 semanas (76%) (p < 0,0001).

La respuesta vírica sostenida lograda con 16 semanas de tratamiento y con 24 semanas de tratamiento fue también estudiada en un análisis de subgrupo retrospectivo de pacientes que daban negativo al ARN VHC en la semana 4 y tenían una carga vírica baja en el inicio (ver Tabla 10).

Tabla 10: Respuesta virológica sostenida total y basada en la respuesta vírica rápida en la semana 4 para el genotipo 2 ó 3 tras la terapia de combinación Copegus con peginterferón alfa-2a en pacientes con

VHC

Estudio NV17317

	Ribavirina 800 mg y peginterferón alfa-2a 180 mcg 16 semanas	Ribavirina 800 mg y peginterferón alfa-2a 180 mcg 24 semanas	IC 95% diferencia de tratamiento	Valor p
Genotipo 2 o 3	65%	76%	-10,6%	P < 0,0001
	(443/679)	(478/630)	(-15,5%; -0,06%)
Genotipo 2 o 3	82%	90%	-8,2%	P = 0,0006
RVR	(378/461)	(370/410)	(-12,8%; -3,7%)
Carga vírica baja	89%	94%	-5,4%	P = 0,11
	(147/166)	(141/150)	(-12%; 0,9%)
Carga vírica alta	78%	88%	-9,7%	P = 0,002
	(231/295)	(229/260)	(-15,9%; -3,6%)

Carga vírica baja = < 800.000 Ul/ml en inicio Carga vírica alta = > 800.000 UI/ml en inicio RVR = respuesta vírica rápida (ARN VHC negativo) en semana 4

Los datos indicaron que la reducción del tratamiento a 16 semanas estaba asociado con un mayor riesgo de recidiva (ver Tabla 11).

Tabla 11: Recidiva de la respuesta virológica después de terminar el tratamiento en pacientes con genotipo 2 ó 3 con una respuesta vírica rápida

Estudio NV17317
	Ribavirina 800 mg y peginterferón alfa-2a 180 mcg 16 semanas	Ribavirina 800 mg y peginterferón alfa-2a 180 mcg 24 semanas	IC 95% diferencia tratamiento	Valor p
Genotipo 2 o 3	15%	6%	9,3%	P < 0,0001
RVR	(67/439)	(23/386)	(5,2%; 13,6%)
Carga vírica baja	6%	1%	5%	P = 0,04
	(10/155)	(2/141)	(0,6%; 10,3%)
Carga vírica alta	20%	9%	11,5%	P = 0,0002
	(57/284)	(21/245)	(5,6%; 17,4%)

Pacientes de VHC con ALT normal

En el estudio NR16071, los pacientes con VHC con valores ALT normales fueron aleatorizados para recibir peginterferón alfa-2a 180 microgramos/semana con una dosis de ribavirina de 800 miligramos/día durante 24 ó 48 semanas seguido por un periodo de seguimiento sin tratamiento de 24 semanas o un grupo de control no tratado durante 72 semanas. La RVS informada en los

grupos de tratamiento de este estudio fue similar a los grupos de tratamiento correspondiente del estudio NV15942.

Pacientes coinfectados de VIH-VHC

Las respuestas virológicas de los pacientes tratados con la terapia de combinación ribavirina y peginterferón alfa-2a en relación con el genotipo y la carga vírica previa al tratamiento para los pacientes coinfectados de VIH-VHC se resumen abajo en la Tabla 12.

Tabla 12: Respuesta virológica sostenida basada en el genotipo y la carga vírica previa al tratamiento después de la terapia de combinación de ribavirina con peginterferón alfa-2a en pacientes coinfectados con VIH-VHC

	Estudio NR15961
	Interferón alfa-2a 3 MUI y ribavirina 800 mg 48 semanas	Peginterferón alfa-2a 180 mcg y placebo 48 semanas	Peginterferón alfa-2a 180 mcg y ribavirina 800 mg 48 semanas
Todos los pacientes	12% (33/285)*	20% (58/286)*	40% (116/289)*
Genotipo 1	7% (12/171)	14% (24/175)	29% (51/176)
Carga vírica baja	19% (8/42)	38% (17/45)	61% (28/46)
Carga vírica alta	3% (4/129)	5% (7/130)	18% (23/130)
Genotipo 2-3	20% (18/89)	36% (32/90)	62% (59/95)
Carga vírica baja	27% (8/30)	38% (9/24)	61% (17/28)
Carga vírica alta	17% (10/59)	35% (23/66)	63% (42/67)

Carga vírica baja= i 800.000 Ul/ml; Carga vírica alta=> 800.000 Ul/ml

*    peginterferón alfa-2a 180 pg ribavirina 800 mg frente a Interferón alfa-2a 3 MUI ribavirina 800 mg: Odds Ratio (cociente de posibilidades) (IC 95%) = 5,40 (3,42 a 8,54), valor p (prueba Cochran-Mantel-Haenszel estratificada) = < 0,0001

*    peginterferón alfa-2a 180 pg ribavirina 800 mg frente a peginterferón alfa-2a 180 pg: Odds Ratio ( IC 95%) = 2,89 (1,93 a 4,32), valor p (prueba Cochran-Mantel-Haenszel estratificada) = < 0,0001

*    Interferón alfa-2a 3 MUI ribavirina 800 mg frente a peginterferón alfa-2a 180 pg: Odds Ratio (IC 95%) = 0,53 (0,33 a 0,85), valor p (prueba Cochran-Mantel-Haenszel estratificada) = < 0,0084

Ribavirina en combinación con Interferón alfa-2a

En ensayos clínicos se comparó la eficacia terapéutica de interferón alfa-2a solo y en combinación con ribavirina oral en pacientes no tratados previamente y recidivantes que tenían una hepatitis C crónica documentada virológica, bioquímica e histológicamente. Se evaluó la

respuesta virológica y bioquímica sostenida seis meses después de terminar el tratamiento, así como la mejora histológica.

Se observó un incremento de diez veces estadísticamente significativo (de 4% a 43 %; p < 0,01) en la respuesta virológica y bioquímica sostenida en los pacientes recidivantes (M23136;

N = 99). El perfil favorable de la terapia de combinación también se reflejó en las tasas de respuesta relativa al genotipo de VHC o carga vírica inicial. En los grupos de combinación y monoterapia de interferón, las tasas de respuesta sostenida en pacientes con VHC genotipo 1 fueron 28% frente a 0% y con genotipo distinto de 1 fueron 58% frente a 8%. Además la mejora histológica apoyaba la terapia de combinación. Se informó de resultados favorables de apoyo (monoterapia frente a combinación 6% frente a 48%, p < 0,04) de un pequeño estudio publicado en pacientes no tratados previamente (N = 40) que usaba interferón alfa-2a (3 MUI 3 veces por semana) con ribavirina.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Ribavirina se absorbe rápidamente tras la administración oral de una dosis única (Tmax media = 1 - 2 horas). La semivida de la fase terminal media de ribavirina tras dosis únicas de ribavirina oscila entre 140 y 160 horas. Los datos de Ribavirina de la literatura demuestran que la absorción es extensiva con aproximadamente el 10% de una dosis radiomarcada excretada en las heces. Sin embargo, la biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 45%-65%, lo que parece ser debido al metabolismo del primer paso. Existe una relación aproximadamente lineal entre la dosis y el ABC_tf tras las dosis únicas de 200-1.200 mg de ribavirina. El aclaramiento oral aparente medio de ribavirina tras una dosis única de 600 miligramos de ribavirina oscila entre 22 y 29 litros/hora. El volumen de distribución es de aproximadamente 4.500 litros tras la administración de ribavirina. Ribavirina no se une a las proteínas plasmáticas.

Se ha demostrado que Ribavirina produce una alta variabilidad farmacocinética inter e intraindividual tras dosis orales únicas de ribavirina (variabilidad intraindividual de < 25% para los dos ABC y Cmax), que puede ser debido al extensivo metabolismo del primer paso y la transferencia dentro y más allá del compartimento sanguíneo.

El transporte de ribavirina en compartimentos no plasmáticos ha sido estudiado exhaustivamente en los eritrocitos, y se ha identificado que se realiza principalmente por un transportador de nucleósido en equilibrio tipo es. Este tipo de transportador está presente en prácticamente todos los tipos de células y puede ser el responsable del alto volumen de distribución de ribavirina. La relación de las concentraciones de ribavirina en sangre completa:plasma es de aproximadamente 60:1; el exceso de ribavirina en la sangre completa existe como nucleótidos de ribavirina secuestrados en eritrocitos.

Ribavirina tiene dos vías de metabolismo: 1) una vía de fosforilación reversible; 2) una vía de degradación que implica la derribosilación y la hidrólisis de las amidas para producir el metabolito triazol carboxiácido. Tanto ribavirina como sus metabolitos carboxamida de triazol y ácido carboxílico de triazol son excretados por vía renal.

Con múltiples dosis, ribavirina se acumula extensamente en el plasma con una relación séxtuple de dosis múltiple con la dosis única ABC_12h basándose en la literatura. Tras la dosis oral con

600 miligramos dos veces al día, el estado constante se alcanzó aproximadamente a las 4 semanas, con concentraciones plasmáticas en estado constante medias de aproximadamente 2.200 ng/ml. Al suspender la dosis, la semivida era de aproximadamente 300 horas, que probablemente refleja la eliminación lenta de compartimentos no plasmáticos.

Efecto de alimentos: la biodisponibilidad de una dosis oral única de 600 mg de ribavirina se incrementó con la administración conjunta de una comida alta en grasas. Los parámetros de exposición de ribavirina de ABC(_0-192h) y C_max aumentó en 42% y 66%, respectivamente, cuando ribavirina se tomó con un desayuno alto en grasas en comparación con tomarlo en estado de ayuno. No se conoce la relevancia clínica de los resultados de este estudio de dosis única. La exposición de ribavirina después de múltiples dosis cuando se tomaba con alimentos fue comparable en pacientes que reciben peginterferón alfa-2a y ribavirina e interferón alfa-2b y ribavirina. Para lograr concentraciones plasmáticas óptimas de ribavirina, se recomienda tomar ribavirina con alimentos.

Función renal: se alteró la farmacocinética de ribavirina en dosis única (ABC_tf y C_max incrementadas) en los pacientes con disfunción renal en comparación con los controles cuyo aclaramiento de creatinina era mayor de 90 ml/minuto. El aclaramiento de ribavirina está considerablemente reducido en pacientes con creatinina sérica > 2 mg/dl o aclaramiento de creatinina < 50 ml/min. No existen suficientes datos sobre la seguridad y eficacia de ribavirina en dichos pacientes para respaldar las recomendaciones para el ajuste de dosis. Las concentraciones plasmáticas de ribavirina permanecen sin cambios esencialmente por hemodiálisis.

Función hepática: la farmacocinética de dosis única de ribavirina en pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave (Clasificación Child-Pugh A, B o C) es similar a la de los controles normales.

Uso en pacientes ancianos mayores de 65 años: No se han realizado evaluaciones farmacocinéticas específicas para ancianos. No obstante, en un estudio farmacocinético publicado, la edad no era un factor clave en la cinética de ribavirina; la función renal es el factor determinante.

Pacientes menores de 18 años: Las propiedades farmacocinética de ribavirina no se han evaluado completamente en pacientes menores de 18 años. Ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2 o interferón alfa-2a está indicado para el tratamiento de hepatitis C crónica sólo en pacientes de 18 años o mayores.

Farmacocinética de la población: se realizó un análisis farmacocinético de la población con valores de concentración plasmática de cinco ensayos clínicos. Mientras que el peso corporal y la raza eran covariables importantes desde el punto de vista estadístico en el modelo de aclaramiento, sólo el efecto del peso corporal era significativo clínicamente. El aclaramiento aumentó en función del peso corporal y se predijo una variación de 17,7 a 24,8 l/h en un rango de peso de 44 a 155 kg. El aclaramiento de creatinina (tan bajo como 34 ml/min) no afectaba el aclaramiento de ribavirina.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Ribavirina es embriotóxico y/o teratogénico a dosis muy por debajo de la dosis recomendada a los humanos en todas las especies animales en las que se han realizado estudios adecuados. Se advirtieron malformaciones del cráneo, paladar, ojo, mandíbula, extremidades, huesos y tubo digestivo. La incidencia y gravedad de los efectos teratogénicos aumentaron al incrementar la dosis. La supervivencia de fetos y crías se reducía.

Los eritrocitos son un objetivo primario de la toxicidad para ribavirina en estudios animales, incluidos los estudios en perros y monos. Se produce anemia poco después de iniciar la dosis, pero es rápidamente reversible al cesar el tratamiento. Se observó anemia hipoplásica sólo en ratas a una dosis alta de 160 mg/kg/día en el estudio subcrónico.

En los estudios de toxicidad con dosis repetida de ribavirina en roedores y perros y, momentáneamente en los monos a los que se administró ribavirina en el estudio subcrónico, se advirtió una reducción sistemática del número de leucocitos y/o linfocitos. Los estudios de toxicidad con dosis repetida en ratas mostraron una reducción linfática tímica y/o reducción de áreas dependientes tímicas del bazo (vainas linfáticas periarteriolar, pulpa blanca) y ganglio linfático mesentérico. Tras la dosis repetida de ribavirina en los perros, se advirtió una mayor dilatación/necrosis de las criptas intestinales del duodeno, así como inflamación crónica del intestino delgado y erosión del íleon.

En estudios de dosis repetida en ratones para investigar los efectos testiculares y en el esperma inducidos por ribavirina, se produjeron anomalías en el esperma a dosis en animales muy por debajo de las dosis terapéuticas. Al cesar el tratamiento, se produjo la recuperación prácticamente total de la toxicidad testicular inducida por ribavirina en uno o dos ciclos espermatogénicos.

Los estudios de genotoxicidad han demostrado que ribavirina ejerce algo de actividad genotóxica. Ribavirina era activo en un Ensayo de transformación. Se observó actividad genotóxica en ensayos de micronúcleo en ratón in vivo. Un ensayo dominante letal en ratas fue negativo, indicando que si se producían mutaciones en las ratas no eran transmitidas a través de los gametos masculinos. Ribavirina es un posible carcinógeno humano.

La administración de ribavirina e peginterferón alfa-2a en combinación no producían ninguna toxicidad inesperada en los monos. El principal cambio relacionado con el tratamiento era una anemia de leve a moderada reversible, la gravedad de la cual era mayor que la producida por cualquiera de los principios activos solos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina Lactosa monohidrato

Croscarmelosa sódica Povidona

Estearato de magnesio

Recubrimiento

Alcohol de polivinilo Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 3350 Talco

Laca de aluminio Indigotina (E132) - sólo 200 mg

Laca de aluminio FCF azul brillante (E133) - sólo 400 mg y 600 mg

Cera Carnaúba

6.2.    Incompatibilidades

No aplicable

6.3.    Periodo de validez

3 años.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

Guardar en el envase original con la tapa herméticamente cerrada.

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

Los comprimidos Ribavirina se envasan en un bote de polietileno de alta densidad (HDPE) y se cierra con una tapa roscada de polipropileno (PP) a prueba de niños.

La concentración de 200 mg se presenta en envases de 168 comprimidos recubiertos.

La concentración de 400 mg se presenta en envases de 56 comprimidos recubiertos.

La concentración de 600 mg se presenta en envases de 56 comprimidos recubiertos.

6.6.    Precauciones especiales de eliminación y otra manipulación

Sin requisitos especiales para su eliminación.

Debido al riesgo teratogénico de ribavirina, los comprimidos no se deben romper ni machacar.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Three Rivers Global Pharma Limited Suite A 6 Honduras Street EC1Y 0TH

Londres, Reino Unido

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN SEPTIEMBRE 2011

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO MARZO 2010